專利名稱：：治療cns和淀粉樣蛋白-相關(guān)疾病的化合物的制作方法治療CNS和淀粉樣蛋白-相關(guān)疾病的化合物相關(guān)申請本申請涉及并要求2004年11月16日提交的U.S.臨時申請系列號60/628,631的優(yōu)先權(quán)。淀粉樣變性指以出現(xiàn)淀粉樣蛋白原纖維為特征的病理性疾病。淀粉樣蛋白是一類不同但卻特珠的蛋白沉積物(細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞外)的總稱，其見于各種不同疾病。盡管它們的表現(xiàn)不同，但所有淀粉樣蛋白沉積物都具有共同的形態(tài)學(xué)特征，可用特殊染料(如剛果紅)染色，染色后在偏振光中具有特征性紅-綠雙折射表現(xiàn)。它們還具有共同的超微結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和共同的X線衍射和紅外光語。淀粉樣蛋白-相關(guān)疾病既可局限于一種器官也可擴(kuò)散至幾種器官。第一種情況稱為"局限性淀粉樣變性"，第二種稱為"系統(tǒng)性淀粉樣變性"。雖然一些淀粉樣蛋白疾病為特發(fā)性，但這些疾病大多作為先前存在的疾病的并發(fā)癥出現(xiàn)。例如，出現(xiàn)原發(fā)性淀粉樣變性(AL淀粉樣蛋白)可以不伴隨任何其它疾病，或者可以繼發(fā)于漿細(xì)胞惡性增生或多發(fā)性骨髓瘤。繼發(fā)性淀粉樣變性通常與慢性感染(如結(jié)核病)或慢性炎癥(如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)有關(guān)。家族型繼發(fā)性淀粉樣變性可見于其它類型家族型淀粉樣變性，如家族性地中海熱(FMF)。這種家族型淀粉樣變性是基因遺傳疾病，可見于特殊人群。在原發(fā)性和繼發(fā)性淀粉樣變性中，都可在幾種器官中發(fā)現(xiàn)沉積物，因此稱為系統(tǒng)性淀粉樣蛋白病。"局限性淀粉樣變性"通常涉及單一器官系統(tǒng)。也可通過沉積物中存在的蛋白類型鑒定不同的淀粉樣蛋白。例如，神經(jīng)變性疾病如羊瘙癢病、牛海綿狀腦炎、克雅氏病等的特征是耐蛋白酶形式的朊病毒蛋白(稱為AScr或PrP-27)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的出現(xiàn)和積聚。類似地，另一種神經(jīng)變性疾病阿爾茨海默氏病的特征是神經(jīng)蝕斑和神經(jīng)原纖維纏結(jié)。在這種情況下，在實(shí)質(zhì)和血管中發(fā)現(xiàn)的淀粉樣蛋白蝕斑通過原纖維Ap淀粉樣蛋白沉積形成。其它疾病如成年型糖尿病(n型糖尿病)的特征是淀粉樣蛋白原纖維在胰腺中局部積聚。一旦形成這些淀粉樣蛋白，尚無顯著原位溶解淀粉樣蛋白沉積物、預(yù)防更多淀粉樣蛋白沉積或者預(yù)防淀粉樣蛋白開始沉積的被廣泛接受的治療或療法。每種淀粉樣蛋白源性蛋白都能夠進(jìn)行構(gòu)象變化，組織成P-折疊，形成可細(xì)胞外或細(xì)胞內(nèi)沉積的不溶性原纖維。每種淀粉樣蛋白源性蛋白，雖然氨基酸序列不同，但它們具有相同的形成原纖維和與其它成分(如蛋白多糖、淀粉樣蛋白P和補(bǔ)體成分)結(jié)合的特征。而且，每種淀粉樣蛋白源性蛋白的氨基酸序列雖然不同，但具有相似性，如能夠與蛋白多糖的葡萄糖胺聚糖(GAG)段結(jié)合的區(qū)域(稱為GAG結(jié)合位點(diǎn))以及其它促進(jìn)p-折疊形成的區(qū)域。蛋白多糖是各種大小和結(jié)構(gòu)的大分子，幾乎分布在機(jī)體各處。它們可出現(xiàn)在細(xì)胞內(nèi)腔隙、在細(xì)胞表面和作為細(xì)胞外基質(zhì)的一部分。所有蛋白多糖的基本結(jié)構(gòu)都包括核心蛋白和至少一種(但通常多種)與核心蛋白連接的多糖鏈(GAG)。業(yè)已發(fā)現(xiàn)各種不同的GAG,包括硫酸軟骨素、硫酸皮膚素、硫酸角質(zhì)素、肝素和透明質(zhì)烷。在特殊情況下，一旦淀粉樣蛋白原纖維沉積，可對周圍細(xì)胞產(chǎn)生毒性。例如，業(yè)已顯示組成老年斑的Ap原纖維與阿爾茨海默氏病患者死亡的神經(jīng)元細(xì)胞、營養(yǎng)不良性神經(jīng)炎、星形細(xì)胞增多和小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生有關(guān)。在體外測試時，顯示低聚物(可溶性)以及原纖維狀A(yù)f3肽能夠觸發(fā)小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞(腦巨噬細(xì)胞)的活化過程，這可解釋在阿爾茨海默氏病患者腦中發(fā)現(xiàn)的小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生和腦部炎癥。低聚物和原纖維狀A(yù)p肽在體外都可誘發(fā)神經(jīng)元細(xì)胞死亡。參i如MPLambert爭,尸rac'.^cat/."&495,6448-53(1998)。在可見于n型糖尿病患者的另一類型淀粉樣變性中，業(yè)已顯示當(dāng)?shù)矸蹣拥鞍自葱缘鞍譏APP組成低聚物形式或原纖維時，在體外誘發(fā)卩-島細(xì)胞毒性。因此，在n型糖尿病患者的胰腺中出現(xiàn)iAPP原纖維促成(3島細(xì)胞(朗格漢斯)丟失和器官功能障礙，這可導(dǎo)致胰島素血癥。另一類型淀粉樣變性與p2微球蛋白有關(guān)，可見于長期血液透析患者。接受長期血液透析的患者在腕管和幾個關(guān)節(jié)的富膠原組織處將出現(xiàn)P2-微球蛋白原纖維。這導(dǎo)致嚴(yán)重疼痛、關(guān)節(jié)僵直和腫脹。淀粉樣變性也是阿爾茨海默氏病的特征。阿爾茨海默氏病是腦的破壞性病變，引起導(dǎo)致癡呆的進(jìn)行性記憶喪失、身體殘疾，經(jīng)過相當(dāng)長的時間后引起死亡。隨著發(fā)達(dá)國家中人群的老化，阿爾茨海默氏病患者的數(shù)量正趨于流行化的比例。患阿爾茨海默氏病的人在成年期出現(xiàn)進(jìn)行性癡呆，同時伴隨3種主要的腦部結(jié)構(gòu)變化腦內(nèi)多處神經(jīng)元的彌漫性喪失；稱為神經(jīng)原纖維纏結(jié)的細(xì)胞內(nèi)蛋白沉積物的積聚；和稱為淀粉樣蛋白或老年斑的細(xì)胞外蛋白沉積物的積聚，被畸形神經(jīng)末梢(營養(yǎng)不良性神經(jīng)炎)和活性小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞(小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生和星形細(xì)胞增多)包圍。這些淀粉樣蛋白蝕斑的主要成分是淀粉樣蛋白-P肽(Ap)，39-43個氨基酸蛋白，通過(3-淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)分裂產(chǎn)生。對于A(3沉積物在阿爾茨海默氏病中的相關(guān)性已進(jìn)行廣泛研究，參f如Selkoe,7>e"dv/〃CW/Ao/ogv8,447-453(1998)。A(3天然來源于淀粉樣蛋白前體蛋白("APP")在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)("ER")、高爾基體或核內(nèi)質(zhì)溶酶體途徑的代謝過程，多數(shù)正常分泌為40("Apl-40")或42("ApiW)氨基酸肽(Selkoe,zlw簡.Ce〃歷o/.10,373-403(1994))。Ap為阿爾茨海默氏病的主要病因的支持點(diǎn)是在阿爾茨海默氏病的老年斑中出現(xiàn)細(xì)胞外A(3沉積物，在含有突變的阿爾茨海默氏病相關(guān)基因的細(xì)胞中AP的產(chǎn)生增加，如淀粉樣蛋白前體蛋白、早老素I和早老素H;和細(xì)胞外可溶性(低聚物)或原纖維狀A(yù)P對培養(yǎng)細(xì)胞的毒性。參A如Gervais,5,B/甲/w廠/".尺ev/'ew,40-42(2001年8月)；May,DD716，459-62(2001)。雖然存在對系統(tǒng)性治療阿爾茨海默氏病的需求，但現(xiàn)在無法預(yù)防或治愈這種疾病。阿爾茨海默氏病的特征是彌漫和神經(jīng)蝕斑以及神經(jīng)原纖維纏結(jié)。蝕斑和血管淀粉樣蛋白相信是通過不溶性Ap淀粉樣蛋白沉積形成，這可被描述為彌散或原纖維的?？扇苄缘途畚顰P和原纖維狀A(yù)(3都被認(rèn)為是神經(jīng)毒性和炎性的。另一類型淀粉樣變性是大腦淀粉樣蛋白血管病(CAA)。CAA是淀粉樣蛋白-P原纖維在軟腦膜和皮質(zhì)動脈、小動脈和靜脈壁上的特殊沉積。它通常與阿爾茨海默氏病、唐氏綜合征和正常老化，以及與各種涉及中風(fēng)或癡呆的家族性疾病有關(guān)(參jBFrangione等，Amyloid:J.ProteinFoldingDisord.8,Suppl.1,36-42(2001》。目前可用的治療(3-淀粉樣蛋白疾病的療法幾乎全部是系統(tǒng)性的，只可提供暫時或不完全的臨床效益。例如對于阿爾茨海默氏病，盡管聲稱一些藥物可緩解部分癥狀，但目前尚無有效預(yù)防或治療的周全的藥物療法.中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病或病癥為一類神經(jīng)病學(xué)疾病。CNS疾病可由藥物誘導(dǎo)；也可歸因于遺傳易感受性、感染或創(chuàng)傷；或可具有未知的病因。CNS疾病可包括神經(jīng)精神疾病、神經(jīng)疾病和精神??；還包括神經(jīng)變性疾病、行為異常，認(rèn)知障礙和認(rèn)知情感障礙。有幾種CNS疾病，其臨床表現(xiàn)歸屬于CNS機(jī)能障礙(伊，由不當(dāng)水平的神經(jīng)遞質(zhì)釋放、神經(jīng)遞質(zhì)受體的不當(dāng)特性和/或神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)遞質(zhì)受體之間的不當(dāng)相互作用引起的疾病)。幾種CNS疾病可歸因于膽堿能缺乏、多巴胺能缺乏、腎上腺素能缺乏和/或5-羥色胺能缺乏。CNS疾病可能與淀粉樣蛋白沉積有關(guān)或無關(guān)，或因淀粉樣蛋白沉積引起。發(fā)明概述治療CNS疾病和某些淀粉樣蛋白相關(guān)疾病的一個長期問題是將治療劑傳遞到腦中。本發(fā)明的目的是提供用于治療CNS疾病和淀粉樣蛋白相關(guān)疾病的化合物和組合物，它們有助于通過血腦屏障。已有兩種通過血腦屏障的通用方法。第一種是被動擴(kuò)散，需要高親脂性結(jié)構(gòu)以通過該屏障。第二種方法利用主動轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白以促進(jìn)跨過血腦屏障(BBB)的轉(zhuǎn)運(yùn)。本發(fā)明試圖通過將BBB轉(zhuǎn)運(yùn)介質(zhì)(如大的中性氨基酸)和用于治療淀粉樣變性的治療劑結(jié)合成一種單一的化合物而構(gòu)思在BBB中的主動轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。因此，在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物A-Y-Q其中Q是BBB轉(zhuǎn)運(yùn)介質(zhì)；Y為直接鍵或連接基團(tuán)；A是氫、烷基、烷氧基、鏈烯基、鏈烯基氧基、炔基、炔基氧基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、二環(huán)基、芳基、雜芳基、稠環(huán)芳基或雜芳基、芳氧基、芳基烷基、芳基烷氧基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>R4,其各自可任選被取^R;和R4和R5與氮原子一起形成5或6元雜環(huán)，或各自獨(dú)立選自氫、烷基、烷氧基、鏈烯基、鏈烯基氧基、炔基、炔基氧基、環(huán)烷基、芳基、芳氧基、芳基烷基、芳基烷氧基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基，其各自可任選被取代；或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥。在一些實(shí)施方案中，Q為5或6元芳族或雜芳族部分，其可被進(jìn)一步取代。在其它實(shí)施方案中，Q為氨基酸部分或其類似物。Q可以是堿性氨基酸部分或其類似物，如精氨酸、賴氨酸、鳥氨酸和/或其類似物。Q還可以是酸性氨基酸部分或其類似物，如天門冬氨酸、谷氨酸和/或其類似物。而且，Q可以是小的中性氨基酸部分或其類似物，；^計氨酸、丙氨酸、絲氨酸、半胱氨酸和/或其類似物。Q也可以是大的中性氨基酸部分或其類似物，如苯丙氨酸、色氨酸、亮氨酸、曱硫氨酸、異亮氨酸、酪氨酸、組氨酸、纈氨酸、蘇氨酸、脯氨酸、天冬酰胺、谷酰胺和/或其類似物。在其它實(shí)施方案中，連接基團(tuán)為二硫鍵、醚鍵、硫醚鍵、亞烷基或亞烯基鍵、氨基或肼基(hydrozino)鍵、酯基(ester-based)鍵、硫代酸酯鍵、酰胺鍵、酸-不穩(wěn)定鍵或席夫堿(Schiffbase)鍵。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式n化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中X為氧、氮或硫；Y為直接鍵或連接基團(tuán)；Z1、Z2、Z3各自獨(dú)立為C、CH、CH2、P、N、NH、S，或不存在；Rl和W各自獨(dú)立不存在，或為氫、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基或酰基，其各自可任選被取代；Rj選自氬、烷基、芳基、酰氨基、芳基酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、芳基氨基羰基、烷氧基羰基、烷磺?；?、芳烴磺?；h(huán)烷基磺?；碗s芳烴磺酰基，其各自可任選被取代；A是氫、烷基、烷氧基、鏈烯基、鏈烯基氧基、炔基、炔基氧基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、二環(huán)基、芳基、雜芳基、稠環(huán)芳基或雜芳基、芳氧基、芳基烷基、芳基烷氧基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>,其各自可任選被取代；和R"和RS與氮原子一起形成5或6元雜環(huán)，或各自獨(dú)立為氫、烷基、烷氧基、鏈烯基、鏈烯基氧基、炔基、炔基氧基、環(huán)烷基、芳基、芳氧基、芳基烷基、芳基烷氧基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基或苯并咪唑基，其各自可任選被取代；或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥。在一個實(shí)施方案中，X為氧或氮。在另一個實(shí)施方案中，Y為直接鍵。在再一個實(shí)施方案中，Z1、ZZ和ZS為N、C或CH。在又一個實(shí)施方案中，W和I^各自獨(dú)立不存在或為氳。在另一個實(shí)施方案中，IV為氫、芳基氨基、芳基氨基羰基或芳烴磺?；?，其各自可任選被取代。在再一個實(shí)施方案中，A為下列基團(tuán)之一b4—s—"2—、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>，或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>，其各自可任選被取代。在又一個實(shí)施方案中，R4和Rs各自獨(dú)立為環(huán)烷基、芳基、芳氧基、芳基烷基、芳基烷氧基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、。塞唑基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基或苯并咪唑基，其各自可任選被取代。在一些實(shí)施方案中，114和115各自獨(dú)立為吡啶、嘧啶、嘧咬酮、四氫p比咬、哌啶、哌噪、咪唑、苯并咪峻、鵬唑、嚼二唑、苯并n惡。坐、三口坐、p塞"坐、苯并p塞p坐、四p坐、p塞二。坐、p比p坐并o密-定、異會啉或四氫異喹啉，其各自可任選被取代。在另一個實(shí)施方案中，I^和R5與氮原子一起形成被一個或多個另外的雜原子任選間斷的6元環(huán)。在一些實(shí)施方案中，生成的6元環(huán)為非稠合環(huán)。在其它實(shí)施方案中，連接基團(tuán)為二硫鍵、醚鍵、硫醚鍵、亞烷基或亞烯基鍵、氨基或肼基鍵、酯基鍵、硫代酸酯鍵、酰胺鍵、酸-不穩(wěn)定鍵或席夫》威鍵。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物為在表2或3或表2和3中顯示的化合物。在一個實(shí)施方案中，本文公開的化合物用于治療CNS疾病或淀粉樣蛋白相關(guān)疾病?？梢杂帽景l(fā)明化合物治療的示例性疾病包括，但不限于阿爾茨海默氏病、腦淀粉樣蛋白血管病、包涵體肌炎、黃斑變性、MCI、唐氏綜合征、癲癇發(fā)作、神經(jīng)病性疼痛、阿伯克龍比氏變性、獲得性癲癇樣失語癥、Landau-Kleffner綜合征、急性播散性腦脊髓炎、腎上腺白質(zhì)營養(yǎng)不良(Adrenoleukodystrophy)、腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、認(rèn)識不能、亞歷山大病、大腦^t營養(yǎng)不良(Alpers，Disease)、進(jìn)行性致硬化神經(jīng)灰質(zhì)營養(yǎng)不良(poliodystrophy)、交替性偏癱、肌萎縮性側(cè)索硬化、LouGehrig's病、Angelman綜合征、毛細(xì)管擴(kuò)張性運(yùn)動失調(diào)、共濟(jì)失調(diào)和小腦/脊髓小腦變性、注意力缺乏癥、早老退化性癡呆、皮質(zhì)下癡呆、Canavan病、腦低氧癥、腦-眼-面-骨胳綜合征、PenaShokeirII型綜合征、Charcot-Marie-牙、慢性炎性脫髓鞘多神經(jīng)病(CIDP)、基于皮質(zhì)的變性、克-雅病、退化性膝關(guān)節(jié)炎、糖尿病性神經(jīng)病、早期嬰幼兒癲癇性腦病、Ohtahara綜合征、癲癇癥、弗里德希氏共濟(jì)失調(diào)、格-巴二氏綜合征(GBS)、急性特發(fā)性多神經(jīng)炎、哈-斯二氏病、伴有腦鐵積聚的神經(jīng)變性、杭廷頓氏舞蹈病、克臘伯氏病、Kugelberg-Welander病、脊柱肌萎縮(SMA)、I型SMA、II型SMA、H1型SMA、肯尼迪氏綜合征、進(jìn)行性脊髓延髓肌萎縮、伴有關(guān)節(jié)彎曲的先天性SMA、成人SMA、萊內(nèi)氏病、倫-加綜合征、馬-約病、3型脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)、單肢肌萎縮、多發(fā)性硬化、神經(jīng)棘紅細(xì)胞增多癥、尼-皮病、橄欖體腦橋小腦萎縮、瘤外綜合征、神經(jīng)瘤外綜合征、Lambert-Eaton肌無力綜合征、僵人綜合征、腦脊髓炎、重癥肌無力、小腦退化、緣和/或腦干腦炎、神經(jīng)肌強(qiáng)直、斜3見眼陣攣和感覺神經(jīng)病、帕金森氏病、佩-梅病、Pick's病、原發(fā)性側(cè)索硬化、進(jìn)行性運(yùn)動共濟(jì)失調(diào)、梅毒性脊柱石更化、背側(cè)脊髓癆(TabesDorsalis)、進(jìn)行性核上麻痹、臘斯默森氏腦炎(Rasmussen，sEncephalitis)、Rett綜合征、圖雷特氏綜合征、厄舍綜合征、韋斯特綜合征、嬰兒抽搐、威爾遜氏病和肝豆?fàn)詈俗冃浴Ｔ谝粋€實(shí)施方案中，本文公開的化合物預(yù)防或抑制淀粉樣蛋白在體內(nèi)裝配成不溶性原纖維沉積于各種器官中，或者它們可在已經(jīng)出現(xiàn)沉積物的患者中清除形成的沉積物或減緩沉積。在另一個實(shí)施方案中，化合物也可預(yù)防淀粉樣蛋白以其可溶性低聚物形式或其原纖維形式與細(xì)胞表面結(jié)合或粘附其上，引起細(xì)胞損傷或毒性。在還一個實(shí)施方案中，化合物可阻斷淀粉樣蛋白-誘發(fā)的細(xì)胞毒性或巨噬細(xì)胞活化。在另一個實(shí)施方案中，化合物可阻斷淀粉樣蛋白-誘發(fā)的神經(jīng)毒性或小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活化。在另一個實(shí)施方案中，化合物保護(hù)細(xì)胞免受淀粉樣蛋白誘發(fā)的對胰腺(3-胰島細(xì)胞的細(xì)胞毒性。在另一個實(shí)施方案中，化合物可促進(jìn)從特殊器官(如腦)中的清除，或者它可降低淀粉樣蛋白蛋白濃度，以便在靶器官中預(yù)防淀粉樣蛋白原纖維的形成.本發(fā)明化合物可治療性或預(yù)防性給藥，以治療與淀粉樣蛋白原纖維形成、聚集或沉積有關(guān)的疾病。本發(fā)明化合物可用于改善淀粉樣蛋白相關(guān)疾病的病程，通過任何一種下列機(jī)制(列舉的內(nèi)容僅用于說明而非限制性的)減緩淀粉樣蛋白原纖維形成或沉積的速率；減輕淀粉樣蛋白沉積的程度；抑制、減少或預(yù)防淀粉樣蛋白原纖維形成；抑制淀粉樣蛋白誘發(fā)的神經(jīng)變性或細(xì)胞毒性；抑制淀粉樣蛋白誘發(fā)的炎癥；促進(jìn)淀粉樣蛋白的清除；或者有助于淀粉樣蛋白在其組成纖維之前降解。本發(fā)明化合物也可發(fā)揮改善CNS病的過程的作用，包括但不限于減輕癲癇發(fā)作的強(qiáng)度，預(yù)防癲癇發(fā)作或減輕神經(jīng)病性疼痛。本發(fā)明化合物可治療性或預(yù)防性給藥，以治療與淀粉樣蛋白-(3原纖維形成、聚集或沉積有關(guān)的疾病。本發(fā)明化合物可用于改善淀粉樣蛋白-P相關(guān)疾病的病程，通過任何一種下列機(jī)制(列舉的內(nèi)容僅用于說明而非限制性的)減緩淀粉樣蛋白-P原纖維形成或沉積的速率；減輕淀粉樣蛋白-(3沉積的程度；抑制、減少或預(yù)防淀粉樣蛋白-P原纖維形成；抑制淀粉樣蛋白-p誘發(fā)的神經(jīng)變性或細(xì)胞毒性；抑制淀粉樣蛋白-P誘發(fā)的炎癥；促進(jìn)淀粉樣蛋白-P從腦內(nèi)清除；或者有助于淀粉樣蛋白-P蛋白在其組成原纖維之前降解無論在它們進(jìn)入腦(穿透血腦屏障后)之后或來自外周中，本發(fā)明的治療化合物都可有效控制淀粉樣蛋白-(3沉積。當(dāng)從外周作用后，化合物可改變腦與血漿之間的A(3平衡，以促進(jìn)A(3從腦內(nèi)排出。它也可增加神經(jīng)元A(3的分解代謝，改變從腦內(nèi)排出的速率。A(3從腦內(nèi)排出增加將導(dǎo)致腦和腦脊液(CSF)中的Ap濃度降低，因此有助于減少Ap沉積?；蛘?，穿透腦的化合物可通過直接作用于腦部A[3來控制沉積，如通過維持其處于非低聚的或非原纖維形式幫助其從腦內(nèi)清除，或者通過減緩APP加工。這些化合物還可預(yù)防腦內(nèi)A(3與細(xì)胞表面相互作用，從而預(yù)防神經(jīng)毒性、神經(jīng)變性或炎癥。它們還可通過活化小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞減少Ap產(chǎn)生?；衔镞€可通過巨噬細(xì)胞或神經(jīng)元細(xì)胞增加降解。類似地，本發(fā)明的治療化合物在其進(jìn)入腦(穿透血腦屏障)后或來自外周的化合物可有效地治療CNS病或淀粉樣蛋白相關(guān)疾病。優(yōu)選本發(fā)明的治療化合物促進(jìn)越過BBB的轉(zhuǎn)運(yùn)且在其進(jìn)入腦后通?？筛谟行?。在一個實(shí)施方案中，該方法用于治療阿爾茨海默氏病(;^散發(fā)性、家族性或早期AD)。