專利名稱：：治療酯酶調(diào)節(jié)的疾病的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及影響酯酶基因家族的酶活性的苯醌的全新雜環(huán)化合物。本發(fā)明涉及包含苯醌衍生化合物的藥物組合物，制備對酯酶家族的基因所調(diào)節(jié)的疾病和病癥有選擇性活性的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽、衍生物、異構(gòu)體、多晶型物、溶劑化物。發(fā)明背景在許多發(fā)達國家和發(fā)展中國家，采用高脂肪含量、低纖維濃度的飲食，伴以低勞動強度、久坐式生活方式的趨勢在升高。如此過量的攝入脂肪，伴以久坐式生活方式降低了脂肪向能量的轉(zhuǎn)化，使得脂肪在體內(nèi)多種水平的積累，其中包括體液、細(xì)胞和組織。因此，新陳代謝疾病(如超重或肥胖癥)的高風(fēng)險在穩(wěn)定地提高，這些新陳代謝疾病可發(fā)展為如糖尿病、心血管疾病、新陳代謝綜合癥和高血壓的相關(guān)疾病。通常，患這些新陳代謝疾病，特別是超重或肥胖癥的患者的一線治療包括采用低脂肪飲食和有規(guī)律的鍛煉。無論嚴(yán)格遵從該生活規(guī)則與否，隨著疾病的發(fā)展，需要使用治療性藥物。于是，已經(jīng)開展了旨在開發(fā)安全、有效地預(yù)防和治療由于體液、細(xì)胞和組織中脂肪積累的結(jié)果所造成的臨床表現(xiàn)的藥物的研究。因此，一直需要以某種方法在體內(nèi)減少脂肪的吸收和積累。防止或降低脂肪積累的一個方法是通過利用有助于在體內(nèi)多種水平上消化和吸收脂肪的降低劑或抑制劑。屬于酯酶基因家族的酶在脂質(zhì)代謝、吸收和運輸中具有核心重要性。肝酯酶和脂蛋白酯酶是多功能的蛋白，其調(diào)節(jié)了脂蛋白和磷脂的結(jié)合，攝取、分解代謝和重塑。脂蛋白酯酶和肝酯酶分別在外周組織和肝臟中結(jié)合到內(nèi)皮細(xì)胞的內(nèi)表面時發(fā)揮作用。兩個酶都參與了膽固醇逆向轉(zhuǎn)運，其是膽固醇從外周組織進入肝臟從而排出體外或用于再循環(huán)的轉(zhuǎn)移途徑。已知肝臟酯酶和脂蛋白酯酶的遺傳缺陷是家族性脂蛋白代謝疾病的原因。脂蛋白代謝的缺陷導(dǎo)致嚴(yán)重的新陳代謝疾病，其中包括高膽固醇血癥、高脂血癥和動脈硬化。酯酶基因家族的酶參與了廣泛的新陳代謝通路，范圍包括脂質(zhì)消化、吸收、脂肪酸攝取、脂蛋白運輸，也參與了炎癥反應(yīng)(WongHowardetal.,2002,Thelipasegenefamily,JournalofLipidResearch,Vol.43:993-999)。胰酯酶是脂質(zhì)代謝中的關(guān)鍵酶。胰酯酶由胰腺腺泡細(xì)胞合成，其被分泌到腸腔中協(xié)助長鏈甘油三酯脂肪酸的腸吸收(Verger，R.1984,PancreaticLipasesLipases.B.Borgstr6mandH丄.Brockman,editors.Elsevier，NewYork.83—150;Lowe,M.E.1997,Molecularmechanismsofratandhumanpancreatictriglyceridelipases./飾&.127:549—557)。己證實甘油三酯酯酶的作用是抗動脈粥樣化，因為這些酶降低了血漿甘油三酯水平并促進HDL形成(Olivecrona，G.,andOlivecrona,T.(1995)Curr.Opin.Lipid.6:291-305)。脂蛋白酯酶是負(fù)責(zé)體內(nèi)甘油三酯分布和利用的主要酶。脂蛋白酯酶水解乳糜微粒和VLDL中的甘油三酯。肝酯酶水解IDL和HDL中的甘油三酯，并負(fù)責(zé)脂蛋白的重塑。肝酯酶也作為磷脂酶發(fā)揮作用，水解HDL中的磷脂。酯酶的成員在循環(huán)脂蛋白的代謝中發(fā)揮作用。肝酯酶參與HDL膽固醇的攝取(Olivecrona，T.，etal.1993,Lipoproteinlipaseandhepaticlipase.CWr.C^n.Z^zVfo/.4:187—196)。其僅在肝臟中合成，并主要在肝臟中發(fā)現(xiàn)(Hixenbaugh，E.A,etal"1989,Hepaticlipaseintheratovary.5z'o/.C/zem.264:4222—4230)。酯酶基因家族的第三個成員是脂蛋白酯酶(LPL)，其分布在多種組織中，并在脂肪組織和肌肉中具有最高濃度。該酯酶結(jié)合到毛細(xì)管內(nèi)皮層，在此其為下層組織提供從循環(huán)乳糜微粒和VLDL的富含甘油三酯核心衍生來的月旨肪斷Olivecrona,T.，andG.Bengtsson-Olivecrona.1993.Lipoproteinlipaseandhepaticlipase.Cwm(9p/".4:187—196)。在此過程中，LPL將這些脂蛋白轉(zhuǎn)換為殘留物和HDL顆粒。越來越多的證據(jù)暗示血管壁中的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的LPL通過促進病變處的脂質(zhì)積累而有助于動脈硬化的發(fā)展。已發(fā)現(xiàn)LPL參與了動脈硬化的發(fā)病機制(MeadJR，etal.1999，"LipoproteinLipase,akeyroleinatherosclerosis"FEBSLett.,Nov26，462(1-2):1-6)。幾個研究小組認(rèn)為LPL和肝酯酶除了它們作為脂肪分解酶的傳統(tǒng)作用外，似乎也都作為血漿脂蛋白代謝的配體(Nykjaer，A.，etal.,1993,7Tzea/p/w2-,crag/o歸/wrecepfor/7owde腦'/y/—_pra^>2csfe/w/zy/—/rofe/"owoc/她dw油//ze/—se.J.Biol.Chem.268:15048—15055;Krapp,A.，S.etal"1996.Z/epWc/—med/她sf/ieo/J.LipidRes.37:926-936)。表達人類脂蛋白酯酶或肝酯酶的轉(zhuǎn)基因動物具有降低的血漿甘油三酯水平和升高的高密度脂蛋白(HDL)水平(Shimada,M.,etal(1993)J.Biol.Chem.268:17924-17929;Liu，M.-S.，etal.(1994)J.Biol.Chem.269:11417-11424)。最近發(fā)現(xiàn)的酯酶基因家族成員是內(nèi)皮酯酶。雖然至今該酯酶的功能還不確定，但認(rèn)為其參與了HDL代謝(Jaye，M.，etal.,1999,Anovelendothelial-derivedlipasethatmodulatesHDLmetabolism.Nat.Genet.21:424—428)。隨著越來越多的認(rèn)識到酯酶在脂肪代謝通路中的潛能，在體內(nèi)多種水平抑制或降低酯酶活性的藥物成為治療由高水平脂肪的積累所調(diào)節(jié)的疾病的前線療法。酯酶抑制劑，在市場上稱為抗肥胖癥藥物，包括在美國專利4598089描述的Orlistat(XENICAL)。歐洲專利申請EP129748涉及Orlistat和相關(guān)化合物以及它們在抑制胰酯酶和治療高脂血癥和肥胖癥中的應(yīng)用。Orlistat只抑制腸內(nèi)酯酶，例如在腸道內(nèi)腔的胃、胰和羧酯酯酶，特別是胰酯酶，并且通過防止酯酶與其脂質(zhì)靶標(biāo)的相互作用來阻止食物中脂肪的消化。然而其似乎對除腸道酯酶以外的其他酯酶不具有作用，例如肝酯酶或內(nèi)皮酯酶，而此兩種酶也被認(rèn)為在催化脂質(zhì)代謝中具有作用(DrentML,vanderVeenEA.Lipaseinhibition:Anovelconceptinthetreatmentofobesity.IntJ.Obes.Relat.Metab.Disord.1993;17:241-244.)。Orlistat也易于產(chǎn)生高發(fā)生率的不良(相對無害)的副反應(yīng)，例如腹瀉。PCT申請WO20044094393公開了抑制肝酯酶和/或內(nèi)皮酯酶活性的化合物用于治療肝和/或內(nèi)皮酯酶調(diào)節(jié)的疾病。該化合物通過抑制肝和/或內(nèi)皮酯酶的活性而主要直接針對升高HDL水平，并且不靶向腸道酯酶或其他酯酶。因此，希望開發(fā)出新的化合物，其通過抑制或降低目標(biāo)酯酶基因家族的全體成員而不是某個特定類型的酯酶的活性，降低或抑制體內(nèi)多種水平的脂肪的代謝、吸收和積累，所述多種水平包括體液、細(xì)胞和組織。已報道一種從白花酸藤果(五m^/^n'Z)^)干果中獲得的植物苯醌恩貝酸(2,5-二羥基-3-十一烷基-l,4-苯醌)，并已知其可作為抗生殖劑，也能夠提高脂肪生成酶、蘋果酸脫氫酶、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶和羥甲基戊二酰-CoA還原酶的活性而基本上不影響脂肪分解酶的活性。(GuptaS.""/.,Fitotempia60(4):331-338(1989).)。恩貝酸由于具有抗癌、抗炎癥和止痛特性，也用作殺絳蟲藥(Chitra"a/.Chemotherapy40:109(1994))以及細(xì)胞凋亡的X連鎖抑制劑(XIAP)的細(xì)胞透性、非肽類抑制劑(Nikolovska-ColeskaJ.Med.Chem.47:2430(2004))。發(fā)明概述本發(fā)明提供了通式(I)的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中Rj和R2分別獨立選自如下構(gòu)成的組氫、CVd3烷基、C廣C2。鹵代垸基、CVd3烯基、CVd3炔基、CrC6環(huán)垸基、CrC6環(huán)烯基、d-d3垸氧基烷基、d-C5烷基環(huán)垸基、CrC5烷基環(huán)烯基、d-d3垸氨基、d-Cn芳氨基、C(0)C-C6烷基、0-C(0)d-C6烷基、雜環(huán)烷基、芳基、烷芳基、C(O)芳基和O-C(O)芳基；其中每一個上述基團可以任選具有l(wèi)-6個獨立選自氫、卣素、硝基、氨基、氰基、異氰基、硫代、d-C6烷基、環(huán)垸基、芳基、烷氧基和芳氧基基團的取代基團。然而，本發(fā)明的&和R2不是甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、苯基和羥基。本發(fā)明還涉及通式(I)的化合物及其衍生物，其包括但不局限于其多晶型物、異構(gòu)體和前體藥物，其幾何或光學(xué)異構(gòu)體，以及這些化合物的藥學(xué)可接受的酯、醚和氨基甲酸酯，其所有的溶劑化物和水合物及其所有的。本發(fā)明另一方面提供了通式(I)的化合物通過抑制或降低屬于酯酶基因家族的酶的活性，降低或抑制體內(nèi)包括體液、細(xì)胞和組織在內(nèi)的多種水平的脂肪的代謝、吸收和積累的應(yīng)用。在另一個具體實施方式中，本發(fā)明提供了通式(II)的化合物Ri和R2分別獨立選自如下構(gòu)成的組C3-d3烷基、C廣C2o鹵代垸基、CVd3烯基、CVd3炔基、CrC6環(huán)烷基、Q-C6環(huán)烯基、C廣d3烷氧基垸基、CVC5垸基環(huán)烷基、CrC5烷基環(huán)烯基、CrC13烷氨基、d-C13芳氨基、C(0)d-C6烷基、雜環(huán)烷棊、芳基、烷芳基、和C(O)芳基；其中每一個上述基團可以任選具有1-6個獨立選自氫、鹵素、硝基、氨基、氰基、異氰基、硫代、d-C6烷基、環(huán)烷基、芳基、垸氧基和芳氧基基團的取代基團。然而，本發(fā)明的Ri和R2不是甲基、乙基和苯基。本發(fā)明還涉及通式(II)的化合物及其衍生物，其包括但不局限于其多晶型物、異構(gòu)體和前體藥物，其幾何或光學(xué)異構(gòu)體，以及這些化合物的藥學(xué)可接受的酯、醚和氨基甲酸酯，其所有的溶劑化物和水合物及其所有的鹽。本發(fā)明另一方面提供了通式(II)的化合物通過抑制或降低屬于酯酶基因家族的酶的活性，降低或抑制體內(nèi)包括體液、細(xì)胞和組織在內(nèi)的多種水平的脂肪的代謝、吸收和積累的應(yīng)用。在另一個具體實施方式中，本發(fā)明提供了通式(III)的化合物其巾其中Rj和R2分別獨立選自如下構(gòu)成的組CVCn烷基、d-C2o鹵代烷基、C2-Cu烯基、C2-Cu炔基、Q-C6環(huán)烷基、CpC6環(huán)烯基、CVd3烷氧基烷基、C廣d3烷氨基、d-Cn芳氨基、d-C5烷基環(huán)垸基、CrC5烷基環(huán)烯基、C(0)d-C6烷基、雜環(huán)烷基、芳基、烷芳基、和C(O)芳基；其中每一個上述基團可以任選具有1-6個獨立選自氫、鹵素、硝基、氨基、氰基、異氰基、硫代、Q-C6烷基、環(huán)烷基、芳基、垸氧基和芳氧基基團的取代基團。本發(fā)明也涉及通式(III)的化合物及其衍生物，所述衍生物包括但不局限于化合物的多晶型物、異構(gòu)體和前體藥物，其幾何或光學(xué)異構(gòu)體，以及這些化合物的藥學(xué)可接受的酯、醚和氨基甲酸酯，其所有的溶劑化物和水合物及其所有的鹽。本發(fā)明另一方面提供了通式(III)的化合物通過抑制或降低屬于酯酶基因家族的酶的活性，降低或抑制體內(nèi)包括體液、細(xì)胞和組織在內(nèi)的多種水平的脂肪的代謝、吸收和積累的應(yīng)用。本發(fā)明進一步提供了制備通式(I)、(II)和(III)的化合物及其衍生物的方法。