專利名稱：一種l－茶氨酸的改進(jìn)合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及茶葉的特征氨基酸即L-茶氨酸的改進(jìn)合成方法。
背景技術(shù)：
L-茶氨酸(L-theanine)為存在于自然界茶葉的特征氨基酸且均為L(zhǎng)型，化學(xué)名為N-乙基-L-谷氨酰胺(N-ethyl-L-glutamine)，美國(guó)化學(xué)文摘登記號(hào)CAS[3081-61-6]，純品為白色針狀結(jié)晶，熔點(diǎn)217-218℃(分解)，比旋度[α]20D+7.7-+8.5°(5％，H2O)。
其結(jié)構(gòu)式如下 由于茶葉中含L-茶氨酸僅為2％，要想從茶葉中得到和批量生產(chǎn)純度高的L-茶氨酸，是很困難的。為滿足市場(chǎng)需要，用化學(xué)合成法制備L-茶氨酸具有經(jīng)濟(jì)意義。
早在1942年以色列人N.Lichtenstein(J.Am.Chem.Soc.，1942，64，1021-1022)首次在實(shí)驗(yàn)室中用吡咯烷酮酸和33％乙胺水溶液反應(yīng)(37℃，20天)，得到茶氨酸，該方法收率很低。1950年，日本的酒戶彌二郎(日本農(nóng)業(yè)化學(xué)會(huì)志，1950，23269)提出以L-谷氨酸-γ-乙酯為原料，用氯甲酸芐酯保護(hù)氨基后，與乙胺水溶液反應(yīng)，再用Pd/C催化還原成L-茶氨酸，使用貴金屬鈀作催化劑，生產(chǎn)成本高。
1951年，日本的橋爪斌(日本農(nóng)業(yè)化學(xué)會(huì)志，1951，2525-26)改進(jìn)了合成方法，即用L-吡咯烷酮酸與純乙胺而不是乙胺水溶液，于28-32℃放置反應(yīng)14-28天，使茶氨酸的收率提高到43.2％。
1964年，T. Furuyama(Bull.Chem.Soc.Japan，1964，37，1078)采用二硫化碳保護(hù)氨基而合成了茶氨酸。
1965年，N.Lichtenstein改用谷氨酸乙醛為原料，用Pd/C還原成茶氨酸，并申請(qǐng)了以色列專利(Israeli，23768，1965)。
1966年，Y.Yamada等(Bull.Chem.Soc.Japan，1966，39，1999-2000)曾將L-吡咯烷酮酸先成銅鹽，再與無(wú)水乙胺在70℃反應(yīng)7天的方法合成茶氨酸，將收率提高，但反應(yīng)時(shí)間太長(zhǎng)。
1997年，凌關(guān)庭等(食品添加劑手冊(cè)，化學(xué)工業(yè)出版社，1997，136-137)在書中指出，采用L-谷氨酸加熱脫水生成吡咯烷酮酸，然后再與無(wú)水乙胺在高壓下加熱而得茶氨酸，但未見詳細(xì)過程和數(shù)據(jù)。
涉及到L-茶氨酸的保護(hù)氨基合成方法還有專利文獻(xiàn)如JP570491A，JP9263573A，Jp11116542A，JP2000-36383A以及王三永等(精細(xì)化工，2001，4，223-224)發(fā)表的文章。
我們?cè)贚-茶氨酸的實(shí)驗(yàn)和中試過程中，發(fā)現(xiàn)空氣中氧氣存在，導(dǎo)致胺化反應(yīng)發(fā)生副反應(yīng)或使生成物氧化，色澤變差，為了使產(chǎn)品達(dá)到一定純度(≥98.5％)要多次重結(jié)晶，但是以減少收率為代價(jià)，因此改善反應(yīng)環(huán)境防止氧化副反應(yīng)是關(guān)鍵的改進(jìn)合成方法。