該方法也可用于預(yù)防性或治療性治療其它淀粉樣蛋白-p沉積的臨床事件，如唐氏綜合征個體以及大腦淀粉樣蛋白血管病("CAA，，)或遺傳性腦出血患者。在另一個實(shí)施方案中，該方法用于治療輕度認(rèn)知損傷。輕度認(rèn)知損傷("Mcr，)是以思考能力處于輕度但可以測定的損傷狀態(tài)為特征的疾病，它不一定伴隨有癡呆出現(xiàn)。mci通常，但不一定在阿爾茨海默氏病之前出現(xiàn)。另外，APP和淀粉樣蛋白-P蛋白在肌纖維中的異常聚集涉及散發(fā)性包涵體肌炎(IBM)(Askanas等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA93,1314-1319(1996);Askanas等，CurrentOpinioninRheumatology7,486-496(1995))。因此，本發(fā)明化合物可用于預(yù)防性或治療性治療其中淀粉樣蛋白-(3蛋白異常沉積在非神經(jīng)學(xué)部位的疾病，如通過將化合物傳遞至肌纖維治療IBM。另外，業(yè)已顯示AP與異常細(xì)胞外沉積物(稱為脈絡(luò)膜小疣)有關(guān)，在年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)患者中，所述沉積物沿^^膜色素上皮細(xì)胞的基底面積聚。AMD是老年個體不可逆性一見力喪失的原因。相信AP沉積可能是局部炎癥事件的重要組分，其促使視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞萎縮、脈絡(luò)膜小疣生物發(fā)生和AMD發(fā)病(Johnson等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA99(18),11830-5(2002))。因此，本發(fā)明涉及式i、式n化合物或本文描述的其它化合物在預(yù)防或治療cns疾病或淀粉樣蛋白相關(guān)疾病中的用途，所述疾病特別包括阿爾茨海默氏病、腦淀粉樣蛋白血管病、輕度認(rèn)知損害、包涵體肌炎、唐氏綜合征、黃斑變性，以及其它類型的淀粉樣變性如IAPP相關(guān)的淀粉樣變性(伊，糖尿病)、原發(fā)性(AL)淀粉樣變性、繼發(fā)性(八八)淀粉樣變性和(32微球蛋白-相關(guān)(滲析-相關(guān))淀粉樣變性；癲癇發(fā)作、神經(jīng)病性疼痛、阿伯克龍比氏變性、獲得性癲癇樣失語癥、蘭-克綜合征、急性播散性腦脊髓炎、腎上腺白質(zhì)營養(yǎng)不良、腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、認(rèn)識不能、亞歷山大病、大腦灰質(zhì)營養(yǎng)不良、進(jìn)行性致硬化神經(jīng)灰質(zhì)營養(yǎng)不良、交替性偏癱、肌萎縮性側(cè)索硬化、LouGehrig's病、安格爾曼綜合征、毛細(xì)管擴(kuò)張性運(yùn)動失調(diào)、共濟(jì)失調(diào)和小腦/脊髓小腦變性、注意力缺乏癥、早老退化性癡呆、皮質(zhì)下癡呆、Canavan病、腦低氧癥、腦-眼-面-骨胳綜合征、PenaShokeirII型綜合征、Cliarcot-Marie-牙、慢性炎性脫髓鞘多神經(jīng)病(CIDP)、基于皮質(zhì)的變性、克-雅病、退化性膝關(guān)節(jié)炎、糖尿病性神經(jīng)病、早期嬰幼兒癲癇性腦病、Ohtahara綜合征、癲癇癥、弗里德希氏共濟(jì)失調(diào)、格-巴二氏綜合征(GBS)、急性特發(fā)性多神經(jīng)炎、哈-斯二氏病、伴有腦鐵積聚的神經(jīng)變性、杭廷頓氏舞蹈病、克臘伯氏病、Kugelberg-Welander病、脊柱肌萎縮(SMA)、I型SMA、II型SMA、III型SMA、肯尼迪氏綜合征、進(jìn)行性脊髓延髓肌萎縮、伴有關(guān)節(jié)彎曲的先天性SMA、成人SMA、萊內(nèi)氏病、倫-加綜合征、馬-約病、3型脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)、單肢肌萎縮、多發(fā)性硬化、神經(jīng)棘紅細(xì)胞增多癥、尼-皮病、橄欖體腦橋小腦萎縮、瘤外綜合征、神經(jīng)瘤外綜合征、Lambert-Eaton肌無力綜合征、僵人綜合征、腦脊髓炎、重癥肌無力、小腦退化、緣和/或腦干腦炎、神經(jīng)肌強(qiáng)直、斜纟見眼陣攣和感覺神經(jīng)病、帕金森氏病、佩-梅病、Pick's病、原發(fā)性側(cè)索硬化、進(jìn)行性運(yùn)動共濟(jì)失調(diào)、梅毒性脊柱硬化、背側(cè)脊髓癆、進(jìn)行性核上麻痹、臘斯默森氏腦炎、Rett綜合征、圖雷特氏綜合征、厄舍綜合征、韋斯特綜合征、嬰兒抽搐、威爾遜氏病和肝豆?fàn)詈俗冃?hepatolenticulardegeneration)。在II型糖尿病相關(guān)性淀粉樣變性(IAPP)中，當(dāng)?shù)矸蹣拥鞍自葱缘鞍譏APP構(gòu)成低聚物形式或原纖維時，可誘發(fā)(3-胰島細(xì)胞毒性。因此，在II型糖尿病患者的胰腺中IAPP原纖維的出現(xiàn)促使(3胰島細(xì)胞(朗格漢斯細(xì)胞)丟失和器官功能障礙，導(dǎo)致胰島素血癥。原發(fā)性淀粉樣變性(AL淀粉樣蛋白)通常與漿細(xì)胞惡性增生和多發(fā)性骨髓瘤有關(guān)。還發(fā)現(xiàn)它是一種特發(fā)性疾病。繼發(fā)性(AA)淀粉樣變性通常與慢性感染(如結(jié)核病)或慢性炎癥(如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)有關(guān)。家族型繼發(fā)性淀粉樣變性也可見于家族性地中海熱(FMF)。卩2微球蛋白-相關(guān)性(透析-相關(guān)性)淀粉樣變性可見于長期血液透析患者。接受長期血液透析的患者的腕管和幾個關(guān)節(jié)的富膠原組織中將出現(xiàn)(32-孩支球蛋白原纖維。這引起嚴(yán)重疼痛、關(guān)節(jié)僵直和腫脹。這些沉積物歸因于在透析患者的血漿中不能保持低水平P2M。P2M蛋白血漿濃度增加將誘發(fā)結(jié)構(gòu)改變，可能導(dǎo)致修飾的&M作為不溶性原纖維沉積在關(guān)節(jié)中。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及式I化合物、式II化合物或本文描述的其它化合物在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病和/或淀粉樣蛋白相關(guān)疾病中的用途。為方便起見，在下文列出本文涉及的一些術(shù)語定義。^^^y一經(jīng)^鍵疾病本文所用的術(shù)語"中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病"和"CNS疾病"指在CNS,如腦和脊柱中的神經(jīng)和/或精神病學(xué)改變，其表現(xiàn)為各種癥狀。CNS疾病狀態(tài)的實(shí)例包括，但不限于偏頭痛；腦血管供血不足；精神病包括妄想狂、精神分裂癥、注意力缺乏和孤獨(dú)癥；強(qiáng)迫性障礙包括食欲缺乏和食欲過盛；驚厥疾病包括癲癇和成癥物質(zhì)的戒斷癥；認(rèn)知障礙包括帕金森氏病和癡呆；和焦慮/抑郁癥如事先(anticipatory)焦慮(如手術(shù)、牙科手術(shù)等之前發(fā)生的焦慮)、抑郁、躁狂、季節(jié)性情感的障礙(SAD);和驚厥和成癮物質(zhì)如鴉片、苯并二氮雜萆、尼古丁、酒精、可卡因和其它濫用物質(zhì)的戒斷引起的焦慮。CNS疾病的其它非限制性實(shí)例包括，但不限于阿伯克龍比氏變性、荻得性癲癇樣語言不能(蘭-克綜合征)，急性4番散性腦脊髓炎、腎上腺白質(zhì)營養(yǎng)不良、認(rèn)識不能、亞歷山大病、大腦灰質(zhì)營養(yǎng)不良、交替性偏癱、肌萎縮性側(cè)索硬化、實(shí)施例1236-((4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯曱?；?哌溱-l-基)甲基)-4-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-7V-lH-吡唑-3-基吡啶-2-胺的合成使用實(shí)施例122所得2-(((叔丁基(二曱基)甲硅烷基)氧基)甲基-6-((1-((2-三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-lH-吡唑-3-基)氨基)-4-氰基吡啶，按照與實(shí)施例106同樣的方法，得到標(biāo)題化合物。標(biāo)題化合物的圖譜數(shù)據(jù)如下所示。W—畫R(CDC13)8:7.71(brs,1H),7.68(brt,J-7.1H),7.61(brt,J=6,4Hz,1H),7.51(brd,J=2.OHz,1H),7.46(brs,1H),7.33(t,J-7.6Hz,1H),7.05(brs,1H),6.15(brs,1H),3.89(brs,2H),3.62(s,2H),3.38(brs,2H),2.64(brt,J=5.2Hz,2H),2.5.2(br,2H)質(zhì)譜474(M+l)+實(shí)施例124(蓉峻-2-基)-(6-(4_(2，3-二氟苯甲酰基)-哌漆-l-基曱基)-吡啶-2-基)-胺鹽酸鹽的合成向293mg(噻唑-2-基)-(6-(4-(2，3-二氟苯曱?；?-哌溱-l-基甲基)-吡啶-2-基)-胺(實(shí)施例4)、lml甲醇的混合物中加入鹽酸-l，4-二w惡烷溶液(4M，3ml)，在室溫下攪拌l小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物，將殘余物懸浮于乙醚中，然后濾取，得到標(biāo)題化合物。標(biāo)題化合物的圖譜數(shù)據(jù)如下所示。'H-畫R(DMSO-dJS:7.88—7.81(邁，1H),7.60—7.49(m,1H),7.49-7.43(邊，1H),7.36—7.25(m,3H),7.21—7.10(m,2H),4.43(s,2H),3.74-3.23(m，8H)質(zhì)譜416(M+l)+實(shí)施例1256-((4-(3-氯-2-氟苯甲?；?哌嗪-l-基)甲基)-N-噻唑-2-基吡啶-2-胺的鹽酸鹽的合成將5.09g6-((4-(3-氯-2-氟苯曱酰基)哌嗪-l-基)曱基)-N-噻唑-2-基吡啶-2-胺(實(shí)施例5)懸浮于100ml乙醇中，在室溫下加入11.8ml1M-鹽酸。在801C下攪拌30分鐘，然后冷卻至室溫，濃縮反應(yīng)液。向所得殘余物AA原纖維通常由8，000道爾頓片段(AA肽或蛋白)組成，后者通過血清淀粉樣蛋白A蛋白(ApoSAA)的蛋白水解的裂解形成，該蛋白是一種主要對諸如IL-1、IL-6和TNF的細(xì)胞因子反應(yīng)性合成于肝細(xì)胞中的循環(huán)載脂蛋白。一旦分泌，ApoSAA與HDL復(fù)合。AA原纖維可廣泛沉積在'機(jī)體各處，優(yōu)選實(shí)質(zhì)器官。腎是常見的沉積部位，肝和脾臟也可受累。沉積還可見于心臟、胃腸道和皮膚。可導(dǎo)致發(fā)生AA淀粉樣變性的潛在性疾病包括，但不限于炎性疾病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、青少年慢性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、牛皮癬、牛皮痺性關(guān)節(jié)病、萊特爾氏綜合征、斯提耳氏病、貝切特氏綜合征和克羅恩氏病。AA沉積物還由于慢性孩t生物感染產(chǎn)生，如麻風(fēng)病、結(jié)核病、支氣管擴(kuò)張、褥瘡、慢性腎盂腎炎、骨髓炎和惠普耳氏病。某些惡性腫瘤也可導(dǎo)致AA原纖維淀粉樣蛋白沉積。此類疾病包括如何杰金氏淋巴瘤、腎癌、腸、肺和泌尿生殖道癌癥、基底細(xì)胞癌和毛細(xì)胞性白血病。其它可能與AA淀粉樣變性有關(guān)的潛在性疾病是Castleman，s病和Schnitzler's綜合征。/JL/定粉存梵^f^發(fā)^淀粉摔f擲AL淀粉樣蛋白沉積通常與幾乎任何一種B淋巴細(xì)胞系惡液質(zhì)有關(guān)，從漿細(xì)胞惡性腫瘤(多發(fā)性骨髓瘤)至良性單克隆性丙種球蛋白病。有時候，出現(xiàn)淀粉樣蛋白沉積物可能是潛在性惡M:的最初指標(biāo)。AL淀粉樣變性還詳細(xì)描述于Cw〃emDrwgrarg^s,2004,5U9畫171中。AL淀粉樣蛋白沉積物的原纖維由單克隆免疫球蛋白輕鏈或其片段組成。更具體來講，所述片段來源于輕鏈的N-末端區(qū)域(K或人)，包含其全部或部分可變(VL)區(qū)(variabledomain)。沉積物通常出現(xiàn)在間充質(zhì)組織中，導(dǎo)致周圍和自主神經(jīng)病、腕管綜合征、巨舌癥、限制性心肌病、大關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)病、免疫性惡液質(zhì)、骨髓瘤以及潛隱性惡液質(zhì)。然而，應(yīng)注意幾乎任何一種組織，特別是內(nèi)臟器官如腎、肝、脾臟和心臟都可能受累。遽傳^屑鍵^淀為V,f遺傳性系統(tǒng)性淀粉樣變性有多種形式。盡管它們是相對罕見的疾病，但成人癥狀的發(fā)生和它們的遺傳方式(通常為常染色體顯性)導(dǎo)致此類疾病在普通人群中持續(xù)存在。一般而言，所述綜合征是由于前體蛋白的點(diǎn)突變，產(chǎn)生不同的淀粉樣蛋白源性肽或蛋白。例如，來自轉(zhuǎn)曱狀腺蛋白(tmnsthyretin)和片段的ATTR蛋白、載脂蛋白AI(apoAI)的N-末端片段、來自載脂蛋白AII的AapoAII、溶菌酶(Alys)、纖維根a鏈片段、凝溶膠蛋白(Gelsolin)片段(Agel)、半胱氨酸蛋白酶抑制劑C片段(ACys)、衍生自淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)的(3-淀粉樣蛋白(A(3)、衍生自Prp前體蛋白(51-91插入片段)的朊病毒蛋白(PrP，APrPsc)、衍生自血清淀粉樣蛋白A蛋白的AA(ApoSAA)、衍生自免疫球蛋白重鏈(yl)的AH淀粉樣蛋白、來自(pro)降鈣素的ACal淀粉樣蛋白、來自心房促尿鈉排泄因子的AANF淀粉樣蛋白、來自催乳激素的Apro或來自ABri肽的Abri/ADan的點(diǎn)突變可導(dǎo)致臨床綜合征，其包括但不限于家族性淀粉樣蛋白多神經(jīng)病(FAP)、無神經(jīng)病的占主導(dǎo)的心臟受累、老年性系統(tǒng)淀壽分樣變性、腱鞘炎(Tenosynovium)、非-神經(jīng)病Ostertag-型淀粉樣變性、家族性淀粉樣變性、伴有晶體角膜營養(yǎng)不良的顱神經(jīng)病、遺傳性腦出血(CAA)-冰島型、家族性阿爾茨海默氏病、阿爾茨海默氏病、唐氏綜合征、伴有淀粉樣變性的遺傳性腦出血-荷蘭型、家族性癡呆、家族性克-雅?。籊erstmann-Straussler-Scheinker綜合征、遺傳性海綿狀腦病、朊病毒疾病、主要表現(xiàn)為腎受累的家族性地中海熱、穆-韋二氏綜合征、腎病、耳聾、蕁麻疹、肢痛、伴有持續(xù)性心房停頓的心肌病、皮膚沉積(大皰性、丘滲性、膿皰性皮膚病)、骨髓瘤相關(guān)淀粉樣變性、曱狀腺性骨髓癌、孤立的心房淀粉樣蛋白、催乳素瘤和/或英國和丹麥家族性癡呆。這些疾病的總的特征為本領(lǐng)域所知。這些點(diǎn)突變和臨床綜合征為示例性的，而并不打算限制本發(fā)明的范圍。例如，已描述了轉(zhuǎn)曱狀腺蛋白基因中的超過40個獨(dú)立的點(diǎn)突變，它們?nèi)慨a(chǎn)生臨床上類似形式的家族性淀粉樣蛋白多神經(jīng)病。一般而言，任何遺傳性淀4分樣蛋白疾病也可散發(fā)出現(xiàn)，遺傳性和散發(fā)形式的疾病在淀粉樣蛋白方面都表現(xiàn)相同特征。例如，最常見形式的繼發(fā)性AA淀粉樣變性散發(fā)出現(xiàn)，如作為正在發(fā)生的炎癥的結(jié)果，與家族性地中海熱無關(guān)。因此在下文中與遺傳性淀粉樣蛋白紊亂有關(guān)的廣泛討論也可適用于散發(fā)性淀粉樣變性。轉(zhuǎn)甲狀腺蛋白(TTR)是一種14千道爾頓蛋白，有時也稱為前白蛋白。它由肝和脈絡(luò)叢產(chǎn)生，其功能是轉(zhuǎn)運(yùn)曱狀腺激素和維生素A。該蛋白至少有50種變形，每種的特征在于單個氨基酸改變，它們對各種形式的家族性淀粉樣蛋白多神經(jīng)病負(fù)責(zé)。例如，在55位用脯氨酸取代亮氨酸引起顯著進(jìn)行性的神經(jīng)病變；在111位用蛋氨酸取代亮氨酸導(dǎo)致丹麥(Danish)患者的嚴(yán)重心臟病。從來自系統(tǒng)性淀粉樣變性患者的心臟組織分離的淀粉樣蛋白沉積物中，可見這些沉積物由TTR及其片段(總稱為ATTR)的異質(zhì)混合物組成，已鑒定出其全長序列?？筛鶕?jù)本領(lǐng)域已知的方法，從這樣的蝕斑中提取ATTR原纖維成分并確定它們的結(jié)構(gòu)和序列(例如，Gustavsson，A.等，LaboratoryInvest.73:703-708，1995;KametaniF.等，Biochem.Biophys.Res.Commun.125;622-628,1984;Pras,M.等，PNAS80:539-42,1983)。在分子載脂蛋白Al(如Gly—Arg26;Trp—Arg50;Leu^Arg60)中發(fā)生點(diǎn)突變的人表現(xiàn)的淀粉樣變性形式('力stertag型")的特征在于蛋白質(zhì)載脂蛋白AI或其片段(AApoAI)的沉積。這些患者具有低水平的高密度脂蛋白(HDL),表現(xiàn)周圍神經(jīng)病或腎衰竭。在酶溶菌酶a鏈中的突變(如He—Thr56或Asp卄His57)是另一種形式的Ostertag-型非神經(jīng)病性遺傳性淀粉樣蛋白的基礎(chǔ)，在英國家族中有報道。這里，突變?nèi)芫傅鞍?Alys)的原纖維沉積，患者通常表現(xiàn)腎功能受損。這種蛋白與大多數(shù)本文描述的形成原纖維的蛋白不同，通常以完整(不分段的)形式存在(Benson,MD.等，CIBAFdn.Symp.199:104-131，1996)。免疫球蛋白輕鏈易于形成各種形態(tài)的聚集物，包括原纖維狀(如AL淀粉樣變性和AH淀粉樣變性)、顆粒狀(如輕鏈沉積病(LCDD)、重鏈沉積病(HCDD)和輕-重鏈沉積病(LHCDD))、晶狀(如獲得性Farconi，s綜合征)和微管狀(如冷球蛋白血癥)。通過分別形成免疫球蛋白輕鏈和重鏈和/或它們的片#爻的不溶性原纖維，提示AL和AH淀粉樣變性。在AL原纖維中，可發(fā)現(xiàn)諸如XVI鏈(X6鏈)的X(X)鏈的濃度高于k(k)鏈。Xm鏈也輕度增加。Merlini爭,ClinChemLabMed39(11):1065-75(2001)。重鏈淀粉樣變性(AH)的常見特征是IgGl亞類的y鏈淀粉樣蛋白聚集。Eulitz爭,PROCNatlacadSciusa87:6542-46(1990)。將淀粉樣蛋白源性(amyloidogenic)輕鏈與非-淀粉樣蛋白源性輕鏈比較，已經(jīng)揭示前者可包括似乎動搖(destabilize)蛋白折疊和促進(jìn)聚集的置換或取代。AL和LCDD與其它淀粉樣蛋白疾病的區(qū)別在于它們的相對小的群體單克隆輕鏈，這些輕鏈由產(chǎn)生抗體的B細(xì)胞的瘤樣擴(kuò)散產(chǎn)生。AL聚集物通常是秩序井然的X鏈原纖維。LCDD聚合物是相對無定形的k和入鏈的聚集物，主要是k，有時是KlV。Bellotti爭,JournalofStructuralBiology13:280-89(2000)。將AH淀粉樣變性患者的淀粉樣蛋白源性與非-淀粉樣蛋白源性重鏈比較，已經(jīng)揭示缺少和/或改變的組分。Eulitz爭，ProcNatlAcadSciUSA87:6542-46(1990)(致病性重鏈的特征在于分子量明顯低于非-淀粉樣蛋白源性重鏈)；和Solomon爭,AmJ他mat45(2)171-6(1994)(淀粉樣蛋白源性重鏈的特征是只由非-淀粉樣蛋白源性重鏈的VH-D段組成)。因此，檢測和監(jiān)測治療患AL、LCDD、AH等的患者的有效方法，包括但不限于免疫測定血漿或尿中淀粉樣蛋白源性輕或重鏈(如淀粉樣蛋白入、淀粉樣蛋白K、淀粉樣蛋白KlV、淀粉樣蛋白y或淀粉樣蛋白Yl)沉積的存在或降低。大腦淀粉樣蛋白的最常見類型主要由a(3肽原纖維組成，可導(dǎo)致與散發(fā)性(非遺傳性)阿爾茨海默氏病相關(guān)的癡呆。事實(shí)上，散發(fā)性阿爾茨海默氏病的發(fā)生率大大超過遺傳性所顯示的形式。盡管如此，在兩種類型中，原纖維肽形成的蝕斑非常相似。腦淀粉樣變性包括那些其中病因因素為淀粉樣蛋白的疾病、病癥、病態(tài)和其它腦結(jié)構(gòu)或功能異常。淀粉樣蛋白相關(guān)疾病所影響的腦的區(qū)域可能是包括脈管系統(tǒng)的基質(zhì)，或包括功能性或解剖性區(qū)域的軟組織，或神經(jīng)元本身?；颊卟恍杞邮軐唧w已知的淀粉樣蛋白相關(guān)疾病的明確性診斷。術(shù)語"淀粉樣蛋白相關(guān)疾病"包括腦淀粉樣變性。淀粉樣-p肽("Ap")是一種39-43氨基酸肽，由已知為p淀粉樣前體蛋白("pAPP")的較大的蛋白質(zhì)的蛋白酶解獲得。(3APP的突變導(dǎo)致家族性形式的阿爾茨海默氏病、唐氏綜合征、腦淀粉樣蛋白血管病和老年性癡呆，其均以Ap原纖維和其它組分組成的蝕斑的腦沉積物為特征，以下將詳細(xì)描述。與阿爾茨海默氏病有關(guān)的APP中的已知突變出現(xiàn)在與P或Y-分泌酶的斷裂部位最近處，或在A(3之內(nèi)。例如717位最接近于生成a(3過程中的app的y-分泌酵斷裂的部位；而670/671位最接近于P-分泌酶斷裂的部位。在任何這些殘基中的突變均可導(dǎo)致阿爾茨海默氏病，可能由app生成的a(5的42/43氨基酸形式數(shù)量的增長所引起。阿爾茨海默氏病的家族性形式僅占10%患者人群。最常發(fā)生的阿爾茨海默氏病是散發(fā)性病癥，而其中APP和AP并不具有任何的突變。不同長度的a(3肽的結(jié)構(gòu)和序列是本領(lǐng)域熟知的。這類肽可依照本領(lǐng)域熟知的方法制備或依照已知方法從腦中提耳又(i"列4口,GlennerandWong，5,'oc/em.Z/o//2>w.Comw.129,885-90(1984);GlennerandWong,說'0c/7em.飾p—.尺e乂C附.122,1131-35(1984))。另外，商業(yè)上可提供各種形式的肽。APP在大多數(shù)細(xì)胞中被表達(dá)并被本質(zhì)性地代謝。所述主要的代謝途徑似乎是通過暫時性稱之為oc-分泌酶的酶斷裂A(3序列中APP,從而導(dǎo)致稱之為APPsoc的可溶性外區(qū)域片斷的釋放。該斷裂阻止A(5肽的形成。與這種非淀粉樣蛋白生成途徑相反，APP也在A(3的W-和C-末端分別通過稱之為P-和Y-分泌酶的酶斷裂，隨后將AP釋放到細(xì)胞外空間中。迄今為止，已確定BACE是P-分泌酶(Vasser等，Sc/ewce286:735-741，1999),而早老素與Y-分泌酶活性有關(guān)(DeStrooper等，A^mm391,387-90(1998))。所述39-43氨基酸A(3肽通過(3-和y-分泌酶的酶的連續(xù)性蛋白水解斷裂淀粉樣前體蛋白(APP)而生成。盡管AP40是主要的生成形式，但A(3總數(shù)的5_7%以A|342存在(Cappai爭，Ce〃說o/.31,885-89(1999》。AI3肽的長度似乎能顯著性地改變其生物化學(xué)/生物物理性質(zhì)。明確地講，A(342的C-末端上的另外兩個氨基酸親水性極差，由此可能增加A(342聚合的傾向。例如，Jarrett等人證實(shí)與AP40相比，A(542在體外聚合非?？欤@表明AP的較長鏈形式可能是與最初播種阿爾茨海默氏病中神經(jīng)炎性斑有關(guān)的重要的病理性蛋白質(zhì)(Jarrett等，5,'oc/2ew/Wy32，4693-97(1993);Jarrett等，爿朋.M7!v4oraf.S".695,144-48(1993))。