本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其包括本發(fā)明的任意化合物，其多晶型物、藥物前體、異構(gòu)體或藥學(xué)可以接受的酯、醚、氨基甲酸酯和肟，通過降低或抑制體內(nèi)包括體液、細(xì)胞和組織在內(nèi)的多種水平的參與脂質(zhì)代謝、吸收和積累的酯酶基因家族的酶的活性，用于治療、改善或預(yù)防被酯酶基因家族的酶所調(diào)節(jié)的疾病，所述疾病包括但不局限于超重或肥胖癥、高脂血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、胰腺炎、高血糖癥、動脈硬化、新陳代謝綜合癥、其他心血管疾病和其他新陳代謝疾病。本發(fā)明進一步也提供了通式(I)、(II)和(III)的化合物及其衍生物用于皮膚、頭發(fā)護理或化妝品制劑的應(yīng)用。本發(fā)明另進一步提供了通式(i)、(n)和(in)的化合物及其衍生物用于預(yù)防或治療微生物病原體分泌的酯酶所導(dǎo)致的細(xì)胞和組織的損傷的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及包括通式(i)、(n)和(in)的任意化合物及其衍生物本身或與合適的藥學(xué)可接受賦形劑進行組合的藥學(xué)制劑。這樣的制劑可降低或抑制體內(nèi)包括體液、細(xì)胞和組織在內(nèi)的多種水平的參與脂質(zhì)代謝、吸收和積累的酯酶基因家族的酶的活性，用于治療、改善或預(yù)防被酯酶基因家族的酶所調(diào)節(jié)的疾病，其中包括但不局限于超重或肥胖癥、高脂血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、胰腺炎、糖尿病、動脈硬化、其他心血管疾病、新陳代謝綜合癥和新陳代謝疾病。本發(fā)明還提供了制備包括治療有效量的通式(i)、(n)和(in)的化合物及其衍生物的藥物的方法，所述化合物或衍生物單獨存在或與藥學(xué)可接受助劑組合。通式(i)、(n)和(ni)的化合物及其衍生物可進一步與其他活性組分組合。本發(fā)明進一步涉及通過對人或動物受試者施用治療有效量的通式(i)、(n)和(m)的化合物及其衍生物，用于治療被酯酶基因家族的酶所調(diào)節(jié)的疾病的方法。以下的本發(fā)明的詳細(xì)說明書和所附的具體實施方式會更清楚地說明本發(fā)明和本發(fā)明其他目的、特性和有益效果。發(fā)明詳述本發(fā)明提供了用于降低或抑制酯酶基因家族的酶的活性，來治療、改善或預(yù)防個體體內(nèi)酯酶基因家族的酶所調(diào)節(jié)的疾病和病癥的全新方法和組合物。定義除非另有說明，以下提出的定義用來說明和解釋用于描述本發(fā)明的各種術(shù)語的意思和范圍。本文所使用的術(shù)語"酯酶基因家族的酶"包括但不局限于肝酯酶，包括胃酯酶、胰酯酶和羧酯酯酶在內(nèi)的腸道酯酶，內(nèi)皮脂酶，磷脂酶和其他相關(guān)脂酶。本文所使用的術(shù)語"藥學(xué)可接受"是指如下的物質(zhì)，其中包括載體、稀釋劑、載體賦形劑、或化學(xué)和/或毒理學(xué)兼容的化合物，以及包含對受試者無害制劑的其他組分。術(shù)語"垸基"單獨或作為其他取代基的部分，除非另有說明，是指直鏈或支鏈的單價烴基團，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基和正己基。單獨或與其他術(shù)語組合使用的術(shù)語"烯基"是指具有所述碳原子數(shù)量范圍的直鏈或支鏈的單價烴基團，例如乙烯基、丙烯基、巴豆?；?crotonyl)、異戊烯基和各種丁烯基異構(gòu)體。單獨或與其他術(shù)語組合使用的術(shù)語"炔基"是指具有所述碳原子數(shù)量范圍，含有碳-碳三鍵的直鏈或支鏈的非環(huán)碳鏈的烴基團。術(shù)語"環(huán)烷基"是指具有至少3個碳原子，通常是3-7個碳原子的，或單環(huán)或多環(huán)的環(huán)形烷基基團。例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。單獨或組合使用的術(shù)語"烷氧基"表示通式為烷基-O-的基團，其中術(shù)語"烷基"具有前述定義，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基(2。butoxy)和三級丁氧基(3。butoxy)，或2-甲氧基乙氧基。術(shù)語"CrCs烷基環(huán)垸基"是指任何取代環(huán)烷基的d-Cs垸基，該結(jié)合的取代基在烷基末端與母核相連。術(shù)語"d-C6雜環(huán)烷基"是指具有2-6個碳原子，優(yōu)選的是3-5個碳原子的雜環(huán)垸基基團，其包括至少一個選自N、0和/或S的雜原子，其通過雜原子或碳原子連接。術(shù)語"芳基"是指具有單環(huán)(例如苯基)或稠環(huán)系統(tǒng)(例如萘、蒽、菲等)的芳香烴基團。典型的芳香基團是具有6、7、8、9或10個碳原子的芳香碳環(huán)形環(huán)，例如苯基、萘基、四氫萘基或茚基，其可以任選地被一個或多個取代基取代，取代基可選自羥基、氨基、鹵素、硝基、氰基、C廣C4垸基、C2-C4烯基、CrC4炔基、d-C4烷氧基、CrQ二垸氨基，烷基基團具有與前述定義相同的含義。優(yōu)選的芳香烴基團是苯基。術(shù)語"CVC9雜芳基"是指具有3、4、5、6、7、8或9個碳原子的，取代的或非取代的芳香基團，其至少包括1個選自N、O和/或S的雜原子，例如咪唑基、噻二唑基、吡啶基、(苯并)噻吩基、(苯并)呋喃基、喹啉基、四氫喹啉基、喹噁啉基或吲哚基。雜芳基上的取代基團可選自芳基基團的取代基列表。如可行，雜芳基基團可通過碳原子或雜原子來連接。術(shù)語"C6-Cn)芳氧基"是指連接到氧原子上的如前所述的具有6、7、8、9或10個碳原子的芳基基團。C3-C9雜芳氧基基團是C6-Cu)芳氧基基團的類似物，其中至少包括1個選自N、O或S雜原子。術(shù)語"鹵素"是指氟、氯、溴或碘。單獨或組合使用的術(shù)語"氨基"表示通過氮原子連接的伯、仲或叔氨基基團，其仲氨基具有垸基或環(huán)烷基取代基、叔氨基具有2個相似或不同的烷基或環(huán)烷基取代基或者2個氮取代基一起形成環(huán)，例如-NH2、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、甲基-乙氨基、1-吡咯垸基或哌啶基等，優(yōu)選的是氨基、二甲氨基和二乙氨基，尤其優(yōu)選的是伯氨基。單獨或組合使用的術(shù)語"氰基"表示-CN基團。單獨或組合使用的術(shù)語"硝基"表示-N02基團。術(shù)語"雜環(huán)基團"是指從單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)母核衍生而來的基或基團，這些單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)母核是飽和的或不飽和的，取代的或未取代的，具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個環(huán)原子并包含1、2至3個選自由氮、氧或硫組成的組的雜原子。術(shù)語取代基是"非干擾"取代基。"非干擾"是指基團以化學(xué)合適的并以穩(wěn)定方式占據(jù)指定的位置，并執(zhí)行指定的或需要的功能。因此，不合適的基團排除在"非干擾"的定義之外。另外，通式(I)的化合物及其衍生物可以用同位素標(biāo)記(例如311、14C、358和1251等等)。"前體藥物"是指能夠在體內(nèi)的生理條件下，通過酶、胃液或類似物的反應(yīng)，被轉(zhuǎn)化為本發(fā)明化合物的化合物，尤其是能夠經(jīng)酶促氧化、還原、水解或類似反應(yīng)轉(zhuǎn)化為本發(fā)明化合物的化合物，或者是能夠經(jīng)胃液等的水解反應(yīng)或類似的反應(yīng)轉(zhuǎn)化為本發(fā)明化合物的化合物。"多晶型物"是指以2種或多種形式出現(xiàn)的化合物。短語"治療有效量"是指本發(fā)明化合物的一定量，可治療或預(yù)防特定疾病、病癥或疾病；或者減弱、改善或消除特定疾病、病癥或疾病的一種或多種癥狀、或者預(yù)防或延遲本文中描述的特定疾病、狀況或疾病的一種或多種癥狀的發(fā)生。術(shù)語C廣Cn用來表示d、C2、C3、…Cn中的每一個。這樣，C廣C2Q包括Ci、C2、C3、C4、C5、C6、C7、Cg、C"Cio、Cii、Ci2、Cn、Ch、Ci5、Ci6、Cn、Cis、C!9禾卩C20。C廣Ci3包舌Ci、C2、C3、C4、C5、C6、C7、Cg、C9、C10、Cn、C12、Cn中的每一個。C2-C"包括C2、c3、c4、c5、c6、c7、C8、C9、C1()、C、C12、d3中的每一個，如此等等。顯而易見的，本領(lǐng)域技術(shù)人員在不脫離本發(fā)明目的和利益的情況下可對材料和方法進行修改。實施例中出現(xiàn)的以下通用術(shù)語在此解釋如下a)所有在室溫或環(huán)境溫度下進行的操作是在1825攝氏度的范圍內(nèi)。b)反應(yīng)進程通過薄層色譜(TLC)來監(jiān)視，反應(yīng)時間只用于示例。c)熔點未經(jīng)修正，對根據(jù)描述制備的物質(zhì)給出了熔點，多晶型性造成了在一些制備中分離出不同熔點的物質(zhì)。d)所有終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和純度通過以下技術(shù)中的至少一種來確定TLC、NMR(核磁共振)譜、質(zhì)譜或微量分析數(shù)據(jù)。e)產(chǎn)率只用于示例。f)所給出的NMR數(shù)據(jù)是主要鑒別質(zhì)子的delta(S)值的形式，以相對于內(nèi)標(biāo)四甲基硅烷(TMS)(每百萬分之一(ppm)的數(shù)值)的值表示，使用指定溶劑并在300MHz或400MHz處測定。f)化學(xué)符號都具有它們常用的含義也使用了以下縮寫v(體積)、w(重量)、B〉p.9沸點)、Mp.(熔點)、L(升)、ml(毫升)、gms(克)、mg(毫克)、mol(摩爾)、mmole(毫摩)、eq(當(dāng)量)、。C(攝氏度)、conc.(濃縮的)、Si02(二氧化硅)、Na2S04(硫酸鈉)。h)以下實施例中用到的中間產(chǎn)物來自Sigma。酯酶已描述了人類甘油三酯酯酶家族的3個成員胰酯酶、脂蛋白酯酶和肝酯酶(Goldberg，I.J.,Le，N.-A.,Ginsberg,H.N.，Krauss,R.M.,andLindgren，F(xiàn).T.(1988)J.Clin.Invest.81,561-568;Goldberg,I.J.,Le，N.，PatemkiJ.R.,Ginsberg,H.N.，Lindgren,F.T.,andBrown,W.V.(1982)J.Clin.Invest.70,1184-1192;Hide,W.A.,Chan,L.,andLi,W.國H.(1992)J.Lipid.Res.33,167-178)。胰酯酶主要負(fù)責(zé)膳食中脂質(zhì)的水解。已描述了胰酯酶的多個變體，但它們的生理作用還未確定(Giller，T.，Buchwald，P.,Blum-Kaelin,D.,andHunziker，W.(1992)J.Biol.Chem.267,16509-16516)。這些酯酶基因編碼的酯酶多肽大約為450個氨基酸長，并具有先導(dǎo)信號肽以利于分泌。酯酶蛋白由兩個主要的結(jié)構(gòu)域構(gòu)成(Winkler，K.，D'Arcy,A.，andHunziker,W.(1990)Nature343,771-774)。氨基末端結(jié)構(gòu)域包含催化位點，而認(rèn)為羧基末端結(jié)構(gòu)域負(fù)責(zé)底物的結(jié)合、輔助因子結(jié)合以及與細(xì)胞受體相互作用(Wong,H.，Davis,R.C.，Nikazy，J"Seebart，K.E.,andSchotz,M.C.(1991)Proc.Natl.Acad.Sci.USA88,11290-11294;vanTilbeurgh，H.,Roussel，A.,Lalouel，J,M.，andCambillau，C.(1994)J.Biol.Chem.269,4626-4633;Wong,H.，Davis,R.C.,Thuren,T.,Goers,J.W.，Nikazy,J,，Waite，M.,andSchotz，M.C.(1994)J.Biol.Chem.269,10319-10323;Chappell,D.A.,Inoue，I.，F(xiàn)ry,G.L,Pladet,M.W.，Bowen，S.L.，Iverius,P,H.,Laloud,J.-M.，andStrickland,D.K.(1994)J.Biol.Chem.269,18001-18006)。該家族成員間的氨基酸同源性整體水平是22-65%，而與酶功能相聯(lián)系的局部區(qū)域具有對應(yīng)于結(jié)構(gòu)同源性的高同源性。甘油三酯酯酶家族的成員共同具有許多保守的結(jié)構(gòu)特性。一個特性是"GXSXG"模式，其中中央絲氨酸殘基是組成"催化三元組"的三個殘基之一(Winkler，K.,D'Arcy，A.，andHunziker,W.(1990)Nature343，771-774;Faustinella，F(xiàn).，Smith,L.C.，andChan，L.(1992)Biochemistry31,7219-7223)。保守的天門冬氨酸和組氨酸殘基構(gòu)成了催化三元組的平衡。