專利名稱：三氯蔗糖-6-酯到三氯蔗糖的轉(zhuǎn)化的制作方法
三氯蔗糖-6-酯到三氯蔗糖的轉(zhuǎn)化相關(guān)引用本申請要求了 2005年6月1日提交的美國臨時專利申請60/686654和2005年9月27日提交的美國專利申請_____(名稱為"三氯蔗糖-6-酯到三氯蔗糖(sucralose)的轉(zhuǎn)化")的優(yōu)先權(quán)，上述申請的內(nèi)容以引用的方式全文 插入于此。領(lǐng)域本申請涉及制造三氯蔗糖的方法和系統(tǒng)。更具體地說，本申請涉及將三氯 蔗糖-6-酯轉(zhuǎn)化為三氯蔗糖的方法和系統(tǒng)。背景人造甜味劑4, 1，，6，-三氯-4， l'，6'-三脫氧-半乳蔗糖(galactosucrose) (三氯蔗糖)得自蔗糖，其制造方法包括用氯取代4、 l'和6'位的羥基。在制 造所述化合物的方法中，反轉(zhuǎn)4位上的立體構(gòu)型。因此，三氯蔗糖是具有下述 分子式的半乳蔗糖OH將氯原子僅導(dǎo)向到所需位置是主要的合成問題，因?yàn)橐〈牧u基具有不 同的反應(yīng)活性兩個是伯羥基， 一個是仲羥基。由于6位的伯羥基在最終產(chǎn)物 中未被取代，從而使合成方法進(jìn)一步復(fù)雜化。已經(jīng)開發(fā)了許多不同的合成路徑來制造三氯蔗糖，其中包括在氯化4、 r和6'位上的羥基之前將6位上的活性羥基保護(hù)為酯基，然后水解除去所述酯取 代基形成三氯蔗糖。這些合成路徑中的一些方法涉及錫介導(dǎo)的三氯蔗糖-6-酯合成。Navia(美國專利4950746) 、 Neiditch等人(美國專利5023329) 、 Walk叩 等人(美國專利5089608- "Walk叩-I" ) 、 Vernon等人(美國專利5034551) 和Sankey等人(美國專利5470969)公開了一些錫介導(dǎo)的路徑，上述專利全部 以引用的方式全文插入于此。上述合成路徑所形成的三氯蔗糖-6-酯通常用Walkup等人(美國專利 4980463- "Walk叩-II"，上述專利以引用的方式全文插入于此)的方法進(jìn)行 氯化。也可以使用其它氯化方法來氯化三氯蔗糖-6-酯。所述氯化方法形成溶 于叔酰胺(通常為N,N-二甲基甲酰胺(畫F))中的溶液形式的蔗糖素-6-酯(例 如4，1'，6，-三氯-4，1，，6，-三脫氧半乳蔗糖-6-乙酸酯)作為產(chǎn)物，和鹽(完成 氯化反應(yīng)之后中和氯化劑形成的鹽)作為氯化反應(yīng)副產(chǎn)物以及其它雜質(zhì)。除了 三氯蔗糖之外，示例性的氯化反應(yīng)副產(chǎn)物包括氯化碳水化合物，例如單-和二-氯化蔗糖，以及其它形式的氯化蔗糖。在前述方法中，例如Walkup-II所述的方法和Navia等人(美國專利 5530106-"Navia'106")所述的方法中，通過下述方法從Walk叩-II的氯化反 應(yīng)混合物中形成三氯蔗糖，上述文獻(xiàn)也以引用的方式全文插入于此a. 在中和步驟之后，通過蒸汽蒸餾除去氯化反應(yīng)所用的叔酰胺反應(yīng)介質(zhì) (常見Navia，106)，從而形成含鹽、三氯蔗糖-6-酯、氯化副產(chǎn)物和其它雜質(zhì)的水性混合物，概括為"叔酰胺去除步驟"；b. 然后通過用合適的有機(jī)溶劑(例如乙酸乙酯)萃取所述水性混合物回 收所述三氯蔗糖-6-酯，概括為"三氯蔗糖-6-酯回收步驟"；c. 然后使所述粗三氯蔗糖-6-酯脫酰化形成三氯蔗糖和脫酰副產(chǎn)物，概括 為"脫酰步驟"；以及d. 通過逆流萃取回收所述三氯蔗糖以及通過結(jié)晶進(jìn)行純化，概括為"三 氯蔗糖回收步驟"。在Navia等人(美國專利5498709，以下稱為"Navia，709")的專利(其 以引用的方式全文插入于此)中公開了一種方法，其中對所述三氯蔗糖-6-酯 直接脫酰(即沒有三氯蔗糖-6-回收步驟)來形成三氯蔗糖、鹽、氯化副產(chǎn)物、脫酰副產(chǎn)物和雜質(zhì)的水溶液，且用有機(jī)溶劑從所述水溶液萃取三氯蔗糖，接著用逆流萃取、結(jié)晶或其組合純化所述三氯蔗糖。Navia，709公開了兩種使三氯 蔗糖-6-酯脫酰和回收所得三氯蔗糖的方法。在第一種方法中，所述三氯蔗糖 -6-酯在叔酰胺溶液中脫酰，且從所述溶液中分離所述三氯蔗糖或者回收所述 三氯蔗糖。在第二種方法中，也是一種更優(yōu)選的方法，Navia'709公開如下步 驟在脫酰之前除去所述叔酰胺且在水性混合物中對所述三氯蔗糖-6-酯脫酰。 Navia，709所公幵的方法有效地省略了三氯蔗糖-6-酯回收步驟，僅需要所述叔 酰胺去除步驟、脫酰步驟和三氯蔗糖回收步驟。上述簡要提到了氯化副產(chǎn)物和脫酰副產(chǎn)物?？偟膩碚f，氯化副產(chǎn)物包括除 了所需的三氯蔗糖-6-酯外的氯化反應(yīng)產(chǎn)物，例如單-或二-氯化三氯蔗糖或蔗 糖分子的其它變體，其中4, l'和6，位上的羥基沒有被氯取代，或者其它位置上 的羥基還被氯取代。同樣地，脫酰副產(chǎn)物包括三氯蔗糖之外的脫酰反應(yīng)產(chǎn)物。 在本文中，術(shù)語三氯蔗糖指上述4， r， 6，-三氯-4， l'， 6，-三脫氧-半乳蔗糖分子。 例如，脫酰副產(chǎn)物包含但不限于三氯蔗糖的分解產(chǎn)物，例如3'，6'-脫水三氯蔗 糖和其它氯化碳水化合物。Navia'709公開了一種方法，其中在叔酰胺溶液中或者在除去叔酰胺之后 對三氯蔗糖-6-酯脫酰。在這兩種方法中，Navia'709公開在氯化產(chǎn)物(或者除 去叔酰胺之后的氯化產(chǎn)物)中加入足量的水性堿，以使PH值為II (±1)，且 將該pH值保持足夠長的時間以除去6-酰基官能團(tuán)和形成三氯蔗糖。如 Navia，709所述，該脫酰歩驟通常需要30分鐘到2小時。Navia，709僅僅簡單 提到脫酰反應(yīng)溫度，如提到脫酰反應(yīng)開始時的溫度和在室溫進(jìn)行該反應(yīng)，但沒 有提到在脫酰反應(yīng)過程中進(jìn)行溫度控制。由于在加入堿性材料的過程中會釋放 熱量，據(jù)信Navia，709所述脫酰步驟的反應(yīng)溫度為15-35°C。還認(rèn)為在加入堿 的過程該反應(yīng)溫度快速上升，且由于與較冷的環(huán)境空氣接觸而逐漸冷卻。如上簡述，Navia'709提到在除去叔酰胺之前進(jìn)行脫酰是非常不利的。 Navia，709提到在叔酰胺(甚至pH值為ll土l)存在下直接脫酰，從而損失一 些叔酰胺，這因?yàn)槭艴０窌列运獬啥装泛图姿徕c。損失叔酰胺會降低叔 酰胺的回收率。而且，在溶液中存在叔酰胺水解產(chǎn)物和三氯蔗糖可使三氯蔗糖 的回收過程復(fù)雜化。