通過近來對遺傳性家族形式的阿爾茨海默氏病("FAD")實(shí)例中Ap特異形式的組成的分析，也基本證實(shí)了該假設(shè)。例如與A卩40相比，與FAD關(guān)聯(lián)的APP的"London(倫敦)"突變形式(APPV717I)能選擇性增加A|342/43形式的產(chǎn)生(Suzuki等，&/e"ce264,1336-40(1994)),而APP的"Swedish(瑞典)"突變形式(APPK670N/M671L)能增加Ap40和AJ342/43兩者的水平(Citron等，A^w廠e360,672-674(1992);Cai等，&/e"ce259,514-16,(1993))。還觀察到在早老素-l("PSl")或早老素-2("PS2")基因中與FAD-關(guān)聯(lián)的突變將導(dǎo)致A(342/43產(chǎn)物的選擇性地增加，而非A(340(Borchelt等，7Vewwi17，1005-13(1996))。這種發(fā)現(xiàn)在表明在腦A(342中選擇性增加的表達(dá)PS突變的轉(zhuǎn)基因小鼠模型中得到證實(shí)(Borchelt,以J:f/^^X妖，"w/,爭，腸racfeg匿ra"o"5(4)，293-98(1996》。關(guān)于阿爾茨海默氏病病因?qū)W的前提性假設(shè)是由于A(342的產(chǎn)生和釋放的增加或者清除(降解或腦清除)的降低所引起的AP42腦濃度的增加是該疾病病理學(xué)的原因性事件。在A卩或八PP基因中多重突變部位已被確定，它們臨床上與癡呆或腦出血有關(guān)。CAA疾病的實(shí)例包括，但不限于伴有冰島型淀粉樣變性的遺傳性腦出血(HCHWA-I);HCHWA的Dutch變型(HCHWA-D;—種Ap中的突變)；A(3的佛蘭德突變；A(3的北極區(qū)突變；A(3的意大利突變；A(5的愛荷華州突變；家族性英國癡呆(Britishdementia);和家族性丹麥癡呆(Danishdementia)。CAA也可是散發(fā)性的。除另有說明外，此處所用的術(shù)語"P淀粉樣蛋白"、"淀粉樣蛋白-(3"等指淀粉樣(3蛋白質(zhì)或肽，淀粉樣P前體蛋白質(zhì)或肽，其中間體、變體和片段。具體地講，"A(3"指通過APP基因產(chǎn)物蛋白水解過程生成的任何肽，特別是與淀粉樣蛋白病理學(xué)有關(guān)的肽，包括A(M-39、A(31-40、Af31-41、Api-42和Api-43。為了便于命名，在此可將"A(31-42"稱之為"Ap(l-42)"或簡單地為"A(342"或"Ap42"(對在此討論的任何其它淀粉樣肽同法命名)。此處所用術(shù)語"P淀粉樣蛋白"、"淀粉樣蛋白-P"和"AP"意義相同。除另有指定外，術(shù)語"淀^f分樣蛋白"指可溶性(例如單體的或寡聚的)或不溶性(例如具有原纖維結(jié)構(gòu)或在淀粉樣蛋白蝕斑中)的淀粉樣生成的蛋白質(zhì)、肽或其片段。參見例如MPLambert等，尸rac.A^'/y4cad&,.(7&495,6448-53(1998)。"淀粉樣變性"或"淀粉樣蛋白病"或"淀粉樣蛋白-相關(guān)疾病"指一種以淀粉樣蛋白原纖維的存在為特征的病理癥狀。"淀粉樣蛋白"是一個通用術(shù)語，是指在很多不同疾病中發(fā)現(xiàn)的一組多變但特定的蛋白質(zhì)沉積(細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞外)。雖然它們出現(xiàn)不同，^f旦所有的淀粉樣蛋白沉積具有共同的形態(tài)學(xué)特性、用特殊染料染色(例如剛果紅)以及在染色后在偏振光下具有特征性的紅-綠色雙折射現(xiàn)象。它們還享有共同的超微特征和共同的X-射線衍射和紅外光語。凝溶膠蛋白是一個連接片斷和肌動蛋白絲的結(jié)合4丐的蛋白質(zhì)。蛋白質(zhì)187位的突變(例如Asp—Asn;Asp—Tyr)導(dǎo)致形成遺傳性全身性淀粉樣變性，所述疾病通常在芬蘭的患者以及荷蘭或日本血統(tǒng)的人中發(fā)現(xiàn)。在患者中，凝溶膠蛋白片斷(Agel)中形成的原纖維通常由氨基酸173-243(68kDa羧基末端片斷)組成，在血管和基膜中沉積，導(dǎo)致角膜營養(yǎng)失調(diào)和頭顱神經(jīng)病，進(jìn)一步發(fā)展為外周神經(jīng)病、營養(yǎng)不良性皮膚改變和在其它器官中沉積(Kangas，H等，HumanMol.Genet.5(9):1237-1243，1996)。其它突變的蛋白質(zhì)，例如原纖維原蛋白(AfibA)的突變cx鏈和突變抑半胱氨酸蛋白酶蛋白C(Acys)也形成原纖維并產(chǎn)生特征性的遺傳性疾病。AfibA原纖維形成腎病的非神經(jīng)病性遺傳性淀粉樣蛋白特征的沉積。Acys沉積是冰島報道的遺傳性腦淀粉樣蛋白血管病的特征(I.sselbacher,Harrison'sPrinciplesofInternalMedicine,McGraw-Hill,SanFrancisco,1995;Benson等)。至少在某些情況中，已證明患有腦淀粉樣蛋白血管病(CAA)的患者具有包含一種與淀粉樣P蛋白質(zhì)結(jié)合的抑半胱氨酸蛋白酶蛋白C的非突變形式的淀粉樣蛋白原纖維(Nagai,A.等，Molec.Chem.Neuropathol.33:63-78,1998)。腐豐淀粉鼓'/i淀粉樣蛋白局部沉積在腦中是常見的，特別在老年人中。腦中最常見的淀粉樣蛋白類型主要由A(3肽原纖維構(gòu)成，其導(dǎo)致癡呆或散發(fā)性(非遺傳性的)阿爾茨海默氏病。腦部淀粉樣變性最常出現(xiàn)的是散發(fā)性的而非家族性的。例如，散發(fā)性阿爾茨海默氏病和散發(fā)性CAA的發(fā)生率大大超出了家族性AD和CAA的發(fā)生率。此外，該疾病的散發(fā)性和家族性形式不能彼此區(qū)分(它們的區(qū)別僅在于存在或不存在遺傳性的基因突變)；例如，散發(fā)性和家族性AD中的臨床癥狀和形成的淀粉樣蛋白蝕斑非常相象(如果不相同的話)。腦部淀粉樣蛋白血管病(CAA)指在leptomingeal和大腦皮層動脈、細(xì)動脈和靜脈的壁中有淀粉樣蛋白原纖維的特定沉積。它通常與阿爾茨海默氏病、唐氏綜合病癥和正常老化有關(guān)，也與各種涉及中風(fēng)或癡呆的家族病有關(guān)(參見Fmngione等，Amyloid:J.ProteinFoldingDisord.8,Suppl.1,36-42(2001))。CAA可散發(fā)性或遺傳性地發(fā)生。老半^^鍵/定為、脊寬^淀粉樣蛋白沉積(系統(tǒng)性或局限性)隨年齡增加。例如，輕型轉(zhuǎn)曱狀腺蛋白(TTR)的原纖維通常見于老年個體的心臟組織。這些可以是無癥狀、無臨床表現(xiàn)的，或者可能導(dǎo)致心力衰竭。無癥狀的原纖維局部沉積也可發(fā)生在腦內(nèi)(Ap)、前列腺的淀粉樣體((32獨(dú):球蛋白)、關(guān)節(jié)和精嚢。遽^f-一^^/i/定為V^遂fOi^」由&獨(dú)L球蛋白(P2M)原纖維組成的蝕斑通常在長期接受血液透析或腹膜透析的患者中出現(xiàn)。|32孩史球蛋白是一種U.8千道爾頓的多肽，是出現(xiàn)在所有有核細(xì)胞上的ClassIMHC抗原的輕鏈。在正常環(huán)境下，(^M通常分布在細(xì)胞外空間，除非出現(xiàn)腎功能損壞，在這種情況下，(^M被轉(zhuǎn)移至組織中，在該組織中其聚合形成淀粉樣蛋白原纖維。諸如在腎功能損壞情況下的清除失敗能導(dǎo)致在腕骨溝和其它部位的沉積(主要在關(guān)節(jié)的膠原質(zhì)豐富的組織里)。不同于其它的原纖維蛋白，J32M分子不是由較長的前體蛋白質(zhì)斷裂而產(chǎn)生，而是一般以非片斷形式出現(xiàn)在原纖維中。(Benson,同上)。已表明這種淀粉樣蛋白前體的保留和沉積是DRA的主要致病過程。DRA特征為外周關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)病(例如，關(guān)節(jié)硬化、疼痛、腫大等)。組織中I^M的異構(gòu)體、糖化(^M或(32M的聚合體是最常見的淀粉樣蛋白發(fā)生的形式(與天然的P2M相反)。不同于其它類型的淀粉樣變性，^M大部分局限在骨關(guān)節(jié)部位。很少見內(nèi)臟的沉積物。這些沉積偶爾會與血管和其它重要的解剖學(xué)部位有關(guān)。即使改進(jìn)了清除(32!\4的透析方法，大多數(shù)患者的血漿(321\4濃度仍保持顯著高于正常。這些濃度提高的(32M通常引起透析-相關(guān)性淀粉樣變性(DRA)和促成死亡率的共存病(cormorbidities)。腐4,定為、摔蛋冷^農(nóng);^潛^病在一個世紀(jì)前，當(dāng)在患有嚴(yán)重的高血糖癥的患者的胰腺中出現(xiàn)原纖維狀蛋白質(zhì)聚合體時，首次被描述為胰島透明變性(淀粉樣蛋白沉積)(Opie,EL.，JEx/.A^c/…5:397-428,1901)。如今，主要由胰島淀粉樣多肽(IAPP)或糊精組成的胰島淀粉樣蛋白是90%以上的所有丌型糖尿病(也稱之為非胰島素依賴型糖尿病或NIDDM)病例的特征性組織病理學(xué)的標(biāo)志。這些原纖維狀沉積物由胰島淀粉樣多肽(IAPP)或糊精聚合引起，糊精是源自一個較大的前體肽的37氨基酸肽，稱為pro-IAPP。IAPP在響應(yīng)(3-細(xì)胞促分泌素后，與胰島素聯(lián)合分泌。該病理特征與胰島素依賴型(I型)糖尿病無關(guān)聯(lián)，它是各種臨床顯型診斷為NIDDM(TI型糖尿病)的一致的特征。對貓的縱向研究和對猴子的免疫細(xì)胞化學(xué)研究表明胰島淀粉樣蛋白的逐漸增長與分泌胰島素的(3-細(xì)胞的數(shù)量的顯著性降低以及疾病嚴(yán)重程度的增加有關(guān)。最近，轉(zhuǎn)基因的研究強(qiáng)化了IAPP蝕斑形成和(3-細(xì)胞凋亡及功能失調(diào)間的關(guān)系，表明淀粉樣蛋白沉積是II型糖尿病嚴(yán)重程度增加的主要因素。也已表明IAPP引起體外的P-胰島細(xì)胞毒性，表明II型或I型糖尿病患者(胰島移植后)的胰腺中出現(xiàn)的IAPP原纖維可促成胰島(3-細(xì)胞(Langerhans)的損失和器官功能失調(diào)。在II型糖尿病患者中，胰腺IAPP的沉積導(dǎo)致寡聚IAPP的形成，從而導(dǎo)致作為不溶性原纖維狀沉積的lAPP-淀粉樣蛋白集結(jié)，最終破壞生成胰島素的胰島P細(xì)胞，導(dǎo)致(3細(xì)月包損4毛和衰竭(Westermark,P.,Grimelius,L.，Jcto尸a仇緣'/油W.5"簡d,雄".S/,'291-300，1973;deKoning,EJP.，等，J6.'378-384，1993;以及Lorenzo,A.,等，淑匿線756-760,1994)。IAPP作為原纖維狀沉積的聚集還可對前-IAPP對血漿中正常IAPP的比率造成影響，原因是在沉積物中捕獲IAPP而增大了這個比率。P細(xì)胞質(zhì)量的減少可通過高血糖癥和胰島素血癥證明。這種P細(xì)胞質(zhì)量的損失可導(dǎo)致需要胰島素治療。通過將相關(guān)類型的細(xì)胞移植入患者健康細(xì)胞內(nèi)，可治療由于具體一種或多種類型細(xì)胞死亡或功能障礙引起的疾病。這種方法已被用于I型糖尿病患者。通常在移植前將捐獻(xiàn)者的胰腺的胰島細(xì)胞在體外培養(yǎng)，使它們在分離過程后恢復(fù)或降低其免疫原性。然而，在很多情況下，由于移植細(xì)胞的死亡，胰島細(xì)胞的移植不成功。低成功率的一個原因是IAPP,IAPP構(gòu)成有毒的低聚物。毒性作用可由原纖維低聚物的細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外的沉積造成。該IAPP低聚物可形成原纖維，并在體外轉(zhuǎn)變成為對細(xì)胞有毒性的。另外，在細(xì)胞移植后，IAPP原纖維可能繼續(xù)生長，導(dǎo)致細(xì)胞死亡或功能失調(diào)。甚至當(dāng)細(xì)胞來自健康的捐獻(xiàn)者并且接受移植的患者未患有以原纖維存在為特征的疾病時，也會出現(xiàn)上述情況。例如，依照在國際專利申請(PCT)號WO01/003680中描述的方法，也可將本發(fā)明化合物用于制備移植的組織或細(xì)胞中。本發(fā)明化合物也可穩(wěn)定前-IAPP/IAPP、前-胰島素/胰島素的濃度比率以及C-肽水平。另外，作為功效的生物學(xué)標(biāo)記物，不同試驗的結(jié)果，如所述精氨酸-胰島素分泌試驗、葡萄糖耐受性試驗、胰島素耐受性和靈敏性試驗，都可用作P細(xì)胞質(zhì)量降低和/或淀粉樣蛋白沉積物的聚集的指標(biāo)?？蓪⑦@類藥物與其它靶向作用于胰島素抵抗、肝糖生成以及胰島素分泌的藥物共同使用。這些化合物可通過保護(hù)(3-細(xì)胞功能而不需胰島素治療，并可用于保護(hù)胰島的移植。/紫好j的淀粉存f#內(nèi)分泌器官可存在淀粉樣蛋白沉積，尤其是在老年人中。分泌激素的腫瘤也可能包含源自激素的淀粉樣蛋白蝕斑，其原纖維由多肽激素(如降鉤素(曱狀腺的髓質(zhì)癌))和心臟的促尿鈉排泄肽(單獨(dú)的心臟淀粉樣變性)構(gòu)成。這些蛋白質(zhì)的序列和結(jié)構(gòu)在本領(lǐng)域是熟知的。淀粉樣蛋白病有多種其它形式，通常表現(xiàn)為淀粉樣蛋白的局部沉積。這些疾病通常可能是特定的原纖維前體的局部產(chǎn)生或缺乏分解代謝或者原纖維沉積傾向于特定組織(例如關(guān)節(jié))的結(jié)果。這種原發(fā)性沉積的實(shí)例瘤狀A(yù)L淀粉樣蛋白、皮膚淀粉樣蛋白、內(nèi)分泌淀粉樣蛋白以及腫瘤-相關(guān)的淀粉樣蛋白。其它淀粉樣蛋白-相關(guān)疾病包括上述的那些，例如家族性淀粉樣蛋白多發(fā)性神經(jīng)病(FAP)、老年的全身性淀粉樣變性、腱鞘炎、家族性淀粉樣變性、Ostertag-型非神經(jīng)病性淀粉樣變性、顱神經(jīng)病、遺傳性腦出血、家族性癡呆、慢性透析、家族性克雅氏病、杰茨曼-斯脫司勒-史茵克綜合征(Gerstmann-Straussler-Scheinker綜合征)、遺傳性海綿體腦病、朊病毒疾病、家族性地中海熱、默-韋氏綜合征(Muckle-Well氏綜合征)、腎病、耳聾、風(fēng)滲、肢痛、心肌癥、侵犯皮膚的沉積物(cutaneousdeposits),多發(fā)性骨髓瘤、良性單克隆性丙種球蛋白病、巨球蛋白血癥(maccoglobulinaemia)、骨髓瘤相關(guān)的淀粉樣變性、甲狀腺的髓質(zhì)癌、孤立的前房淀粉樣變性和糖尿病。不管臨床環(huán)境如何，可給予本發(fā)明化合物治療性地或預(yù)防性地治療與淀粉樣蛋白原纖維形成、聚集或沉積有關(guān)的疾病。本發(fā)明化合物可采用以下任何機(jī)理以改善淀粉樣蛋白-相關(guān)疾病的過程，例如，但不限于減慢淀粉樣蛋白原纖維形成或沉積的速率；減輕淀粉樣蛋白沉積的程度；抑制、減少或預(yù)防淀粉樣蛋白原纖維形成；抑制淀粉樣蛋白引發(fā)的炎癥；增強(qiáng)從例如腦中對淀粉樣蛋白的清除；或保護(hù)細(xì)胞免受淀粉樣蛋白引起的(低聚物或原纖維狀)毒性。在一實(shí)施方案中，可給予本發(fā)明化合物治療性地或預(yù)防性地治療與淀粉樣蛋白-P原纖維形成、聚集或沉積有關(guān)的疾病。本發(fā)明化合物可采用以下任何機(jī)理以改善淀粉樣蛋白-(3相關(guān)疾病的過程(以下所列僅供說明并不估爻限定)減慢淀粉樣蛋白-P原纖維形成或沉積的速率；減輕淀粉樣蛋白-(3沉積的程度；抑制、減少或預(yù)防淀粉樣蛋白-p原纖維形成；抑制由淀粉樣蛋白-P誘發(fā)的神經(jīng)變性或細(xì)胞毒性；抑制淀粉樣蛋白-(3引發(fā)的炎癥；增強(qiáng)從腦中對淀粉樣蛋白-P的清除；或促進(jìn)A(3更好地分解代謝。本發(fā)明化合物在進(jìn)入腦部后(在穿透血腦屏障后)或從外周血管系統(tǒng)，可有效控制淀粉樣蛋白-P沉積。當(dāng)從外周作用時，化合物可改變腦和血漿間A(3的平衡，從而促進(jìn)A(3從腦部排出。A(3從腦部排出的增加可導(dǎo)致A(3腦濃度的降低，因此促進(jìn)A(3沉積的減少。另外，滲透入腦的化合物可通過直接作用于腦部Ap而控制沉積，例如通過保持其處于非原纖維形式或促進(jìn)其從腦中清除。本化合物可減慢APP過程；可通過巨噬細(xì)胞或神經(jīng)元細(xì)胞增加A(3原纖維的降解；或可通過活化的微神經(jīng)膠質(zhì)降低A(3生成。這些化合物還可防止腦中的Ap與細(xì)胞表面的相互作用，因此預(yù)防神經(jīng)毒性、神經(jīng)變性或炎癥。在優(yōu)選實(shí)施方案中，該方法用于治療阿爾茨海默氏病(如散發(fā)性或家族性AD)。該方法也可用于預(yù)防性或治療性治療其它淀粉樣蛋白-(3沉積的臨床疾病，如在唐氏綜合征患者和在大腦淀粉樣蛋白血管病("CAA")、遺傳性腦出血或早期阿爾茨海默氏病患者中。在另一個實(shí)施方案中，該方法用于治療輕度認(rèn)知損傷。輕度認(rèn)知損傷("MCI")是以思考能力處于輕度但可測定的缺陷狀態(tài)為特征的疾病，其不一定與出現(xiàn)癡呆有關(guān)。MCI通常(但不一定)在阿爾茨海默氏病之前。另外，APP和淀粉樣蛋白-P蛋白質(zhì)在肌原纖維中的異常沉積與散發(fā)性的包涵體肌炎(IBM)的病理學(xué)有關(guān)(Askanas，V.等(1996)尸rac.Wa〃./km/.93:1314-1319;Askanas,V.等(1995)Cw^re"W/7ew/w/o/ogv7:486-496)。因此，本發(fā)明化合物可用于預(yù)防性地或治療性地治療其中淀粉樣蛋白-(3蛋白質(zhì)在非神經(jīng)區(qū)域不正常沉積的疾病，例如通過將本化合物傳遞到肌原纖維中治療IBM。另外，已表明Ap與異常的細(xì)胞外沉積有關(guān)，即稱之為脈絡(luò)膜小疣，在患有與年齡相關(guān)的斑點(diǎn)變性(ARMD)的患者中，它沿著^L網(wǎng)膜色素化的上皮的基表面沉積。在老年患者中，ARMD是視力不可逆喪失的原因?，F(xiàn)認(rèn)為Ap沉積是局部炎癥的一個重要原因，促^f吏;f見網(wǎng)膜的色素上皮萎縮、脈絡(luò)膜小疣生物合成和ARMD發(fā)病(Johnson等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA99(18),11830-5(2002))。因此，本發(fā)明還涉及治療或預(yù)防年齡相關(guān)性黃斑變性。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明也涉及治療或預(yù)防患者(優(yōu)選是人)淀粉樣蛋白-相關(guān)疾病的方法，該方法包括給予該患者治療有效量的本文所述的下列化學(xué)式或其它的化合物，以降低或抑制淀粉樣蛋白原纖維形成或沉積、神經(jīng)變性或細(xì)胞毒性。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療或預(yù)防患者(優(yōu)選是人)淀粉樣蛋白-相關(guān)疾病的方法，該方法包括給予該患者治療量的本文所述的下列化學(xué)式或其它的化合物，以改善或穩(wěn)定認(rèn)知功能或者預(yù)防、減慢，或中止患有腦淀粉樣變性諸如阿爾茨海默氏病、唐氏綜合征或腦淀粉樣蛋白血管病的患者中認(rèn)知功能的進(jìn)一步的退化。這些化合物也可以改善這些患者的日常生活的質(zhì)量。本發(fā)明治療性的化合物可通過諸如以下途徑治療與II型糖尿病有關(guān)的淀粉樣變性，例如穩(wěn)定血糖、預(yù)防或減少P細(xì)胞量的損失、降低或預(yù)防由于(3細(xì)胞量的損失所致的高血糖癥以及調(diào)節(jié)(例如增加或穩(wěn)定)胰島素的生成。本發(fā)明化合物還可穩(wěn)定前-IAPP/IAPP濃度的比率?；駻L型(原發(fā)性)淀粉樣變性，通過穩(wěn)定腎功能、降低蛋白尿、增加肌酐清除率(如增加至少50%或更大或增加至少100%或更大)，通過減輕慢性腹瀉或體重增加(如10%或更大)，或者通過減少血清M^酐。還可減少如通過SAP閃爍法測定的內(nèi)臟淀粉樣蛋白含量。業(yè)已顯示幾組A(3肽對神經(jīng)元有高度毒性。淀粉樣蛋白蝕斑與反應(yīng)性神經(jīng)膠質(zhì)增生、營養(yǎng)不良性神經(jīng)炎和凋亡細(xì)胞直接相關(guān)，提示該蝕斑誘發(fā)神經(jīng)變性。神經(jīng)毒性最終可使神經(jīng)元破裂或甚至殺滅神經(jīng)元。在體外，業(yè)已顯示A(3在許多不同的神經(jīng)元細(xì)胞類型中誘發(fā)凋亡，如大鼠PC-12細(xì)胞、原代大鼠海馬和皮質(zhì)培養(yǎng)細(xì)胞以及預(yù)分化的人神經(jīng)型SH-SY5Y細(xì)胞系(DicksonDW(2004)JC//"/"veW114:23-7;Canu等(2003)Cwe^〃ww2:270-278;Li等(1996)5ra/"Ae化a尸c/7738:196-204)。大量報道已顯示Ap原纖維可誘發(fā)神經(jīng)變性，顯示在體外暴露于A(3的神經(jīng)元細(xì)胞可逐漸凋亡(Morgan等(2004)A^wra/w/.74:323-349;Stefani等(2003)丄Mo/.81:678-99;LaFerla等(1997)'/.CY,"./"組100(2):310-320)。在阿爾茨海默氏病中，進(jìn)行性神經(jīng)元細(xì)胞丟失伴隨A(3淀粉樣蛋白原纖維沉積在老年斑中。在還有另一方面，本發(fā)明涉及通過給予有效量的本發(fā)明化合物抑制Ap-誘發(fā)的神經(jīng)元細(xì)胞死亡的方法。本發(fā)明的另一方面涉及為患A(3-淀粉樣蛋白相關(guān)疾病(如阿爾茨海默氏病)的患者提供神經(jīng)保護(hù)作用的方法，它包括給予患者有效量的本發(fā)明化合物，以提供神經(jīng)保護(hù)作用。在另一方面，提供抑制A(3-誘發(fā)的神經(jīng)元細(xì)胞死亡的方法，它包括給予患者有效量的本發(fā)明化合物，以便抑制神經(jīng)元細(xì)胞死亡。在另一方面，例如通過給予有效量的本發(fā)明化合物，提供在患者中治療以Ap-誘發(fā)的神經(jīng)元細(xì)胞死亡為特征的疾病的方法。此類疾病的非限制性實(shí)例包括阿爾茨海默氏病和A(3-淀粉樣蛋白相關(guān)疾病。術(shù)語"神經(jīng)保護(hù)"包括保護(hù)患者的神經(jīng)元細(xì)胞避免出現(xiàn)A(3-誘發(fā)的細(xì)胞死亡，如由A(3肽直接或間接誘發(fā)的細(xì)胞死亡。A(3-誘發(fā)的細(xì)胞死亡可啟動以下過程，如細(xì)胞骨架失去穩(wěn)定性；DNA斷裂；激活水解酶，如磷脂酶A2;激活胱天蛋白酶、鈣活化的蛋白酶和/或鉤活化的核酸內(nèi)切酶；巨噬細(xì)月包介導(dǎo)的炎癥；鈣內(nèi)流入細(xì)月包；細(xì)胞的膜電位改變；細(xì)胞連接斷裂，導(dǎo)致細(xì)胞-細(xì)胞通信降低或缺乏；激活涉及細(xì)胞死亡的基因，如早期快反應(yīng)基因的表達(dá)。r蛋冷襲軀^覆^在再一個方面，將本發(fā)明的化合物和方法給予患者，以抑制、預(yù)防或減少t裝配或聚集。不希望受到任何特殊理論的束縛，相信A(3積聚會引發(fā)級聯(lián)，所述級聯(lián)包括導(dǎo)致神經(jīng)原纖維纏結(jié)形成并最終引起細(xì)胞死亡的t超磷酸化。Oddo等，Neuron43(2):321-332，327(2004);HardyandSeikoScience297:353-356(2002)。有效減少、抑制或防止A(3聚集的化合物也可有效減少、抑制或防止t蛋白聚集。