19-23個氨基酸的小段("蓋區(qū)域")形成兩性螺旋結(jié)構(gòu)，并覆蓋了酶的催化口袋(Winkler,K.,D'Arcy，A"andHunziker,W,(1990)Nature343，771-774)。肝和脂蛋白酯酶的比較說明了該酶的甘油三酯酯酶和磷脂酶活性的差別部分上被此蓋區(qū)域所調(diào)節(jié)(Dugi，K.A.,DichekH.L.,andSantamarina-Fojo,S.(1995)J.Biol.Chem.270,25396-25401)。甘油三酯酯酶具有不同程度的肝素結(jié)合活性。脂蛋白酯酶具有最高的肝素親和力，該結(jié)合活性被定位在氨基末端結(jié)構(gòu)域的帶正點殘基的延伸處(Ma,Y"Henderson,H.E.,Liu，M,S"Zhang,H.，F(xiàn)orsythe,I.J.,Clarke-Lewis,I.，Hayden,M.R.，andBrunzell,J.D.J.LipidRes.35,2049-2059)。已經(jīng)報道了編碼人胰酯酶、肝酯酶和脂蛋白酯酶的基因序列(分別是GenBank序號弁M93285、#J03540和tfM15856)。人肝酯酶和胰酯酶的信使RNAs分別大約是1.7和1.8千堿基長。人脂蛋白酯酶基因產(chǎn)生3.6和3.2千堿基的2個mRNA轉(zhuǎn)錄本。(Ranganathan，G"Ong,J.M"Yukht，A"Saghizadeh，M.,Simsolo，R.B.,Pauer,A.,andKern,P.A.(1995)J.Biol.Chem.270,7149-7155)。影響酯酶活性的化合物本發(fā)明涉及通式(I)的化合物及其衍生物(包括但不局限于多晶型物、異構(gòu)體和前體藥物、其幾何或光學(xué)異構(gòu)體)，以及這些化合物的藥學(xué)可接受的酯、醚和氨基甲酸酯，其所有的溶劑化物和水合物及其所有的鹽，其中《4和R2分別獨立選自如下構(gòu)成的組氫、(Vd3烷基、d-C2o鹵代垸基、C2-d3烯基、C2-d3炔基、C4-C6環(huán)烷基、CrC6環(huán)烯基、Crd3烷氧基烷基、d-Cs垸基環(huán)烷基、CrCV烷基環(huán)烯基、Crd3烷氨基、Crd3芳氨基、C(0)d-C6垸基、0-C(0)CrC6垸基、雜環(huán)烷基、芳基、垸芳基、C(O)芳基和O-C(O)芳基；其中每一個上述基團可以任選具有l(wèi)-6個獨立選自氫、鹵素、硝基、氨基、氰基、異氰基、硫代、d-C6垸基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基和芳氧基基團的取代基團。然而，本發(fā)明的R,和R2不是甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、苯基和羥基。在另一個具體實施方式中，本發(fā)明涉及通式(II)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>及其衍生物(包括但不局限于其多晶型物、異構(gòu)體和前體藥物、，其幾何或光學(xué)異構(gòu)體)，以及這些化合物的藥學(xué)可接受的酯、醚和氨基甲酸酯，其所有的溶劑化物和水合物及其所有的鹽，其中A和R2分別獨立選自如下構(gòu)成的組C3-d3烷基、CrC2Q鹵代垸基、C2-Cn烯基、C2-Cn炔基、C4-C6環(huán)院基、C4-C6環(huán)稀基、C廣Ci3院氧基院基、C1-C5院基環(huán)院基、C廣C5焼基環(huán)烯基、d-Cn垸氨基、d-Cn芳氨基、C(0)d-C6烷基、0-C(0)d-C6垸基、雜環(huán)垸基、芳基、烷芳基和C(O)芳基；其中每一個上述基團可以任選具有l(wèi)-6個獨立選自氫、鹵素、硝基、氨基、氰基、異氰基、硫代、CrC6烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基和芳氧基基團的取代基團。然而，本發(fā)明的R4和R2不是甲基、乙基和苯基。在另一個具體實施方式中，本發(fā)明涉及通式(III)的化合物及其衍生物(包括但不局限于其多晶型物、異構(gòu)體和前體藥物、其幾何或光學(xué)異構(gòu)體)，以及這些化合物的藥學(xué)可接受的酯、醚和氨基甲酸酯，其所有的溶劑化物和水合物及其所有的鹽，其中^和R2分別獨立選自如下構(gòu)成的組氫、C廣Cn垸基、C廣C20鹵代垸基、C2-Cn烯基、CVd3炔基、C4-C6環(huán)焼基、C4-C6環(huán)稀基、C廣Ci3院氧基焼基、C廣Ct3院氛基、Ci-C13芳氨基、C廣C5烷基環(huán)垸基、d-Cs垸基環(huán)烯基、C(0)C廣C6烷基、0-C(0)d國C6烷基、雜環(huán)烷基、芳基、烷芳基和C(O)芳基；其中每一個上述基團可以任選具有l(wèi)-6個獨立選自氫、鹵素、硝基、氨基、氰基、異氰基、硫代、d-C6烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基和芳氧基基團的取代基團。在一個具體實施方式中，通式(HI)的化合物具有的I^和R2獨立選自C(O)芳基、C(O)烷芳基、C(O)鹵代芳基、C(O)硝基芳基或C(O)烷氧基芳基。其他具體實施方式涉及通式(in)的化合物，其中R,和R2獨立選自甲苯基羰基、乙苯基羰基、丙苯基羰基、丁苯基羰基、氯苯基羰基、溴苯基羰基、碘苯基羰基、氟苯基羰基、硝基苯基羰基、甲氧基苯基羰基或乙氧基苯基羰基。另一些具體實施方式涉及通式(m)的化合物，其中^和R2獨立選自2-甲苯基羰基、3-甲苯基羰基、4-甲苯基羰基、4-叔-丁苯基羰基、2-氯苯基羰基、3-氯苯基羰基、4-氯苯基羰基、2-溴苯基羰基、3-溴苯基羰基、4-溴苯基羰基、2-碘苯基羰基、3-碘苯基羰基、4-碘苯基羰基、2-氟苯基羰基、3-氟苯基羰基、4-氟苯基羰基、2-硝基苯基羰基、3-硝基苯基羰基、4-硝基苯基羰基、2-甲氧基苯基羰基、3-甲氧基苯基羰基和4-甲氧基苯基羰基。因此，本發(fā)明也包括本發(fā)明化合物的前體藥物。術(shù)語"前體藥物"包括在體內(nèi)轉(zhuǎn)換而獲得通式(I)、(II)或(III)的化合物。使用前體藥物的信息可以見T.HiguchiandW.Stella所著的"Pro-drugsasNovelDeliverySystems,"Vol.14oftheA.C.S.SymposiumSeries,禾口EdwardB.Roche編著的BioreversibleCarriersinDrugDesign,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987。以任何合適的形式存在的，在通式(I)、(II)或(III)范圍內(nèi)的化合物的合適的活性代謝物也包括在本文內(nèi)。本發(fā)明的化合物可包括不對稱或手性中心，因此可以不同的立體異構(gòu)體形式存在。本發(fā)明化合物的所有合適的光學(xué)異構(gòu)體和立體異構(gòu)體形式及其混合物，其中包括外消旋混合物，是本發(fā)明的組成部分。另外，本發(fā)明包括所有的幾何和位置異構(gòu)體。例如，如果本發(fā)明的某一化合物包含雙鍵或稠環(huán)，那么順式和反式構(gòu)型以及混合物包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。關(guān)于這些化合物，本發(fā)明包括合適的外消旋物、單一對映體、單一非對映體或其混合物的應(yīng)用。然而，這些化合物也以互變異構(gòu)體的形式存在。因此，本發(fā)明涉及所有這些合適的互變異構(gòu)體及其混合物的應(yīng)用。非對映體混合物可根據(jù)其物理化學(xué)差異通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法分離成單獨的非對映體，例如通過色譜和/或分離結(jié)晶。可通過與合適的光學(xué)活性化合物(例如手性助劑，如手性乙醇或甲氧基-三氟甲基苯乙酰氯(Mosher'sacidchloride))反應(yīng)將對映體混合物轉(zhuǎn)化為非對映體混合物、分離非對應(yīng)異構(gòu)體并將單獨非對應(yīng)異構(gòu)體轉(zhuǎn)化(例如水解)為相應(yīng)的純對應(yīng)異構(gòu)體、或者通過重結(jié)晶技術(shù)、通過從光學(xué)活性起始原料的合成、通過手性合成、或通過使用手性固定相的色譜分離從而拆分外消旋形式來分離對映體。而且，本發(fā)明的一些化合物可以是阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體(例如是取代的二芳基)，并視為本發(fā)明的部分。對應(yīng)異構(gòu)體也可通過使用手性HPLC柱來分離。而且，本發(fā)明的一些化合物表現(xiàn)出多晶型性。本發(fā)明的范圍包括關(guān)于本發(fā)明化合物的所有多晶型形式，其構(gòu)成了本發(fā)明的另一方面。應(yīng)該認(rèn)識到本發(fā)明包括任何和所有的外消旋、光學(xué)活性、多晶型性和立體異構(gòu)形式，或其混合物，這種形式或這幾種形式具有可用于治療本文中描述的病癥的特性。另外，本發(fā)明也包括同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物，其與本文中引用的那些化合物相同，但事實上一個或多個原子被具有與天然原子量或質(zhì)量數(shù)不同的原子量或質(zhì)量數(shù)的原子所取代?？砂ㄔ诒景l(fā)明化合物的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，例如分別是211、3H、"C、13C、14C、13N、15N、lsO、170、180、31P、32P、35S、18F、123I、125I和36C1。特定的同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物(例如用3H和14C標(biāo)記的化合物)可用于化合物和/或底物組織分布分析。氖化的(即3H)和碳-14(即14C)同位素由于其制備簡單和分辨能力而是特別優(yōu)選的。另夕卜，較重的同位素，例如氘(W2H)的取代因更強的代謝穩(wěn)定性可產(chǎn)生特定的治療優(yōu)勢(例如，提高體內(nèi)半衰期或降低劑量需求)，并因此在一些情況下是優(yōu)選的。正電子發(fā)射同位素如"O、13N、"C和"F可用于正電子發(fā)射體層顯像(PET)研究而檢查底物受體的占有率。同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物通常通過與下述實施例中公開的方法相似的方法來制備，其用同位素標(biāo)記的試劑取代非同位素標(biāo)記的試劑。本發(fā)明一方面提供了制備通式(i)、(n)和(in)的化合物的方法。本領(lǐng)域的技術(shù)人員通過本發(fā)明的公開可以認(rèn)識到如何使用任何合適的已知方法制備本發(fā)明最優(yōu)選的化合物。除非另有說明，如上所述的通式(I)、(II)和(III)的化合物、Ri、R2可根據(jù)方案I方便地制備。另外，在此提供的實施例進一步說明了本發(fā)明化合物的制備。而且，本領(lǐng)域技術(shù)人員通過本發(fā)明的公開可以認(rèn)識到如何修改方案I，以及其后描述的用于制備任何需要的本發(fā)明的通式(0、(II)和(HI)的化合物的實施例的細(xì)節(jié)。應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到方案I只用于顯示和描繪合成通式(I)、(II)和(III)的化合物的可能途徑。本領(lǐng)域技術(shù)人員可認(rèn)識到其他合成途徑也可用于合成本發(fā)明的化合物。盡管在下示方案I中描述了特定的起始原料和試劑，但易于制備合適的取代物以提供多種衍生物和反應(yīng)條件。另外，通過以下描述的方法制備的許多化合物可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)化學(xué)方法，按照所公開的內(nèi)容而進一步修改。方案Io方案I描述了制備通式(I)、(II)和(III)的化合物的一般方法，其起始于2，5-二羥基-3-十一烷基-1，4-苯并苯醌或其肟、或其取代的肟、或其合適的鹽或類似物。起始原料2，5-二羥基-3-十一烷基-1，4-苯并苯醌與烷基氯或?；取⒒蛘叻蓟然蚍减；?、或者取代的芳基氯或取代的芳?；确磻?yīng)，反應(yīng)在含合適的芳香堿(例如吡啶)的合適惰性鹵代溶劑(例如二氯甲烷)中，在控制的條件，例如溫度大約為10。C至大約40。C下進行大約1小時至24小時而得到通式(I)、(II)和(III)的化合物的粗制品?？墒褂帽绢I(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的分離和純化的常規(guī)方法和/或技術(shù)來分離和純化本發(fā)明的化合物。這些技術(shù)是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的，可包括例如所有類型的色譜方法(高效液相色譜(HPLC)、使用普通吸附劑如硅膠的柱色譜和薄層色譜)、重結(jié)晶和微分(即液-液)萃取技術(shù)。酯酶相關(guān)疾病和病癥本發(fā)明一方面提供了用作治療活性物質(zhì)的通式(I)、(II)禾卩(III)的化合物及其衍生物。上文公開的本發(fā)明化合物可用于降低或抑制酯酶家族酶的活性，從而治療、改善或預(yù)防酯酶基因家族的酶所調(diào)節(jié)的疾病。