概述本發(fā)明提供了一種在反應(yīng)介質(zhì)中對原料混合物中的三氯蔗糖-6-酯脫酰形 成三氯蔗糖的方法，所述原料混合物包括(a)三氯蔗糖-6-酯，例如6-0-酰 -4, 1，， 6，-三氯-4, l'， 6，-三脫氧-半乳蔗糖，(b)鹽，包括堿金屬或堿土金屬氯 化物，(c)水和(d)其它氯化副產(chǎn)物。所述方法包括在除去叔酰胺之前或 之后，通過將脫酰反應(yīng)介質(zhì)的pH值提到至少約11，同時主動冷卻反應(yīng)介質(zhì)以 使反應(yīng)介質(zhì)的溫度保持在預(yù)定溫度范圍內(nèi)，對所述三氯蔗糖-6-酯脫酰。將pH 值提高到至少約11同時主動冷卻所述反應(yīng)介質(zhì)可引發(fā)所述脫酰反應(yīng)，以形成 包含三氯蔗糖、鹽、水、氯化副產(chǎn)物和脫酰副產(chǎn)物的溶液。所述方法還包括中 和所述反應(yīng)介質(zhì)的pH。具體描述對三氯蔗糖-6-酯脫酰以從反應(yīng)介質(zhì)中的原料混合物形成三氯蔗糖的方法 包括將(a)三氯蔗糖-6-酯，例如6-0普4， l，, 6，-三氯-4， l，， 6'-三脫氧-半乳 蔗糖；(b)鹽，包括堿金屬或堿土金屬氯化物；(c)水和(d)其它氯化副 產(chǎn)物的反應(yīng)介質(zhì)的pH值提高到至少約11，同時將所述溶液主動冷卻到預(yù)定溫 度范圍內(nèi)(例如約0_25°C)保持足夠長的時間，以進(jìn)行所述脫酰，形成水溶液， 所述原料混合物包括(a)三氯蔗糖-6-酯，例如6-0-酰-4， r, 6，-三氯-4， 1，， 6，-三脫氧-半乳蔗糖；(b)鹽，包括堿金屬或堿土金屬氯化物；(c)水和(d) 其它氯化副產(chǎn)物，所述水溶液包括存在于反應(yīng)介質(zhì)中的三氯蔗糖、鹽、氯化副 產(chǎn)物和脫酰副產(chǎn)物。所述反應(yīng)介質(zhì)接著進(jìn)行中和，以及從所述溶液回收所述三 氯蔗糖?？赏ㄟ^各種方法的方法制備所述原料混合物。通常，如下制備所述原料混 合物..酯化蔗糖以形成蔗糖-6-酯；氯化蔗糖-6-酯以形成三氯蔗糖-6-酯，以 及停止所述氯化反應(yīng)形成位于叔酰胺反應(yīng)介質(zhì)中的三氯蔗糖-6-酯的原料組合 物。所述氯化反應(yīng)產(chǎn)物的停止通常使溶液的pH值約為5-7。當(dāng)在停止反應(yīng) (quench)步驟中使用氫氧化鈉且叔酰胺是DMF時，在停止步驟中形成的鹽可 包括氯化鈉、鹽酸二甲胺和少量的甲酸鈉。例如，形成三氯蔗糖-6-酯的方法可如上述包括但不限于Walk叩-II和Navia'106所述的方法。本發(fā)明所述的方法可使用包括叔酰胺(較好是DMF)反應(yīng)介質(zhì)中的6-0-酰 -4， 1，，6，-三氯-4， l',6，-三脫氧半乳蔗糖(三氯蔗糖-6-酯)的組合物作為原料 混合物，例如上述Walkup-II所述的氯化反應(yīng)的中和(停止反應(yīng)的)產(chǎn)物。示 例性的6-0-酰-4, 1，，6'-三氯-4, r,6，-三脫氧半乳蔗糖酯可包括6-0-乙酰 -4， 1，，6，-三氯-4, l'，6，-三脫氧半乳蔗糖(三氯蔗糖-6-乙酸酯)和6-0-苯甲酰 -4，1，，6，-三氯-4, l'，6'-三脫氧半乳蔗糖(三氯蔗糖-6-苯甲酸酯)。也可使用 其它合適的三氯蔗糖-6-酯。如上所述，所述原料混合物的反應(yīng)介質(zhì)通常包括來自制備三氯蔗糖-6-酯 過程中在先步驟的叔酰胺，例如面F。本發(fā)明所述的方法可包括在叔酰胺存在 下對三氯蔗糖-6-酯脫酰。然后通過例如蒸汽蒸餾或萃取除去叔酰胺，以及通 過例如萃取接著結(jié)晶或者通過單獨(dú)使用萃取技術(shù)回收三氯蔗糖。另外，所述叔 酰胺或者大部分叔酰胺可在引發(fā)本發(fā)明所述脫酰反應(yīng)之前除去。所述叔酰胺可 通過任意合適的方法(例如蒸汽蒸餾)除去。本發(fā)明的方法可在受控溫度下進(jìn) 行脫酰反應(yīng)，在所述受控溫度不會明顯產(chǎn)生叔酰胺水解產(chǎn)物。因此，在除去叔 酰胺之前進(jìn)行脫酰不會降低叔酰胺的回收效率。另外，所述三氯蔗糖的回收也 不會由于存在叔酰胺水解產(chǎn)物也復(fù)雜化。不管所述叔酰胺在脫酰反應(yīng)之前或者之后除去，該叔酰胺或者至少大部分 叔酰胺可通過汽提操作或者其它分離方法從停止反應(yīng)的原料混合物或者脫酰 反應(yīng)介質(zhì)中除去。在本發(fā)明的一些方面中，可除去至少95%、較好約98-99.9 %的叔酰胺。通過汽提或其它方法除去畫F (或其它叔酰胺)之后，可用加工 流體中的水有效代替DMF，且DMF也可通過蒸餾從水性塔頂餾出物(overhead) 中回收，從而可循環(huán)DMF。許多工業(yè)規(guī)模和實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的方法可用來從反應(yīng)介質(zhì)(停止反應(yīng)的原料混 合物或者脫酰的三氯蔗糖組合物)中除去所述叔酰胺。例如但不限于，實(shí)驗(yàn)室 規(guī)模、降膜、裝填柱、蒸汽蒸餾設(shè)備(設(shè)計成用于從停止反應(yīng)的三氯蔗糖-6-酯氯化產(chǎn)物、原料混合物汽提DMF)的一個例子是5.0-厘米直徑、90-厘米長 的真空夾套蒸餾塔，所述蒸餾塔裝有5毫米拉奇(Raschig)環(huán)或其它合適的 填料(packing)。另外，也可使用15-板、夾套的、歐德邵(Oldershaw)塔。通常預(yù)熱的停止反應(yīng)的產(chǎn)物以約5.0-5.5克/分鐘的速率導(dǎo)入所述塔的頂部。 蒸汽通過位于所述塔底部的側(cè)臂(sidearm)導(dǎo)入所述塔。由于需要不含冷凝 物的蒸汽，所以所述蒸汽經(jīng)過"預(yù)沸器"除去攜帶的任意冷凝物。在實(shí)驗(yàn)室中， 該預(yù)沸器通常是小的多頸燒瓶，所述多頸燒瓶裝有加熱套(mantle)。常規(guī)的 蒸汽供料速率為38-47克/分鐘(塔頂和塔底產(chǎn)物之和減去氯化原料重量計算 得到)，它對應(yīng)于蒸汽/原料之比為4: 1一12: 1，對于裝填柱組件來說蒸汽/ 原料之比通常為7. 5: l — 9: 1。示例性的實(shí)施方式也可使用更多的塔板，且蒸 汽/原料之比更低，例如15塊塔板，且蒸汽/原料之比約為4: 1。在停止反應(yīng)的氯化原料導(dǎo)入所述塔頂之前進(jìn)行預(yù)熱，以提高汽提操作的效率。預(yù)熱通常在實(shí)驗(yàn)室中如下進(jìn)行使原料通過用第二蒸汽源加熱的封閉玻璃蛇管設(shè)備。所述原料通常加熱到約90-95°C。