因此，本發(fā)明的化合物和方法不僅用于治療淀粉樣蛋白相關(guān)疾病(如Af3-相關(guān)疾病如阿爾茨海默氏病，成人-糖尿病發(fā)作和與年齡相關(guān)的黃斑變性)，而且還用于或者備選用于治療患者的t蛋白病(tau叩athies)(如進(jìn)行性核上麻痹(PSP)、皮質(zhì)基底核(Corticobasal)變性(CBD)和伴有帕金森氏綜合征的額顳葉癡呆(FTDP)。因此，在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療或預(yù)防患者的t蛋白病的方法，該方法包括給予治療有效量的本發(fā)明化合物，以使t蛋白病得到治療或預(yù)防。成、聚集或沉積相關(guān)的疾病。所述化合物可提通過一種或多種以下的機(jī)理用于抑制、預(yù)防和/或逆轉(zhuǎn)t蛋白聚集減緩A(3原纖維形成或沉積的速率或防止其形成或沉積；減輕Ap沉積的程度；抑制、減輕或預(yù)防淀粉樣蛋白-P原纖維形成；抑制淀粉樣蛋白-P或t蛋白聚集誘發(fā)的神經(jīng)變性或細(xì)胞毒性；抑制與A(3或t蛋白存在有關(guān)的炎癥；促進(jìn)Ap或t蛋白從腦或其它器官內(nèi)清除；幫助淀粉樣蛋白-P蛋白在其組成原纖維之前降解；減緩t蛋白形成或聚集的速率；抑制或逆轉(zhuǎn)t蛋白聚集；抑制神經(jīng)元細(xì)胞死亡；抑制、減輕或預(yù)防神經(jīng)原纖維纏結(jié)、神經(jīng)炎蝕斑、神經(jīng)炎線性、球形纏結(jié)或匹克小體的形成；和抑制、減輕或預(yù)防多刺星形膠質(zhì)細(xì)胞、簇狀星形膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞蝕斑、螺旋狀體、神經(jīng)膠質(zhì)線和小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的形成或存在。"t蛋白"或"t蛋白質(zhì)"指t蛋白，其與神經(jīng)細(xì)胞中微管的穩(wěn)定化和廣泛范圍的t蛋白聚集，如神經(jīng)原纖維纏結(jié)的成分有關(guān)。除非本文另外指明，該術(shù)語指伴有修飾或不伴有修飾(包括磷酸化、截短和構(gòu)象)的所有其同工型的t蛋白。"t蛋白病"指t蛋白-相關(guān)疾病，^t蛋白-相關(guān)神經(jīng)變性疾病，如阿爾茨海默氏病，進(jìn)行性核上麻痹(PSP),皮質(zhì)基底核變性(CBD),匹克氏病、額顳葉癡呆和與染色體n有關(guān)的帕金森氏綜合征(FTDP-17)。"t蛋白聚集"或"t蛋白質(zhì)聚集"指t蛋白聚集或與t蛋白聚集相關(guān)的各種疾病，主要為神經(jīng)變性疾病。t蛋白聚集以多種形成存在，包括但不限于神經(jīng)原纖維纏結(jié)(錐體細(xì)胞，或在神經(jīng)元變性后此類細(xì)胞的細(xì)胞外殘留，這包括螺旋狀和直線狀絲對的聚集的t蛋白)、神經(jīng)炎蝕斑(營養(yǎng)不良的軸突，其包含至少部分被通常為直線狀絲形式的t蛋白聚集圍繞的淀粉樣蛋白核)、神經(jīng)炎線(與營養(yǎng)不良的軸突有關(guān)，但不組成蝕斑)、球狀纏結(jié)(與進(jìn)行性核上麻痹相關(guān)的t蛋白在神經(jīng)元胞漿中的積聚)和匹克氏體(與匹克氏病有關(guān)的雜亂的t蛋白原纖維，通常包括作為主要成分且發(fā)現(xiàn)于神經(jīng)元中的t蛋白)。t蛋白聚集也包括在細(xì)胞中的聚集，包括多刺星形膠質(zhì)細(xì)胞(通常以發(fā)現(xiàn)于PSP患者的核周胞漿中及周圍的t蛋白聚集為特征)，簇狀星形膠質(zhì)細(xì)胞(通常以通過灰質(zhì)細(xì)胞t蛋白聚集為特征且與PSP和AD有關(guān))、星形月交質(zhì)細(xì)胞蝕斑(發(fā)現(xiàn)于灰質(zhì)中的蝕斑且與CBD有關(guān))、螺旋狀體(通常以逗點(diǎn)狀或螺旋狀結(jié)構(gòu)為特征，包括t蛋白絲纏繞于少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞核周圍且發(fā)現(xiàn)于FTDP-17,PSP和CBD患者中)、神經(jīng)膠質(zhì)線(通常以PSP患者中發(fā)現(xiàn)的少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的髓磷脂鞘的t蛋白包涵物為特征)和與小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞有關(guān)的t蛋白聚集。"抑制"t蛋白聚集包括防止或制止t蛋白形成，清除t蛋白，抑制或減慢t蛋白病患者的t蛋白沉積，以及減少或逆轉(zhuǎn)患者的神經(jīng)原纖維纏結(jié)或T蛋白沉積。相對于未經(jīng)治療的患者，或相對于在治療前已治療的患者，測定對T蛋白聚集的抑制作用，或例如通過臨床可測的改善的指標(biāo)，例如或在患有腦淀粉樣變性的患者的情況下測定，例如阿爾茨海默氏病或腦淀粉樣蛋白血管病患者，穩(wěn)定認(rèn)知功能或預(yù)防認(rèn)知功能的進(jìn)一步退化(即預(yù)防、減慢或終止疾病進(jìn)展)，或改善諸如CSF中AP或T的濃度的參數(shù)進(jìn)行測定。無論所述化合物通過何種特殊的機(jī)理發(fā)揮其生物學(xué)作用，該化合物預(yù)防或治療淀粉樣蛋白相關(guān)疾病，如阿爾茨海默氏病、CAA、MCI、淀粉樣變性相關(guān)的糖尿病、AL淀粉樣變性、唐氏綜合征或(32M淀粉樣變性。所述化合物可逆轉(zhuǎn)或減緩淀粉樣蛋白沉積或該化合物可有利于蝕斑的清除或減慢沉積。例如，與未治療的患者相比，所述化合物可以降低患者大腦中淀粉樣蛋白的濃度。所述化合物通過跨越血腦屏障("BBB")滲入腦中發(fā)揮作用。所迷化合物可保持非原纖雉狀形式的可溶性淀粉樣蛋白，或者另外，與未治療的患者相比，所述化合物可增加可溶性淀粉樣蛋白從患者腦中的清除率。本發(fā)明化合物還可增加腦中A(3在形成原纖維前的降解速率?；衔镞€可作用于外周，引起在兩部分(即系統(tǒng)與中樞)中淀粉樣蛋白濃度平衡的變化，其中化合物可不必滲入到腦中以降低A(3在腦中的濃度("沉降"效應(yīng))。在腦中發(fā)揮其體內(nèi)的藥理作用的本發(fā)明藥物如果能靶向作用于腦內(nèi)的細(xì)胞，其用途將會更大。腦細(xì)胞的非限定實(shí)例為神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞(星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞)、腦血管的細(xì)胞(肌細(xì)胞、上皮細(xì)胞)、包括腦膜的細(xì)胞。血腦屏障(BBB)—般通過將大腦軟組織與系統(tǒng)循環(huán)分離開來的物理性和功能性阻塞物的作用，限制進(jìn)入腦細(xì)胞(參見，例如，Pardridge等，J.涵簡'ra/.5(6)，556-69(1999);Rubin等，iev.A^i/rosd.22,11-28(1999)。循環(huán)分子一般能通過以下兩個過程之一到達(dá)腦細(xì)胞中經(jīng)自由擴(kuò)散性脂質(zhì)介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入BBB或者活性(或催化性)轉(zhuǎn)運(yùn)。為改善體內(nèi)分布，可將本發(fā)明藥物制成制劑，例如供口服給藥的粉末化的或液體片劑或溶液劑，或者經(jīng)管或?qū)Ч芙o藥的鼻腔噴霧劑、滴鼻劑、凝膠或軟膏劑、通過注射器、通過包裝帶、通過紗?；蛘咄ㄟ^粘膜下輸注的制劑。例如，血腦屏障(BBB)排除很多高度親水性的藥物。為保證本發(fā)明的親水性高的治療藥物通過BBB，可將它們制成例如脂質(zhì)體。制備脂質(zhì)體的方法參見美國專利Nos.4,522,811;5,374,548;和5,399,331。所述脂質(zhì)體可包括一或多種能選擇性進(jìn)入特定細(xì)胞或器官("靶向部位"或"靶向基團(tuán)"或"轉(zhuǎn)運(yùn)載體")，從而提供靶向藥物傳遞的基團(tuán)(參見，例如V.V.RanadeJ.C/,".尸/^maco/.29,685(1989))。同樣地，可將所述藥物與能滲入血腦屏障的耙向基團(tuán)相連。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明方法應(yīng)用一種天然存在的與一種藥物相連的聚胺，所述藥物本身為小分子并用于抑制例如A(3沉積。為促進(jìn)本發(fā)明藥物轉(zhuǎn)運(yùn)通過BBB，可將本發(fā)明藥物與BBB轉(zhuǎn)運(yùn)載體偶合(有關(guān)BBB轉(zhuǎn)運(yùn)栽體和機(jī)理的綜述，參見例如Bickel等，」甴.DragDe/Zveo^Kev/ewy46，247-79(2001))。轉(zhuǎn)運(yùn)載體的實(shí)例包括陽離子化的鋁或運(yùn)鐵蛋白受體的OX26單克隆抗體；這些蛋白分別經(jīng)吸附介導(dǎo)和受體介導(dǎo)的胞吞轉(zhuǎn)運(yùn)作用通過BBB。可用作靶向基團(tuán)的天然細(xì)胞代謝物包括特別是腐胺、亞精胺、精胺或DHA。其它靶向基團(tuán)的實(shí)例包括葉酸或生物素(參見，例如美國專利號5,416,016);甘露糖香(Umezawa等,S/oc/em.5z'o//^51.ie叉Cowmw".153,1038(1998));抗體(P.G.Bloeman等，F(xiàn)五^S丄e".357，140(1995);M.Owais等，爿w"m/cra6.」gewtoCAewoAe廣39，180(1995));表面蛋白A受體(Briscoe等，丄尸/ywo/.1233，134(1995));gp120(Schreier等，乂C/zem.269，9090(1994));還可參見K.Keinanen和M丄丄aukkanen,F5^S丄e".346,123(1994);J.J.Killion和U.Fidler,Immimomethods4，273(1994)。靶向作用于受體介導(dǎo)的傳遞系統(tǒng)進(jìn)入大腦的其它BBB轉(zhuǎn)運(yùn)載體實(shí)例包括諸如胰島素、胰島素樣生長因子(IGF-I和IGF-II)、血管緊張素II、心臟和腦的促尿鈉排泄肽(ANP和BNP)、白細(xì)胞介素I(IL-1)和運(yùn)鐵蛋白的因子。還可使用結(jié)合這些因子的受體的單克隆抗體作為BBB轉(zhuǎn)運(yùn)載體。具有吸附介導(dǎo)的胞吞轉(zhuǎn)運(yùn)的靶向機(jī)理的BBB轉(zhuǎn)運(yùn)載體實(shí)例包括陽離子基團(tuán)，如陽離子化的LDL、白蛋白或與多熔素偶合的辣根過氧化酶、陽離子化白蛋白或陽離子化免疫球蛋白。諸如強(qiáng)腓肽同系物E-2078和ACTH同系物依比拉肽的小的堿性寡肽也可通過吸附介導(dǎo)的胞吞轉(zhuǎn)運(yùn)通過大腦，并且是潛在的轉(zhuǎn)運(yùn)栽體。其它BBB轉(zhuǎn)運(yùn)載體靶向作用于將營養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)至大腦的系統(tǒng)。這類BBB轉(zhuǎn)運(yùn)載體的實(shí)例包括己糖部分(如葡萄糖)、單羧酸(如乳酸)和中性氨基酸(如苯丙氨酸)、胺(如膽堿)、堿性氨基酸(如精氨酸)、核苷(如腺苷)、噤呤堿(如腺嘌呤)和胸腺激素(如triiodothyridine)。營養(yǎng)轉(zhuǎn)運(yùn)的細(xì)胞外區(qū)域的抗體也可用作轉(zhuǎn)運(yùn)載體。其它可能的載體包括血管緊張素II和ANP，它們可能與調(diào)節(jié)BBB滲透性有關(guān)。在某些情況下，可在傳遞進(jìn)入大腦之后，將連接所述治療藥物和傳遞載體的鍵斷裂，以釋放該生理活性藥物。連接鍵或"連接基團(tuán)"的實(shí)例包括二硫鍵、醚鍵、硫醚鍵、亞烷基或亞烯基鍵、氨基或肼基(hydrozino)鍵、酯鍵、硫醚鍵、酰胺鍵、酸性不穩(wěn)定鍵以及Schiff堿鍵。還可用抗生物素蛋白/生物素連接，其中抗生物素蛋白與BBB藥物傳遞載體共價結(jié)合?？股锼氐鞍妆旧砜勺鳛樗幬飩鬟f載體。包括將組合物受體介導(dǎo)性傳遞通過血腦屏障的胞吞傳遞也可適于本發(fā)明藥物。'運(yùn)鐵蛋白受體介導(dǎo)的傳遞公開于美國專利號5,672,683;5,383,988;5,527,527;5,977,307;和6,015,555。運(yùn)鐵蛋白介導(dǎo)的傳遞也是已知的。P.M.Friden等，尸/wmmco/.77er278，1491-98(1996);HJ丄ee，J.尸/ar附aco/.T7e廣292，1048-52(2000)。EGF受體介導(dǎo)的傳遞/>開于Y.Deguchi等，Bioconjug.Chem.10,32-37(1999)，胞吞傳遞公開于A.Cerletti等，J.DrugTarget8，435-46(2000)。還可將胰島素片斷用作傳遞通過血腦屏障的載體。M.Fukuta等，尸Zwtw.7"'.11,1681-88(1994)。通過中性抗生物素蛋白與陽離子化人血白蛋白的軛合傳遞藥物也已有說明。Y.S.Kang等，1,1257-64(1994)。一氧化氮是體內(nèi)正常組織中外周脈管系統(tǒng)的血管舒張劑。通過一氧化氮合成酶增加一氧化氮的產(chǎn)生能在不使血壓降低的情況下引起血管舒張。通過腦組織的血流的血壓非依賴性增加可增加血液中組合物的腦內(nèi)的生物利用度。這種一氧化氮的增加可通過給與L-精氨酸刺激進(jìn)行。由于一氧化氮增加，從而使腦血流量增加，血流中的藥物隨增加的血流流入腦組織。因此，可將藥用組合物引入基本上同時增加L-精氨酸量的血流的患者的血流中之前、之后或期間，L-精氨酸可用于在本發(fā)明藥用組合物中增強(qiáng)藥物向腦組織中的傳遞，如WO00/56328中所述。為促進(jìn)本發(fā)明藥物滲透通過血腦屏障的其它修改方法可采用本領(lǐng)域已知的方法和衍生物實(shí)現(xiàn)。朋S扇^^存運(yùn),系鍵中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周循環(huán)間的主要界面之一就是血腦屏障(BBB)。BBB由單層腦毛細(xì)管內(nèi)皮細(xì)胞組成，所述內(nèi)皮細(xì)胞通過緊密連接結(jié)合在一起。BBB的內(nèi)皮細(xì)胞包含膜轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，如涉及化合物流入/流出的氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)。已鑒定九種這樣的氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，它們存在于血腦屏障的內(nèi)皮中。這些系統(tǒng)包括系統(tǒng)y+,其轉(zhuǎn)運(yùn)帶有正電荷側(cè)鏈及其類似物的氨基酸(^7,堿性氨基酸及其類似物，乂4奇氨酸、賴氨酸和鳥氨酸)；系統(tǒng)L1，其轉(zhuǎn)運(yùn)中性氨基酸及其類似物(如苯丙氨酸、亮氨酸、甘氨酸、丙氨酸、絲氨酸、半胱氨酸，色氨酸、曱硫氨酸、異亮氨酸、酪氨酸、組氨酸、纈氨酸、蘇氨酸、脯氨酸、天門冬酰胺和谷酰胺)和系統(tǒng)X-,其轉(zhuǎn)運(yùn)的氨基酸為帶有負(fù)電荷的氨基酸及其類似物(伊，酸性氨基酸及其類似物，如谷氨酸和天門冬氨酸)。血腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)介質(zhì)(如氨基酸)無需目前描述的系統(tǒng)的范圍內(nèi)機(jī)能。本領(lǐng)域技術(shù)人員將能理解，運(yùn)送轉(zhuǎn)運(yùn)介質(zhì)的特殊轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)可用于設(shè)計本發(fā)明的化合物，但不限制本發(fā)明的范圍。大的中性氨基酸(LNAAs)如苯丙氨酸可通過存在于兩種內(nèi)皮細(xì)胞的膜中的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白而到達(dá)腦。對于LNAAs,通過BBB的凈吸收可由它們在血漿中的比率和它們對立體特異性L-型AA載體系統(tǒng)的不同親合力來確定。系統(tǒng)L介導(dǎo)對具有大的中性側(cè)鏈的氨基酸的不依賴鈉的高親合力的吸收。BBB的系統(tǒng)L與其它組織的L系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白分享許多特性，因此認(rèn)為BBB系統(tǒng)代表一種稱為Ll的不同同工型。在一方面，本發(fā)明涉及雙功能的化合物，其包括BBB轉(zhuǎn)運(yùn)介質(zhì)和治療CNS疾病或淀粉樣蛋白相關(guān)疾病的部分，或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實(shí)施方案中，BBB轉(zhuǎn)運(yùn)介質(zhì)為氨基酸或氨基酸類似物。在一些實(shí)施方案中，BBB轉(zhuǎn)運(yùn)介質(zhì)為堿性氨基酸或堿性氨基酸類似物，例如，精氨酸、賴氨酸、鳥氨酸和/或其類似物。在其它實(shí)施方案中，BBB轉(zhuǎn)運(yùn)介質(zhì)為酸性氨基酸或酸性酸類似物，例如，天門冬氨酸、谷氨酸，和/或其類似物。在另外的其它實(shí)施方案中，BBB轉(zhuǎn)運(yùn)介質(zhì)為小的中性氨基酸或小的中性氨基酸類似物，例如，甘氨酸、丙氨酸、絲氨酸、半胱氨酸和/或其類似物。在還有一些其它的實(shí)施方案中，BBB轉(zhuǎn)運(yùn)介質(zhì)為大的中性氨基酸或大的中性氨基酸類似物。示例性大的中性氨基酸包括苯丙氨酸、色氨酸、亮氨酸、曱硫氨酸、異亮氨酸、酪氨酸、組氨酸、纈氨酸、蘇氨酸、脯氨酸、天冬酰胺、谷酰胺和/或其類似物。在一個實(shí)施方案中，所述氨基酸或氨基酸類似物在氮上被治療CNS疾病或淀粉樣蛋白相關(guān)疾病的部分取代。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)所述氨基酸包括芳族側(cè)鏈時，氨基酸或氨基酸類似物在芳族側(cè)鏈上被取代。在另一個實(shí)施方案中，氨基酸或氨基酸類似物在氮和芳族側(cè)鏈二者上被取代。在更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，氨基酸或氨基酸類似物在氧上被取代。在一些實(shí)施方案中，取代包括結(jié)合于氨基酸或氨基酸類似物的直接共價鍵。在其它實(shí)施方案中，取代包括連接基團(tuán)，其將治療CNS疾病或淀粉樣蛋白相關(guān)疾病的部分連接于氨基酸或氨基酸類似物。在一些實(shí)施方案中，連接基團(tuán)為二硫鍵、醚鍵、硫醚鍵、亞烷基或亞烯基鍵、氨基或肼基鍵、酯基鍵、硫代酸酯鍵、酰胺鍵、酸-不穩(wěn)定鍵或席夫堿鍵。本發(fā)明涉及(至少部分涉及)某些化學(xué)化合物(及其藥用制劑)在預(yù)防或治療CNS疾病和/或淀粉樣蛋白相關(guān)疾病，，包括尤其以下疾病中的用途阿爾茨海默氏病、腦淀粉樣蛋白血管病、包涵體肌炎、唐氏綜合征、糖尿病相關(guān)的淀粉樣變性、血液透析相關(guān)的淀粉樣變性(P2M)、原發(fā)性淀粉樣變性(如入或K鏈相關(guān)的)、家族性淀粉樣蛋白多精神病(FAP)、老年性全身淀粉樣變性、家族性淀粉樣變性、Ostertag-型、非神經(jīng)病性淀粉樣變性、頭顱神經(jīng)病、遺傳性腦出血、家族性癡呆、慢性透析、家族性克雅氏病、杰茨曼-斯脫司勒-史茵克綜合征、遺傳性海綿體腦病、朊病毒病、家族性地中海發(fā)熱、默-韋氏綜合征、腎病、耳聾、風(fēng)滲、四肢痛、心肌癥、侵犯皮膚的沉積物、多發(fā)性骨髓瘤、良性單克隆性丙種球蛋白病(gamm叩athy)、巨球蛋白血癥、骨髓瘤相關(guān)的淀粉樣變性、曱狀腺的髓質(zhì)癌以及相關(guān)的前房淀粉樣變性、癲癇發(fā)作、神經(jīng)病性疼痛、阿伯克龍比氏變性、獲得性癲癇樣失語癥、蘭-克綜合征、急性播散性腦脊髓炎、腎上腺白質(zhì)營養(yǎng)不良、腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、認(rèn)識不能、亞歷山大病、大腦灰質(zhì)營養(yǎng)不良、進(jìn)行性致硬化神經(jīng)灰質(zhì)營養(yǎng)不良、交替性偏癱、肌萎縮性側(cè)索硬化、LouGehrig's病、安格爾曼綜合;f正、毛細(xì)管擴(kuò)張性運(yùn)動失調(diào)、共濟(jì)失調(diào)和小腦/脊髓小腦變性、注意力缺乏癥、Binswanger's病、皮質(zhì)下癡呆、Canavan病、腦低氧癥、腦-眼-面-骨胳綜合征、PenaShokeirII型綜合征、Charcot-Marie-牙、慢性炎性脫髓鞘多神經(jīng)病(CIDP)、基于皮質(zhì)的變性、退化性膝關(guān)節(jié)炎、糖尿病性神經(jīng)病、早期嬰幼兒癲癇性腦病、Ohtahara綜合征、癲癇癥、弗里德希氏共濟(jì)失調(diào)、格-巴二氏綜合征(GBS)、急性特發(fā)性多神經(jīng)炎、哈-斯二氏病、伴有腦鐵積聚的神經(jīng)變性、杭廷頓氏舞蹈病、克臘伯氏病、Kugelberg-Welander病、脊柱肌萎縮(SMA)、I型SMA、II型SMA、III型SMA、肯尼迪氏綜合征、進(jìn)行性脊髓延髓肌萎縮、伴有關(guān)節(jié)彎曲的先天性SMA、成人SMA、萊內(nèi)氏病、倫-加綜合征、馬-約病、3型脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)、單肢肌萎縮、多發(fā)性硬化、神經(jīng)棘紅細(xì)胞增多癥、尼-皮病、橄欖體腦橋小腦萎縮、瘤外綜合征、神經(jīng)瘤外綜合征、Lambert-Eaton肌無力綜合征、僵人綜合征、腦脊髓炎、重癥肌無力、小腦退化、緣和/或腦干腦炎、神經(jīng)肌強(qiáng)直、斜視眼陣攣和感覺神經(jīng)病、帕金森氏病、佩-梅病、Pick's病、原發(fā)性側(cè)索硬化、進(jìn)行性運(yùn)動共濟(jì)失調(diào)、梅毒性脊柱硬化、背側(cè)脊髓癆、進(jìn)行性核上麻痹、Rasmussen's腦炎、Rett綜合征、圖雷特氏綜合征、厄舍綜合征、韋斯特綜合征、嬰兒抽搐、威爾遜氏病和/或肝豆?fàn)詈俗冃?。本發(fā)明中的化學(xué)結(jié)構(gòu)根據(jù)本領(lǐng)域已知的常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)繪制。因此，當(dāng)所繪制的原子(如碳原子)表示具有不滿足的化合價時，則推定該化合價由氫原子滿足，即使不必要明確繪出該氫原子。本發(fā)明某些化合物的結(jié)構(gòu)包括產(chǎn)生立體化學(xué)的碳原子。應(yīng)清楚除另有說明之外，由這些不對稱產(chǎn)生的異構(gòu)體(如所有的對映體和非對映體)包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。即，除另有指明，任何手性碳中心可以具有(R)-或(S)-立體化學(xué)?？赏ㄟ^經(jīng)典的分離H術(shù)以及通過立體化學(xué)控制的反應(yīng)，獲得基本上純的這些異構(gòu)體。另外，適當(dāng)時，鏈烯可包括E-或Z-幾何異構(gòu)體。此外，本發(fā)明化合物可以以非溶劑化物形式以及具有可接受的溶劑(如水、THF、乙醇等)的溶劑化物形式存在。通常認(rèn)為，對于本發(fā)明的目的來講，所述溶劑化物形式等同于非溶劑化形式。"小分子"指本身不是基因轉(zhuǎn)錄或翻譯的產(chǎn)物的化合物(如蛋白質(zhì)、RNA或DNA)，優(yōu)選具有低的分子量，例如不大于約2500amu。