這些化合物可通過抑制或降低屬于酯酶基因家族的酶的活性，用于降低或抑制體內(nèi)包括體液、細(xì)胞和組織在內(nèi)的多種水平的脂肪的代謝、吸收和積累。這樣，本發(fā)明的化合物及其包括此化合物的衍生物可用于降低或抑制體內(nèi)包括體液、細(xì)胞和組織在內(nèi)的多種水平的參與脂質(zhì)代謝、吸收和積累的酯酶基因家族的酶的活性，來治療、改善或預(yù)防酯酶基因家族的酶所調(diào)節(jié)的疾病，其中包括但不局限于超重或肥胖癥、高脂血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、胰腺炎、高血糖癥、動脈硬化、新陳代謝綜合癥、其他心血管疾病和其他新陳代謝疾病。另一方面，本發(fā)明化合物及其包括此化合物的衍生物可用于預(yù)防或治療分泌酯酶的微生物病原體所導(dǎo)致的細(xì)胞和組織損傷。另一方面，本發(fā)明化合物及包括此化合物的衍生物可用于皮膚、頭發(fā)護理或化妝品制劑。本發(fā)明一個具體實施方式提供了通過在哺乳動物，包括人類體內(nèi)，抑制或降低屬于酯酶基因家族的酶的活性，從而在體內(nèi)包括體液、細(xì)胞和組織在內(nèi)的多種水平降低或抑制參與脂肪的代謝、吸收和積累，來治療屬于酯酶基因家族的酶所調(diào)節(jié)的病癥、疾病和/或失調(diào)的方法，其中包括但不局限于超重或肥胖癥、高脂血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、胰腺炎、高血糖癥、動脈硬化、新陳代謝綜合癥、其他心血管疾病和其他新陳代謝疾病，其中包括對所述哺乳動物施用有效治療量的通式(I)、(II)和(III)的化合物及其衍生物。本發(fā)明另一個具體實施方式提供了通過在哺乳動物，包括人類體內(nèi)，抑制或降低屬于酯酶基因家族的酶的活性，來治療或預(yù)防分泌酯酶的微生物病原體所導(dǎo)致的細(xì)胞和組織損傷的方法，其中包括對所述哺乳動物施用有效治療量的通式(i)、(n)和(m)的化合物及其衍生物。因此，本發(fā)明的一個具體實施方式提供了包括治療有效量的通式(i)、(n)和(in)的化合物及其衍生物和藥學(xué)可接受惰性佐劑、稀釋劑或載體的藥物組合物。另外，藥物組合物可包括至少i種其他藥學(xué)活性試劑。其他活性藥學(xué)試劑可選自化學(xué)合成的化合物或具有所需藥學(xué)活性的天然原料的衍生物。制劑通式(I)、(II)和(III)的化合物及其衍生物以任何方便的口、頰內(nèi)和鼻腔、通過單位劑量形式的吸入噴劑、腸道外(例如，靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)，皮下，intrastemal或通過輸液技術(shù))、局部(例如，粉末、軟膏或滴液)、透皮、腦內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、膀胱內(nèi)或直腸內(nèi)施用。本發(fā)明另一方面，本發(fā)明化合物和至少1種其他藥學(xué)活性試劑可分別或以包含兩者的藥物組合物的形式施用。通常優(yōu)選的施用方式是口服。然而，如果待處理受試者不能吞咽或口服施用有其他傷害或不良反應(yīng)，則腸道外或透皮施用是合適的。通式(I)、(II)和(III)的化合物及其衍生物以任何改良的釋放、可控的釋放或定時的釋放的制劑形式來施用(見，例如Langer,Science249:1527-1533(1990))。在一個具體實施方式中，使用了泵(Langer，Science249:1527-1533(1990);Sefton,CRCCrit.Ref.Biomed.Eng.14:201(1987);Buchwaldetal"Surgery88:507(1980);andSaudeketal"N.Engl,J.Med.321:574(1989))。在另一個具體實施方式中，使用了聚合物原料(見MedicalApplicationsofControlledRelease(LangerandWiseeds.,1974);ControlledDrugBioavailability,DrugProductDesignandPerformance(SmolenandBalleds.,1984);RangerandPeppas,J.Macromol.Sci.Rev.Macromol,Chem.23:61(1983);Levyetal"Science228:190(1985》Duringetal"Ann.Neurol.25:351(1989);andHowardetal.,J.Neurosurg.71:105(1989))。為以上所述目的，對哺乳動物，包括人或動物施用的通式a)、(n)和(ni)的化合物及其衍生物的劑量沒有特別的限定。劑量大范圍變化，并受受試者的病理、病癥、癥狀或年齡以及主治醫(yī)師或獸醫(yī)判斷的影響。本發(fā)明化合物的有效施用率的通常范圍是每天根據(jù)受試者體重從大約0.001mg/kg至大約100mg/kg。本發(fā)明化合物的有效施用率的優(yōu)選范圍是每天根據(jù)受試者體重從大約0.01mg/kg至大約50mg/kg。量的選擇基于多種因素，其中包括組合物施用到的環(huán)境、待處理細(xì)胞的位置、待治療患者或動物的年齡、健康狀況、性別和體重等等。可用的量包括每劑1、5、15、20、25、30、40、60、150、200毫克、1克、2克、3克，以及10毫克-100克、50毫克-5克、100毫克-10克、250毫克-2.5克、500毫克-1.25克等等的范圍。盡管對施用者來說，在任何情況下可按部分、在一天中的多個小時施用本發(fā)明化合物的每日劑量，然而本發(fā)明化合物的量依賴于如下因素，如本發(fā)明化合物、前體藥物、異構(gòu)體或藥學(xué)可接受鹽的溶解度、所使用的劑型和施用途徑(例如，口服、透皮、腸道外或局部)。本發(fā)明化合物的劑量可通過任何合適的途徑對人施用，其中口服施用是優(yōu)選的。單個口服劑量形式，例如片劑或膠囊，通常包含大約0.1mg至100mg的本發(fā)明化合物，并在合適的藥學(xué)可接受載體或稀釋劑內(nèi)。靜脈施用劑量通常按所需在每劑大約O.lmg至大約10mg范圍內(nèi)。對經(jīng)鼻腔或吸入施用，劑量通常制成大約0.1%至1%(w/v)的溶液。實踐中，醫(yī)師會確定其精確的劑量，劑量最大限度地適用于個體患者并根據(jù)特定患者的，例如年齡、體重和反應(yīng)而變化。上述劑量是平均情況的示例，而且當(dāng)更高或更低劑量是可行的，會出現(xiàn)個別的實例，也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明另一個優(yōu)選具體實施方式提供了通式(I)、(II)和(III)的化合物及其衍生物用于制造藥學(xué)制劑來預(yù)防和治療被屬于酯酶基因家族的酶所調(diào)節(jié)的病癥、疾病和/或疾病，其包括但不局限于超重或肥胖癥、高脂血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、胰腺炎、高血糖癥、動脈硬化、新陳代謝綜合癥、其他心血管疾病和其他新陳代謝疾病。包括通式(I)、(II)和(III)的化合物及其衍生物的藥學(xué)劑型可使用一種或多種藥學(xué)可接受的稀釋劑或載體，以本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法而制成。對口服施用，可用于本發(fā)明的藥學(xué)劑型包括片劑、咀嚼片劑、緩釋劑、膠囊、錠劑、顆粒、粉末、藥丸、微膠囊、酏劑、糖漿和懸浮液。通常，片劑可通過制藥學(xué)已知的方法，通過直接壓制、濕法制?；蚋煞ㄖ屏碇苽洹Ｆ鋭┬屯ǔ０ㄏ♂寗?、結(jié)合劑、潤滑劑和分解劑以及本發(fā)明的化合物。常見的稀釋劑包括，例如多種類型的淀粉、乳糖、甘露醇、高嶺土、磷酸鈣或硫酸鈣，無機鹽如氯化鈉以及糖粉末。也可使用纖維素衍生物粉末。常見的片劑結(jié)合劑包括的物質(zhì)如淀粉、明膠和糖，如乳糖、果糖、葡萄糖和類似物。天然和合成的膠質(zhì)也是方便的，其包括阿拉伯膠、海藻膠、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷和類似物。也可用聚乙二醇、乙基纖維素和石蠟作為結(jié)合劑。在片劑制劑中通常需要潤滑劑來防止藥片和打孔器粘在模子中。潤滑劑選自滑的固體物，如滑石、硬脂酸鎂和硬脂酸鈣、硬脂酸和氫化植物油。片劑分解劑包括的物質(zhì)在濕潤時會膨脹而破碎片劑，釋放本發(fā)明的化合物、前體藥物、異構(gòu)體或藥學(xué)可接受的鹽的物質(zhì)。它們包括淀粉、粘土、纖維素、藻膠和膠質(zhì)。更特別的，可使用例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、木質(zhì)纖維素、天然海綿粉末、陽離子交換樹脂、藻朊酸、瓜爾膠、柑橘渣(citmspulp)和羧甲基纖維素，以及月桂基磺酸鈉。片劑經(jīng)常包被作為風(fēng)味劑和密封劑的糖，或者包被形成膜的保護試劑以改良片劑的溶解性質(zhì)。本發(fā)明的化合物也可通過在制劑中使用大量增味物質(zhì)如甘露醇，而制成咀嚼片，其在本領(lǐng)域中已發(fā)展完備。如上所討論，本發(fā)明化合物的作用可通過適當(dāng)?shù)膭┬捅豢刂茷檠舆t或延長或時間限制。例如，可制備本發(fā)明化合物的慢速溶解小塊并包含在片劑或膠囊中?？赏ㄟ^制作多種不同溶解速率的小塊，再將這些小塊的混合物填充到膠囊中而進一步改善該技術(shù)。片劑或膠囊可包被薄膜，薄膜可在預(yù)期時間內(nèi)的抵抗溶解?？赏ㄟ^將本發(fā)明的化合物與合適的稀釋劑混合并將適當(dāng)量的混合物填充到膠囊中來制備膠囊劑型。常用的稀釋劑包括惰性粉末狀物質(zhì)，例如許多不同類型的淀粉，纖維素粉末、尤其是結(jié)晶的和微結(jié)晶的纖維素，糖(例如果糖、甘露醇和蔗糖)，面粉和類似的可食用粉末。口服施用的液體制劑可采用以下形式，例如溶液、糖漿或懸浮液，或者是制成干燥產(chǎn)物，而在使用前與水或其他合適的載體來形成液體制劑。這樣的液體制劑可通過常規(guī)的方法，與藥學(xué)可接受的添加劑如懸浮/粘度增強試劑(例如山梨醇糖漿、甲基纖維素或氫化可食用脂肪)；乳化劑(例如卵磷脂或阿拉伯膠)；非水性載體(例如杏仁油、油脂或乙醇、中鏈甘油三酸酯)；以及防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)一起來制備。為腸道外施用，本發(fā)明的化合物可制成注射的形式，其包括使用常規(guī)的導(dǎo)管插入技術(shù)或輸液。注射用劑型可以是含添加防腐劑的單位劑型的形式，例如保存在安瓿中或多劑量容器內(nèi)。組合物可采用懸浮液、溶液或者油性或水性載體內(nèi)的乳液，可以含有制劑用試劑如懸浮、穩(wěn)定和/或分散劑?？勺⑸淙芤夯驊腋∫嚎筛鶕?jù)已知技術(shù)，使用合適的無毒、腸道外可接受稀釋劑或溶劑(如甘露醇、1,3-丁二醇、水、林格氏溶液或等滲的氯化鈉溶液)，或者合適的分散或濕潤及懸浮劑如無菌溫和的固定油，其包括合成的甘油單酯或二酯，和脂肪酸，其包括油酸，表面活性劑如羥丙基纖維素，而且如需要，適當(dāng)調(diào)節(jié)和緩沖溶液的pH。通常，油溶液適用于關(guān)節(jié)內(nèi)、肌肉內(nèi)和皮下注射。這樣的水溶液適用于靜脈內(nèi)注射。另外，活性組分可以是粉末的形式，在使用前用合適的載體(例如無菌無熱源的水)復(fù)原。通過溶解或懸浮本發(fā)明的化合物、前體藥物、異構(gòu)體或藥學(xué)可接受鹽制備長效腸道外制劑，根據(jù)情況腸道外制劑在油性或乳化載體內(nèi)，從而使其只在血漿中緩慢分散。對經(jīng)鼻腔施用或吸入施用，本發(fā)明的化合物以溶液或懸浮液的形式從被患者擠壓或泵壓的泵噴霧容器，或者從壓力容器或噴霧器中以氣霧劑的形式常規(guī)地遞送，使用合適的推進劑例如二氯二氟甲垸、三氯氟甲烷、四氟二氯乙垸、二氧化碳或其他合適的氣體。如果是壓力氣霧劑，可通過提供一個可計量遞送的閥來確定劑量單位。壓力容器或噴霧劑可包括活性化合物的溶液或懸浮液。當(dāng)通過鼻腔氣霧或吸入施用時，這些化合物可根據(jù)藥物學(xué)制備
技術(shù)領(lǐng)域：