也可通過使用"再沸器"(即通 過回流到汽提塔來加熱底部產(chǎn)物)來提高畫F的除去效率。使用熱耦設(shè)備或其它技術(shù)在所述設(shè)備上的至少兩個位置測量溫度。除了上 述停止了反應(yīng)的氯化原料溫度外，也可測量經(jīng)過所述蒸餾塔頂部的蒸汽溫度。 頂部蒸汽溫度通常約為99-104°C。常規(guī)停止反應(yīng)的蔗糖-6-乙酸酯氯化產(chǎn)物或原料混合物包含約1.5-5重量 %的三氯蔗糖-6-酯、約35-45重量XDMF、約35-45重量％水和約12-18重量%鹽。在使該原料混合物經(jīng)過實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的汽提設(shè)備之后，底部產(chǎn)物通常由約 l-3重量％三氯蔗糖-6 -酯、約0. 1-0. 5重量X函F、約80 — 90重量％水、約 8-12重量％鹽(表示為NaCl，基于鈉和氯化物試驗(yàn))組成。在常規(guī)實(shí)驗(yàn)室條 件(它包括7-IO分鐘的塔停留時間)，沒有檢測到三氯蔗糖-6-酯分解，條件 是停止了反應(yīng)的氯化原料的pH值為中性到弱酸性(pH5. 0-7.0)。也可使用類似或相同的條件從停止反應(yīng)且脫酰的反應(yīng)介質(zhì)中汽提畫F。使 用其它叔酰胺除去技術(shù)也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。上述汽提和特定設(shè)備以及方法 僅僅是示例性的，并沒有局限于此。不管脫酰方法用的原料混合物是否在叔酰胺反應(yīng)介質(zhì)中或者已經(jīng)從所述 溶液中除去叔酰胺，本發(fā)明脫酰方法在受控條件下對三氯蔗糖-6-酯脫酰，以 與現(xiàn)有脫酰技術(shù)相比，以提高三氯蔗糖的產(chǎn)率、使降低三氯蔗糖產(chǎn)率的降解反 應(yīng)的發(fā)生延遲、和/或降低脫酰副產(chǎn)物的形成的方式生產(chǎn)三氯蔗糖。如上述，現(xiàn)有脫酰方法的pH值限于11±1，且在室溫進(jìn)行。由于脫酰反應(yīng)開始時加入堿 性材料導(dǎo)致溫度快速上升，據(jù)信在沒有溫度控制的反應(yīng)中，反應(yīng)溫度上升到至少約35'C。由于和室溫條件的周圍空氣接觸，反應(yīng)溫度接著隨時間下降，從而 在反應(yīng)過程中的估計平均溫度至少為25°C。

圖1描述了在pH值為11.5且溫度 為25t:的受控條件下的脫酰反應(yīng)中三氯蔗糖產(chǎn)率與時間的函數(shù)關(guān)系。通過比 較，圖2描述了在pH為13. 5且溫度為25。C的受控條件下脫酰反應(yīng)的三氯蔗糖 產(chǎn)率。圖1-5中的每一份圖表示在受控的pH和溫度條件下脫酰反應(yīng)的三氯蔗糖 產(chǎn)率。每一個反應(yīng)的細(xì)節(jié)如實(shí)施例所述。pH和溫度控制的細(xì)節(jié)如下所述?？墒?用任何合適的方法將pH和溫度控制到可接受的程度。如所述，pH和溫度之間 取得平衡，這樣對于溫度控制更多可使得對于pH控制更少。同樣地，對于溫 度控制更少可使得對于脫酰反應(yīng)的PH控制更多。在所述方法的一些方面中， 例如下述實(shí)施例和圖l-5所述，pH值控制在pH設(shè)定點(diǎn)的0.05范圍內(nèi)，溫度控制在溫度設(shè)定點(diǎn)的o. rc范圍內(nèi)。在本發(fā)明方法的工業(yè)應(yīng)用中，可采用不同程度的控制。例如，間歇反應(yīng)中 反應(yīng)容器的平均溫度或者反應(yīng)器(例如連續(xù)流動反應(yīng)器)特定位置的溫度可控 制在溫度設(shè)定點(diǎn)的l.(TC范圍內(nèi)。同樣地，pH值可控制在pH設(shè)定點(diǎn)的0. 5范 圍內(nèi)。如所述，當(dāng)待測組合物包括混合的水性/非水性溶劑(例如水和叔酰胺 函F)時，對于反應(yīng)介質(zhì)pH值的精確測量變得復(fù)雜化。如本文所述，在所述的 方法中，所測pH值精確為p/f。因此，所述pH值可如下測量根據(jù)常規(guī)方法， 用水性緩沖劑校準(zhǔn)測量單元(measuring cell);測量混合溶劑的pH值；在 沒有進(jìn)一步調(diào)節(jié)或校準(zhǔn)的情況下記錄PH值讀數(shù)。如圖1和2所示，提高脫酰反應(yīng)的pH值可明顯提高反應(yīng)速率，可在約1 小時后達(dá)到最大產(chǎn)率，而較低的pH值條件下在16或更長小時后達(dá)到最大產(chǎn)率。 雖然在工業(yè)方法中通常需要提高反應(yīng)速率來降低運(yùn)行成本時，但從圖2可看出，如果反應(yīng)進(jìn)行得太快，三氯蔗糖產(chǎn)率實(shí)際上是下降的。不受到理論的限制，超 過峰產(chǎn)率時間的三氯蔗糖產(chǎn)率下降據(jù)認(rèn)為是由于三氯蔗糖在高pH值條件下分 解成各種脫酰副產(chǎn)物，包括3'，6，無水-三氯蔗糖的結(jié)果。最大產(chǎn)率或峰產(chǎn)率時 間的點(diǎn)在圖2中相對較短，這使設(shè)計成使三氯蔗糖產(chǎn)率最大化的工業(yè)或?qū)嶒?yàn)室方法變得復(fù)雜化。通常，所述反應(yīng)過程用定期取樣和分析確定所述反應(yīng)何時處 于其峰產(chǎn)率進(jìn)行監(jiān)測。單獨(dú)的分析方法在幾十分鐘到最高1小時或更長范圍內(nèi) 完成。因此，峰產(chǎn)率時間小于約30分鐘的脫酰反應(yīng)通常太短，這是因?yàn)楹茈y 確定最大產(chǎn)率點(diǎn)并在產(chǎn)率下降前停止反應(yīng)。圖1和圖2的比較結(jié)果表明，應(yīng)仔細(xì)控制pH值以降低所需的三氯蔗糖轉(zhuǎn) 化為不需要的脫酰副產(chǎn)物。因此，已經(jīng)公開了將脫酰反應(yīng)的pH值穩(wěn)定在 8. 0-12.0pH范圍的各種方法，所述方法包括在停止了反應(yīng)的氯化反應(yīng)介質(zhì)中加 入緩沖劑，以緩沖所述脫酰反應(yīng)，例如Vernon等人(美國專利6890581)所公 開的方法。但是，在所述脫酰反應(yīng)中加入緩沖劑進(jìn)一步稀釋了所述三氯蔗糖， 從而使三氯蔗糖的回收復(fù)雜化。根據(jù)本發(fā)明，通過主動冷卻所述脫酰反應(yīng)溶液，三氯蔗糖-6-酯到三氯蔗 糖的轉(zhuǎn)化可在更大的pH范圍內(nèi)進(jìn)行，且不需要緩沖劑。