本文所用的術(shù)語"部分"和"基團(tuán)"可互換使用，其從廣義上說指化合物的一部分，如有機(jī)化合物的取代基或分子的原子團(tuán)，其與另一部分連接。作為一種非限制性實(shí)例，氨基酸部分可以是如本文所定義的任何自然的或合成的氨基酸，其為共價鍵，如通過氮連接于另一有機(jī)部分。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知所述部分的實(shí)例并打算包括在該術(shù)語的含義范圍內(nèi)，只要它們落入本文所定義的化合物的范圍內(nèi)。本文所用的術(shù)語"化合物"意指由分子組成的物質(zhì)，該分子進(jìn)一步由原子構(gòu)成?；衔锟梢允侨魏巫匀坏幕蚍?天然的物質(zhì)，例如肽或.多肽序列、有機(jī)或無機(jī)物分子或其組合、核酸分子、碳水化合物、脂質(zhì)或其組合。化合物通常指一種化學(xué)實(shí)體，無論其是固相、液相或氣相，以及無論其是粗制的混合物或純化的和分離的。化合物包括化學(xué)化合物本身以及(當(dāng)應(yīng)用時)無定形的和結(jié)晶形式的化合物，包括多晶型，所述形式為混合物或為分離的；游離酸和游離堿形式的化合物；化合物的異構(gòu)體，包括幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體和互變異構(gòu)體，所述光學(xué)異構(gòu)體包括旋光對映體和非對映體，手性異構(gòu)體和非-手性異構(gòu)體，所述光學(xué)異構(gòu)體包括分離的光學(xué)異構(gòu)體或光學(xué)異構(gòu)體的混合物包括外消旋的和非-外消旋混合物；所述幾何異構(gòu)體包括反式(transoid)和順式(cisoid)形式，其中異構(gòu)體可以是分離的形式或為一種或多種其它異構(gòu)體的混合物；化合物的同位素，包括含氘-和氚-化合物，以及包括含放射性同位素的化合物，包括治療學(xué)上-和診斷學(xué)上-有效的放射性同位；多聚體形式的化合物，包括二聚物，三聚物等形式；所述化合物的鹽，包括酸加成鹽和堿加成鹽，包括有機(jī)抗衡離子和無機(jī)抗衡離子，以及包括兩性離子形式，其中如果化合物涉及兩種或更多種抗衡離子，則兩種或更多種抗4衧離子可相同或不同；以及化合物的溶劑合物，包括半溶劑合物(hemisolvates)、單溶劑合物、二溶劑合物等，包括有機(jī)溶劑合物和無機(jī)溶劑合物，所述無機(jī)溶劑合物包括水合物；其中如果化合物涉及兩種或更多種溶劑分子，兩種或更多種溶劑分子可相同或不同。此處所用術(shù)語"烷基"包括具有一或多個碳原子的飽和烴，包括直鏈烷基(如曱基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等)、環(huán)狀烷基(或者"環(huán)烷基"或"脂環(huán)，，或"碳環(huán)，，基團(tuán))(如環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等)、支鏈烷基(異丙基、叔丁基、，仲丁基、異丁基等)以及烷基取代的烷基(如烷基取代的環(huán)烷基和環(huán)烷基取代的烷基)。術(shù)語"脂族基團(tuán)"包括直鏈或支鏈特征的有機(jī)基團(tuán)，一般具有l(wèi)-22個碳原子。在復(fù)雜的結(jié)構(gòu)中，所述鏈可以支鏈、橋連或交聯(lián)。脂族基團(tuán)包括烷基、鏈烯基和炔基。在某些實(shí)施方案中，直鏈或支鏈烷基在其骨架上可具有30個或更少的碳原子，如CVC3Q的直鏈或者QrC3。的支鏈。在某些實(shí)施方案中，直鏈或支鏈烷基在其骨架上可具有20個或更少的^灰原子，如C,-(^。的直鏈或者CVC2。的支鏈，更優(yōu)選18或更少的碳原子。同樣地，優(yōu)選的環(huán)烷基在其環(huán)結(jié)構(gòu)上具有4-10個碳原子，更優(yōu)選在環(huán)結(jié)構(gòu)上具有4-7個碳原子。術(shù)語"低級烷基"指在鏈中具有l(wèi)-6個碳原子的烷基，以及在環(huán)結(jié)構(gòu)中具有3-6個碳原子的環(huán)烷基。除特別指明碳原子數(shù)外，此處所用的"低級脂族"、"低級烷基"、"低級鏈烯基"中的"低級"指該部分具有至少一個且至多約8個碳原子。在某些實(shí)施方案中，直鏈或支鏈低級烷基在其骨架上具有6個或更少的碳原子(如C廣C6的直鏈、CVC6的支鏈)，更優(yōu)選4個或更少的碳原子。同樣地，優(yōu)選的環(huán)烷基在其環(huán)結(jié)構(gòu)上具有3-8個碳原子，更優(yōu)選在環(huán)結(jié)構(gòu)上具有5或6個碳原子。"CVCe烷基"中的術(shù)語"C廣Q"指具有l(wèi)-6個碳原子的烷基。另外，除另有指明外，術(shù)語烷基包括"未取代的烷基"和"取代的烷基"，后者指在所述烴骨架的一或多個碳上具有代替一或多個氫原子的取代基的烷基。這些取代基可包括例如鏈烯基、炔基、鹵代、羥基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基叛基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸根、膦酸根、亞膦酸根、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、?；被?包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸根、硫酸根、烷基亞磺?；⒒撬岣?、氨基磺?；?、磺酰胺基、硝基、三氟曱基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基芳基或者芳基(包括雜芳基)。"芳基烷基"是由芳基取代的烷基(如苯曱基(即千基))。"烷基芳基"是由烷基取代的芳基(如對曱基苯基(即對曱苯基))。術(shù)語"正烷基"指直鏈(即非支鏈)未取代的烷基。"亞烷基"是相應(yīng)的烷基的二價同系物。術(shù)語"鏈烯基"和"炔基"指不飽和的類似于烷基的脂族基團(tuán)，但分別含有至少一個碳-碳雙鍵或三鍵。適宜的鏈烯基和炔基包括具有2至約12個碳原子的基團(tuán)，優(yōu)選具有2至約6個碳原子的基團(tuán)。術(shù)語"芳族基團(tuán)"或"芳基"包括含有一或多個環(huán)的不飽和的和芳族環(huán)狀烴以及不飽和的和芳族雜環(huán)。芳基也可與非芳族的脂環(huán)或雜環(huán)稠合或橋連而形成多環(huán)(如l,2,3,4-四氫化萘)。"亞芳基"是芳基的二價同系物。芳基也可與非芳族的脂環(huán)或雜環(huán)稠合或橋連而形成多環(huán)(如U,3，4-四氫化萘)。術(shù)語"雜環(huán)基"包括類似于碳環(huán)的閉合環(huán)結(jié)構(gòu)，其中環(huán)中的一或多個碳原子不是碳元素，例如氮、硫或氧。雜環(huán)基可以是飽和的或不飽和的。另外，雜環(huán)基(例如吡咯基、吡啶基、異喹啉基、查啉基、嘌呤基和呋喃基)可具有芳族特征，在此種情況下，它們可被稱之為"雜芳基"或"雜芳族"基團(tuán)。除非另有說明，芳基或雜環(huán)基(包括雜芳基)也可在一或多個組成原子上被取代。雜芳族和雜脂族基團(tuán)的實(shí)例可具有l(wèi)-3個分離的或稠合的環(huán)，其每個環(huán)中具有3至約8個成員及一或多個N、O或S雜原子。術(shù)語"雜原子"通常包括除碳或氫外的任何元素，優(yōu)選元素的實(shí)例包括氮、氧、硫和磷。雜環(huán)基可以是飽和的或不飽和的或者芳族的。雜環(huán)的實(shí)例包括，但不限于吖啶基；吖辛因基；苯并咪唑基；笨并呋喃基；苯并硫代呋喃基；苯并噻吩基；苯并嗯唑基；苯并p塞唑基；苯并三唑基；苯并四唑基；苯并異嚼唑基；苯并異噻唑基；苯并咪唑啉基；呼唑基；4aH-卡唑基；^啉基；苯并二氬吡喃基；苯并吡喃基；肉啉基；十氬喹啉基；2H,6H-l,5,2-二遙。秦基；二氬吹喃并[2,3-b]四氫呋喃；呋喃基；咬咱基；咪唑烷基；咪唑啉基；咪唑基；1H-吲唑基;indolenyl;二氬巧l咮基；中氮茚基；口引咪基；3H-口引哚基；異笨并呋喃基；異苯并二氫吡喃基；異吲唑基；異二氬吲哚基；異吲哚基；異喹啉基；異噻唑基；異嚼唑基；亞曱二氧基苯基；嗎啉基；萘啶基；八氬異喹啉基；嗨二唑基；1，2,3-嗯二唑基；1,2,4-卩惡二唑基；1,2,5-嚼二唑基；1,3,4-嗨二唑基；喊唑啉基；嚼唑基；嗯唑烷基；嗜啶基；菲啶基；菲咯啉基；吩。秦基；吩"塞嗪基；plienoxathiinyl;吩嚼嗪基；2,3-二氮雜萘基；哌。秦基；哌啶基；哌咬酮基；4-哌啶酮基；胡椒基；喋啶基；噤呤基；吡喃基；吡嗪基；吡唑烷基；。比唑淋基；p比峻基；p達(dá)漆基；吡啶并嗯唑；吡啶并咪唑；吡啶并噻唑；p比咬基；p比咬基；嘧啶基；吡咯烷基；他咯啉基、2H誦吡咯基；吡咯基；唾唑啉基；會啉基；4H-喹啉。秦基；喹喔啉基、奎寧環(huán)基；四氫呋喃基；四氫異喹淋基；四氫喹啉基；四唑基；6H-1，2,5-p塞二噪基；1，2,3』塞二唑基；1,2,4-p塞二唑基；1,2,5』塞二唑基；1,3,4-。塞二唑基；p塞蒽基；p塞唑基；"塞吩基；漆吩并瘞唑基；"塞吩并螺唑基；噻吩并咪唑基；噻吩基；三。秦基；1，2,3-三唑基；1,2,4-三唑基；1,2,5-三唑基；1,3,4-三唑基；和站噸基。優(yōu)選的雜環(huán)包括，但不限于，p比咬基；呋喃基；噻吩基；吡咯基；p比峻基；p比咯烷基；咪唑基；口引味基；苯并咪唑基；1H-口I唑基；嗯唑烷基；苯并三唑基；苯并異嗯唑基；羥。引味基；苯并嚼唑啉基；和鄰氨苯基乙酰基(isatinoyl)。還包括含有諸如上述雜環(huán)的稠環(huán)和螺環(huán)化合物。通常的烴芳基為具有一個環(huán)的苯基。兩個環(huán)的烴芳基包括萘基、茚基、苯并環(huán)辛烯基、苯并環(huán)庚烯基、并環(huán)戊二烯基和甘菊環(huán)基，以及其部分氫化的類似物，如二氫化茚基和四氬化萘基。三個環(huán)的烴芳基的實(shí)例包括acephthylenyl、芴基、phenalenyl、菲基和蒽基。芳基還包括雜單環(huán)芳基，即單環(huán)雜芳基，如噻吩基、呋喃基、p比喃基、口比咯基、咪唑基、p比p坐基、p比咬基、p比。秦基、嗜咬基和喊嗪基；及其氧化的同系物，如吡啶酮基、噁唑酮基、吡唑酮基、異噁唑酮基和噻唑酮基。對應(yīng)的氬化(即非芳族)的雜單環(huán)基團(tuán)包括吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡哇啉基、艱啶基和哌啶子基、哌。秦基以及嗎啉子基和嗎啉基。芳基還包括稠合的雙環(huán)雜芳基，如吲咪基、異吲咪基、中氮茚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、2,3-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、肉啉基、苯并吡喃基、異苯并吡喃基、苯并p塞吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹嗪基、異喹諾酮基、喹諾酮基、萘啶基和喋啶基，以及部分氬化的類似物，如苯并二氬吡喃基、異苯并二氫吡喃基、二氫吲哚基、異二氫吲味基和四氬吲咪基。芳基還包括稠合的三環(huán)基團(tuán)，如phe麗athiinyl、呼唑基、菲啶基、吖啶基、萘嵌間二氮雜苯基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻。秦基、吩嚼。秦基和二苯并呋喃基。某些典型的芳基包括取代的或未取代的5-和6-元單環(huán)基團(tuán)。在另一方面，各Ar基團(tuán)可選自取代的或未取代的苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異蓉唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、卩惡唑基、異嗯唑基、吡啶基、吡溱基、噠嗪基和嘧啶基。進(jìn)一步的實(shí)例包括取代的或未取代的苯基、l-萘基、2-萘基、聯(lián)苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-p比峻基、2-咪唑基、4-咪唑基、外匕嗪基、2-噁唑基、4-嗯唑基、5-嗯唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異嗯唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡咬基、2-嗜啶基、4-嘧啶基、5-笨并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-異喹啉基、5-異喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。此處所用的術(shù)語"胺"或"氨基"是指式-NRaRb的未取代的或取代的基團(tuán)，其中『和Rb各自獨(dú)立是氫、烷基、芳基或雜環(huán)基，或者『和Rb與其相連的氮原子一起形成在環(huán)中具有3-8個原子的環(huán)基團(tuán)。因此，除另有說明，術(shù)語氨基包括環(huán)氨基，如旅啶基或吡咯烷基。因此，此處所用的術(shù)語"烷基氨基"指具有與其相連的氨基的烷基。適合的烷基氨基包括具有1至約12個碳原子的基團(tuán)，優(yōu)選1至約6個碳原子。術(shù)語氨基包括其中氮原子與至少一個碳或雜原子共價結(jié)合的化合物或基團(tuán)。術(shù)語"二烷基氨基"包括其中氮原子結(jié)合至少兩個烷基的基團(tuán)。術(shù)語"芳基氨基"和"二芳基氨基"包括其中氮原子分別結(jié)合至少一或兩個芳基的基團(tuán)。術(shù)語"烷基芳基氨基"指結(jié)合至少一個烷基和至少一個芳基的氨基。術(shù)語"烷基氨基烷基"指被烷基氨基取代的烷基、鏈烯基或炔基。術(shù)語"酰胺"或"氨基羰基"包括包含結(jié)合羰基或硫代羰基的碳的氮原子的化合物或基團(tuán)。術(shù)語"烷硫基"是指具有與其相連的巰基的烷基。適合的烷硫基包括具有1至約12個碳原子的基團(tuán)，優(yōu)選1至約6個碳原子。此處所用的術(shù)語"烷基羧基"是指具有與其相連的羧基的烷基。此處所用的術(shù)語"烷氧基"是指具有與其相連的氧原子的烷基。代表性的烷氧基包括具有1至約12個碳原子的基團(tuán)，優(yōu)選1至約6個碳原子，例如曱氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。烷氧基的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、丁氧基和戊氧基。所述烷氧基可被諸如下列的基團(tuán)取代鏈烯基、炔基、卣素、羥基、烷基叛基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸根、膦酸根、亞膦酸根、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、?；被?包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基曱?；碗寤?、亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸根、硫酸根、烷基亞磺?；⒒撬岣?、氨基磺?；?、磺酰胺基、硝基、三氟曱基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基芳基或者芳基或雜芳基基團(tuán)。鹵素取代的烷氧基的實(shí)例包括，但不限于，氟代曱氧基、二氟代曱氧基、三氟曱氧基、氯代曱氧基、二氯代曱氧基、三氯曱氧基等，以及全囟代烷氧基。術(shù)語"?；被?是指其中氨基與?；噙B的基團(tuán)。例如，所述酰基氨基包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基曱?；碗寤Ｐg(shù)語"烷氧基烷基"、"烷基氨基烷基"和"硫代烷氧基烷基"包括以上所述的烷基，還包括取代所述烴骨架的一或多個碳的氧、氮或硫原子。術(shù)語"羰基"或"羧基"包括含有一個通過雙鍵與氧原子連接的碳原子的化合物或基團(tuán)。含有羰基基團(tuán)的實(shí)例包括醛、s同、羧酸、酰胺、s旨、酸酐等。術(shù)語"醚"或"醚性的"包括含有一個與兩個碳原子鍵合的氧原子的化合物或基團(tuán)。例如，醚或醚性基團(tuán)包括所指的被烷氧基取代的烷基、鏈烯基或炔基的"烷氧基烷基"。"磺酸酯"基是與碳原子鍵合的-S03H或-SCVX+，其中x+是陽性相反離子基團(tuán)。類似地，"磺酸"化合物具有與碳原子鍵合的-S03H或-SCVX+基團(tuán)，其中X+是陽離子。此處所用術(shù)語"硫酸根"是與碳原子鍵合的-OS03H或-OSCVX+基團(tuán)，及"硫酸"化合物具有與碳原子鍵合的-S03H或-OSCVX+基團(tuán)，其中x+是陽離子基團(tuán)。在本發(fā)明中，適合的陽離子基團(tuán)可以是氬原子。在某些情況下，所述陽離子基團(tuán)實(shí)際上可以是所述治療性化合物上的另一個基團(tuán)，其在生理pH下帶有正電荷，例如氨基。要求"相反離子'，保持親電性。陰性相反離子的實(shí)例包括鹵化物、三氟曱磺酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氬鹽、乙酸鹽、磷酸鹽、草酸鹽、氰化物、烷基羧酸鹽、N-羥基琥珀酰亞胺、N-羥基苯并三唑、醇鹽、硫醇鹽、烷基磺酰氧基、卣代烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、硫酸氬鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯曱酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘?xí)跛猁}、曱磺酸鹽、葡糖庚酸鹽或乳糖酸鹽。含有與陰離子基團(tuán)共價鍵合的陽離子基團(tuán)的化合物可被稱為"內(nèi)鹽"。術(shù)語"硝基"指-N02;術(shù)語"閨素"或"卣代基"或"卣代"表示-F、-Cl、-Br或-I;術(shù)語"硫醇"、"硫代"或"巰基"指-SH;術(shù)語"羥基"指-OH。術(shù)語"酰基"是指通過其碳原子連接于氫(如曱?；?、脂肪烴基(如乙酰基)、芳基(如苯甲?；?等的羰基。即是說，?；赣删哂幸韵峦ㄊ絉-C(O)-的羧酸(RC(O)OH)衍生的基團(tuán)，其中R為如上定義的烷基或芳基。當(dāng)R為烷基時，"?；?相當(dāng)于"烷基羰基"；當(dāng)R為芳基時，"酰基"相當(dāng)于"芳基羰基"。術(shù)語"取代的?；?包括其中一或多個碳原子上的一.或多個氫原子被諸如下列基團(tuán)取代的酰基烷基、炔基、卣素、羥基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸根、膦酸根、亞膦酸根、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基曱酰基和脲基)、亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸根、硫酸根、烷基亞磺?；?、磺酸根、氨基磺?；?、磺酰胺基、硝基、三氟曱基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基芳基或者芳基或雜芳基基團(tuán)。如在說明書和附圖所用的，任選的單鍵/雙鍵由實(shí)線與虛線一起表示，并指兩個碳原子之間的共價鍵，該共價鍵可以是單鍵或雙鍵。例如，下面的結(jié)構(gòu):可代表環(huán)己烷或環(huán)己烯。除非另外指明，本發(fā)明化合物的化學(xué)基團(tuán)，包括上述討論的基團(tuán)，可以是"取代的或未取代的"。在某些實(shí)施方案中，術(shù)語"取代的"指所述基團(tuán)在所述基團(tuán)上而非氫上有取代基(在多數(shù)情況下，取代氬)，從而使該分子具有所要求的功能。取代基的實(shí)例包括選自下列的基團(tuán)直或支鏈烷基(優(yōu)選C,-C5)、環(huán)烷基(優(yōu)選C3-C8)、烷氧基(優(yōu)選C,-Q)、硫代烷基(優(yōu)選CrC6)、鏈烯基(優(yōu)選C2-C6)、炔基(優(yōu)選CVC6)、雜環(huán)基、碳環(huán)基、芳基(如苯基)、芳氧基(如苯氧基)、芳烷基(如芐基)、芳氧基烷基(如苯氧基烷基)、芳基乙酰胺基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基羰基和芳基羰基或者其它此類酰基、雜芳基羰基和雜芳基，以及(CR，R，，)0—3NR，R，，(如-NH2)、(CR，R，，)0_3CN(如國cn)、-N02、鹵素(如-F、-Cl、-Br或-I)、(01，11")。.30:鹵素)3(如《&)、(CR，R")o-3CH(鹵素)2、(CR，R")o-3CH2(鹵素)、(CR，R")0.3CONR，R"、(CR,R")0.3(CNH)NR，R"、(CR，R，，)o-3S(0)卜2NR，R"、(CR，R")0-3CHO、(CR，R")0-3O(CR，R"V3H、(CR,R"V3S(O)0-3R，(如-SO孫(CR，R"V30(CR，R")。—3H(如-CH20CH3和-OCH3)、(CR，R")Q.3S(CR，R")o—3H(>-SH和-SCH3)、(CR，R")。.3OHO-OH)、(CR，R")0.3COR,、(CR，R")。.3(取代的或未取代的苯基)、(CR，R"V3(CVC8環(huán)烷基)、(CR，R"V3CO2R，0O-co2h;^(cr，r")。.3or，，其中r，和r"各自獨(dú)立為氫、C廣Cs烷基、c2-c5鏈烯基、(:2-<:5炔基或芳基；或者任何天然存在的氨基酸的側(cè)鏈。在另一實(shí)施方案中，取代基可選自下列的基團(tuán)直或支鏈烷基(優(yōu)選c,-C5)、環(huán)烷基(優(yōu)選CVC8)、烷氧基(優(yōu)選CVQ)、硫代烷基(優(yōu)選c廣q，)、鏈烯基(優(yōu)選c2-c6)、炔基(優(yōu)選C2-q)、雜環(huán)基、碳環(huán)基、芳基(如苯基)、芳氧基(如苯氧基)、芳烷基(如千基)、芳氧基烷基(如苯氧基垸基)、芳基乙酰胺基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基羰基和芳基羰基或者其它此類?；?、雜芳基羰基或雜芳基，(CR，R")。.10NR,R"O-NH2)、(CR'R")詣CN(如-CN)、-N02、卣素(如F、Cl、Br或I)、(CR,R")詣C(囟素)3(如-CF3)、(CR，R"),CH(卣素)2、(CR，R")0.k)CH2(卣素)、(CR，R"),CONR，R"、(CR，R"),(CNH)NR，R"、(CR，R"vIOS(ov2NR，R"、(CR,R")詣CHO、(CR，R")詣O(CR，R"),H、(CR，R,，),S(O)wR'Q。-S03H)、(CR，R")詣0(CR,R，，),H(如-CH20CH3和-OCH,)、(CR,R，，)。.,oS(CR，R，，)o.3H(如國SH和-SCH3)、(CR，R"V,qOH(如-OH)、(CR，R")(m。COR，、(CR'R"V,o(取代的或未取代的苯基)、(CR，R")0.,。(CVC8環(huán)烷基)、(CR，R")0.1()03211，(如-0)2印和(01，11")0—,。OR',或者任何天然存在的氨基酸的側(cè)鏈；其中R'和R，，各自獨(dú)立為氬、C,-Cs烷基、CVCs鏈烯基、CVC5炔基或芳基；或者R，和R"一起構(gòu)成亞爺基或-(CH2)20(CH2)2-基團(tuán)。應(yīng)清楚"取代"或"由…取代"包括暗示的條件是這些取代合乎被取代的原,子和取代基的可允許的化合1^介，并且所述取代產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物，例如，不自發(fā)進(jìn)行轉(zhuǎn)化，如重排、環(huán)合、消除等。