已知的技術(shù)來制備，可制備成含鹽溶液，使用本領(lǐng)域已知的苯甲醇或其他合適的防腐劑，增強生物利用率的吸收促進劑，碳氟化物和/或其他增溶劑或分散劑。吸入器或吹入器中使用的膠囊或藥包(例如明膠制成)可制成含本發(fā)明化合物的粉末混合物以及合適的吸入粉末基質(zhì)如乳糖或淀粉。本發(fā)明的化合物也可局部施用(beadministeredtopically),其可根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的藥物學(xué)通過例如面霜、膠凍、油膏、乳液、凝膠、糊劑、軟膏和類似物的方式來施用。本發(fā)明的化合物也可透皮施用(例如通過使用貼劑)?？墒褂冒ū景l(fā)明化合物的透皮應(yīng)用的任何合適劑型，這樣的劑型通常也包含合適的透皮載體，例如可吸收的藥學(xué)可接受溶劑以促進和幫助化合物穿過受試者的皮膚。例如，合適的透皮儀器包括含有襯墊(backingmember)和含目標(biāo)化合物的儲存器的繃帶形式。這樣的繃帶型透皮儀器可進一步包括合適的載體、速率控制屏障和確保透皮儀器對受試者皮膚安全當(dāng)需要將本發(fā)明的化合物以栓劑的形式施用時，可使用任何合適的基質(zhì)。可可脂是傳統(tǒng)的栓劑基質(zhì)，其可通過添加蠟而提高其熔點。廣泛使用易與水混合的栓劑基質(zhì)，其尤其包括多種分子量的聚乙二醇。在其他具體實施方式中，本發(fā)明的化合物可包含在食物或飲料中。本發(fā)明的化合物也可對除人類以外的哺乳動物施用。對這樣的哺乳動物施用的方法和劑量取決于，例如動物的種系和待治療的疾病或失調(diào)。本發(fā)明的化合物以任何合適的方式對動物施用，例如口服、非腸道或透皮，以任何合適的形式，例如膠囊、藥丸、片劑、塊劑，例如通過將本發(fā)明的化合物、前體藥物、異構(gòu)體或藥學(xué)可接受的鹽與合適的稀釋劑，如聚乙二醇或棕櫚蠟(carnubawax)以及潤滑劑、液體透濕劑或糊劑一起混合來制備，例如通過將本發(fā)明的化合物分散在藥學(xué)可接受的油，如花生油、芝麻油或玉米油中來制備。本發(fā)明的化合物、前體藥物、異構(gòu)體或藥學(xué)可接受的鹽也可通過植入物的形式對動物施用。這樣的劑型根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的獸醫(yī)實踐，采用常規(guī)的方法來制備。作為替代方法，本發(fā)明的化合物可與水供應(yīng)一起施用，例如，以液體或水溶性的濃縮形式。另外，本發(fā)明的化合物，例如在本發(fā)明藥物組合物的范圍內(nèi)可在動物飼料中施用，例如制備濃縮的飼料添加劑或混合物前體而與正常的動物詞料一起混合，并通常與合適的載體一起混合。載體有助于本發(fā)明的化合物、前體藥物、異構(gòu)體或藥學(xué)可接受的鹽的均勻分布于，例如在最終飼料中攪拌混合物前體。合適的載體包括但不局限于液體，如，水、油(如大豆油、玉米油、棉籽油)，或者揮發(fā)性有機溶劑、和固體，如小部分的飼料或各種合適的膳食包括苜蓿、大豆、棉籽油、亞麻油、玉米芯、玉米、糖蜜、尿素和骨頭，以及礦物混合物。在本發(fā)明另一方面中，使用通式(I)、(II)和(III)的化合物進行的生物分析表明對酯酶的有效抑制。以下實施例顯示了本發(fā)明的具體實施方式。然而，應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到本發(fā)明的具體實施方式不局限在這些實施例的特定細(xì)節(jié)內(nèi)，它們的其他變體對本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的或根據(jù)在此公開是顯而易見的。實施例實施例1:提取和分離起始原料2，5-二羥基-3-十一垸基-1，4-苯醌<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>結(jié)構(gòu)#1:2，5-二羥基-3-十一烷基-1,4-苯醌(恩貝酸)使用石油醚、氯仿、乙酸乙酯、甲醇和水依次提取粉末狀的百花酸藤果(五m^^W^)的漿果。使用石油醚作為結(jié)晶溶劑，對氯仿提取物重復(fù)結(jié)晶。結(jié)晶步驟的重復(fù)可以提高收率。通過硅膠柱色譜(100-200目)，使用石油醚-氯仿作為洗脫溶劑(梯度洗脫)對母液進行分級，從而進一步提高收率。使用n-丙醇n-丁醇氨水(6:1:3)作為TLC溶劑系統(tǒng)在硅膠TLC板上(Silicagel60F254,Merck)監(jiān)測所有的級分。根據(jù)TLC，相似的級分(fractions)合并，減壓濃縮。通過在石油醚中重結(jié)晶的化合物純化得到140g(3.5。/。)的提取物。大約50g提取物在石油醚(500ml)中回流直到提取物溶解在溶劑中。溶液冷卻到室溫并過濾。重復(fù)上述步驟直到獲得所需純度的化合物。所得化合物表現(xiàn)出1H畫R(300MHz，CDCl3)S:0.87(m,3H)，1.0—1.75(m,18H)，2.43(m,2H)，5.99(s,1H)，7.66(bs，2H).TOFMSES:295(M+H).Mp.142-143。C。實施例2:2，5-二-0-(3-氟苯基羰萄-3沖一烷基-l，4-苯醌結(jié)構(gòu)#2的合成；2,5-二-(3-氟苯基羰基氧)-3-十一烷基-1，4-苯醌。向在二氯甲垸(20mL)中攪拌的2,5-二羥基-3-H^—烷基-1,4-苯醌(1.0gm，3.4mmole)中溶液添加吡啶(l.lmL，13.6mmole)。向其中添加15—20°C的3-氟苯甲酰氯(1.35gm,8.5mmole)并攪拌，使其維持在30。C并持續(xù)攪拌3h(TLC)。使用二氯甲垸提取有機層，洗滌(水，鹽水)、干燥(Na2S04)，并濃縮得到粗品，再用Si02柱色譜(含10-20%EtOAc的己垸)純化得到純物質(zhì)(0.96g，52.7%)。1HNMR(300MHz,CDC13)S:0.87(t，3H，J=6.9Hz),1.0—1.6(m,18H),2.5(t,2H,J=7.6Hz)，6.8(s,1H),7.3—8.0(m,8H).TOFMSES:539(M+H).Mp.73.2—75.6°C。實施例3:2，5-二-0-(4-叔-丁苯基羰基)-3沖一烷基-l，4-苯醌結(jié)構(gòu)#3的合成；2,5-二-(4-叔-丁苯基羰基氧)-3沖一烷基-1,4-苯醌。向在二氯甲垸(20mL)中攪拌的2，5-二羥基-3-十一烷基-1，4-苯醌(1.0gm，3.4mmole)溶液中添加吡啶(l.lmL，13.6mmole)。向其中添加15—20°C的4-叔-丁基苯甲酰氯(1.67gm,8.5mmole)并攪拌，使其維持在30°C并持續(xù)攪拌3h(TLC)。使用二氯甲垸提取有機層，洗滌(水，鹽水)、干燥(Na2S04)，并濃縮得到粗品，再用Si()2柱色譜(含10-20%EtOAc的己垸)純化得到純物質(zhì)(1.47g,28.3%)。1H畫R(300MHz,CDC13)S:0.86(t,3H,J=7.0Hz)，1.0—1.6(m,36H)2.5(t,2H，J=7.5Hz)，6.75(s，1H)，7.4—8.2(m，8H).TOFMSES:615(M+H)。粘性物質(zhì)(Viscousmass)。實施例4:2，5-二-0-(2-氟苯基羰基)-3-十一烷基-l，4-苯醌結(jié)構(gòu)#4的合成；2，5-二-(2-氟苯基羰基氧)-3-十一烷基-1，4-苯醌。向在二氯甲烷(20mL)中攪拌的2,5-二羥基-3-十一烷基-1，4-苯醌(1.0gm,3.4mmole)溶液中添加吡啶(l.lmL,13.6mmole)。向其中添加15-20。C的2-氟苯甲酰氯(1.35gm,8.5mmole)并攪拌，使其維持在30°C并持續(xù)攪拌3h(TLC)。使用二氯甲烷提取有機層，洗滌(水，鹽水)、干燥(Na2S04)，并濃縮得到粗品，再用Si02柱色譜(含10-20%EtOAc的己垸)純化得到純物質(zhì)(0.96g，52.7°/。)。1HNMR(300MHz,CDC13)5:0.87(t，3H，J=6.9Hz)，1.1-1.7(m,18H),2.5(t，2H，J=8.0Hz)，6.8(s，1H),7.2-8.2(m,8H).TOFMSES:539(M+H).Mp.66.2—68°C。實施例5:2，5-二-0-(2-溴苯基羰基)-3沖一烷基-l，4-苯醌結(jié)構(gòu)#5的合成；2，5-二-(2-溴苯基羰基氧)-3沖一烷基-1,4-苯醌。向在二氯甲垸(20mL)中攪拌的2,5-二羥基-3-十一烷基-1，4-苯醌(1.0gm,3.4mmole)溶液中添加吡啶(UmL，13.6mmole)。向其中添加15—20。C的2-溴苯甲酰氯(1.9gm，8.5mmole)并攪拌，使其維持在30。C并持續(xù)攪拌3h(TLC)。使用二氯甲垸提取有機層，洗滌(水，鹽水)、干燥(Na2S04)，并濃縮得到粗品，再用Si02柱色譜(含10-20%EtOAc的己烷)純化得到純物質(zhì)(1.56g,69.6%)。1HNMR(400MHz,CDC13)S:0.87(t,3H，J=6.8Hz),1.0—1.8(m,腦)2.5(t，2H,J=6.8Hz)，6.8(s，1H)，7.4—8.2(m，8H).TOFMSES:680(25，M++Na)，682(100，M十+2+Na),684(25,M十+4+Na).Mp.77.1-78.6。C。實施例6:2，5-二-0-(3-溴苯基羰基)-3沖一烷基-l，4-苯醌結(jié)構(gòu)#6的合成；2,5-二-(3-溴苯基羰基氧)-3沖一垸基-1，4-苯醌。向在二氯甲烷(20mL)中攪拌的2，5-二羥基-3-十一烷基-1，4-苯醌(1.0gm，3.4mmole)溶液中添加吡啶(l.lmL，13.6mmole)。向其中添加15-20。C的3-溴苯甲酰氯(1.9g，8.5mmole)并攪拌，使其維持在30°C并持續(xù)攪拌3h(TLC)。使用二氯甲垸提取有機層，洗滌(水，鹽水)、干燥(Na2S04)，并濃縮得到粗品，再用Si02柱色譜(含10-20%EtOAc的己烷)純化得到純物質(zhì)(1.4g，62%)。1HNMR(400MHz,CDC13)S:0.87(t,3H，J=7.2Hz),1.0—1.8(m，腦):2.51(t,2H,J=7.2Hz),6.8(s,1H),7.4-8.4(m,8H).TOFMSES:680(5,M++Na),682(20，M++2+Na),684(5，M++4+Na).Mp.98.2-99.6。C。實施例7:2，5-二-0-(3-氯苯基羰基)-3-十一烷基-l，4-苯醌結(jié)構(gòu)#7的合成；2,5-二-(3-氯苯基羰基氧)-3沖一烷基-1，4-苯醌。向在二氯甲烷(20mL)中攪拌的2,5-二羥基-3-H^—烷基-1,4-苯醌(1.0gm，3.4mmole)溶液中添加吡啶(l.lmL,13.6mmole)。向其中添加15-20。C的3-氯苯甲酰氯(1.5gm，8.50mmole)并攪拌，使其維持在30。C并持續(xù)攪拌3h(TLC)。使用二氯甲烷提取有機層，洗滌(水，鹽水)、干燥(Na2S04)，并濃縮得到粗品，再用Si02柱色譜(含10-20%EtOAc的己烷)純化得到純物質(zhì)(1.25g.64.4%)。1H畫R(300MHz,CDC13)S:0.87(t，3H,J=6.9Hz)，1.1—1.7(m,18H)2.5(t，2H,J=7.6Hz)，6.8(s，1H),7.4-8.2(m,8H).TOFMSES:593(9,M++Na),595(3，M++2+Na).Mp.102.8-104.6。C。實施例8:2，5-二-0-(2-氯苯基羰基)-3沖一烷基-l，4-苯醌結(jié)構(gòu)#8的合成；2，5-二-(2-氯苯基羰基氧)-3-十一烷基-1，4-苯醌。向在二氯甲烷(20mL)中攪拌的2,5-二羥基-3-十一垸基-1，4-苯醌(1.0gm,3.4mmole)溶液中添加吡啶(l.lmL，13.6mmole)。向其中添加15—20°C的2-氯苯甲酰氯(1.5gm,8.50mmole)并攪拌，使其維持在30°C并持續(xù)攪拌3h(TLC)。使用二氯甲烷提取有機層，洗滌(水，鹽水)、干燥(Na2S04)，并濃縮得到粗品，再用Si02柱色譜(含10-20%EtOAc的己烷)純化得到純物質(zhì)(1.14g,58.7%)。1HNMR(300MHz,CDC13)S:0.87(t，3H，J=6.9Hz)，1.0—1.6(m,18H)2.5(t,2H,J=8.0Hz),6.8(s,1H),7.2-8,2(m,8H).TOFMSES:593(100,M++Na),595(35,M++2+Na).Mp.56.2-57.8。C。實施例9:2，5-二-0-(4-氯苯基羰基)-3沖一垸基-l，4-苯醌結(jié)構(gòu)#9的合成；2,5-二-(4-氯苯基羰基氧)-3-十一烷基-l，4-苯醌。向在二氯甲垸(20mL)中攪拌的2,5-二羥基-3-^^—垸基-1,4-苯醌(1.0gm,3.4mmole)溶液中添加吡咬(l.lmL,13.6mmole)。向其中添加15-20。C的4-氯苯甲酰氯(1.5gm,8.5mmole)并攪拌，使其維持在30°C并持續(xù)攪拌3h(TLC)。使用二氯甲垸提取有機層，洗滌(水，鹽水)、干燥(Na2S04)，并濃縮得到粗品，再用Si02柱色譜(含10-20%EtOAc的己烷)純化得到純物質(zhì)(1.21g,62.4%)。iHNMR(400MHz,CDC13)S:0.87(t,3H,J=7.0Hz),1.1—1.7(m，18H),2.5(t，2H，J=7.6Hz)，6.8(s，1H),7.3-8.1(m，8H).TOFMSES:593(10,M+十Na)，595(3，M++2+Na).Mp.110.2-112。C。實施例10:2，5-二-0-(4-溴苯基羰基)-3-十一烷基-l，4-苯醌OO結(jié)構(gòu)#10的合成；2,5-二-(4-溴苯基羰基氧)-3沖一烷基-1，4-苯醌。向在二氯甲烷(20mL)中攪拌的2，5-二羥基-3-十一垸基-1，4-苯醌(1.0gm,3.4mmole)溶液中添加吡啶(l.lmL,13.6mmole)。向其中添加15—20°C的4-氯苯甲酰氯(1.9gm，8.5mmole)并攪拌，使其維持在30°C并持續(xù)攪拌3h(TLC)。使用二氯甲烷提取有機層，洗滌(水，鹽水)、干燥(Na2S04)，并濃縮得到粗品，再用Si02柱色譜(含10-20%EtOAc的己烷)純化得到純物質(zhì)(1.49g,66.5%)。&畫R(400畫z，CDC13)5:0.8(t,3H,J=6.8Hz),1.0—1.8(m，18H)，2.5(t，2H,J=7.6Hz)，6.7(s，1H),7.6-8.2(m，8H).TOFMSES:680(5，M++Na),682(20,M++2+Na),684(5，M++4+Na).Mp.124.4-126.7。C。實施例11:2，5-二-0-(3-硝苯基羰基)-3沖一烷基-l，4-苯醌OO結(jié)構(gòu)#11的合成；2,5-二-(3-硝苯基羰基氧)-3沖一烷基-1,4-苯醌。