在脫酰反應(yīng)過程中主 動冷卻可在更大的pH范圍(包括更高的pH范圍)內(nèi)進(jìn)行脫酰，更多的三氯蔗 糖-6-酯轉(zhuǎn)化為三氯蔗糖，同時也限制三氯蔗糖-6-酯轉(zhuǎn)化為其它不需要的氯化 糖(例如脫酰副產(chǎn)物)以及限制所述叔酰胺分解。所述原料混合物(例如除去叔酰胺之前或之后的停止了反應(yīng)的氯化產(chǎn)物) 的pH值可在受控的溫度環(huán)境中提高到至少約11，以進(jìn)行脫酰和形成三氯蔗糖。 本發(fā)明的方法提供了一種脫酰反應(yīng)，其反應(yīng)速率受到反應(yīng)介質(zhì)的pH值和溫度 的控制。如下所述，提高pH值可提高脫酰反應(yīng)的速率和三氯蔗糖轉(zhuǎn)化為各種 脫酰副產(chǎn)物的速率。另外，下述的主動冷卻可限制脫酰反應(yīng)速率，以及通過延 遲三氯蔗糖轉(zhuǎn)化為脫酰副產(chǎn)物來延長峰產(chǎn)率時間。在實(shí)驗(yàn)室設(shè)置中，所述溫度可通過許多主動冷卻方法進(jìn)行控制，例如通過 冰浴或其它常規(guī)冷卻技術(shù)。同樣地，在更大規(guī)模的應(yīng)用中，在脫酰反應(yīng)過程中 的主動冷卻可通過順流或逆流系統(tǒng)或其它常規(guī)換熱器或溫度控制系統(tǒng)進(jìn)行。在 一個示例性結(jié)構(gòu)中，夾套的反應(yīng)容器具有至少部分圍繞反應(yīng)空腔的夾套?？煽?制所述夾套的溫度以將所述反應(yīng)介質(zhì)主動冷卻到預(yù)定的溫度范圍?？赏ㄟ^使熱 轉(zhuǎn)移流體循環(huán)經(jīng)過所述夾套來控制所述夾套的溫度。另外，也可使用其它換熱 器或溫度控制組件或功能元件。另一方面，所述主動冷卻系統(tǒng)可構(gòu)造成維持脫 酰反應(yīng)在預(yù)定溫度范圍內(nèi)。在沒有主動冷卻系統(tǒng)的條件下，所述脫酰反應(yīng)溶液的溫度會由于許多因素下降，所述因素包括環(huán)境(即反應(yīng)溶液與周圍的室溫空氣接觸)禾n/或反應(yīng)溶液中發(fā)生的一種或多種化學(xué)試劑的反應(yīng)熱，例如酸堿反應(yīng)等。根據(jù)所述反應(yīng)條件，例如原料混合物的組成和用來提高pH值的堿的組 成，可能需要主動冷卻系統(tǒng)來提供更大或更小的冷卻效果，以將所述反應(yīng)介質(zhì) 的溫度保持在所預(yù)定的范圍內(nèi)。具體脫酰反應(yīng)中提供的實(shí)際冷卻量至少部分基于反應(yīng)的初始條件；溶液中 一個或多個反應(yīng)的估計或?qū)嶋H反應(yīng)熱；反應(yīng)之前或之時反應(yīng)的估計、平均或?qū)嶋HpH值；環(huán)境溫度；完成反應(yīng)所需的時間；禾卩/或所要達(dá)到的三氯蔗糖轉(zhuǎn)化率和/或純度的水平。其它因素也可影響本發(fā)明方法所需的主動冷卻量。合適的 換熱系統(tǒng)或主動冷卻系統(tǒng)可構(gòu)造成在反應(yīng)過程中保持所需的反應(yīng)溫度，而不管 是否以間歇反應(yīng)或連續(xù)反應(yīng)的方式進(jìn)行脫酰。在引發(fā)所述脫酰反應(yīng)后，加入到反應(yīng)溶液中的熱量(來自周圍環(huán)境，來自 一種或多種反應(yīng)，或來自其它來源)可在反應(yīng)進(jìn)程中隨時間變化。因此，在本發(fā)明的一些方面中，所提供的主動冷卻量可與溶液的pH值和/或脫酰反應(yīng)的進(jìn)程相關(guān)。在其它實(shí)施方式中，提供給脫酰反應(yīng)溶液的主動冷卻量可根據(jù)預(yù)定曲 線或模型隨時間變化。在其它實(shí)施方式中，所提供的主動冷卻數(shù)量可在脫酰反 應(yīng)過程中保持恒定。根據(jù)脫酰反應(yīng)的方式(間歇過程或連續(xù)過程)，所述主動 冷卻系統(tǒng)可適當(dāng)改變成能夠手動或自動控制提供給反應(yīng)介質(zhì)的主動冷卻量，例 如提高或降低一個或多個流體的流速或者提供其它冷卻劑，以維持所需的及應(yīng) 溫度。平衡溶液的pH值和溶液的主動冷卻以提供最優(yōu)的反應(yīng)條件也包括在本發(fā) 明范圍內(nèi)。各種測量和/或控制溶液pH值和/或提供給所述溶液的主動冷卻量 的系統(tǒng)和方法也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本文描述了示例性的系統(tǒng)，但并不限 于此。例如，可測量脫酰反應(yīng)介質(zhì)或用來冷卻所述反應(yīng)介質(zhì)的換熱流體的溫度。 可監(jiān)控反應(yīng)介質(zhì)和/或換熱流體的溫度變化，并相互關(guān)聯(lián)確定反應(yīng)速率、反應(yīng) 溶液的pH值和/或所需的冷卻量。另外，可通過連續(xù)或定期測量反應(yīng)溶液的pH 值，它們可至少部分用來確定反應(yīng)系統(tǒng)所需的主動冷卻量和/或所需的pH值調(diào) 節(jié)。而且，可直接監(jiān)測pH值和溫度，并使用所得結(jié)果來控制所提供的主動冷卻量和控制加入到反應(yīng)介質(zhì)的酸和/或堿的量，以將所述反應(yīng)介質(zhì)的pH值和溫 度分別保持在溫度和pH值設(shè)定點(diǎn)的預(yù)定范圍內(nèi)。另外，可單獨(dú)基于所測得的溫度來控制所述溫度，這樣所述溫度可保持在預(yù)定范圍內(nèi)，該預(yù)定范圍通過反應(yīng)的目標(biāo)pH值來確定。例如，脫酰反應(yīng)可在 預(yù)定溫度范圍(例如約0-25'C)內(nèi)進(jìn)行，且施加主動冷卻來將所述反應(yīng)介質(zhì)的 溫度保持在預(yù)定范圍內(nèi)。而且，可施加所述主動冷卻以將所述反應(yīng)介質(zhì)的溫度 保持在溫度設(shè)定點(diǎn)的預(yù)定范圍內(nèi)。如本文所述，所需的預(yù)定溫度范圍和/或溫 度設(shè)定點(diǎn)取決于許多因素，例如所述的反應(yīng)速率、所需的峰產(chǎn)率時間的持續(xù)時 間、所需的純度和反應(yīng)的計劃或目標(biāo)pH值。經(jīng)過用于許多反應(yīng)pH值條件的主動冷卻來維持單個目標(biāo)反應(yīng)溫度或溫度 范圍也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。例如，維持在約17. 5t:的主動冷卻反應(yīng)對于 pH范圍約為12-14反應(yīng)可能是適當(dāng)?shù)?。