此處所用的術(shù)語"取代的"意指包括所有允許的有機(jī)化合物的取代基。廣義地講，可允許的取代基包括有機(jī)化合物的非環(huán)狀和環(huán)狀、支鏈和非支鏈、碳環(huán)和雜環(huán)、芳族和非芳族的取代基。所述可允許的取代基可以是一個或多個。在某些實(shí)施方案中，"取代基"可選自例如鹵代基、三氟曱基、硝基、氰基、C,-C6烷基、CVQ鏈烯基、CVQ炔基、C廣C6烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、CVQ烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、C,-Q烷基羰基、CVQ烷氧基羰基、C,-Q烷氧基、C「C6烷硫基、芳硫基、雜環(huán)基、芳基烷基以及芳基(包括雜芳基)。還應(yīng)該理解，術(shù)語"類似物"指在結(jié)構(gòu)上與母體化合物相關(guān)并保留至少可測量量的活性的化學(xué)化合物。即是說，類似物可以是由原始的或最初的化合物改變而成的化合物或組成，或者是存在一個或多個化學(xué)添加、刪除、取代基或如上所述的取代物的化合物或組成，這些化學(xué)添加、刪除、取代基或如上所述的取代物并不存在于原始化合物或組成的結(jié)構(gòu)中。本文所用的類似物通?？删哂性蓟衔锘蚪M成的至少16%、20%、30%、40%或50%活性，且更優(yōu)選高達(dá)和超過原始化合物或組成的活性的100%。類似物可具有不同于原始化合物或組成的物理或功能特性，例如，不同的或增強(qiáng)的溶解度、膜滲透性或生物半衰期，同時保留抗-病毒或抗-肺瘤活性。術(shù)語"類似物"也指給定化合物的不同的對映體形式，如用給定成分的一種或多種對映體形式制得的分子或化合物的右旋或左旋形式。類似物可具有，例如，一個或多個環(huán)的修飾和/或一個或多個取代基(單獨(dú)或組合)。類似物包括任何上述分子的雙鍵異構(gòu)體、還原產(chǎn)物、側(cè)鏈修飾和立體異構(gòu)體。術(shù)語類似物指具有基本類似的組成和/或功能特性的任何物質(zhì)，優(yōu)選具有基本類似的組成和功能特性，因此具有基本類似的組成和/或功能特性的物質(zhì)即為類似物。類似物可以是天然存在的或經(jīng)合成產(chǎn)生的。此外，術(shù)語類似物可包括這樣的化合物，其中一個或多個原子被不同的，優(yōu)選等電子原子取代術(shù)語"氨基酸"指包含氨基和羧酸基團(tuán)的任何化合物。雖然氨基最常出現(xiàn)于鄰近羧基官能團(tuán)的位置，但氨基可定位于分子內(nèi)的任何位置。氨基酸也可以包含另外的官能團(tuán)，如氨基、硫代、羧基、酰胺、咪唑等。氨基酸可以是合成的或天然存在的，且可以以其外消旋的或光學(xué)活性(D-或L-)形式使用，包括不同比例的立體異構(gòu)體。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物A-Y-Q其中Q是BBB轉(zhuǎn)運(yùn)介質(zhì)；Y為直接鍵或連接基團(tuán)；A是氬、烷基、烷氧基、鏈烯基、鏈烯基氧基、炔基、炔基氧基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、二環(huán)基、芳基、雜芳基、稠環(huán)芳基或雜芳基、芳氧基、芳基烷基、芳基烷氧基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>其各自可任選被取代；和R4和R5與氮原子一起形成5或6元雜環(huán)，或各自獨(dú)立選自氫、烷基、烷氧基、鏈烯基、鏈烯基氧基、炔基、炔基氧基、環(huán)烷基、芳基、芳氧基、芳基烷基、芳基烷氧基、烷基羰基、芳基羰基、烷.氧基羰基、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基，其答自可任選被取代；或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥。在一些實(shí)施方案中，Q為5或6元芳族或雜芳族部分，其可被進(jìn)一步取代。在其它實(shí)施方案中，Q為氨基酸部分或其類似物。Q可以是堿性氨基酸部分或其類似物，如精氨酸、賴氨酸、鳥氨酸，和/或其類似物。Q還可以是酸性氨基酸部分或其類似物，如天門冬氨酸、谷氨酸，和/或其類似物。而且，Q可以是小的中性氨基酸部分或其類似物，》4氨酸、丙氨酸、絲氨酸、半胱氨酸和/或其類似物。Q也可以是大的中性氨基酸部分或其類似物，如苯丙氨酸、色氨酸、亮氨酸、曱硫氨酸、異亮氨酸、酪氨酸、組氨酸、纈氨酸、蘇氨酸、脯氨酸、天冬酰胺、谷酰胺，和/或其類似物。在其它實(shí)施方案中，連接基團(tuán)為二硫鍵、醚鍵、硫醚鍵、亞烷基或亞烯基鍵、氨基或肼基鍵、酯基鍵、硫代酸酯鍵、酰胺鍵、酸-不穩(wěn)定鍵或席夫堿鍵。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式n化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>其中X為氧、氮或石危；Y為直接鍵或連接基團(tuán)；Z1、Z2、Z3各自獨(dú)立為C、CH、CH2、P、N、NH、S或不存在；R'和pe各自獨(dú)立不存在，或為氫、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基或?；涓髯钥扇芜x被取代；W選自氯、烷基、芳基、酰氨基、芳基酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、芳基氨基羰基、烷氧基羰基、烷磺?；⒎紵N磺?；h(huán)烷基磺?；碗s芳烴磺醜基，其各自可任選被取代；A是氬、烷基、烷氧基、鏈烯基、鏈烯基氧基、炔基、炔基氧基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、二環(huán)基、芳基、雜芳基、稠環(huán)芳基或雜芳基、芳氧基、芳基烷基、芳基烷氧基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯并p塞唑基、苯并咪唑基、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>r4,其各自可任選被取代；和R"和RS與氮原子一起形成5或6元雜環(huán)，或各自獨(dú)立為氫、烷基、烷氧基、鏈烯基、鏈烯基氧基、炔基、炔基氧基、環(huán)烷基、芳基、芳氧基、芳基烷基、芳基烷氧基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基或苯并咪唑基，其各自可任選被取代；或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥。在一個實(shí)施方案中，X為氧或氮。在另一個實(shí)施方案中，Y為直接鍵。在再一個實(shí)施方案中，Z1、Z'和ZS為N、C或CH。在又一個實(shí)施方案中，R1和W各自獨(dú)立不存在或為氬。在另一個實(shí)施方案中，R:為氫、芳基氨基、芳基氨基羰基或芳烴磺?；?，其各自可任選被取代。在再一個實(shí)施方案中，A是以下基團(tuán)之一<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>,其各自可任選被取代。在又一個實(shí)施方案中，I^和RS各自獨(dú)立為環(huán)烷基、芳基、芳氧基、芳基烷基、芳基烷氧基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、瘞唑基、三唑基、咪唑基、苯并^唑基或苯并咪唑基，其各自可任選被取代。在一些實(shí)施方案中，P^和RS各自獨(dú)立為吡啶、嘧啶、嘧啶酮、四氬吡，定、p底咬、哌噪、咪唑、苯并咪哇、嗯唑、嚼二唑、苯并嗨唑、三唑、p塞唑、苯并漆哇、四唑、p塞二唑、吡唑并嗜啶、異喹啉或四氫異喹啉，其各自可任選被取代。在另一個實(shí)施方案中，R4和R5與氮原子一起形成6元環(huán)，該環(huán)被一個或多個另外的雜原子任選間隔。在一些實(shí)施方案中，所生成的6元環(huán)是非稠合環(huán)。在其它實(shí)施方案中，連接基團(tuán)為二硫鍵、醚鍵、硫醚鍵、亞烷基或亞烯基鍵、氨基或肼基鍵、酯基鍵、硫代酸酯鍵、酰胺鍵、酸-不穩(wěn)定鍵或席夫堿鍵。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述化合物為選自表l的化合物的至少一個化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和前藥。^7-^#^^本發(fā)'效^合教<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物包括表3的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。應(yīng)該理解，本文所述的化合物的任何用途均在本發(fā)明范圍內(nèi)且意欲被本發(fā)明所覆蓋。在另一方面，本發(fā)明提供式I化合物和/或式II化合物的庫(libraries),以及制備這樣的化合物庫的方法。組成庫(combinatoriallibraries)的合成是本領(lǐng)域熟知的且已有論述(見，；^E.M.Gordon等，,A/edC/jem.22:1385-1401(1994))。因此，本發(fā)明構(gòu)思合成式I化合物和/或式II化合物的組成庫的方法。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物庫包含至少30個化合物，至少IOO個化合物或至少500個化合物。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物庫包含少于109個化合物、少于108個化合物或少于107個化合物。化合物庫可以是基本純的，伊，基本不含不是所需產(chǎn)物的化合物,如化合物庫的成員。在一些實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的方法制備的化合物庫的純度為至少約50%、至少約70%、至少約卯％或至少約95%.本發(fā)明的化合物庫根據(jù)本發(fā)明的方法制備。一般來說，用于合成本發(fā)明的化合物庫的至少一種起始原料作為富于變化的群提供。本文所用的術(shù)語"富于變化的群"指包含至少兩種不同化學(xué)實(shí)體(辨如不同化學(xué)結(jié)構(gòu))的群。例如，式II化合物的"富于變化的群"應(yīng)包括至少兩種不同的式II化合物。利用使化合物固定于固體載體的連接鍵的富于變化的群種可通過將所述連接鍵解離來制備各種化合物。本發(fā)明的化合物庫可用于例如開發(fā)藥物。例如，可篩選本發(fā)明的化合物庫(乂4艮據(jù)本文所述方法)，以確定本化合物庫包含的化合物是否具有預(yù)先選擇的活性O(shè)用于治療gMs疾病或淀粉樣蛋白相關(guān)疾病)。義》究^f/七腐A#力^:敘敏^為、庸革巴向中樞神經(jīng)系統(tǒng)(cns)藥物的開發(fā)的重點(diǎn)是它們滲透進(jìn)腦的能力。本發(fā)明4是供體外試驗以預(yù)測給定藥物通過特殊的載體-介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)越過血腦屏障(bbb)的可能性。先前已報道繁復(fù)的過程的大鼠原代腦內(nèi)皮細(xì)胞(rbec)的分離和培養(yǎng)。收率的高度變化和細(xì)胞品質(zhì)是阻礙其用于開發(fā)測試化合物的篩選測定的介質(zhì)的所有因素。在某些方面，本發(fā)明涉及從微血管分離和培養(yǎng)富含rbec的可再生方法，以使它們用于例如篩選具有結(jié)合于大的中性氨基酸載體(Ll-系統(tǒng)載體)的能力的化合物。與前述方案比較，本方法具有幾個優(yōu)點(diǎn)。培養(yǎng)僅5天后，內(nèi)皮細(xì)胞可被特征鑒定并立即用于篩選。本方法^是供高的得率例如得自36個腦的RBEC提供足夠的細(xì)胞以便同時篩選每板7個化合物(2-3塊96-孔板)。在短期培養(yǎng)物中，原代RBEC保留它們的形態(tài)以及它們的內(nèi)皮特性如表達(dá)vonWillebrand因子(因子VIII-相關(guān)抗原)、特異性凝集素結(jié)合，和乙?；兔芏戎鞍?Ac-LDL)的攝取。這種新的分離步驟的創(chuàng)新特征為1)最優(yōu)化的兩階段酶促消化，以產(chǎn)生排除了大部分非-內(nèi)皮細(xì)胞的部分消化的樣i血管，2)通過短的初始粘附期改進(jìn)RBEC的選擇性生長，和3)省略這些先前步驟產(chǎn)生的克隆過程。因此，在一方面，本發(fā)明涉及分離大鼠初級腦血管內(nèi)皮細(xì)胞的方法。在一些實(shí)施方案中，所述方法包括一個或多個以下步驟從大鼠中取出皮質(zhì)；消化皮質(zhì)；分離微血管(microcapillaries);消化^款血管；再次分離微血管；和孵育《敬血管直至內(nèi)皮細(xì)胞自我建立。在一個實(shí)施方案中，所述方法產(chǎn)生富含腦內(nèi)皮細(xì)胞的培養(yǎng)物。在其它實(shí)施方案中，用于分離和培養(yǎng)富含原代內(nèi)皮細(xì)胞的方法保留RBEC及其內(nèi)源性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白如Ll-系統(tǒng)載體的官能團(tuán)的特性。在再一個方面，按本方法所述分離的大鼠原代腦血管內(nèi)皮細(xì)胞用于測試本發(fā)明的試驗化合物。例如，它們可用于測定使用主動轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白系統(tǒng)如Ll-系統(tǒng)，使特定化合物越過BBB的間接能力。在一些實(shí)施方案中，在篩選藥物的快速、可靠和可再現(xiàn)的竟?fàn)幗Y(jié)合試驗中，使用保留其內(nèi)皮轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白系統(tǒng)功能的RBEC培養(yǎng)物。在一些實(shí)施方案中，這種竟?fàn)幗Y(jié)合試驗可用于鑒定與Ll-系統(tǒng)載體結(jié)合的化合物并提供選擇CNS藥物候選物的參數(shù)，以設(shè)計可使用特殊的主動轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白而滲透進(jìn)腦的藥物。術(shù)語"患者"包括其中發(fā)生淀粉樣變性，或者對淀粉樣蛋白疾病敏感的活體，所述疾病有例如如阿爾茨海默氏病、唐氏綜合征、CAA、透析-相關(guān)性(β2M)淀粉樣變性、繼發(fā)性(AA)淀粉樣變性、原發(fā)性(AL)淀粉樣變性、遺傳性淀粉樣變性、糖尿病等?；颊叩膶?shí)例包括人、雞、鴨、北京鴨、鵝、猴、鹿、牛、兔、羊、山羊、狗、貓、小鼠、大鼠及其轉(zhuǎn)基因物種?？刹捎靡阎姆椒?，以有效調(diào)節(jié)患者淀粉樣蛋白聚集或淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的毒性的劑量及給藥時間，可對患者給予本發(fā)明的組合物，這將在本文中進(jìn)一步說明。必須達(dá)到治療效果的治療化合物的有效量可根據(jù)諸如以下因素變化患者臨床部位已沉積的淀粉樣蛋白的量、患者的年齡、性別和體重以及治療化合物調(diào)節(jié)患者淀粉樣蛋白聚集的能力?？烧{(diào)節(jié)劑量方案以提供最佳的治療響應(yīng)。例如，可以每日以數(shù)個分劑量給藥，或者可按治療情況的緊急所示，按比例降低該劑量。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，患者需要用本發(fā)明的方法治療，根據(jù)這種需要選擇治療。需要治療的患者是根據(jù)診斷(如醫(yī)學(xué)診斷)專業(yè)公認(rèn)的，包括已被確認(rèn)患有與淀粉樣蛋白-沉積或淀粉樣變性有關(guān)的疾病或病癥、出現(xiàn)此類疾病或病癥的癥狀或者面臨此類疾病或病癥的危險的患者，期望受益于這種治療(如消除、治愈、預(yù)防、減輕、緩解、改變、矯正、改良、改善或影響疾病或病癥、疾病或病癥的癥狀或者疾病或病癥的危險)。在本發(fā)明的一示例中，患者為人。例如，所述患者為30歲以上的人、40歲以上的人、50歲以上的人、60歲以上的人、70歲以上的人、80歲以上的人、85歲以上的人、90歲以上的人或95歲以上的人。所述患者可以是女人，包括絕經(jīng)后的女人，她可正在進(jìn)行激素(雌激素)替代治療。所述患者可以是男人。在另一實(shí)施方案中，所述患者年齡在40歲以下?；颊呖梢允怯谢及柎暮Ｄ喜★L(fēng)險的人，例如年齡40歲以上或者有易患阿爾茨海默氏病體質(zhì)的人。在科學(xué)文獻(xiàn)中確定的或提出的易患阿爾茨海默氏病的因素包括其中基因型易患阿爾茨海默氏病的人；易使人患有阿爾茨海默氏病的環(huán)境因素；易使人患有阿爾茨海默氏病的由病毒或細(xì)菌物感染的既往史；以及易使人患有阿爾茨海默氏病的血管因素。患者還具有一或多種以下風(fēng)險因素心血管疾病(如冠狀動脈的動脈粥樣硬4匕、心絞痛和心肌梗塞)或腦血管疾病(如顱骨內(nèi)或顱骨外動脈的動脈粥樣硬化、中風(fēng)、昏厥以及瞬間缺血性休克)，如高膽固醇血癥、高血壓、糖尿病、吸煙、家族性冠心病或有冠心病既往史、腦血管病以及心血管病。一般將高膽固醇血癥定義為血漿總膽固醇濃度大于約5.2mmol/L(約200mg/dL)。現(xiàn)認(rèn)為幾種基因類型易使人患有阿爾茨海默氏病。它們包括與家族性阿爾茨海默氏病相關(guān)的基因類型，如早老素-1、早老素-2以及淀粉樣前體蛋白(APP)錯義突變體，以及現(xiàn)在認(rèn)為能增加獲得散發(fā)性(遲發(fā)型)阿爾茨海默氏病的風(fēng)險的oc-2-巨球蛋白和LRP-1基因型。E.vanUden等，,/.臉w騰/.22(21),9298-304(2002);J丄Goto等，/.Mo/.A^/ms'".19(1-2),37-41(2002)。另一種產(chǎn)生阿爾茨海默氏病的基因風(fēng)險因素為ApoE的突變體，ApoE是編碼載脂蛋白(尤其是apoE4基因型)的基因，它是低密度脂蛋白顆粒的成分。WJStrittmatter等，*肌Wev.We國'c,'.19,53-77(19%)。各種ApoE等位基因改變發(fā)生阿爾茨海默氏病的可能性的分子機(jī)理尚未清楚，但是ApoE在膽固醇代謝中的作用與將膽固醇代謝與阿爾茨海默氏病關(guān)聯(lián)的事實(shí)的增長一致。例如，最近發(fā)現(xiàn)長期使用降低膽固醇的藥物(如他丁類)與降低阿爾茨海默氏病的發(fā)生有關(guān)，并且現(xiàn)已表明降低膽固醇藥物能降低APP轉(zhuǎn)基因小鼠的病理學(xué)。這些和其它研究提示膽固醇可影響APP過程?，F(xiàn)已認(rèn)為ApoE4能改變A卩運(yùn)輸(進(jìn)出大腦)，并促進(jìn)Ap在大腦中的保留。還認(rèn)為ApoE4促進(jìn)APP形成Ap?，F(xiàn)已提出環(huán)境因素是作為易使患者患有阿爾茨海默氏病的因素，其包括接觸鋁，盡管流行學(xué)跡象并不明確。另外，某些病毒或細(xì)菌物的預(yù)先感染可以使患者患有阿爾茨海默氏病，包括單純皰滲病毒和衣原體肺炎。最后，其它易患阿爾茨海默氏病的因素可包括心血管或腦血管疾病的風(fēng)險因素，包括吸煙、高血壓和糖尿病。"阿爾茨海默氏病的風(fēng)險"還包括任何其它的以上未列的或尚未確定的易患病因素，包括由腦損傷、藥物、飲食或生活方式引起的增加阿爾茨海默氏病風(fēng)險的因素。本發(fā)明方法可用于以下一或多種用途預(yù)防阿爾茨海默氏病、治療阿爾茨海默氏病，或緩解阿爾茨海默氏病的癥狀或者調(diào)節(jié)淀粉樣(3(Ap)肽的產(chǎn)生或水平。在一實(shí)施方案中，所述人在編碼(3-淀粉樣前體蛋白、早老素-1或早老素-2的基因中攜帶一種或多種突變體。在另一實(shí)施方案中，所述人攜帶載脂蛋白s4基因。在另一實(shí)施方案中，所述人具有阿爾茨海默氏病或癡呆病的家族史。在另一實(shí)施方案中，所述人具有三(染色)體細(xì)胞21(唐氏綜合征)。在另一實(shí)施方案中，所述患者具有正?；蜉^低的血漿總血膽固醇水平。在另一實(shí)施方案中，血漿總血膽固醇水平低于約200mg/dL,或低于約l80mg/dL，及它可在約150-約200mg/dL范圍內(nèi)。在另一實(shí)施方案中，總LDL膽固醇水平低于約100mg/dL,或低于約90mg/dL，其范圍可在約30至約100mg/dL。對本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員來講，測量血漿總血膽固醇和總LDL膽固醇的方法是熟知的方法，所述方法例如包括于通過引用結(jié)合到本發(fā)明中的WO99/38498的第11頁中公開的那些方法。測量血漿中其它固醇水平的方法公開于H.Gylling等，"SerumSterolsDudngStanolEsterFeedinginaMildlyHypercholesterolemicPopulation",L^c//m.40:593-600(1999)。在另一實(shí)施方案中，所述患者具有升高的血漿總血膽固醇水平。在另一實(shí)施方案中，血漿總膽固醇水平至少約200mg/dL，或者至少約220mg/dL，其范圍可在約200至約1000mg/dL。在另一實(shí)施方案中，所述患者具有升高的總LDL膽固醇水平。在另一實(shí)施方案中，總LDL膽固醇水平大于約100mg/dL，或者更大于約110mg/dL，其范圍可在約100至約1000mg/dL。在另一實(shí)施方案中，人的年齡至少約40歲。在另一實(shí)施方案中，人的年齡至少約60歲。在另一實(shí)施方案中，人的年齡至少約70歲。在另一實(shí)施方案中，人的年齡至少約80歲。在另一實(shí)施方案中，人的年齡至少約85歲。在另一實(shí)施方案中，人的年齡在約60-100歲之間。在另一進(jìn)一步的實(shí)施方案中，通過診斷大腦成像技術(shù)，例如測量大腦活性、噬斑沉積或大腦萎縮，顯示所述患者處于患病風(fēng)險中。在另一進(jìn)一步的實(shí)施方案中，通過認(rèn)知測試，例如臨床癡呆等級("CDR")、阿爾茨海默氏病評價的認(rèn)知-等級("ADAS-Cog")或者輕微-精神狀態(tài)檢查("MMSE，，)，顯示所述患者處于患病風(fēng)險中。在認(rèn)知測試中，與類似年齡或教育背景的先前的對照組比較，患者可呈現(xiàn)出低于平均分的分?jǐn)?shù)。與相同或類似認(rèn)知測試中患者的前期分?jǐn)?shù)相比，他們還可能呈現(xiàn)出降低的分?jǐn)?shù)。在測定CDR中，評估和評價患者一般在以下六個種類的認(rèn)知和行為中的每一項進(jìn)行記憶、方向感、判斷和解決問題、公共事務(wù)、家庭和嗜好以及個人護(hù)理。該評估可包括由患者(優(yōu)選非常了解患者的確證者)提供的歷史信息。在各自這些方面評估和評價患者，并測定鑒定等級(O、0.5、1.0、2.0或3,0)。O等級被認(rèn)定為正常。1.0等級被認(rèn)定對應(yīng)于中等癡呆。CDR0.5的患者被定性為中度健忘癥、部分記憶事件和"良性"健忘癥。在一實(shí)施方案中，所評估的患者CDR等級在O以上、約0.5以上、約1.0以上、約1.5以上、約2.0以上、約2.5以上或約3.0以上。另一測試是輕微-精神狀態(tài)檢查(MMSE)，見Folstein"Mini-mentalstate.Apracticalmethodforgradingthecognitivestateofpatientsfortheclinician"，丄Psychiatr.Res.12:189-198,1975中所述。