向在二氯甲垸(20mL)中攪拌的2，5-二羥基-3-十一垸基-1，4-苯醌(1.0gm,3.4mmole)溶液中添加吡啶(l.lmL，13.6mmole)。向其中添加15-20°C的3-硝基苯甲酰氯(1.6gm,8.5mmole)并攪拌，使其維持在30°C并持續(xù)攪拌3h(TLC)。使用二氯甲烷提取有機層，洗滌(水，鹽水)、干燥(Na2S04),并濃縮得到粗品，再用Si02柱色譜(含10-20%EtOAc的己烷)純化得到純物質(zhì)(0.95g,47%)。^畫R(300MHz,CDC13)S:0.86(t,3H,J=6.9Hz)，1.1-1.6(m，腦)，2.5(t，2H,J=8.0Hz)，6.8(s,1H),7.6—8.6(m,8H).TOFMSES:593(M+H).Mp.112.6—114,4°C。實施例12:2，5-二-0-(4-甲苯基幾基)-3沖一垸基-l，4-苯醌o_IIoo結(jié)構(gòu)#12的合成；2，5-二-(4-甲苯基羰基氧)-3-十一烷基-1,4-苯醌。向在二氯甲烷(20mL)中攪拌的2，5-二羥基-3-十一烷基-1,4-苯醌(0.15gm，0.5mmole)溶液中添加吡啶(0.41mL,5.1mmole)。向其中添加15-20。C的4-甲基苯甲酰氯(0.23g，1.53mmole)并攪拌，使其維持在30°C并持續(xù)攪拌3h(TLC)。使用二氯甲烷提取有機層，洗滌(水，鹽水)、干燥(Na2S04)，并濃縮得到粗品，再用Si02柱色譜(含10-20%EtOAc的己垸)純化得到純物質(zhì)(84mg，32%)。NMR(300MHz,CDC13)5:0.85(m,3H),1.0-1.8(m,18H),2.44(m,8H),6.74(s,1H),7.25-8.25(m,8H).TOFMSES:553(100，M++Na).Mp.94.8-96.2。C。實施例13:2，5-二-0-(3-甲苯基羰基)-3沖一烷基-1，4-苯醌00結(jié)構(gòu)#13的合成；2,5-二-(3-甲苯基羰基氧)-3沖一烷基-1，4-苯醌。向在二氯甲烷(20mL)中攪拌的2,5-二羥基-3-十一垸基-l，4-苯醌(0.5g，1.7mmole)溶液中添加吡啶(0.55mL,6.8mmole)。向其中添加15-20。C的3-甲苯酰氯(0.654gm,4.25mmole)并攪拌，使其維持在30°C并持續(xù)攪拌3h(TLC)。使用二氯甲烷提取有機層，洗滌(水，鹽水)、干燥(Na2S04)，并濃縮得到粗品，再用Si02柱色譜(含10-20%EtOAc的己烷)純化得到純物質(zhì)(0.64g，71%)。^醒R(300MHz，CDC13)S:0.85(t,3H，J=7.5Hz),1.0-1.5(m，18H),2.3—2.5(m，8H)，6.75(s,1H),7.30-7.61(m，5H),7.9—8.10(m,3H).TOFMSES:553(100，1VT+Na).Mp.80.4-81.7。C。實施例14:2，5-二-0-(2-硝苯基羰基)-3-十一烷基-l，4-苯醌NQ2結(jié)構(gòu)#14的合成；2,5-二-(2-硝苯基羰基氧)-3-十一垸基-l，4-苯醌。向在二氯甲垸(20mL)中攪拌的2，5-二羥基-3-i^—垸基-1,4-苯醌(1.0gm，3.4mmole)溶液中添加吡啶(l.lmL，13.6mmole)。向其中添加15-20。C的2-硝基苯甲酰氯(1.6gm，8.5mmole)并攪拌，使其維持在30°C并持續(xù)攪拌3h(TLC)。使用二氯甲烷提取有機層，洗滌(水，鹽水)、干燥(Na2S04)，并濃縮得到粗品，再用Si02柱色譜(含10-20%EtOAc的己烷)純化得到純物質(zhì)(0.95g,47%)。^畫R(400MHz,CDC13)3:0.86(t,3H，J=6.5Hz)，1.1-1.6(m，18H)2.6(t，2H,J=8.0Hz),6.9(s，1H),7.7-8.1(m,8H).TOFMSES:615(100M++Na).Mp.72.2-73.8。C。實施例15:2，5-二-0-(苯基羰基)-3沖一烷基-1，4-苯醌結(jié)構(gòu)#15的合成；2,5-二-(苯基羰基氧)-3-十一烷基-1，4-苯醌。向在二氯甲烷(20mL)中攪拌的2，5-二羥基-3-十一垸基-l，4-苯醌(0.3g,1.02mmole)溶液中添加吡啶(0.3mL，4.08mmole)。向其中添加15—20°C的苯甲酰氯(0.26gm，2.55mmole)并攪拌，使其維持在30°C并持續(xù)攪拌3h(TLC)。使用二氯甲垸提取有機層，洗滌(水，鹽水)、干燥(Na2S04)，并濃縮得到粗品，再用Si02柱色譜(含10-20%EtOAc的己烷)純化得到純物質(zhì)(0.285g，56.8%)。&NMR(400MHz,CDC13)S:0.85(m,3H)，1.10-1.68(m,18H),2.50(m，2H)，6.77(s,1H)，7.42—7,64(m,6H)，8.11—8.22(m，4H).TOFMSES:525(100,M++Na),Mp.98.2-99.60C。實施例16:2，5-二-0-(4-氟苯基羰基)-3沖一烷基-1，4-苯醌結(jié)構(gòu)#16的合成；2,5-二-(4-氟苯基羰基氧)-3沖一烷基-1,4-苯醌。向在二氯甲烷(20mL)中攪拌的2，5-二羥基-3-H^—烷基-1，4-苯醌(1.0gm,3.4mmole)溶液中添加吡啶(l.lmL,13.6mmole)。向其中添加15—20°C的4-氟苯甲酰氯(1.35gm,8.5mmole)并攪拌，使其維持在30°C并持續(xù)攪拌3h(TLC)。使用二氯甲烷提取有機層，洗滌(水，鹽水)、干燥(Na2S04)，并濃縮得到粗品，再用Si02柱色譜(含10-20%EtOAc的己垸)純化得到純物質(zhì)(0.85g，46.4%)。'H應(yīng)R(400MHz,CDC13)S:0.86(t，3H,J=6.7Hz),1.0-1.7(m,18H),2.5(t,2H,J=7.3Hz)，6.7(s,1H),7.1-7.2(m，4H)，8.1-8.2(m，4H).Mp.95.8-97.7°C。實施例17:2，5-二-0-(3-甲氧基苯基羰基)-3沖一烷基-l，4-苯醌OMeMeO結(jié)構(gòu)#17的合成；2,5-二-(3-甲氧基苯基羰基氧)-3沖一烷基-1，4-苯醌。向在二氯甲垸(20mL)中攪拌的2,5-二羥基-3-H^—垸基-1，4-苯醌(1.0gm，3.4mmole)溶液中添加吡啶(l.lmL，13.6mmole)。向其中添加15-20。C的3-甲氧基苯甲酰氯(1.45gm，8.5mmole)并攪拌，使其維持在30°C并持續(xù)攪拌3h(TLC)。使用二氯甲垸提取有機層，洗滌(水，鹽水)、干燥(Na2S04)，并濃縮得到粗品，再用Si02柱色譜(含10-20%EtOAc的己垸)純化得到純物質(zhì)(1.32g，69%)。^麗R(400MHz,CDC13)S:0.87(t，3H，J=7.0Hz)，1.1-1.7(m,固)，2.5(t,2H,J=7.9Hz)，3.9(s,6H),6.8(s，1H)，7.2-7.7(m，8H).TOFMSES:585(100,M++Na).Mp.77.1-78.6。C。實施例18:2，5-二-0-(4-甲氧基苯基羰基)-3沖一烷基-l，4-苯醌OOOMe結(jié)構(gòu)#18的合成；2,5-二-(4-甲氧基苯基羰基氧)-3-十一垸基-1,4-苯醌。向在二氯甲烷(20mL)中攪拌的2，5-二羥基-3H"^—烷基-1，4-苯醌(1.0gm,3.4mmole)溶液中添加卩比啶(l.lmL,13.6mmole)。向其中添力口15-20。C的4-甲氧基苯甲酰氯(1.45gm,8.5mmole)并攪拌，使其維持在30°C并持續(xù)攪拌3h(TLC)。使用二氯甲垸提取有機層，洗滌(水，鹽水)、干燥(Na2S04)，并濃縮得到粗品，再用Si02柱色譜(含10-20%EtOAc的己垸)純化得到純物質(zhì)(1.37g,71.7°/。)。&NMR(400MHz,CDC13)5:0.87(t，3H,J=6.7Hz),1.1-1.7(m,18H),2.5(t，2H,J=7.6Hz),3.9(s，6H)，6.9(s,1H),7.0—7.2(m，4H),8.10—8.13(m,4H).TOFMSES:585(100,M++Na).Mp.99.2-100.5。C。實施例19:2，5-二-0-(2-碘苯基羰基)-3-十一烷基-1，4-苯醌結(jié)構(gòu)#19的合成；2,5-二-(2-碘苯基羰基氧)-3H"^—烷基-l,4-苯醌。向在二氯甲烷(20mL)中攪拌的2,5-二羥基-3H^—垸基-1，4-苯醌(1.0gm，3.4mmole)溶液中添加吡啶(l.lmL,13.6mmole)。向其中添加15-20。C的2-碘苯甲酰氯(2.26gm,8.5mmole)并攪拌，使其維持在30°C并持續(xù)攪拌3h(TLC)。使用二氯甲垸提取有機層，洗滌(水，鹽水)、干燥(Na2S04)，并濃縮得到粗品，再用Si02柱色譜(含10-20%EtOAc的己烷)純化得到純物質(zhì)(0.89g,35%)。lHNMR(300MHz,CDC13)3:0.87(t，3H,J=6.9Hz),1.2—1.7(m，18H),2.5(t，2H，J=7.6Hz),6.8(s，1H),7,2—8.2(m,8H).TOFMSES:777(100，M++Na).Mp.64.2-67.6°C。實施例20:酯酶抑制活性的分析測試樣品的制備結(jié)構(gòu)#1~#19溶解在1mL的DMSO中而得到10mM的儲液，漩渦(vortexed)溶解并在4。C儲存。在0.2MpH8.0的磷酸緩沖液中制備各種濃度的工作樣品。該樣品作為所有后續(xù)分析的測試樣品。酯酶分析酯酶分析使用修改過的WinklerandStuckmann,1979描述的方法進行(Winkler,U.K.&Stuckmann，M.Glycogen,hyaluronate,andsomeotherpolysaccharidesgreatlyenhancetheformationofexolipasebySerna""畫脂c綴.J.Bacteriol.138:663-670(1979))。分析使用了96孔板。分析中使用的底物是對硝基苯酚棕櫚酸酯(Sigma，CatNo-N-2752)。4.5mg的對硝基苯酚棕櫚酸酯溶解在200^的N，N-二甲基甲酰胺(Sigma，CatNo,D-4551)中，并使用0.1MpH8.0的磷酸緩沖液調(diào)節(jié)體積至10ml。以5mg/ml的濃度將酶溶解在0.1M磷酸緩沖液中來制備胰酯酶(Sigma,CatNo.L-3126)樣品。反應(yīng)混合物由150^底物溶液、40pl磷酸緩沖液(pH8.0，0.2M)和10pi的酯酶溶液組成。反應(yīng)混合物在37。C溫育，溫育后于405nm處測量光密度。酶活性以國際單位(IU)的形式表示。酯酶活性酯酶的1個酶單位定義為在標(biāo)準(zhǔn)分析條件下，每分鐘從每毫升底物(對硝基苯酚棕櫚酸酯)釋放1nm游離苯酚的數(shù)量(WinklerandStuckmann,1979;YadavRP,SaxenaRK，GuptaR，DavidsonWS.，f^re肌Biotechnol.Appl.Biochem.(1998)28,(243—249))。其從對硝基苯酚棕櫚酸酯(Sigma，104-8)的標(biāo)準(zhǔn)圖中得到。酯酶抑制分析酶抑制分析以劑量依賴的方式進行。所檢查的合成類似物的濃度是100pM和200pM。該分析與上述描述的分析相似，除了在對照中使用40pi的測試樣品代替磷酸緩沖液。在37°C溫育后0小時測定光密度。酶抑制酶抑制以簡單地根據(jù)國際單位(IU)的變化，以相對活性和抑制百分比的形式表示。表l:結(jié)構(gòu)#1~#19的化合物對胰酯酶抑制的效果<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>實施例21:測定ICs。測試樣品的制備合成的類似物溶解在1mL的DMSO中而得到10mM的儲液。樣品通過漩渦以溶解并在4。C儲存。在0.2MpH8.0的磷酸緩沖液中制備各種濃度的工作樣品。該樣品作為所有后續(xù)分析的測試樣品。酯酶抑制分析酶抑制分析以劑量依賴的方式進行。所檢査的合成類似物的濃度是6.25^iM200pM。該分析與上述描述的分析相似，除了在對照中使用40pl的測試樣品取代磷酸緩沖液。在0小時測定光密度，其后在37。C溫育。酶活性以國際單位(IU)的形式來測量。酯酶活性酯酶的1個酶單位定義為在標(biāo)準(zhǔn)分析條件下，每分鐘從每毫升底物(對硝基苯酚棕櫚酸酯)釋放lnm游離苯酚的數(shù)量。其從對硝基苯酚棕櫚酸酯(Sigma，104-8)的標(biāo)準(zhǔn)圖中得到。抑制百分比酶抑制以簡單地根據(jù)國際單位(IU)的變化，以抑制百分比的形式表示。ICso的計算每個類似物的IQo從每個類似物在該濃度的劑量依賴圖(6.25pM)手工計算，其中酯酶的抑制百分比以兩個直接相鄰的點的50%(高于和低于50%抑制)來測量的。IC5。的數(shù)值通過線性回歸獲得。該數(shù)值根據(jù)內(nèi)插值數(shù)據(jù)得到。表2:結(jié)構(gòu)#1-#19的化合物對胰酯酶抑制的1<::<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>實施例22:脂質(zhì)吸收的抑制使用過夜饑餓的4周齡雄性Wistar大鼠(體重范圍150-200克)進行脂質(zhì)吸收研究。大鼠分成2組，每組6只，在0小時從眼窩靜脈竇取血100pl來評估血漿脂質(zhì)指標(biāo)。通過強飼法以PO(口服)施用1ml的富含脂肪的液體飼料。另外，實驗組口服接受100嗎的溶解在500^1載體中的測試化合物(結(jié)構(gòu)#1#19的2,5-二-0-芳酰基-3-十一垸基-1,4-苯醌衍生物)；對照組接受同樣體積的載體。