但是，較低的反應(yīng)溫度與較低的pH值 的結(jié)合可延緩脫酰反應(yīng)，從而使反應(yīng)時間太長而不能實(shí)際或商業(yè)使用。同樣地， 較高的反應(yīng)溫度與較高的pH值的結(jié)合可縮短峰產(chǎn)率時間，從而降低可回收的 三氯蔗糖產(chǎn)率。反應(yīng)溫度和pH之間的平衡取決于本文所述的許多因素，適當(dāng) 平衡的選擇也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。pH值和溫度的示例性結(jié)合如本文所述，且也 可使用其它合適的結(jié)合。作為示例性的實(shí)例，可選擇更低的溫度范圍(例如約5-10'C之間)在更高 的pH值范圍(例如約13.5-14.0的pH值)進(jìn)行脫酰反應(yīng)。同樣地，也僅作為 非限制性的實(shí)例，可選擇相對更高的溫度范圍(例如約17. 5-25'C之間)在相 對更低的pH值范圍(例如約12.0-13.5之間的pH值范圍)進(jìn)行脫酰反應(yīng)。圖3描述了下述實(shí)施例2和3的反應(yīng)。通常，圖3描述了在pH值約為13.5 的反應(yīng)介質(zhì)中于各個溫度進(jìn)行脫酰反應(yīng)的三氯蔗糖產(chǎn)率與時間的函數(shù)。圖3說 明主動冷卻可使反應(yīng)更可控。隨著反應(yīng)溫度的降低，減慢所述反應(yīng)，從而可在 更長的時間范圍到達(dá)最大產(chǎn)率。因此，可延長峰產(chǎn)率時間，有助于鑒定最大產(chǎn) 率和控制反應(yīng)，以得到最大產(chǎn)率而不是小于最大產(chǎn)率某一數(shù)值。圖3也說明主動冷卻到l(TC得到的產(chǎn)率高于其它溫度得到的產(chǎn)率，也高于 在25C和11.5的pH值得到的產(chǎn)率(常見圖l)。不受到理論的限制，目前認(rèn) 為產(chǎn)率之所以提高，是因?yàn)榻到夥磻?yīng)相比所需的脫酰反應(yīng)更容易被冷卻條件抑制，這使得形成了更多的三氯蔗糖并保持完整而沒有形成不需要的脫酰副產(chǎn) 物。在5X:反應(yīng)所得的產(chǎn)率比在l(TC反應(yīng)得到的產(chǎn)率更高也是可能的。但是這 可能使反應(yīng)時間超過10小時，如圖3所示，對于工業(yè)規(guī)模來說這種延長的反應(yīng)時間通常是不利的，因?yàn)檫@會降低產(chǎn)量和/或需要額外的資本投資來解決延 長反應(yīng)時間所帶來的產(chǎn)量不足問題。但是，高pH值和主動冷卻的結(jié)合明顯可實(shí)質(zhì)性控制反應(yīng)時間以達(dá)到最大的產(chǎn)率。另外，可延長所述峰產(chǎn)率時間以便于鑒定反應(yīng)處于最大三氯蔗糖產(chǎn)率 的時間點(diǎn)。因此，對于任意具體目的的最優(yōu)條件的選擇可根據(jù)達(dá)到反應(yīng)所能達(dá) 到的最大產(chǎn)率(通過較低的反應(yīng)溫度)和提供該較低反應(yīng)溫度所需的必需設(shè)備和反應(yīng)時間的成本之間取得經(jīng)濟(jì)平衡。邊際降低的最大產(chǎn)率(例如在17. 5'C得 到的產(chǎn)率)相比1(TC或5。C的更長反應(yīng)時間在經(jīng)濟(jì)上是較佳的。但是，根據(jù)三 氯蔗糖的市場價值，將反應(yīng)溫度降低到5'C或更低來延長反應(yīng)時間，從而得到 最高的三氯蔗糖產(chǎn)率也許在經(jīng)濟(jì)上也是較好的。脫酰反應(yīng)也可在約13. 0的pH值和各種溫度下進(jìn)行。所得結(jié)果列在表4中。 如圖所示，降低反應(yīng)的pH值可如預(yù)期的那樣減慢反應(yīng)。但是，當(dāng)反應(yīng)在25'C 進(jìn)行時，所述峰產(chǎn)率時間還是較短，如圖所示產(chǎn)率在3小時點(diǎn)后馬上開始下降。 因此，較好使用主動冷卻，以延長峰產(chǎn)率時間，其中所述反應(yīng)維持在最大產(chǎn)率 的附近。如本文所述，峰產(chǎn)率時間指所述反應(yīng)的三氯蔗糖產(chǎn)率在開始下降之前 充分接近(例如最大產(chǎn)率的5%范圍內(nèi))可達(dá)到的最大產(chǎn)率所經(jīng)歷的時間。在 工業(yè)應(yīng)用中，延長峰產(chǎn)率時間可得到更好的在最優(yōu)時間停止反應(yīng)的機(jī)會。如圖 4所示，將反應(yīng)冷卻到17. 5'C相比在25"的反應(yīng)可延長所述峰產(chǎn)率時間。還如 圖4所示，主動將反應(yīng)冷卻到約l(TC，且反應(yīng)pH值約為13. 0可明顯減慢所述 反應(yīng)，這與在5'C和約13. 5的pH值進(jìn)行反應(yīng)類似。如上述，可調(diào)節(jié)或定制所 述反應(yīng)溫度和pH條件，以在經(jīng)濟(jì)上所需的反應(yīng)時間條件下得到經(jīng)濟(jì)所需的產(chǎn) 率。為了進(jìn)一步描述脫酰反應(yīng)中溫度和pH值的關(guān)系，可在約12. 5的pH值和 兩個不同的溫度進(jìn)行脫酰反應(yīng)。所得結(jié)果列在圖5中。如圖所示，減慢反應(yīng)時 間和延長峰產(chǎn)率時間的趨勢在繼續(xù)。但是，對于更高pH值且更低溫度的條件， pH值為12. 5的脫酰反應(yīng)在17. 5'C和25X:的溫度緩慢進(jìn)行。圖3、 4和5—起描述，pH值和溫度之間存在相互影響，從而允許在脫酰反應(yīng)過程中進(jìn)行精確控制，特別是精確控制到達(dá)最大產(chǎn)率所需的時間以及峰產(chǎn)率時間的持續(xù)時間。該相互影響可如下示出在pH值為13.5、溫度為5°C; pH值為13.0、溫度為lCTC和pH值為12.5、溫度為17. 5'C的條件下進(jìn)行反應(yīng) 得到幾乎相同的反應(yīng)進(jìn)程。因此，可選擇許多pH值和溫度條件來得到達(dá)到最大產(chǎn)率的適當(dāng)時間。但 是，優(yōu)選的條件是同時得到最大的三氯蔗糖產(chǎn)率，并延長峰產(chǎn)率時間，以便于 在最佳時機(jī)停止反應(yīng)，從而保證反應(yīng)充分快，且可在沒有任何延遲的情況下結(jié) 束。例如但不限于，pH值和溫度的結(jié)合可作為如下的反應(yīng)條件pH值為13.5、 溫度為10"C或者pH值為13.0、溫度為17. 5°C。另外，本發(fā)明所述的方法可包括在反應(yīng)過程中改變所述反應(yīng)條件。例如， 在反應(yīng)的初始階段，較高的pH值可結(jié)合較高的溫度，然后改變溫度和/或pH 值以延長峰產(chǎn)率時間。