MMSE評估全球智力退化的出現(xiàn)。還可參見Folstein"Differentialdiagnosisofdementia.Theclinicalprocess"，PsychiatrClinNorthAm.20:45-57,1997。MMSE是指評估癡呆癥的發(fā)生以及全球智力退化的出現(xiàn)，如阿爾茨海默氏病和多樣癡呆癥。MMSE的得分為1-30。MMSE不評估基本認(rèn)知潛能，如所謂的IQ試驗。代替地是，它檢測智力技巧。在MMSE目標(biāo)測試中，人"正常，，的智力能力得分為"30"(但是，在IQ試驗中，MMSE得分30的人得分比"正常值，，低得多)。參見,例J(口Kaufer，丄Neuropsychiatry.Clin.Neurosci.10:55-63,1998;Becke,AlzheimerDisAssocDisord.12:54-57,1998;Ellis，Arch.Neurol.55:360-365,1998;Magni，Int.Psychogeriatr.8:127-134,1996;Monsch，ActaNeurol.Scand.92:145-150,1995。在一實(shí)施方案中，患者的得分在至少一次MMSE中低于30分。在另一實(shí)施方案中，患者得分低于約28，低于約26，低于約24,低于約22,低于約20，低于約18，低于約16，低于約14,低于約12，低于約10,低于約8，低于約6，低于約4，低于約2或低于約1。另一種評估認(rèn)知能力(尤其是阿爾茨海默氏病)的方法是阿爾茨海默氏病評估等級(ADAS-Cog)或者一種稱之為標(biāo)準(zhǔn)化的阿爾茨海默氏病評估等級(SADAS)的修訂方法。它是在阿爾茨海默氏病及以認(rèn)知缺損為特征的相關(guān)疾病的臨床藥物實(shí)驗中常用的有效方法。未將SADAS和ADAS-Cog設(shè)計為診斷阿爾茨海默氏病的方法；他們用于定性癡呆病的癥狀，并且是癡呆病發(fā)展的相對敏感的指標(biāo)(參見，例如，Doraiswamy,Neurology48:1511-1517,1997;和Standish,J.Am.Geriatr.Soc.44:712-716，1996)。每年未治愈阿爾茨海默氏病患者的年度惡化大為約8個點(diǎn)(參見，例如，Raskind，MPrim.CareCompanionJClinPsychiatry2000Aug;2(4):134-138)。ADAS-Cog指使用調(diào)查表以70-點(diǎn)的規(guī)模測量如在AD中所見的認(rèn)知力降低的發(fā)展和嚴(yán)重程度。ADAS-cog等級將錯誤答案的數(shù)量定量。因此，在該等級中高分表示認(rèn)知降低的更嚴(yán)重的情況。在一實(shí)施方案中，患者的分?jǐn)?shù)大于0、大于約5、大于約10、大于約15、大于約20、大于約25、大于約30、大于約35、大于約40、大于約45、大于約50、大于約55、大于約60、大于約65、大于約68或約70。在另一實(shí)施方案中，患者未呈現(xiàn)阿爾茨海默氏病的癥狀。在另一實(shí)施方案中，患者為年齡是至少40歲的人，并且未呈現(xiàn)阿爾茨海默氏病的癥狀。在另一實(shí)施方案中，患者為年齡是至少40歲的人，并且呈現(xiàn)一或多種阿爾茨海默氏病的癥狀。在另一實(shí)施方案中，患者患有中度認(rèn)知損傷。在另一實(shí)施方案中，患者的CDR等級為約0.5。在另一實(shí)施方案中，患者具有前驅(qū)性的阿爾茨海默氏病。在另一實(shí)施方案中，患者具有腦淀粉樣蛋白血管病。通過應(yīng)用本發(fā)明方法，可4寄患者血漿或腦脊髓液(CSF)中的淀粉樣P肽的水平從治療前水平降低約10至約100%，甚至約50至約100%。在另一實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的方法治療前，患者血和CSF中淀粉樣A卩4。和A(342肽水平升高，大于約10pg/mL,或大于約20pg/mL,或大于約35pg/mL或甚至大于約40pg/mL。在另一實(shí)施方案中，淀粉樣Ap42肽升高的水平范圍為約30pg/mL至約200pg/mL。甚至至約500pg/mL。本領(lǐng)域:坎術(shù)人員將清楚隨著阿爾茨海默氏病發(fā)展，可測定到的CSF中的淀粉樣蛋白p肽水平可從發(fā)病前的高水平降低。這種作用歸因于增加了A(3肽在腦中的沉積，而不是正常的從腦中清除到CSF中。在另一實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的方法治療前，患者血和CSF中淀粉樣AP4o肽水平升高，大于約5pgAp42/mL,或大于約50pgAp4。/mL,或大于約400pg/mL。在另一實(shí)施方案中，淀粉樣八(34。肽升高的水平范圍為約200pg/mL至約800pg/mL,甚至至約1000pg/mL。在另一實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的方法治療前，患者的CSF中淀粉樣八(342肽水平升高，大于約5pg/mL,或大于約10pg/mL，或大于約200pg/mL,或大于約500pg/mL。在另一實(shí)施方案中，淀粉樣(3肽的水平范圍可為約10pg/mL至約1000pg/mL。甚至為約100pg/mL至約1000pg/mL。在另一實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的方法治療前，患者CSF中淀粉樣Ap訓(xùn)肽水平升高，大于約10pg/mL,或大于約50pg/mL、甚至大于約100pg/mL。在另一實(shí)施方案中，淀粉樣P肽的水平范圍為約10pg/mL至約1000pg/mL?；颊吣X、CSF、血或血漿中淀粉樣(3肽的量可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的酶聯(lián)免疫吸附試驗("ELISA")或定量免疫印跡實(shí)驗方法或者定量SELDI-TOF評估，例如Zhang等，乂5/o/.C/2e附.274，8966-72(1999)和Zhang等，說oc/^m/Wr乂40,5049-55(2001)中公開的方法。還可參見A.K.Vehmas等，D旭Ce〃艦20(11)，713-21(2001),P.Lewczuk等,7ap/(iCommw".A/os^S/eCow，17(12)，1291-96(2003);B.M.Austen等，，/.尸e/〃血Sc,.6,459-69(2000);以及H.Davies等，BioTeclmiques27，1258-62(1999)。用按本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方式制備的腦或血液樣本進(jìn)行這些試驗。測量淀粉樣P肽水平的另一有用的方法的實(shí)例為銪免疫試驗(EIA)。參見WO99/38498第11頁。可將本發(fā)明的方法用作治療患有阿爾茨海默氏病或癡呆癥的患者的療法，或者可將本發(fā)明的方法用作預(yù)防帶有諸如在患者中帶有例如APP基因、ApoE基因或者早老素基因中基因突變的傾向的患者的阿爾茨海默氏病或癡呆癥?；颊呖赡芑加?或者可能有產(chǎn)生傾向或者可能易于感染)血管性癡呆或老年性癡呆、中度認(rèn)知損傷，或早期阿爾茨海默氏病。除阿爾茨海默氏病外，患者可能患有其它淀粉樣蛋白相關(guān)疾病，如腦淀粉樣蛋白血管病，或者患者可能有淀粉樣蛋白沉積，尤其是腦中的淀粉樣蛋白P淀粉樣沉積。浴#^無神經(jīng)^鍵f祝和厶戈淀粉存奢冷畝^疾病本發(fā)明還涉及應(yīng)用本發(fā)明化合物及其藥用組合物治療和預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂和/或淀粉樣蛋白相關(guān)疾病的方法?？梢越o予本發(fā)明的藥用組合物治療性地或預(yù)防性地治療與淀粉樣蛋白(如AL淀粉樣蛋白(A或k-鏈相關(guān)的，如淀粉樣蛋白？v、淀粉樣蛋白k、淀粉樣蛋白kIV、淀粉樣蛋白AVI、淀粉樣蛋白y、淀粉樣蛋白yl)、Af3、IAPP、p2M、AA或AH淀粉樣蛋白)原纖維形成、聚集或沉積有關(guān)的疾病。本發(fā)明藥用組合物可采用任何下列機(jī)理緩解淀粉樣蛋白相關(guān)疾病的過程(以下所列僅為說明并不做限定)減慢淀粉樣蛋白原纖維形成或沉積的速率；減輕淀粉樣蛋白沉積的程度；抑制、降低或阻止淀粉樣蛋白原纖維形成；抑制由淀粉樣蛋白誘發(fā)的神經(jīng)變性或細(xì)胞毒性；抑制淀粉樣蛋白誘發(fā)的炎癥；增強(qiáng)從腦中清除淀粉樣蛋白增強(qiáng)腦中AP的降解，或促進(jìn)在原纖維中構(gòu)成淀粉樣蛋白之前淀粉樣蛋白的清除。"淀粉樣蛋白沉積的"調(diào)節(jié)"不僅包括如上所定義的抑制，而且包括促進(jìn)淀粉樣蛋白沉積或原纖維形成。因此，術(shù)語"調(diào)節(jié)"意欲涵蓋預(yù)防或停止淀粉樣蛋白形成或積聚，在已有淀粉樣變性(如已經(jīng)有淀粉樣蛋白沉積)的患者中抑制或減緩更多淀粉樣蛋白形成或積聚，在已有淀粉樣變性的患者中減少或逆轉(zhuǎn)淀粉樣蛋白形成或積聚；促進(jìn)淀粉樣蛋白沉積，如增加體內(nèi)或體外淀粉樣蛋白沉積的速率或量。增強(qiáng)淀粉樣蛋白的化合物可用于淀粉樣變性的動物模型，例如使在短期內(nèi)在動物體內(nèi)出現(xiàn)淀粉樣蛋白的沉積成為可能，或在一段所選的時間段內(nèi)增加淀粉樣蛋白沉積成為可能。促進(jìn)淀粉樣蛋白的中，例如在動物模型、細(xì)胞分析測試以及對淀粉樣變性的體外分析測試中。可利用這種化合物例如為化合物提供更快或更靈敏的分析測試。相對于未經(jīng)治療的患者或相對于在治療前的已治療患者，測定淀粉樣蛋白沉積的調(diào)節(jié)。淀粉樣蛋白沉積的"抑制"包括預(yù)防或終止淀粉樣蛋白的形成，例如原纖維形成，淀粉樣蛋白的清除(例如腦中的可溶性Ap),抑制或減慢患有淀粉樣變性患者(如已有淀粉樣蛋白沉積)的進(jìn)一步的淀粉樣蛋白沉積，以及減少或逆轉(zhuǎn)有淀粉樣變性發(fā)生跡象的患者的淀粉樣原纖維生成或沉積。相對于未經(jīng)治療的患者，或相對于在治療前已治療的患者，測定對淀粉樣蛋白沉積的抑制作用，或例如通過臨床可測的改善的指標(biāo)，例如或在患有腦淀粉樣變性的患者的情況下測定，例如阿爾茨海默氏病或腦淀粉樣蛋白血管病患者，穩(wěn)定認(rèn)知功能或預(yù)防認(rèn)知功能的進(jìn)一步退化(即預(yù)防、減慢或終止疾病進(jìn)展)，或改善諸如CSF中A(3或t的濃度的參數(shù)進(jìn)行測定。此處所用的患者的"治療"包括給予患者應(yīng)用或服用本發(fā)明組合物，或應(yīng)用或給予來自患者的細(xì)胞或組織本發(fā)明組合物，所述患者患有淀粉樣蛋白-相關(guān)疾病或病癥、具有這種疾病或病癥的征狀，或具有患這種疾病或病癥的危險(或易感染性)，其目的是治愈、治療、減輕、緩解、改變、補(bǔ)救、改進(jìn)、改善或影響所述疾病或病癥、所述疾病或病癥的征狀，或患這種疾病或病癥的危險性(或易感染性)。術(shù)語"治療"指在治療或緩解損傷、病狀或癥狀中的任何成功跡象，包括任何客觀或主觀的參數(shù)，例如消除、減輕、削弱癥狀，或使損傷、病狀或癥狀更能為患者所忍受；減慢退化或衰退的速率；使退化的終點(diǎn)衰弱降低；改善患者的身體上或精神上的安寧；或在某些情況下預(yù)防癡呆的發(fā)生。癥狀的治療或緩解可基于客觀或主觀的參數(shù)，包括身體檢查的結(jié)果、精神病的評價，或認(rèn)知的測試，如CDR、MMSE、ADAS-Cog或本領(lǐng)域已知的其它測試法。例如，本發(fā)明的方法通過減慢認(rèn)知衰退的速率或減輕其程度，成功地治療患者的癡呆癥。在一實(shí)施方案中，術(shù)語"治療"包括保持患者的CDR等級在其基線等級或在0。在另一實(shí)施方案中，術(shù)語治療包括降低患者CDR等級約0.25或以上、約0.5或以上、約1.0或以上、約1.5或以上、約2.0或以上、約2.5或以上或約3.0或以上。在另一實(shí)施方案中，術(shù)語"治療"還包括與先前的對照組相比，降低患者CDR等級的增加率。在另一實(shí)施方案中，該術(shù)語包括降低患者CDR等級的增加率為相對于先前的或未治療的對照組增加為約5%或以上、約10%或以上、約20%或以上、約25%或以上、約30%或以上、約40%或以上、約50%或以上、約60%或以上、約70%或以上、約80%或以上、約90%或以上或約100°/。。在另一實(shí)施方案中，術(shù)語"治療，，還包括在MMSE中保持患者的得分。術(shù)語"治療"包括增加患者的MMSE得分約1分、約2分、約3分、約4分、約5分、約7.5分、約10分、約12.5分、約15分、約17.5分、約20分或約25分。該術(shù)語還包括與先前的對照組相比，減小患者M(jìn)MSE得分的降低率。在另一實(shí)施方案中，該術(shù)語包括減小患者M(jìn)MSE得分的降^[氐率為先前的或未治療的對照組的降低的約5%或以下、約10%或以下、約20%或以下、約25%或以下、約30%或以下、約40%或以下、約50%或以下、約60%或以下、約70%或以下、約80%或以下、約90%或以下或約100%或以下。在另一實(shí)施方案中，術(shù)語"治療"還包括在ADAS-Cog中保持患者的得分。術(shù)語"治療"包括降低患者的ADAS-Cog得分約1分或以上、約2分或以上、約3分或以上、約4分或以上、約5分或以上、約7.5分或以上、約10分或以上、約12.5分或以上、約15分或以上、約17.5分或以上、約20分或以上、約25分或以上。該術(shù)語還包括與先前的對照組相比，減小患者ADAS-Cog得分的增加率。在另一實(shí)施方案中，該術(shù)語包括減小患者ADAS-Cog得分的增加率為先前的或未治療的對照組的增加的約5%或以上、約10%或以上、約20%或以上、約25%或以上、約30%或以上、約40%或以上、約50%或以上、約60%或以上、約70%或以上、約80%或以上、約90%或以上或約100%。在另一實(shí)施方案中，術(shù)語"治療"，例如治療AA或AL淀粉樣變性，包括血清肌氨酸酐清除的增加，例如，增加肌氨酸酐的清除率10%或以上、20%或以上、50%或以上、80%或以上、90%或以上、100%或以上、150%或以上、200%或以上。術(shù)語"治療"還可包括緩解神經(jīng)病綜合征(NS)。也可包括緩解慢性腹瀉和/或體重的增加，例如，10%或以上、15%或以上，或20%或以上。不希望被理論束縛，在某些方面本發(fā)明的藥用組合物包含預(yù)防或抑制在腦中或其它影響的器官(局部作用)內(nèi)的或遍及全身(全身作用)的淀粉樣蛋白原纖維形成的化合物。本發(fā)明的藥用組合物在進(jìn)入腦部后(在穿透血腦屏障后)或來自外周時，可有效控制淀粉樣蛋白沉積。當(dāng)在外圍作用時，藥用組合物的化合物可改變腦和血漿之間的淀粉樣生成的肽的平衡，促進(jìn)淀粉樣生成的肽離開腦部。它還可以促進(jìn)淀粉樣蛋白(可溶性)的清除(或分解代謝)，而后由于減少淀粉樣蛋白在諸如肝、脾、胰腺、腎、關(guān)節(jié)、腦等特定器官中的聚集，從而預(yù)防淀粉樣蛋白原纖維的形成和沉積。淀粉樣生成的肽從腦部離開的增加可導(dǎo)致淀粉樣生成的肽在腦中濃度的降低，因此有助于減少淀粉樣生成肽的沉積。具體地講，藥物可降低淀粉樣p肽的水平，例如在CSF和血漿中的AP40和A(342的水平，或者該藥物可降低淀粉樣(3肽的水平，例如在CSF中的A(340和A(342的水平，并能增加其在血漿中的水平?；蛘?，穿透腦部的化合物可通過直接作用于腦部淀粉樣生成的肽而控制沉積，例如通過保持其處于非原纖維的形式或促使它從腦中的清除、通過增加它在腦中的降解，或保護(hù)腦細(xì)胞免受淀粉樣生成的肽的有害影響而進(jìn)行。藥物也可導(dǎo)致淀粉樣蛋白濃度的降低(即在特定的器官內(nèi)，從而達(dá)不到激發(fā)淀粉樣蛋白原纖維形成或沉積所需要的臨界濃度)。此外，本文所述的化合物可抑制或降低淀粉樣蛋白和細(xì)胞表面組分(例如，基膜的糖胺聚糖或蛋白多糖的成分)之間的相互作用，由此抑制或降低該相互作用可產(chǎn)生可觀察到的神經(jīng)保護(hù)性和細(xì)胞保護(hù)性的效果。例如，所述化合物還可阻止淀粉樣肽與細(xì)胞表面的結(jié)合或粘附，已知該結(jié)合或粘附過程可導(dǎo)致細(xì)胞損傷或毒性。類似地，所述化合物可阻止淀粉樣蛋白-誘發(fā)的細(xì)胞毒性或小神經(jīng)膠質(zhì)的活化作用或淀粉樣蛋白-誘發(fā)的神經(jīng)毒性，或者抑制淀粉樣蛋白誘發(fā)的炎癥。所述化合物還可降低淀粉樣蛋白聚集、原纖維形成或沉積的速率或量，或者所述化合物降低淀粉樣蛋白沉積的程度。前述作用機(jī)理不應(yīng)構(gòu)成對本發(fā)明范圍的限定，原因是無須這些信息亦可進(jìn)行本發(fā)明。術(shù)語"淀粉樣蛋白-(3疾病"("淀粉樣蛋白-(3相關(guān)疾病"，在此使用的兩術(shù)語是同義的)可用于輕度的認(rèn)知損傷；血管性癡呆；早期阿爾茨海默氏病；阿爾茨海默氏病，包括散發(fā)性(非遺傳性)阿爾茨海默氏病和家族性(遺傳性)阿爾茨海默氏??；與老年有關(guān)的認(rèn)知下降；腦部淀粉樣蛋白血管病("CAA，，)；遺傳性腦出血；老年性癡呆癥；唐氏綜合征狀；包涵體肌炎("IBM");與老年有關(guān)的黃斑變性("ARMD")。根據(jù)本發(fā)明的某些方面，淀粉樣蛋白-(3是一種具有39-43個氨基酸的肽，或者淀粉樣蛋白-(3是一種由(3APP產(chǎn)生的淀粉樣蛋白產(chǎn)生的肽。輕度的認(rèn)知性損傷("MCI")是一種以病態(tài)輕微但在思考技巧中出現(xiàn)可測定的損壞為特征的癥狀，其與癡呆的存在沒有必要的關(guān)聯(lián)。MCI通常(但不一定)在阿爾茨海默氏病之前出現(xiàn)。這是一種最常與輕度的記憶問題有關(guān)的診斷，但它的特征還在于其它思考技巧(例如語言或計劃能力)中的輕度的損傷。然而，患有MCI的個人通常失憶比對他們這樣的年齡或教育背景的人所預(yù)期的更顯著。隨著病癥的發(fā)展，醫(yī)生可將診斷改為本領(lǐng)域熟知的"輕度-至-中度腦損傷"。腦部淀粉樣蛋白血管病("CAA，，)指在leptomingeal和大腦皮層動脈、細(xì)動脈的壁中以及毛細(xì)血管和靜脈中淀粉樣原纖維的特定沉積。它通常與阿爾茨海默氏病、唐氏綜合病癥和正常老化有關(guān)，也與各種涉及中風(fēng)或癡呆的家族病有關(guān)(參見Fmngione等，Amyloid:丄ProteinFoldingDisord.8，Suppl.1,36-42(2001))。CAA可散發(fā)性或遺傳性地發(fā)生。在Ap或APP基因中多重突變部位已被確定，它們臨床上與癡呆或腦出血有關(guān)。CAA疾病的實(shí)例包括，但不限于伴有水島型淀粉樣變性的遺傳性腦出血(HCHWA-I);HCHWA的Dutch變型(HCHWA-D;—種Ap中的突變)；A(3的佛蘭德突變；Ap的北極區(qū)突變；Ap的意大利突變；Af3的愛荷華州突變；家族性英國癡呆；和家族性丹麥癡呆?，F(xiàn)已知腦淀粉樣蛋白血管病與腦出血(或出血性中風(fēng))有關(guān)。本發(fā)明還涉及預(yù)防或抑制患者淀粉樣蛋白沉積的方法。例如，該方法包括給予患者治療有效量的能夠降低淀粉樣蛋白(例如AL淀粉樣蛋白(人或K-鏈相關(guān)的，如淀粉樣蛋白入、淀粉樣蛋白K、淀粉樣蛋白kIV、淀粉樣蛋白AVI、淀粉樣蛋白y、淀粉樣蛋白y1)、Ap、IAPP、(32M、AA、AH淀粉樣蛋白或其它淀粉樣蛋白)濃度的化合物，由此預(yù)防或抑制淀粉樣蛋白聚集或沉積。在另一方面，本發(fā)明涉及預(yù)防、降低或抑制患者淀粉樣蛋白沉積的方法。例如，該方法包括給予患者治療有效量的能夠抑制淀粉樣蛋白(例如AL淀粉樣蛋白(入或K-鏈相關(guān)的，如淀粉樣蛋白A、淀粉樣蛋白k、淀粉樣蛋白kIV、淀粉樣蛋白aVI、淀粉樣蛋白y、淀粉樣蛋白yl)、AP、IAPP、p2M、AA、AH淀粉樣蛋白或其它淀粉樣蛋白)的化合物，由此預(yù)防、降低或抑制淀粉樣蛋白沉積。本發(fā)明還涉及調(diào)節(jié)(如最小化)與淀粉樣蛋白-相關(guān)的對細(xì)胞損傷的方法，該方法包括給予能夠降低淀粉樣蛋白(例如AL淀粉樣蛋白(入或K-鏈相關(guān)的，如淀粉樣蛋白入、淀粉樣蛋白k、淀粉樣蛋白KlV、淀粉樣蛋白入vi、淀粉樣蛋白y、淀粉樣蛋白y1)、ap、iapp、(32m、AA、AH淀粉樣蛋白或其它淀粉樣蛋白)的濃度的化合物的步驟，由此調(diào)節(jié)與淀粉樣蛋白-相關(guān)的對細(xì)胞損傷。在本發(fā)明的某些方面，調(diào)節(jié)與淀粉樣蛋白-相關(guān)的對細(xì)胞損傷的方法包括給予能夠降低淀粉樣蛋白濃度或降低淀粉樣蛋白和細(xì)胞表面的相互作用的化合物的步驟。本發(fā)明還包括一種直接或間接預(yù)防患者細(xì)胞死亡的方法，該方法包括給予患者治療有效量的化合物的步驟，該化合物能夠預(yù)防直接或間接地導(dǎo)致細(xì)胞死亡的淀粉樣蛋白(例如AL淀粉樣蛋白(A或k-鏈相關(guān)的，如淀粉樣蛋白X、淀粉樣蛋白K、淀粉樣蛋白KlV、淀粉樣蛋白AVI、淀粉樣蛋白Y、淀粉樣蛋白Yl)、Af3、IAPP、p2M、AA、AH淀粉樣蛋白或其它淀粉樣蛋白)介導(dǎo)的事件。在一實(shí)施方案中，該方法用于治療阿爾茨海默氏病(例如，散發(fā)性或家族性AD)。該方法還可用于預(yù)防性地或治療性地治療其它臨床出現(xiàn)的淀粉樣蛋白-P沉積，如唐氏綜合征狀患者和患有腦淀粉樣蛋白血管病("CAA")或遺傳性腦出血的患者本發(fā)明也包括治療驚厥病，包括癲癇的方法在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供抑制患者的癲癇發(fā)生的方法。該方法包括給予有需要的患者治療有效量的藥物的步驟，所述藥物調(diào)節(jié)與癲癇發(fā)生相關(guān)的途徑中的過程，以便抑制患者的癲癇發(fā)生。如上所述，神經(jīng)元之間的興奮性偶合的上調(diào)節(jié)(由N-曱基-D-天門冬氨酸(NMDA)受體介導(dǎo))，和神經(jīng)元之間的抑制性偶合的下調(diào)節(jié)(由Y-氨基-丁酸(GABA)受體介導(dǎo))，兩者均與癲癇發(fā)生有關(guān)。與癲癇發(fā)生有關(guān)的途徑中的其它過程包括涉及癲癇發(fā)生的一氧化氮(NO)、神經(jīng)遞質(zhì)的釋放；當(dāng)過量釋放可介導(dǎo)神經(jīng)元破壞的鈣(Ca2+)的釋放；由于過量鋅(Zn2+)造成的神經(jīng)毒性；由于過量鐵(FeZ+)造成的神經(jīng)毒性；以及由于氧化細(xì)胞破壞造成的神經(jīng)毒性。因此，在某些實(shí)施方案中，給予患者抑制癲癇發(fā)生的藥物能夠抑制至少一種與癲癇發(fā)生有關(guān)的路徑中的一或多個過程。例如，用于抑制癲癇發(fā)生的藥物可降低腦組織中NO的釋放或者削弱腦組織中NO的癲癇發(fā)生作用；對抗NMDA受體；增加內(nèi)源性GABA抑制作用；阻斷電壓門控離子通道；降低陽離子(包括Ca"、Zn"或Fe")的釋放、游離濃度(如通過鰲合)，或其它降低癲癇發(fā)生作用；抑制氧化細(xì)胞損害等。在某些實(shí)施方案中，給予患者抑制癲癇發(fā)生的藥物能夠抑制能夠抑制至少一種與癲癇發(fā)生有關(guān)的路徑中的至少兩個過程。在又一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供抑制驚厥病的方法。所述方法包括給予有需要的患者有效量的p-氨基陰離子化合物的步驟，以便抑制驚厥??；前提是P-氨基陰離子化合物不是P-丙氨酸或?；撬?。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供同時抑制患者驚厥癥和癲癇發(fā)生的方法。