在飼喂后1小時取血100pl來評估總甘油三酯。結(jié)果顯示在下表中。實驗組具有明顯低水平的甘油三酯。表3:甘油三酯水平<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>實施例23:細(xì)胞攝取脂質(zhì)的抑制小鼠巨噬細(xì)胞系(J774A.1)置于6孔培養(yǎng)板的含10%胎牛血清的Dulbecco，s最小必需培養(yǎng)基(DMEM)中(每孔1X105個細(xì)胞)。向每孔添加100嗎的氧化低密度脂蛋白(LDL)。在每板中，每三孔加入一種化合物(結(jié)構(gòu)#1#19)，保留3個孔作為對照。實驗在48小時后結(jié)束。細(xì)胞用油紅染色，蘇木精復(fù)染，并在顯微鏡下觀察。與對照相比，使用結(jié)構(gòu)#2~#19的處理顯著抑制了巨噬細(xì)胞對LDL的攝取。本說明書中引用的所有文獻和專利申請書通過引用并入本文，如同每一個單獨的文獻和專利申請書特別、單獨的通過引用并入本文。盡管為清晰理解的目的，前述的發(fā)明已通過圖示和實施例的方式對一些細(xì)節(jié)進行了描述，但本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的技術(shù)可以顯而易見的認(rèn)識到在不脫離所附權(quán)利要求的范圍的精神下，可做一定的變化和修改。權(quán)利要求1.通式(I)的化合物其中R1和R2分別獨立選自如下構(gòu)成的組氫、C3-C13烷基、C1-C20鹵代烷基、C2-C13烯基、C2-C13炔基、C4-C6環(huán)烷基、C4-C6環(huán)烯基、C1-C13烷氧基烷基、C1-C5烷基環(huán)烷基、C1-C5烷基環(huán)烯基、C1-C13烷氨基、C1-C13芳氨基、C(O)C1-C6烷基、O-C(O)C1-C6烷基、雜環(huán)烷基、芳基、烷芳基、C(O)芳基和O-C(O)芳基；其中每一個上述基團可以任選具有1-6個獨立選自氫、鹵素、硝基、氨基、氰基、異氰基、硫代、C1-C6烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基和芳氧基基團的取代基，進一步，其中R1和R2不是甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、苯基和羥基；及其前體藥物、其衍生物、其幾何或光學(xué)異構(gòu)體、其多晶型物、以及所述化合物、所述前體藥物、所述異構(gòu)體或所述多晶型物的藥學(xué)可接受的酯、醚、氨基甲酸酯和肟、其所有的溶劑化物和水合物及其所有的鹽。2.通式(II)的化合物其中R4和R2分別獨立選自如下構(gòu)成的組CVd3垸基、C,-C2o鹵代烷基、Crd3烯基、C2-d3炔基、CrC6環(huán)烷基、CrC6環(huán)烯基、CrCn烷氧基^、CrC5'^^5f^g、CrC5^^J^，^、C廣Ci3^M^、crc13^M*、C(0)d-C6烷基、雜環(huán)烷基、芳基、烷芳基、和C(O)芳基；其中每一個上述基團可以任選具有1-6個獨立選自氫、鹵素、硝基、氨基、氰基、異氰基、硫代、d-C6烷基、環(huán)烷基、芳基、垸氧基和芳氧基基團的取代基，進一步，其中Ri和R2不是甲基、乙基和苯基；及其前體藥物、其衍生物、其幾何或光學(xué)異構(gòu)體、其多晶型物、以及所述化合物、所述前體藥物、所述異構(gòu)體或所述多晶型物的藥學(xué)可接受的酯、醚、氨基甲酸酯和肟、其所有的溶劑化物和水合物及其所有的鹽。3.通式(III)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中R,和R2分別獨立選自如下構(gòu)成的組氫、d-d3垸基、CVC2o鹵代垸基、CVd3烯基、CVd3炔基、CrC6環(huán)烷基、C4-C6環(huán)烯基、d-C13烷^、C廣Ci3'^M,、Ci-Cn^M！,、C廣C5^g環(huán)^g、c廣C5;^^Jf烯基、C(0)d-C6垸基、雜環(huán)垸基、芳基、垸芳基和C(O)芳基；其中每一個上述基團可以任選具有1-6個獨立選自氫、鹵素、硝基、氨基、氰基、異氰基、硫代、d-C6烷基、環(huán)垸基、芳基、烷氧基和芳氧基基團的取代基；其前體藥物、其衍生物、其幾何或光學(xué)異構(gòu)體、其多晶型物、以及所述化合物、所述前體藥物、所述異構(gòu)體或所述多晶型物的藥學(xué)可接受的酯、醚、氨基甲酸酯和肟、其所有的溶劑化物和水合物及其所有的鹽。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式(II)的化合物，其中&和R2彼此獨立地選自如下構(gòu)成的組C(O)芳基、C(O)垸芳基、C(O)鹵代芳基、C(O)硝基芳基和C(O)垸氧基芳基；其前體藥物、其幾何或光學(xué)異構(gòu)體、其多晶型物、其所有的溶劑化物和水合物及其所有的鹽。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式(II)的化合物，其中Ri和R2獨立地選自如下構(gòu)成的組甲苯基羰基、乙苯基羰基、丙苯基羰基、丁苯基羰基、氯苯基羰基、溴苯基羰基、碘苯基羰基、氟苯基羰基、硝基苯基羰基、甲氧基苯基羰基和乙氧基苯基羰基；其前體藥物、其幾何或光學(xué)異構(gòu)體、其多晶型物、其所有的溶劑化物和水合物及其所有的鹽。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式(II)的化合物，其中R,和R2獨立地選自如下構(gòu)成的組2-甲苯基羰基，3-甲苯基羰基，4-甲苯基羰基，4-叔丁基苯基羰基，2-氯苯基羰基，3-氯苯基羰基，4-氯苯基羰基，2-溴苯基羰基，3-溴苯基羰基，4-溴苯基羰基，2-碘苯基羰基，3-碘苯基羰基，4-碘苯基羰基，2-氟苯基羰基，3-氟苯基羰基，4-氟苯基羰基，2-硝基苯基羰基，3-硝基苯基羰基，4-硝基苯基羰基，2-甲氧基苯基羰基，3-甲氧基苯基羰基或4-甲氧基苯基羰基；其前體藥物、其幾何或光學(xué)異構(gòu)體、其多晶型物、其所有的溶劑化物和水合物及其所有的鹽。7.選自如下構(gòu)成的組的化合物a.2,5-二-(3-氟苯基羰基氧)-3沖一垸基-1,4-苯醌；b.2,5-二-(4-叔丁基苯基羰基氧)-3-十一垸基-1,4-苯醌；iii)2,5-二-(2-氟苯基羰基氧)-3沖一垸基-1，4-苯醌；iv)2,5-二-(2-溴苯基羰基氧)-3沖一烷基-1，4-苯醌；v)2,5-二-(3-溴苯基羰基氧)-3沖一垸基-1,4-苯醌；vi)2，5-二-(3-氯苯基羰基氧)-3沖一垸基-1，4-苯醌；vii)2，5-二-(2-氯苯基羰基氧)-3沖一烷基-1,4-苯醌；vii)2，5-二-(4-氯苯基羰基氧)-3-十一烷基-1，4-苯醌；ix)2,5-二-(4-溴苯基羰基氧)-3-十一烷基-1，4-苯醌；x)2，5-二-(3-硝基苯基羰基氧)-3沖一烷基-1，4-苯醌；xi)2，5-二-(4-甲基苯基羰基氧)-3沖一烷基-l,4-苯醌；xii)2，5-二-(3-甲基苯基羰基氧)-3-十一烷基-1,4-苯醌；xiii)2，5-二-(2-硝基苯基羰基氧)-3-十一烷基-l，4-苯醌；xiv)2,5-二-(苯基羰基氧)-3-十一垸基-1，4-苯醌；xv)2,5-二-(4-氟苯基羰基氧)-3沖一烷基-1，4-苯醌；xvi)2,5-二-(3-甲氧基苯基羰基氧)-3-十一垸基-1,4-苯醌；xvii)2,5-二-(4-甲氧基苯基羰基氧)-3沖一烷基-1，4-苯醌；xviii)2，5-二-(2-碘苯基羰基氧)-3-十一烷基-1，4-苯醌；其前體藥物、其幾何或光學(xué)異構(gòu)體、其多晶型物、其所有的溶劑化物和水合物及其所有的鹽。8.—種藥物組合物，其包括權(quán)利要求1所述的通式(I)的化合物、其前體藥物、其幾何或光學(xué)異構(gòu)體、其多晶型物、所述化合物、所述前體藥物、所述異構(gòu)體或所述多晶型物的藥學(xué)可接受的酯、醚、氨基甲酸酯和肟、及其溶劑化物水合物和鹽；以及藥學(xué)可接受的惰性佐劑、稀釋劑或載體。9.一種藥物組合物，其包括權(quán)利要求1所述的通式(I)的化合物、其前體藥物、其幾何或光學(xué)異構(gòu)體、其多晶型物、所述化合物、所述前體藥物、所述異構(gòu)體或所述多晶型物的藥學(xué)可接受的酯、醚、氨基甲酸酯和肟、及其溶劑化物水合物和鹽；以及至少一種附加的藥學(xué)活性試劑。10.用于皮膚或頭發(fā)護理或者化妝品制劑的組合物，其包括權(quán)利要求1所述的通式(I)的化合物、其前體藥物、其幾何或光學(xué)異構(gòu)體、其多晶型物、所述化合物、所述前體藥物、所述異構(gòu)體或所述多晶型物的藥學(xué)可接受的酯、醚、氨基甲酸酯和肟、及其溶劑化物水合物和鹽；以及惰性佐劑、稀釋劑或載體。11.一種藥物組合物，其包括權(quán)利要求1所述的通式(II)的化合物、其前體藥物、其幾何或光學(xué)異構(gòu)體、其多晶型物、所述化合物、所述前體藥物、所述異構(gòu)體或所述多晶型物的藥學(xué)可接受的酯、醚、氨基甲酸酯和肟、及其溶劑化物水合物和鹽；以及藥學(xué)可接受的惰性佐劑、稀釋劑或載體。12.—種藥物組合物，其包括權(quán)利要求1所述的通式(II)的化合物、其前體藥物、其幾何或光學(xué)異構(gòu)體、其多晶型物、所述化合物、所述前體藥物、所述異構(gòu)體或所述多晶型物的藥學(xué)可接受的酯、醚、氨基甲酸酯和肟、及其溶劑化物水合物和鹽；以及至少一種附加的藥學(xué)活性試劑。13.用于皮膚或頭發(fā)護理或者化妝品制劑的組合物，其包括權(quán)利要求1所述的通式(II)的化合物、其前體藥物、其幾何或光學(xué)異構(gòu)體、其多晶型物、所述化合物、所述前體藥物、所述異構(gòu)體或所述多晶型物的藥學(xué)可接受的酯、醚、氨基甲酸酯和肟、及其溶劑化物水合物和鹽；以及惰性佐劑、稀釋劑或載體。14.一種藥物組合物，其包括選自如下構(gòu)成的組的化合物i)2,5-二羥基-3-十一烷基-對苯醌ii)2，5-二-(3-氟苯基羰基氧)-3-H^—烷基-l,4-苯醌；iii)2，5-二-(4-叔丁基苯基羰基氧)-3-十一垸基-1,4-苯醌；iv)2，5-二-(2-氟苯基羰基氧)-3-十一烷基-1，4-苯醌；v)2，5-二-(2-溴苯基羰基氧)-3-十一烷基-1，4-苯醌；vi)2,5-二-(3-溴苯基羰基氧)-3-H"^—烷基-l，4-苯醌；vii)2,5-二-(3-氯苯基羰基氧)-3沖一烷基-1,4-苯醌；viii)2，5-二-(2-氯苯基羰基氧)-3-H"^—烷基-l，4-苯醌；ix)2，5-二-(4-氯苯基羰基氧)-3沖一垸基-1,4-苯醌；x)2，5-二-(4-溴苯基羰基氧)-3沖一垸基-1，4-苯醌；xi)2，5-二-(3-硝基苯基羰基氧)-3沖一垸基-1,4-苯醌；xii)2,5-二-(4-甲苯基羰基氧)-3沖一烷基-1，4-苯醌；xiii)2，5-二-(3-甲苯基羰基氧)-3沖一烷基-1，4-苯醌；xiv)2，5-二-(2-硝基苯基羰基氧)-3-十一垸基-1，4-苯醌；xv)2,5-二-(苯基羰基氧)-3-十一烷基-1,4-苯醌；xvi)2，5-二-(4-氟苯基羰基氧)-3-十一烷基-1，4-苯醌；xvii)2，5-二-(3-甲氧基苯基羰基氧)-3沖一烷基-1，4-苯醌；xviii)2，5-二-(4-甲氧基苯基羰基氧)-3-十一垸基-l，4-苯醌；xix)2，5-二-(2-碘苯基羰基氧)-3-十一垸基-1，4-苯醌；15.其前體藥物、其幾何或光學(xué)異構(gòu)體、其多晶型物、其所有的溶劑化物和水合物及其所有的鹽；以及藥學(xué)可接受的惰性佐劑、稀釋劑或載體。15.—種藥物組合物，其包括選自如下構(gòu)成的組的化合物i)2，5-二羥基-3沖一烷基-對苯醌ii)2,5-二-(3-氟苯基羰基氧)-3沖一垸基-1，4-苯醌；iii)2,5-二-(4-叔丁基苯基羰基氧)-3沖一垸基-1,4-苯醌；iv)2，5-二-(2-氟苯基羰基氧)-3-十一烷基-1，4-苯醌；v)2，5-二-(2-溴苯基羰基氧)-3沖一烷基-1,4-苯醌；vi)2,5-二-(3-溴苯基羰基氧)-3沖一烷基-1，4-苯醌；vii)2，5-二-(3-氯苯基羰基氧)-3沖一垸基-1,4-苯醌；viii)2，5-二-(2-氯苯基羰基氧)-3沖一烷基-1，4-苯醌；ix)2，5-二-(4-氯苯基羰基氧)-3-十一烷基-l，4-苯醌；x)2,5-二-(4-溴苯基羰基氧)-3-十一垸基-1,4-苯醌；xi)2,5-二-(3-硝基苯基羰基氧)-3-十一烷基-1,4-苯醌；xii)2，5-二-(4-甲苯基羰基氧)-3-十一烷基-，4-苯醌；xiii)2,5-二-(3-甲苯基羰基氧)-3沖一垸基-1,4-苯醌；xiv)2，5-二-(2-硝基苯基羰基氧)-3-十一烷基-1，4-苯醌；xv)2,5-二-(苯基羰基氧)-3-十一垸基-1，4-苯醌；xvi)2,5-二-(4-氟苯基羰基氧)-3-H"^—烷基-l,4-苯醌；xvii)2,5-二-(3-甲氧基苯基羰基氧)-3-十一烷基-1，4-苯醌；xviii)2,5-二-(4-甲氧基苯基羰基氧)-3沖一烷基-1,4-苯醌；xix)2,5-二-(2-碘苯基羰基氧)-3-H"^—烷基-l,4-苯醌；其前體藥物、其幾何或光學(xué)異構(gòu)體、其多晶型物、其所有的溶劑化物和水合物及其所有的鹽；以及至少一種附加的藥學(xué)活性試劑。16.