例如，所述反應(yīng)可在pH值為13.5、溫度為17. 5的條件 下引發(fā)，并在溫度通過主動冷卻下降到1(TC之前保持2-3小時。該反應(yīng)條件的 變化可成功加速脫酰，以形成三氯蔗糖(雖然在較高的溫度)，且也成功延遲 降低最大產(chǎn)率和縮短峰產(chǎn)率時間的分解反應(yīng)?？墒褂糜糜诟鞑煌瑫r間的溫度和 pH值的各種組合，以在經(jīng)濟(jì)上可行的反應(yīng)時間條件下得到最高的最大產(chǎn)率。上述主動冷卻系統(tǒng)和方法可施加到其它標(biāo)準(zhǔn)脫酰反應(yīng)中，其中如上文所述 通過提高反應(yīng)的pH值對所述三氯蔗糖-6-酯脫酰。不管在除去叔酰胺之前或之 后，所述三氯蔗糖-6-酯都可通過將反應(yīng)介質(zhì)的pH值提高到至少約11、同時主 動冷卻所述反應(yīng)介質(zhì)(如上述)足夠時間來進(jìn)行所述脫酰，從而對所述三氯蔗 糖-6-酯脫酰。該步通常如下進(jìn)行在攪拌條件下加入足量堿金屬氫氧化物(例 如氫氧化鈉)，以將pH值提高到所需水平。在一些應(yīng)用中，所述pH值可約為 12-14。另外，所述pH值可約為12. 5-13. 5。約為0-25t:的反應(yīng)溫度是有用的，約為5-17. 5"C的溫度是更有用的，約 為10-17. 5'C的溫度是最有用的。更有用的反應(yīng)溫度如上述取決于反應(yīng)的pH值。 反應(yīng)時間取決于反應(yīng)pH值和反應(yīng)溫度。但是，在本發(fā)明所述的溫度-pH值平衡 脫酰反應(yīng)中，所述反應(yīng)時間可短至30分鐘且長至48小時。約為5-25"C的溫度 以及約為12.5-13.5的pH值是有用的，且反應(yīng)時間約為30分鐘到24小時，這取決于所需的三氯蔗糖產(chǎn)率和所需的峰產(chǎn)率時間的持續(xù)時間。在結(jié)束所述脫酰反應(yīng)時，通常通過加入鹽酸將存在的堿中和到pH值約為 5-7。中和后，所述水性反應(yīng)介質(zhì)包含三氯蔗糖、鹽(如上述，加上上述中和 步驟產(chǎn)生的鹽)和其它氯化蔗糖副產(chǎn)物，例如氯化副產(chǎn)物和脫酰副產(chǎn)物。脫酰反應(yīng)和中和之后，通過用各種有機(jī)溶劑萃取水性鹽水溶液分離三氯蔗 糖。這些溶劑包括乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、甲基異 戊基酮、二氯甲烷、氯仿、二乙醚、甲基叔丁基醚等。基于萃取選擇性、容易 回收和毒性的原因，較好的溶劑是乙酸乙酯。在實(shí)驗(yàn)室中，通常如下進(jìn)行三氯蔗糖的分離首先部分蒸發(fā)粗中和的脫酰反應(yīng)產(chǎn)物。任選除去約一半的水，形成包含約2-5重量％碳水化合物和約15-25重量％鹽的溶液。分離通常如下進(jìn)行用乙酸乙酯或其它合適的溶劑依次三次萃取?；旌陷腿∥铮胰芜x用水洗滌(以部分除去任何殘留的DMF和二氯二脫 氧蔗糖衍生物，它們在某種程度上分離到有機(jī)相中)。除了上述間歇萃取技術(shù)外，也可在逆流混合物/沉淀萃取系統(tǒng)中對稀釋(沒 有通過蒸發(fā)濃縮)流體進(jìn)行連續(xù)的萃取。該優(yōu)勢是不需要先進(jìn)行蒸發(fā)-濃縮步 驟。各種合適的逆流萃取技術(shù)以及其它合適的萃取技術(shù)在本領(lǐng)域中是已知的。一旦從所述水性鹽水中回收粗三氯蔗糖作為在適當(dāng)有機(jī)溶劑中的溶液時， 將其濃縮，且所述產(chǎn)物可通過結(jié)晶進(jìn)行純化，并在相同溶劑中重結(jié)晶直到得到 所需的純度?；蛘撸鋈日崽强蓮娜軇┗旌衔?例如甲醇-乙酸乙酯)或 水中結(jié)晶出來，得到所需的純度水平。以逆流方式在溶劑-水混合物之間依次 分離三氯蔗糖也可進(jìn)行純化，且可進(jìn)行直接液體填充工藝(即，不需要分離材 料；最終的工藝流體具有直接包裝使用所必需的規(guī)格)。上述純化/回收方法(即萃取然后結(jié)晶)另一個顯著方面是萃取和純化步 驟可使用相同的溶劑。通常(即，對于其它化學(xué)材料)，要純化的化學(xué)產(chǎn)品很 少用將其萃取的相同溶劑進(jìn)行結(jié)晶。但是，在本發(fā)明中，稀釋和較低水平雜質(zhì)的結(jié)合可使所述三氯蔗糖在萃取過程中保留在溶液中，然后在包含萃取的三氯 蔗糖的溶液濃縮時，三氯蔗糖產(chǎn)物接著可從相同的溶劑中結(jié)晶出來。在主動冷卻條件下通過脫酰反應(yīng)形成的三氯蔗糖可通過許多方法分離。另 外，由于產(chǎn)率提高、純度更高以及其它氯化碳水化合物的濃度下降，可開發(fā)出用于分離三氯蔗糖的新方法?；蛘撸渌墨I(xiàn)中使用的已知方法也可有效分離 用本文所述的帶有主動冷卻的脫酰反應(yīng)形成的三氯蔗糖。任意一種或多種分離 技術(shù)可用于分離如本發(fā)明所述從三氯蔗糖-6-酯轉(zhuǎn)化得到的三氯蔗糖，這也包 括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。實(shí)施例 實(shí)施例1將200rag三氯蔗糖-6-乙酸酯溶解在9g 50重量％的腿F/水中，所述50重 量X的畫F/水中加入了 lg (精確稱量)溶于50重量X醒F/水的苯甲酸鈉的色 譜內(nèi)標(biāo)原液。所述溶液包含在玻璃夾套的容器中，熱轉(zhuǎn)移液體通過容器的壁循 環(huán)，所述熱轉(zhuǎn)移液體在封閉回路中用泵輸送，并通過恒溫控制器將其溫度精確 到±0. TC。充分?jǐn)嚢杷鋈萜鞯膬?nèi)含物，并監(jiān)測內(nèi)溶液溫度和pH值。所述溶 液溫度調(diào)節(jié)到25±0. rC，且pH值調(diào)節(jié)到11.5±0. 05，所述調(diào)節(jié)用溶解在50 重量X畫F/水中的1摩爾氫氧化鈉進(jìn)行粗調(diào)，用溶解在50重量X腿F/水中的 0. l摩爾氫氧化鈉進(jìn)行精調(diào)。在整個反應(yīng)過程中監(jiān)測所述pH值，且少量加入溶 于50重量XDMF/水中的0. 1摩爾氫氧化鈉保持pH值恒定在11. 5±0. 05。定時取樣，并用溶于水中的10體積％乙酸中和所述溶液來停止反應(yīng)。中 和的樣品于0-5匸存儲，直到用HPLC分析確定釋放的三氯蔗糖的數(shù)量。HPLC 分析的結(jié)果列在表1中，三氯蔗糖釋放的量表示為最大理論摩爾產(chǎn)率的百分?jǐn)?shù)， 它是時間的函數(shù)。實(shí)施例2在13. 