發(fā)明目的本發(fā)明目的是提供一種L-茶氨酸的生產(chǎn)合成方法，以市場(chǎng)有售的原料，使L-茶氨酸具有工業(yè)化生產(chǎn)的特點(diǎn)，且保持L-構(gòu)型，以價(jià)格較低、品質(zhì)優(yōu)良的產(chǎn)品提供人們食用和保健、醫(yī)藥用途。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了改進(jìn)的L-茶氨酸合成方法，其中反應(yīng)不用保護(hù)基，不用充氮?dú)獾榷栊詺怏w；在一定壓力和溫度下，將反應(yīng)時(shí)間縮短，提高收率，并經(jīng)中等規(guī)模生產(chǎn)驗(yàn)證。
技術(shù)方案改進(jìn)之一將L-吡咯烷酮酸(市售，四川綿竹市鵬發(fā)生化有限責(zé)任公司生產(chǎn))投料后，用干燥乙胺氣體將密閉反應(yīng)釜內(nèi)的空氣排盡后(而不用惰性氣體排空)與無(wú)水乙胺進(jìn)行中等壓力反應(yīng)；反應(yīng)式如下 L-吡咯烷酮酸 無(wú)水乙胺 L-茶氨酸其特點(diǎn)是在中等壓力和一定溫度下，由于在排盡反應(yīng)釜內(nèi)的空氣，形成一個(gè)胺化反應(yīng)的友好環(huán)境，避免可能發(fā)生的氧化反應(yīng)，對(duì)保障產(chǎn)品色澤、比旋度、收率均有良好的效果。
技術(shù)方案改進(jìn)之二將L-吡咯烷酮酸與無(wú)水乙胺在抗氧化劑(例如喹啉、乙氧喹啉、氫醌、維生素C、槲皮素或叔丁基對(duì)羥基茴香醚，或者它們的混合物)存在下中溫加壓進(jìn)行氨化反應(yīng)，其中抗氧化劑的用量為L(zhǎng)-吡咯烷酮酸的0.5-3(重量)％。生產(chǎn)的加壓條件是0.4-5.9MPa，反應(yīng)溫度控制在30-59℃之間。
技術(shù)方案改進(jìn)之三將L-吡咯烷酮酸與無(wú)水乙胺在抗氧化劑存在下(用量為技術(shù)方案改進(jìn)之二的一半)，用氣化的無(wú)水乙胺將反應(yīng)釜內(nèi)的可能存在的空氣排盡后，加溫加壓進(jìn)行胺化反應(yīng)。其中抗氧化劑的用量為L(zhǎng)-吡咯烷酮酸的0.25-1.5(重量)％。生產(chǎn)的加壓條件是0.45-5.9PMa，反應(yīng)溫度控制在30-59℃。產(chǎn)品品質(zhì)比技術(shù)方案改進(jìn)之一和之二少一次重結(jié)晶，相應(yīng)地收率也有提高。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是工藝過程簡(jiǎn)短、在加壓、中溫反應(yīng)條件下操作方便，使工業(yè)化生產(chǎn)可行；保持L-構(gòu)型，與天然化學(xué)品構(gòu)型一致，這一點(diǎn)很重要，產(chǎn)生了意想不到的良好效果。產(chǎn)品品質(zhì)、含量和比旋度有保證，L-茶氨酸總收率58.0-60.1％，優(yōu)于其他工藝路線之方法。
下面通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明。應(yīng)該理解的是，本發(fā)明實(shí)施例所述制備方法僅僅是用于說(shuō)明本發(fā)明，而不是對(duì)本發(fā)明的限制，在本發(fā)明的構(gòu)思前提下對(duì)本發(fā)明制備方法的簡(jiǎn)單改進(jìn)，都屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。除非另有說(shuō)明，本發(fā)明中的百分?jǐn)?shù)是重量百分?jǐn)?shù)。
實(shí)施例一在500L不銹鋼壓力釜中，加入60Kg L-吡咯烷酮酸和0.6Kg乙氧喹啉，密閉反應(yīng)釜，加入200Kg液態(tài)無(wú)水乙胺，用熱水浴慢慢加熱，內(nèi)溫保持在30-59℃，中速攪拌，壓力保持在0.4-5.9MPa，反應(yīng)48小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，回收過量的乙胺，回收的乙胺可重新使用投料。反應(yīng)產(chǎn)物用活性炭脫色，95％乙醇重結(jié)晶，得精品47.3Kg，收率58.5％，[α]20D+7.7～+8.5°(5％，H2O)，純度(HPLC)≥98.5％。