用于皮膚或頭發(fā)護理或者化妝品制劑的組合物，其包括選自如下構(gòu)成的組的化合物i)2，5-二羥基-3-十一烷基-對苯醌ii)2，5-二-(3-氟苯基羰基氧)-3-H^—烷基-l,4-苯醌；iii)2,5-二-(4-叔丁基苯基羰基氧)-3沖一烷基-1,4-苯醌；iv)2,5-二-(2-氟苯基羰基氧)-3H"^—垸基-l,4-苯醌；v)2,5-二-(2-溴苯基羰基氧)-3-十一垸基-1，4-苯醌；vi)2,5-二-(3-溴苯基羰基氧)-3-H^—烷基-l,4-苯醌；vii)2,5-二-(3-氯苯基羰基氧)-3-H^—烷基-l，4-苯醌；viii)2，5-二-(2-氯苯基羰基氧)-3-十一垸基-1,4-苯醌；ix)2,5-二-(4-氯苯基羰基氧)-3-十一烷基-1，4-苯醌；x)2，5-二-(4-溴苯基羰基氧)-3-十一烷基-1，4-苯醌；xi)2,5-二-(3-硝基苯基羰基氧)-3-十一烷基-1，4-苯醌；xii)2,5-二-(4-甲苯基羰基氧)-3-十一烷基-1,4-苯醌；xiii)2,5-二-(3-甲苯基羰基氧)-3-十一垸基-1,4-苯醌；xiv)2,5-二-(2-硝基苯基羰基氧)-3-十一垸基-1，4-苯醌；xv)2,5-二-(苯基羰基氧)-3沖一烷基-1，4-苯醌；xvi)2,5-二-(4-氟苯基羰基氧)-3-十一烷基-1,4-苯醌；xvii)2，5-二-(3-甲氧基苯基羰基氧)-3-十一烷基-1,4-苯醌；xviii)2，5-二-(4-甲氧基苯基羰基氧)-3沖一烷基-l，4-苯醌；xix)2,5-二-(2-碘苯基羰基氧)-3-十一垸基-1，4-苯醌；其前體藥物、其幾何或光學(xué)異構(gòu)體、其多晶型物、其所有的溶劑化物和水合物及其所有的鹽；以及惰性佐劑、稀釋劑或載體。17.治療、改善或預(yù)防酯酶基因家族酶調(diào)節(jié)的疾病或病癥的方法，其包括對哺乳動物施用治療有效量的權(quán)利要求l所述的通式(I)的化合物，其足以抑制或降低屬于酯酶基因家族的酶的活性而達到治療、改善或預(yù)防疾病或病癥的程度。18.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述疾病的治療、改善或預(yù)防包括降低或抑制哺乳動物體內(nèi)包括體液、細(xì)胞和組織在內(nèi)的多種水平的脂肪的代謝、吸收和積累。19.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述疾病選自包括如下的組超重或肥胖癥、高脂血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、胰腺炎、高血糖癥、動脈硬化、新陳代謝綜合癥、心血管疾病和新陳代謝疾病。20.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其包括治療或預(yù)防分泌酯酶的微生物病原體所導(dǎo)致的細(xì)胞和組織的損傷。21.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其包括處理皮膚、頭發(fā)或化妝狀況。22.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述抑制或降低屬于酯酶基因家族的酶的活性是足以降低或抑制體液、細(xì)胞和組織中脂肪的代謝、吸收和積累。23.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物通過選自如下構(gòu)成的組的方法施用口服施用、局部施用、鼻內(nèi)施用、靜脈內(nèi)施用、透皮施用、粘膜內(nèi)施用和吸入施用。24.治療、改善或預(yù)防酯酶基因家族酶調(diào)節(jié)的疾病或病癥的方法，其包括對哺乳動物施用治療有效量的權(quán)利要求1所述的通式(II)的化合物，其足以抑制或降低屬于酯酶基因家族的酶的活性而達到治療、改善或預(yù)防疾病或病癥的程度。25.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述疾病的治療、改善或預(yù)防包括降低或抑制哺乳動物體內(nèi)包括體液、細(xì)胞和組織在內(nèi)的多種水平的脂肪的代謝、吸收和積累。26.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述疾病選自包括如下的組超重或肥胖癥、高脂血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、胰腺炎、高血糖癥、動脈硬化、新陳代謝綜合癥、心血管疾病和新陳代謝疾病。27.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其包括治療或預(yù)防分泌酯酶的微生物病原體所導(dǎo)致的細(xì)胞和組織的損傷。28.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其包括處理皮膚、頭發(fā)或化妝狀況。29.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述抑制或降低屬于酯酶基因家族的酶的活性是足以降低或抑制體液、細(xì)胞和組織中脂肪的代謝、吸收和積累。30.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中通式(II)的&和R2彼此獨立地選自如下構(gòu)成的組C(O)芳基、C(O)烷芳基、C(O)鹵代芳基、C(O)硝基芳基和C(O)烷氧基芳基。31.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中通式(II)的R,和R2彼此獨立地選自如下構(gòu)成的組甲苯基羰基、乙苯基羰基、丙苯基羰基、丁苯基羰基、氯苯基羰基、溴苯基羰基、碘苯基羰基、氟苯基羰基、硝基苯基羰基、甲氧基苯基羰基和乙氧基苯基羰基。32.根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其中通式(II)的R4和R2彼此獨立地選自如下構(gòu)成的組2-甲苯基羰基，3-甲苯基羰基，4-甲苯基羰基，4-叔丁基苯基羰基，2-氯苯基羰基，3-氯苯基羰基，4-氯苯基羰基，2-溴苯基羰基，3-溴苯基羰基，4-溴苯基羰基，2-碘苯基羰基，3-碘苯基羰基，4-碘苯基羰基，2-氟苯基羰基，3-氟苯基羰基，4-氟苯基羰基，2-硝基苯基羰基，3-硝基苯基羰基，4-硝基苯基羰基，2-甲氧基苯基羰基，3-甲氧基苯基羰基或4-甲氧基苯基羰基。33.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物通過選自如下構(gòu)成的組的方法來施用口服施用、局部施用、鼻內(nèi)施用、靜脈內(nèi)施用、透皮施用、粘膜內(nèi)施用和吸入施用。34.治療、改善或預(yù)防酯酶基因家族酶調(diào)節(jié)的疾病或病癥的方法，其包括對哺乳動物施用治療有效量的選自如下構(gòu)成的組的化合物i)2，5-二羥基-3-十一烷基-對苯醌ii)2，5-二-(3-氟苯基羰基氧)-3-十一垸基-1，4-苯醌；iii)2,5-二-(4-叔丁基苯基羰基氧)-3-十一烷基-1,4-苯醌；iv)2,5-二-(2-氟苯基羰基氧)-3沖一垸基-1,4-苯醌；v)2,5-二-(2-溴苯基羰基氧)-3沖一烷基-1,4-苯醌；vi)2,5-二-(3-溴苯基羰基氧)-3-十一烷基-1,4-苯醌；vii)2,5-二-(3-氯苯基羰基氧)-3沖一垸基-1,4-苯醌；viii)2,5-二-(2-氯苯基羰基氧)-3-H^—烷基-l,4-苯醌；在以上方法中，步驟9的燃?xì)鉁u輪發(fā)電機優(yōu)選是步驟1的所述至少一個燃?xì)鉁u輪發(fā)電機。優(yōu)選使步驟(vi)中的換熱以冷凝模式進行以最大化整個工藝的效率。本發(fā)明也提供生產(chǎn)通常為氣體、通常為液體和任選通常為固體的烴產(chǎn)品及能量的整合方法，該方法包括如下步驟(i)將烴原料轉(zhuǎn)化為合成氣；(iia)在費-托反應(yīng)中將步驟(i)的至少一部分所述合成氣放熱轉(zhuǎn)化為通常為氣體、通常為液體和任選通常為固體的烴產(chǎn)品；(iib)通過反應(yīng)介質(zhì)與水間接換熱生產(chǎn)飽和FT蒸汽；(iii)將步驟(iia)中生產(chǎn)的所述反應(yīng)產(chǎn)品分離成重質(zhì)產(chǎn)品物流(包含通常為液體和任選通常為氣體的烴產(chǎn)品)和輕質(zhì)產(chǎn)品物流(包含任何未轉(zhuǎn)化的合成氣和至少一部分通常為氣體的烴產(chǎn)品)；(iv)將燃料冷卻和/或進料至一個或多個燃?xì)鉁u輪發(fā)電機和燃燒所述燃料以形成熱煙道氣和能量；(v)通過步驟(iv)的所述熱煙道氣與水換熱生產(chǎn)高壓(HP)、優(yōu)選過熱蒸汽；和(vi)在換熱器中利用步驟(iib)的至少一部分所述FT蒸汽使步驟(v)的至少一部分所述HP(過熱)蒸汽冷卻和/或冷凝以形成MP蒸汽。任選地，可以將步驟(v)的一部分HP過熱蒸汽減壓(降低壓力)以生產(chǎn)中壓(MP)蒸汽。將以上步驟(vi)用冷凝蒸汽模式進行。冷凝的蒸汽(或冷凝液)可以再次用作鍋爐給水。步驟(iv)的燃?xì)鉁u輪發(fā)電機包括一個或多個燃?xì)鉁u輪熱回收蒸汽發(fā)生器(HRSG)。HRSG是本領(lǐng)域已知的蒸汽發(fā)生器，和通常是燃?xì)鉁u輪發(fā)電機的下游部件。它可以與發(fā)電機分開或與發(fā)電機成為整體。用于燃?xì)鉁u輪發(fā)電機的燃料可以是本領(lǐng)域已知的任何合適的可燃燒物質(zhì)，包括烴原料或至少一部分、可能所有按照步驟(iii)生產(chǎn)的輕質(zhì)產(chǎn)品物流。優(yōu)選在本發(fā)明中存在用于所有MP蒸汽的公用蒸汽集管。優(yōu)選將步驟(vi)中的換熱以冷凝模式進行以最大化效率。ix)2，5-二-(4-氯苯基羰基氧)-3沖一烷基-1,4-苯醌；x)2,5-二-(4-溴苯基羰基氧)-3沖一烷基-1,4-苯醌；xi)2,5-二-(3-硝基苯基羰基氧)-3-H"^—烷基-l,4-苯醌；xii)2,5-二-(4-甲苯基羰基氧)-3沖一烷基-1，4-苯醌；xiii)2，5-二-(3-甲苯基羰基氧)-3沖一垸基-1,4-苯醌；xiv)2,5-二-(2-硝基苯基羰基氧)-3H^—烷基-l，4-苯醌；xv)2,5-二-(苯基羰基氧)-3沖一烷基-1,4-苯醌；xvi)2,5-二-(4-氟苯基羰基氧)-3-十一烷基-1，4-苯醌；xvii)2,5-二-(3-甲氧基苯基羰基氧)-3-十一烷基-1，4-苯醌；xviii)2,5-二-(4-甲氧基苯基羰基氧)-3-十一垸基-1，4-苯醌；xix)2，5-二-(2-碘苯基羰基氧)-3-十一烷基-1,4-苯醌；其前體藥物、其幾何或光學(xué)異構(gòu)體、其多晶型物、其所有的溶劑化物和水合物及其所有的鹽，所述治療有效量足以抑制或降低屬于酯酶基因家族的酶的活性而達到治療、改善或預(yù)防疾病或病癥的程度。35.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述疾病的治療、改善或預(yù)防包括降低或抑制哺乳動物體內(nèi)包括體液、細(xì)胞和組織在內(nèi)的多種水平的脂肪的代謝、吸收和積累。36.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述疾病選自如下構(gòu)成的組超重或肥胖癥、高脂血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、胰腺炎、高血糖癥、動脈硬化、新陳代謝綜合癥、心血管疾病和新陳代謝疾病。37.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其包括治療或預(yù)防分泌酯酶的微生物病原體所導(dǎo)致的細(xì)胞和組織的損傷。38.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其包括處理皮膚、頭發(fā)或化妝狀況。39.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述抑制或降低屬于酯酶基因家族的酶的活性是足以降低或抑制體液、細(xì)胞和組織中脂質(zhì)的代謝、吸收和積累。40.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物通過選自如下構(gòu)成的組的方法來施用口服施用、局部施用、鼻內(nèi)施用、靜脈內(nèi)施用、透皮施用、粘膜內(nèi)施用和吸入施用。41.根據(jù)以上權(quán)利要求所述的方法，其參照實施例和附圖基本上如本文所述。全文摘要本發(fā)明提供了全新苯醌衍生化合物及其多晶型物和前體藥物，其幾何或光學(xué)異構(gòu)體，以及這些化合物、多晶型物、前體藥物和異構(gòu)體的藥學(xué)可接受的酯、醚、氨基甲酸酯和肟。提供了制備本發(fā)明化合物以及包含這樣的化合物和其活性多晶型物、前體藥物、異構(gòu)體或藥學(xué)可接受的鹽、其酯的藥物組合物的方法，以及將它們用于降低或抑制酯酶基因家族活性來治療、改善或預(yù)防酯酶基因家族調(diào)節(jié)的疾病和病癥的用途，其中包括超重、肥胖癥、高脂血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、胰腺炎、糖尿病、動脈硬化、其他心血管疾病、新陳代謝綜合癥、新陳代謝疾病、皮膚、頭發(fā)和化妝狀況。文檔編號C07C69/00GK101228108SQ200580051131公開日2008年7月23日申請日期2005年9月19日優(yōu)先權(quán)日2005年7月21日發(fā)明者拉曼·亞達夫,沙克蒂·烏帕德亞伊,約根什·卡內(nèi)卡爾,維賈伊·甘甘申請人:利萊恩斯生命科學(xué)有限公司