5的pH值重復(fù)實(shí)施例1的步驟，用HPLC在各個時間點(diǎn)確定三氯蔗 糖的產(chǎn)率和剩余的三氯蔗糖-6-乙酸酯的量。結(jié)果列在圖2中，從圖2可看出 在pH值為13. 5的條件下進(jìn)行的脫酰遠(yuǎn)快于在pH值為11. 5條件下進(jìn)行的脫酰。 這也可證實(shí)三氯蔗糖-6-乙酸酯快速消耗，盡管并沒有完全轉(zhuǎn)化為三氯蔗糖， 也證實(shí)所述三氯蔗糖產(chǎn)率達(dá)到最大基本上與所有三氯蔗糖-6-乙酸酯的消耗一 致。達(dá)到該最大產(chǎn)率點(diǎn)后，三氯蔗糖產(chǎn)率下降。三氯蔗糖產(chǎn)率下降據(jù)信是由于 三氯蔗糖在高pH值條件下分解成各種脫酰副產(chǎn)物(包括3'， 6'無水-蔗糖)所導(dǎo)18致的。當(dāng)用HPLC分析顯示，該脫酰反應(yīng)產(chǎn)物包括保留時間與3',6'無水-蔗糖的真實(shí)試樣的保留時間相同的物質(zhì)。實(shí)施例3重復(fù)實(shí)施例2的方法，不同的是通過反應(yīng)容器的夾套循環(huán)冷卻的熱轉(zhuǎn)移液 體將反應(yīng)溫度保持在17. 5±0. 1°C 。用HPLC在各個時間點(diǎn)確定三氯蔗糖的產(chǎn)率。于io土o. rc和5±o. rc再次重復(fù)實(shí)施例3的方法。實(shí)施例2和3的方法的結(jié)果一起列在圖3中。 實(shí)施例4重復(fù)實(shí)施例2的方法三次，其pH值調(diào)節(jié)到13.0士0.05且反應(yīng)溫度分別保 持在25、 17.5和10°C (都為土O.rC)。用HPLC在各個時間點(diǎn)確定三氯蔗糖 的產(chǎn)率。結(jié)果列在表4中。實(shí)施例5重復(fù)實(shí)施例2的方法兩次，其pH值調(diào)節(jié)到12. 5±0. 05且反應(yīng)溫度分別保 持在25和17. 5°C (都為土O. 1°C)。用HPLC在各個時間點(diǎn)確定三氯蔗糖產(chǎn)率。 結(jié)果列在表5中。據(jù)信上述內(nèi)容包含多個不同的方法，且它們具有獨(dú)立的用途。雖然這些方 法中的每一個都以其優(yōu)選方式公開，但是本文所述的其特定實(shí)施方式并沒有限 制其范圍，可對其作出許多改變。本發(fā)明的主題包括本文所述的各種元件、特 征、功能和/或特性的所有新的和非顯而易見的組合和再組合。同樣地，當(dāng)權(quán) 利要求中限定"一個"或"第一個"元件或其等價物時，該權(quán)利要求應(yīng)理解為 包括一個或多個元件的結(jié)合，既沒有需要也沒有排除兩個或多個該元件。據(jù)信下述權(quán)利要求特別指出涉及本發(fā)明以及新的且非顯而易見的特定組 合和再組合?？赏ㄟ^修改本發(fā)明權(quán)利要求或者在本申請或者相關(guān)申請中提出新 的權(quán)利要求來提出表示為特征、功能、元件和/或性質(zhì)的其它組合和再組合的 發(fā)明。該修改的權(quán)利要求或新的權(quán)利要求(不管它們是否涉及不同的發(fā)明或者涉及相同的發(fā)明，不管是否與原始權(quán)利要求的范圍不同、更寬、更窄或者相同) 也可認(rèn)為包含在本發(fā)明的主題范圍內(nèi)。盡管本發(fā)明已經(jīng)通過參照前述操作原則和較好實(shí)施方式進(jìn)行描述，但是本 領(lǐng)域的普通技術(shù)人員顯然知道在不離開本發(fā)明精神和范圍的情況下可以對本 發(fā)明作出各種變化。本發(fā)明包括所附權(quán)利要求書所要求保護(hù)的范圍內(nèi)的所有改 變、改進(jìn)和變化。
權(quán)利要求
1.一種在包括叔酰胺的反應(yīng)介質(zhì)中使原料混合物中的三氯蔗糖-6-酯脫酰的方法，所述原料混合物包括(a)三氯蔗糖-6-酯，(b)包括堿金屬或堿土金屬氯化物的鹽，(c)水，和(d)其它氯化蔗糖副產(chǎn)物，所述方法包括將所述反應(yīng)介質(zhì)主動冷卻到預(yù)定溫度范圍；將反應(yīng)介質(zhì)的pH值提高到至少約11，同時持續(xù)主動冷卻所述反應(yīng)介質(zhì)，以將所述反應(yīng)介質(zhì)的溫度保持在所述預(yù)定溫度范圍，以引發(fā)脫酰反應(yīng)和形成包含三氯蔗糖、鹽、水和其它氯化蔗糖副產(chǎn)物的溶液，所述鹽包括堿金屬或堿土金屬氯化物；和中和所述反應(yīng)介質(zhì)的pH值。
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述反應(yīng)介質(zhì)主動冷卻到約0-25 "C的溫度范圍。
3. 如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述反應(yīng)介質(zhì)主動冷卻到約 5-17.5。C的溫度范圍。
4. 如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述反應(yīng)介質(zhì)主動冷卻到約 10-17.5'C的溫度范圍。
5. 如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述反應(yīng)介質(zhì)主動冷卻到約0-25 。C溫度范圍內(nèi)的溫度設(shè)定點(diǎn)，且在整個脫酰反應(yīng)過程中保持在所述溫度設(shè)定點(diǎn)的土rc范圍內(nèi)。
6. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述反應(yīng)介質(zhì)放置在反應(yīng)容器 中，所述反應(yīng)介質(zhì)通過冷卻所述反應(yīng)容器主動冷卻。
7. 如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，在將所述反應(yīng)介質(zhì)的pH值提 高到至少約11的過程中，所述脫酰反應(yīng)將三氯蔗糖-6-酯轉(zhuǎn)化為三氯蔗糖，且 三氯蔗糖產(chǎn)率隨時間變化，所述脫酰反應(yīng)在峰產(chǎn)率時間達(dá)到最大三氯蔗糖產(chǎn) 率，在該峰產(chǎn)率時間范圍內(nèi)，所述三氯蔗糖產(chǎn)率至少充分接近所述最大三氯蔗 糖產(chǎn)率，然后隨著反應(yīng)的繼續(xù)三氯蔗糖產(chǎn)率下降，且其中選擇所述反應(yīng)介質(zhì)的 預(yù)定溫度和pH值以延長所述峰產(chǎn)率時間。