實(shí)施例二在500L不銹鋼壓力釜中，加入60Kg L-吡咯烷酮酸密閉反應(yīng)釜，用鋼瓶中的干燥乙胺氣體將釜中空氣排盡，再加入液態(tài)無(wú)水乙胺190Kg，用熱水浴慢慢加熱，內(nèi)溫保持在30-59℃，中速攪拌，壓力保持在0.4-5.9MPa，反應(yīng)60小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，回收過量的乙胺，回收的乙胺可重新使用投料。反應(yīng)產(chǎn)物用活性炭脫色，95％乙醇重結(jié)晶，用無(wú)水乙醇浸泡，得精品38.9Kg，收率48.2％，[α]20D+7.7～+8.5°(5％，H2O)，純度(HPLC)≥98.5％。
實(shí)施例三在1000L不銹鋼壓力釜中，加入60Kg L-吡咯烷酮酸和抗氧化劑0.6g喹啉，密閉反應(yīng)釜，用鋼瓶中的干燥氣體將釜中的空氣排盡，再加入液態(tài)無(wú)水乙胺380Kg，用熱水浴慢慢加熱，內(nèi)溫保持在30-59℃，中速攪拌，壓力保持在0.4-5.9MPa，反應(yīng)48小時(shí)，反應(yīng)結(jié)晶，回收過量乙胺，回收的乙胺可重復(fù)投料套用。反應(yīng)產(chǎn)物用活性炭脫色，95％乙醇重結(jié)晶，得精品97.2Kg，收率60.1％，[α]20D+7.8～+8.5°(5％，H2O)，純度(HPLC)≥98.5％。
權(quán)利要求
1.一種生產(chǎn)L-茶氨酸的改進(jìn)合成方法，該方法是用L-吡咯烷酮酸與無(wú)水乙胺在抗氧化劑存在和無(wú)氧條件下反應(yīng)生產(chǎn)L-茶氨酸
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中加入抗氧化劑選自喹啉、乙氧喹啉、氫醌、維生素C、槲皮素或叔丁基對(duì)羥基茴香醚，或者它們的混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2的方法，其中抗氧化劑的用量為L(zhǎng)-吡咯烷酮酸的0.5-3(重量)％。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3的方法，其中反應(yīng)溫度為30-59℃之間進(jìn)行。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4的方法，其中反應(yīng)壓力控制在0.4-5.9MPa之間。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5的方法，用干燥的乙胺氣體排盡空氣后進(jìn)行胺化反應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明涉及L－茶氨酸的改進(jìn)合成方法，本發(fā)明的L－茶氨酸的合成生產(chǎn)方法提出了優(yōu)化的容易操作的反應(yīng)條件用L－吡咯烷酮酸與無(wú)水乙胺在抗氧化劑存在和用干燥乙胺氣體排盡空氣的友好環(huán)境下進(jìn)行反應(yīng)，即可生產(chǎn)優(yōu)質(zhì)的L－茶氨酸。反應(yīng)溫度控制在30－59℃，反應(yīng)壓力0.4－5.9MPa，產(chǎn)品收率明顯高于無(wú)抗氧化劑和不用干燥乙胺氣體排盡空氣條件下的收率。
文檔編號(hào)C07C213/00GK101085745SQ20061009208
公開日2007年12月12日 申請(qǐng)日期2006年6月9日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月9日
發(fā)明者陳新, 王凱文 申請(qǐng)人:南京萊爾生物化工有限公司