8. 如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于所述峰產(chǎn)率時間延長到約1小時到約3小時之間。
9. 如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于在峰產(chǎn)率時間范圍內(nèi)中和所述反應(yīng)介質(zhì)的pH值。
10. 如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于將所述反應(yīng)介質(zhì)的pH值提高 到約12.5-13.5，所述反應(yīng)介質(zhì)的溫度保持在約5-25'C的溫度范圍。
11. 如權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于所述反應(yīng)介質(zhì)的溫度保持在 約10-17.5"的溫度范圍。
12. 如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于所述三氯蔗糖-6-酯選自三氯蔗 糖-6-乙酸酯和三氯蔗糖-6-苯甲酸酯中的一種或多種。
13. 如權(quán)利要求l所述的方法，它還包括在中和所述反應(yīng)介質(zhì)的pH值之 后從所述反應(yīng)介質(zhì)除去所述叔酰胺。
14. 一種對三氯蔗糖-6-酯脫酰的方法，所述方法包括 提供一反應(yīng)容器，該反應(yīng)容器包含位于反應(yīng)介質(zhì)中的三氯蔗糖-6-酯、包括堿金屬或堿土金屬氯化物的鹽、水和其它氯化三氯蔗糖副產(chǎn)物的原料混合物， 所述反應(yīng)介質(zhì)包括叔酰胺；提供熱耦合到所述反應(yīng)容器的熱交換系統(tǒng)；控制所述熱交換系統(tǒng)以將所述反應(yīng)介質(zhì)主動冷卻到預(yù)定溫度范圍； 在所述反應(yīng)介質(zhì)中加入堿，以將所述反應(yīng)介質(zhì)的pH值提高到至少約11， 同時將所述反應(yīng)介質(zhì)繼續(xù)主動冷卻以將所述溫度維持在預(yù)定溫度范圍內(nèi)，以引 發(fā)脫酰反應(yīng)和形成包括三氯蔗糖、鹽、水和其它氯化三氯蔗糖副產(chǎn)物的溶液， 所述鹽包括堿金屬或堿土金屬氯化物；以及 中和所述反應(yīng)介質(zhì)的pH值。
15. 如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于主動冷卻所述反應(yīng)介質(zhì)包括 通過所述熱交換系統(tǒng)循環(huán)熱轉(zhuǎn)移流體。
16. 如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于所述反應(yīng)介質(zhì)主動冷卻到約 0-25"C的溫度范圍。
17. 如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于所述反應(yīng)介質(zhì)主動冷卻到約 5-17.5。C的溫度范圍。
18. 如權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于所述反應(yīng)介質(zhì)主動冷卻到約10-17.5t:的溫度范圍。
19. 如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于所述反應(yīng)介質(zhì)主動冷卻到約 0-25T:的溫度范圍內(nèi)的溫度設(shè)定點(diǎn)，且在整個脫酰反應(yīng)過程中保持在該溫度設(shè) 定點(diǎn)的1'C范圍內(nèi)。
20. 如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，在將所述反應(yīng)介質(zhì)的pH值 提高到至少約11的過程中，所述脫酰反應(yīng)將三氯蔗糖-6-酯轉(zhuǎn)化為三氯蔗糖， 且三氯蔗糖產(chǎn)率隨時間變化，其中所述脫酰反應(yīng)在峰產(chǎn)率時間達(dá)到最大三氯蔗 糖產(chǎn)率，在該峰產(chǎn)率時間范圍內(nèi)，所述三氯蔗糖產(chǎn)率至少充分接近所述最大三 氯蔗糖產(chǎn)率，然后隨著反應(yīng)的繼續(xù)三氯蔗糖產(chǎn)率下降，且其中選擇所述反應(yīng)介 質(zhì)的預(yù)定溫度和pH值以延長所述峰產(chǎn)率時間。
21. 如權(quán)利要求20所述的方法，其特征在于延長所述峰產(chǎn)率時間到約1 小時至約3小時。
22. 如權(quán)利要求20所述的方法，其特征在于在所述峰產(chǎn)率時間中和所述 反應(yīng)介質(zhì)。
23. 如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于將所述反應(yīng)介質(zhì)的pH值提高 到約12.5-13.5，所述反應(yīng)介質(zhì)的溫度保持在約5-25'C的溫度范圍。
24. 如權(quán)利要求23所述的方法，其特征在于所述反應(yīng)介質(zhì)的溫度保持在 約10-17.5'C的溫度范圍。
25. 如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于所述三氯蔗糖-6-酯選自三氯 蔗糖-6-乙酸酯和三氯蔗糖-6-苯甲酸酯中的一種或多種。
26. 如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于所述方法還包括在中和所述 反應(yīng)介質(zhì)的pH值之后從所述反應(yīng)介質(zhì)除去所述叔酰胺。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種在包括叔酰胺的反應(yīng)介質(zhì)中使原料混合物中的三氯蔗糖-6-酯脫酰的方法，所述原料混合物包括(a)三氯蔗糖-6-酯，(b)包括堿金屬或堿土金屬氯化物的鹽，(c)水，和(d)其它氯化蔗糖副產(chǎn)物，所述方法包括在除去叔酰胺之前或之后在主動冷卻條件下對所述三氯蔗糖-6-酯脫酰，形成包含三氯蔗糖、包括堿金屬或堿土金屬氯化物的鹽和其它氯化蔗糖副產(chǎn)物的水性溶液。另外，所述三氯蔗糖可從通過例如萃取然后接近或者通過單獨(dú)萃取技術(shù)從所述水性溶液中回收。
文檔編號C07H1/06GK101263152SQ200580051261
公開日2008年9月10日 申請日期2005年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月1日
發(fā)明者J·C·弗賴伊 申請人:健康品牌有限公司