所述方法包括給予需要的患者有效量的藥物的步驟，所述藥物(a)阻斷鈉或4丐離子通道，或者打開鉀或氯離子通道；及(b)具有至少一種選自下列的活性NMDA受體拮抗作用；增加內(nèi)源性GABA抑制作用；結(jié)合釣；結(jié)合鐵；結(jié)合鋅；NO合酶抑制作用；以及抗氧化活性；由此抑制患者的癲癇發(fā)生。神經(jīng)學(xué)部位上的異常沉積的疾病，如通過將所述化合物轉(zhuǎn)運(yùn)到肌肉原纖維中治療舊M，或通過將本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)運(yùn)到視網(wǎng)膜色素化的上皮的基礎(chǔ)表面上治療黃斑變性。本發(fā)明還提供一種調(diào)節(jié)與淀粉樣蛋白有關(guān)的對細(xì)胞的損傷的方法，該方法包括給予能降低A(3濃度或能將Ap(可溶性低聚物的或原纖維狀的)與細(xì)胞表面的相互作用降低至最小的化合物，由此調(diào)節(jié)與淀粉樣蛋白有關(guān)的對細(xì)胞的損傷。在本發(fā)明的某些方面，調(diào)節(jié)對細(xì)胞的與淀粉樣有關(guān)的損傷的方法包括給予能降低A(3濃度或減少Af3和細(xì)胞表面的相互作用的化合物的步驟。本發(fā)明進(jìn)一步提供預(yù)防患者中細(xì)胞死亡的方法，該方法包括給予患者治療有效量的化合物的步驟，該化合物能夠預(yù)防直接或間接地導(dǎo)致細(xì)胞死亡的A(3-介導(dǎo)的事件。本發(fā)明還提供一種調(diào)節(jié)與淀粉樣蛋白有關(guān)的對細(xì)胞的損傷的方法，該方法包括給予能降低IAPP濃度或能將IAPP(可溶性低聚物的或原纖維狀的)與細(xì)胞表面的相互作用降低至最小的化合物，由此調(diào)節(jié)與淀粉樣蛋白有關(guān)的對細(xì)胞的損傷。在本發(fā)明的某些方面，調(diào)節(jié)與淀粉樣蛋白有關(guān)的對細(xì)胞的損傷的方法包括給予能降低IAPP濃度或減少IAPP和細(xì)胞表面的相互作用的化合物的步驟。本發(fā)明進(jìn)一步提供預(yù)防患者中細(xì)胞死亡的方法，該方法包括給予患者治療有效量的化合物的步驟，該化合物能夠預(yù)防直接或間接地導(dǎo)致細(xì)胞死亡的IAPP-介導(dǎo)的事件。本發(fā)明還提供用于治療淀粉樣變性的方法和組合物。本發(fā)明的方法包括給予患者抑制淀粉樣蛋白沉積的治療性化合物。因此，本發(fā)明的組合物和方法用于抑制其中出現(xiàn)淀粉樣蛋白沉積的疾病中的淀粉樣變性。本發(fā)明的方法可治療性地治療淀粉樣變性或預(yù)防性地用于易患(遺傳性)淀粉樣變性或證實(shí)正面臨出現(xiàn)淀粉樣變性的危險的患者，例如遺傳性淀粉樣變性或證實(shí)正面臨出現(xiàn)淀粉樣變性的危險。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明包括抑制淀粉樣生成的蛋白質(zhì)和基膜的成分之間的相互作用，從而抑制淀粉樣蛋白沉積的方法。基膜的成分是醣蛋白或蛋白多糖，更優(yōu)為硫酸乙酰肝素蛋白多糖。本方法中所用的治療性化合物可干擾基膜成分結(jié)合到淀粉樣生成蛋白質(zhì)上的目標(biāo)結(jié)合位點(diǎn)上，從而抑制淀粉樣蛋白沉積。在某些方面，本發(fā)明的方法包括給予患者抑制淀粉樣蛋白沉積的治療性化合物。"抑制淀粉樣蛋白沉積"包括預(yù)防淀粉樣蛋白形成、抑制正患有淀粉樣變性的患者的進(jìn)一步淀粉樣蛋白沉積，以及減少正患有淀粉樣變性的患者的淀粉樣蛋白沉積。相對于未經(jīng)治療的患者或相對于治療前已治療的患者，測定淀粉樣蛋白沉積的抑制。在一實(shí)施方案中，通過抑制淀粉樣生成的蛋白質(zhì)和基膜成分之間的相互作用，抑制淀粉樣蛋白沉積。"基膜"指包含醣蛋白和蛋白多糖的細(xì)胞外基質(zhì)，包括層粘連蛋白、IV型膠原蛋白、原纖維結(jié)合素、基底膜蛋白聚糖、agrin、硫酸皮膚素和硫酸乙酰肝素蛋白多糖(HSPG)。在一實(shí)施方案中，通過干擾淀粉樣生成的蛋白質(zhì)和硫酸糖胺聚糖(諸如HSPG、硫酸皮膚素、基底膜蛋白聚糖或agrin硫酸酯)之間的相互作用，抑制淀粉樣蛋白沉積。已知硫酸糖胺聚糖存在于所有類型的淀粉樣蛋白中(參見Snow等，Lab.Invest.56,120-23(1987))，并且淀粉樣蛋白沉積和HSPG沉積同時出現(xiàn)在淀粉樣變性的動物模型中(參見Snow等,Lab.Invest56，665-75(1987)和Gervais，F(xiàn)等，Cw/rC/em.，3，361-370(2003》。已報道淀粉樣生成蛋白質(zhì)中與HSPG結(jié)合位點(diǎn)基序的一致圖形(參見CardinandWeintmubArteriosclerosis9，21-32(1989》?；衔镱A(yù)防或阻斷淀粉樣蛋白形成或沉積的能力在于其結(jié)合非-原纖維狀的、可溶性淀粉樣蛋白并能保持其可溶性的能力。本發(fā)明的治療性化合物抑制淀粉樣生成的蛋白質(zhì)和基膜的醣蛋白或蛋白多糖成分之間的相互作用的能力可以通過體外結(jié)合測試評估，例如在US5,164,295中描述的方法，其內(nèi)容通過引用結(jié)合到本發(fā)明中?；蛘?，化合物結(jié)合淀粉樣生成的蛋白質(zhì)的能力或抑制基膜成分(例如HSPG)和淀粉樣生成的蛋白質(zhì)(例如A(3)結(jié)合的能力可以通過質(zhì)譜分析測定，其中將可溶性蛋白質(zhì)(例如A(3、IAPP、P2M)與所述化合物一起孵育。與如AP結(jié)合的化合物可引發(fā)蛋白質(zhì)的質(zhì)譜的變化。使用A(3和IAPP進(jìn)行質(zhì)語測定的示例性方案可在實(shí)施例中發(fā)現(xiàn)，其結(jié)果提供于表5。很容易改變該實(shí)驗方案以調(diào)節(jié)數(shù)據(jù)的靈敏度，例如通過調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)和/或所使用的化合物的量。因此，可檢測使用低靈敏度的實(shí)驗方案檢測不出結(jié)合力的化合物的結(jié)合。還存在篩選化合物的其它方法，技術(shù)熟練的專業(yè)人員能很容易地應(yīng)用它們以提供試驗化合物結(jié)合如原纖維A(3的能力的指標(biāo)。一種這類篩選測試法是紫外吸收測試法。在一個示例性的方案中，在37。C下，在Tris緩沖鹽水(20mMTris、150mMNaCl，pH7.4,含0.01%疊氮化鈉)中，將試驗化合物(20juM)與50juMA(3(l-40)原纖維培養(yǎng)小時。培養(yǎng)后，在21,000g下，將該溶液離心20分鐘，使Ap(l-40)原纖維與任何結(jié)合的試驗化合物一起沉淀。然后通過讀取吸收值，測定上清液中保留的試驗化合物的量。然后通過比較保留在含有A(3的培養(yǎng)基上清液中的量與保留在不含AP原纖維的對照培養(yǎng)基中的量，計算結(jié)合試驗化合物的部分。硫磺素T和剛果紅都是已知的能結(jié)合Ap原纖維的物質(zhì)，在各分析試驗中用作陽性對照。分析前，將試驗化合物稀釋至40iuM,該濃度是終試驗濃度的兩倍，然后采用HewlettPackard8453UV/VIS分光光度計掃描，如果吸收度能夠測定，測定吸收度。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及改善患有淀粉樣蛋白-相關(guān)疾病的患者的認(rèn)知功能的方法。該方法包括給予有效量的本發(fā)明的治療化合物，以改善患者的認(rèn)知功能?；颊叩恼J(rèn)知功能可通過本領(lǐng)域已知的方法測試，例如臨床癡呆評估("CDR")、輕微-精神狀態(tài)檢查("MMSE")阿爾茨海默氏病評價的認(rèn)知-等級("ADAS-Cog")。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療患者淀粉樣蛋白-相關(guān)疾病的方法。該方法包括在給予本發(fā)明化合物之前對患者進(jìn)行一個認(rèn)知能力的測試，給予患者治療有效量的本發(fā)明化合物，然后在給予所述化合物后對患者進(jìn)行一個認(rèn)知能力的測試，這樣治療該患者的淀粉樣蛋白-相關(guān)疾病，其中該患者在所述認(rèn)知能力的測試中的得分得到改善。如果在正態(tài)范圍內(nèi)，使用本發(fā)明方法治療的患者的結(jié)果與安慰劑組、先前的對照組的成員之間相比，或在給予相同的患者的隨后的測試之間相比，存在統(tǒng)計學(xué)上顯著的差異，則本發(fā)明的內(nèi)容之中，存在著認(rèn)知能力的"改善"。在一實(shí)施方案中，患者的CDR保持在O。在另一實(shí)施方案中，患者的CDR降低(如改善了)約0.25或以上、約0.5或以上、約1.0或以上、約1.5或以上、約2.0或以上、約2.5或以上或約3.0或以上。在另一實(shí)施方案中，患者的CDR等級的增長率降低先前的或未治療的對照組的增長的約5%或以上、約10%或以上、約20%或以上、約25%或以上、約30%或以上、約40%或以上、約50%或以上、約60%或以上、約70%或以上、約80%或以上、約90%或以上，或約100%或以上。在一實(shí)施方案中，保持患者的MMSE得分。另外，可增加患者的MMSE得分約1分、約2分、約3分、約4分、約5分、約7.5分、約10分、約12.5分、約15分、約17.5分、約20分或約25分。另外，與先前的對照組相比，患者M(jìn)MSE得分的降低率降低。例如:患者的MMSE得分的降低率可降低相對于先前的或未治療的對照組的降低的約5%或以上、約10%或以上、約20。/。或以上、約25%或以上、約30%或以上、約40%或以上、約50%或以上、約60%或以上、約70%或以上、約80%或以上、約90%或以上或約100%或以上。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通過給予患者有效量的治療性的本發(fā)明化合物，治療、減慢或終止與認(rèn)知損傷有關(guān)的淀粉樣蛋白-相關(guān)疾病的方法，其中通過ADAS-Cog測定的患者認(rèn)知能力的年度退化每年少于8分、每年少于6分、每年少于5分、每年少于4分或每年少于3分。在一個進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通過給予有效量的治療性的本發(fā)明化合物使得通過ADAS-Cog測定的患者認(rèn)知能力一年內(nèi)保持恒定，從而治療、減慢或終止與認(rèn)知損傷有關(guān)的淀粉樣蛋白-相關(guān)疾病的方法。"恒定"包括不超過2分的波動。保持恒定包括在某一方向是在兩點(diǎn)或兩點(diǎn)以內(nèi)的波動。在一個進(jìn)一步的實(shí)施方案中，通過ADAS-Cog測定，患者的認(rèn)知能力改善每年2點(diǎn)或以上、每年3點(diǎn)或以上、每年4點(diǎn)或以上、每年5點(diǎn)或以上、每年6點(diǎn)或以上、每年7點(diǎn)或以上、每年8點(diǎn)或以上等。另外，與先前的對照組相比，患者的ADAS-Cog得分的增長率降低。例如患者的ADAS-Cog得分的增長率可降低先前的或未治療的對照組的增加的約5%或以上、約10%或以上、約20%或以上、約25%或以上、約30%或以上、約40%或以上、約50%或以上、約60%或以上、約70%或以上、約80%或以上、約90%或以上或約100%。在另一實(shí)施方案中，患者CSF或血漿中A(342:Ap40的比率降低約15%或以上、約20%或以上、約25%或以上、約30%或以上、約35%或以上、約40%或以上、約45%或以上或約50%或以上。在另一實(shí)施方案中，患者腦脊髓流質(zhì)中的Ap水平降低約15%或以上、約25%或以上、約35%或以上、約45%或以上、約55%或以上、約75%或以上，或約90%或以上。應(yīng)當(dāng)理解無論在本文的何處提供數(shù)值和范圍，如在患者群體的年齡、劑量和血濃度中提供，這些數(shù)值和范圍包括的所有數(shù)值和范圍都打算包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。而且，在這些數(shù)值和范圍中的所有數(shù)值還可以是范圍的上限或下限。而且，本發(fā)明涉及任何本文描述的新的化學(xué)化合物。也就是說，本發(fā)明涉及如本文描述的新化合物和使用它們的新方法，這些都在本文公開的結(jié)構(gòu)式范圍之內(nèi)，并且它們在引用的專利和專利申請中沒有公開。^發(fā)'效化合#4^^法》^1^7逸還發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物的結(jié)合特性與氟部分的成像特性結(jié)合，得到的化合物不僅用于治療疾病(伊,淀粉樣蛋白-相關(guān)疾病和CNS疾病)，還可以用作NMR可檢測的試劑，以用于大量診斷和治療用途(如檢測淀粉樣蛋白、診斷疾病和/或診斷疾病狀態(tài))。因此，本發(fā)明提供可檢測的試劑(如造影劑、成像探針或診斷試劑)，它與患者或樣品或組織或細(xì)胞中感興趣的部分(如A|3、IAPP和(32M)結(jié)合或者聯(lián)合，從而檢測到化合物和相關(guān)部分。使用此類化合物可提供諸如相關(guān)部位(如淀粉樣蛋白)的存在、定位和密度或量的信息。此類信息可i會斷疾病或疾病狀態(tài)或?qū)Υ祟惣膊』蚣膊顟B(tài)的易感因素。因此，本發(fā)明提供用本發(fā)明化合物檢測、診斷和監(jiān)測疾病或?qū)膊』蚣膊顟B(tài)的易感因素的方法。這些方法可用于本文描述的任何患者群體，檢測本文描述的任何淀粉樣蛋白和/或治療本文描述的任何淀粉樣蛋白相關(guān)疾病。這些方法可包括使用本文描述的任何含氟部分的化合物。本發(fā)明的含氟部分的化合物可用作造影劑、成像探針和/或診斷試劑。例如，本發(fā)明的含氟部分的化合物可根據(jù)本發(fā)明的方法用于檢測或定位淀粉樣蛋白和/或淀粉樣蛋白沉積物。本發(fā)明的含氟部分的化合物可用于增強(qiáng)成像，如淀粉樣蛋白原纖維形成和/或淀粉樣蛋白周圍環(huán)境的成像。術(shù)語"成像探針"指可與成像技術(shù)聯(lián)合使用的探針。示例性探針可包括含"F同位素(和/或另一種同位素，其具有可被成像技術(shù)檢測的特征)的本發(fā)明化合物，它可與成像技術(shù)如磁共振成像(MRI)、磁共振波語(MRS)。成像探針可用于成像或探查生物學(xué)結(jié)構(gòu)或其它結(jié)構(gòu)。術(shù)語"診斷試劑"指可用于診斷或幫助診斷疾病或病癥(如淀粉樣蛋白-相關(guān)疾病或病癥)的試劑。例如，診斷試劑可用于提供關(guān)于疾病或病癥的階段、進(jìn)展或退化的信息，和/或用于鑒定疾病或病癥相關(guān)部分的具體定位或局部化(如淀粉樣蛋白的定位或局部化)。術(shù)語"造影劑"指可增強(qiáng)細(xì)胞、器官及其它結(jié)構(gòu)成像的試劑。在螢光鏡透視檢查時，用造影劑增強(qiáng)其它射線可透過的組織的成像。一般而言，熒光透視造影劑通過X線吸收工作。用于NMR或MRI成像增強(qiáng)時，造影劑通?？s短L或T2質(zhì)子馳豫時間，在適當(dāng)加權(quán)像中使密度增強(qiáng)。本發(fā)明的氟代化合物在一個或多個取代基上可包括一個、多個或甚至最大量化學(xué)當(dāng)量的氟，所述取代基只在一個或僅幾個頻率上共振，如來自三氟曱基功能。氟代化合物的光i普方面通常是已知的并描述于文獻(xiàn)中。參Ji如Sotak,c.H.爭,magn.Reson.Med.29:188-195(1993)。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的含氟部分的化合物是水溶性的。這可增強(qiáng)本發(fā)明化合物在多種生物醫(yī)學(xué)設(shè)備中的功能性，如它可避免需要乳化劑。在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，將有效量的制劑或組合物給予患者或患者的部分以便成像，所述制劑或組合物包含在藥學(xué)上可接受的載體中的本發(fā)明的氟代化合物。術(shù)語"有效提供可檢測的NMR信號的量"指足夠檢測或增強(qiáng)或改變NMR圖象的化合物的非毒性量?？山o予的化合物量使化合物或相關(guān)結(jié)構(gòu)(如淀粉樣蛋白或淀粉樣蛋白蝕斑)能夠被檢測和/或使這些化合物或結(jié)構(gòu)以及周圍器官和組織的檢測和顯影能夠被增強(qiáng)。在一個實(shí)施方案中，患者是哺乳動物，如人或人以外的哺乳動物。在另一個實(shí)施方案中，將有效量的化合物給予或引入組織，或者一個或多個細(xì)胞，或者一種樣品，如包括諸如淀粉樣蛋白的相關(guān)部分的樣品。以上方法可包括給予附加藥物或療法，包括不是本發(fā)明化合物的抑制淀粉樣蛋白沉積的藥物。給藥可與本發(fā)明氟代化合物的給藥錯開或同時進(jìn)行。因此，該方法可用于，如通過在給予附加化合物之后使患者成像，評估此類附加化合物的有效性。本發(fā)明化合物可通過本文描述的任何適當(dāng)途徑給藥，包括例如，胃腸外(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、真皮內(nèi)和肺)，使內(nèi)部器官、組織、腫瘤等成像。應(yīng)理解選擇的途徑取決于成像的器官或組織。在一個實(shí)施方案中，單獨(dú)給予所述化合物。在另一個實(shí)施方案中，它作為藥用制劑給藥，該制劑包含至少一種本發(fā)明化合物和一種或多種本文描述的藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。制劑可任選包括遞藥系統(tǒng)如乳劑、脂質(zhì)體和凝:粒。藥用制劑可任選包括其它診斷或治療劑，包括其它造影劑、探針和/或診斷試劑。本發(fā)明化合物還可采用獸醫(yī)制劑的形式使用，例如可通過本領(lǐng)域的常規(guī)方法制備獸醫(yī)制劑。本發(fā)明的氟代化合物的劑量可取決于本發(fā)明化合物的自旋密度、流量(彌散和灌注)、敏感度和馳豫度(T1和T2)。本發(fā)明化合物的劑量可常規(guī)計算為每患者公斤體重毫克"F(縮寫為mg19F/kg)。例如，在胃腸外給藥時，常用劑量可從約50至約1000mgl9F/kg，更優(yōu)選從約100至約500mg19F/kg。其它氟代化合物在給藥方案中可考慮使用該劑量。對于連續(xù)給藥(如靜脈內(nèi))的方法，合適的給藥速率已為本領(lǐng)域所知。常用給藥速率是約每秒0.5-5mL制劑，更優(yōu)選約l-3mL/s。成像可在開始給藥之前或之后開始，在給藥時繼續(xù)，可在給藥后繼續(xù)。應(yīng)理解劑量、劑量體積、制劑濃度、給藥速率和成像方案將隨具體患者和所做檢查而個體化，可由有經(jīng)驗的執(zhí)業(yè)醫(yī)師決定。選擇此類參數(shù)的指南已為本領(lǐng)域所知。TheContrastMediaManual,(1992,R.W.Katzberg,WilliamsandWilkins,Baltimore,Md.)。應(yīng)該理解，本發(fā)明也涉及在;茲共振波譜學(xué)(MRS)中使用本發(fā)明化合物和方法。MRS可用于鑒定在緊靠著本發(fā)明化合物附近的結(jié)構(gòu)和/或化合物。通過分析周圍原子的共振頻率(因為對每種化合物的電子屏蔽是唯一的，所以在不同化合物中存在輕微差異)，可用MRS鑒別不同化合物。因此，在本發(fā)明的另一方面，使用MRS(包括或不包括其它成像技術(shù))。H鄉(xiāng)化合凝的^^fe本發(fā)明化合物通常可通過諸如以下所述的通用反應(yīng)流程中說明的方法或者通過其修飾的方法，采用易獲得的原料、試劑和常規(guī)合成步驟制備。在這些反應(yīng)中，也可能利用本身已知的變式，但在此并未提及。也包括在此所述的化合物的功能和結(jié)構(gòu)上的等價物，其中制備了取代基的一或多個簡單的變式，它們具有所述藥物相同的通用性質(zhì)，對所述化合物的基本性質(zhì)或用途不產(chǎn)生不良影響?？筛鶕?jù)如在所提供的具體方法中說明的本文所述的合成流程和方案，很容易地制備本發(fā)明化合物。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員將清楚可使用形成本發(fā)明化合物的其它合成途徑，以下所提供的僅為實(shí)例，并不限定本發(fā)明。參見，例如R.Larock編輯"ComprehensiveOrganicTransformations",VCHPublishers(1989)。還應(yīng)清楚可使用本領(lǐng)域中標(biāo)準(zhǔn)的各種保護(hù)和脫保護(hù)策略(參見例如Greene和Wuts,"ProtectiveGro叩sinOrganicSynthesis")。相關(guān)領(lǐng)域技術(shù)人員將清楚任何具體的保護(hù)基團(tuán)(如氨和羧基保護(hù)基)的選擇將根據(jù)隨后反應(yīng)的條件依據(jù)被保護(hù)基團(tuán)的穩(wěn)定性而定，并能清楚做出適當(dāng)?shù)倪x擇。本領(lǐng)域技術(shù)人員有關(guān)這些方面的知識通過下列大量的化學(xué)文獻(xiàn)的樣本進(jìn)一步說明J.P.Greenstein禾口M.Winitz的"ChemistryoftheAminoAcids",JohnWiley&Sons,Inc.NewYork(1961);R.Larock的"ComprehensiveOrganicTransformations"，VCHPublishers(1989);T.D.Ocain等,J.Med.Chem.31,2193-99(1988);E.M.Gordon等，J.Med.Chem.3，2199-10(1988);M.Bodansky和A.Bodanszky的"PracticeofPeptideSynthesis"，Springer-Verlag,NewYork(1984);T.Greene和P.Wuts的"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"(1991);G.MCoppola和H.F.Schuster的"AsymmetricSynthesis:ConstructionofChiralMoleculesUsingAminoAcids",JohnWiley&Sons,Inc.NewYork(1987》丄Johns的"TheChemicalSynthesisofPeptides"OxfordUniversityPress，NewYork(1991);以及P.D.Bailey的"IntroductionofPeptideChemistry"JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork(1992)。本發(fā)明化合物的合成可在溶劑中進(jìn)行。適合的溶劑為在室溫條件及常壓下的液體，或者在反應(yīng)所用的溫度和壓力條件下保持液體狀態(tài)。可使用的溶劑并不特別嚴(yán)格，前提是它們不干擾反應(yīng)本身(即，它們優(yōu)選為惰性溶劑)并且它們可溶解適量的反應(yīng)物即可。根據(jù)環(huán)境要求，可將溶劑蒸餾或脫氣。溶劑可以是例如脂肪烴(如，己烷、庚烷、輕石油醚、石油醚、環(huán)己烷或曱基環(huán)己烷)和卣代烴(如，二氯曱烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯)；芳烴(如，苯、曱苯、四氬化萘、乙基苯或二曱苯)；醚(如，二甘醇二曱醚、曱基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、乙基叔丁基醚、乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃或曱基四氫呋喃、二氧六環(huán)、二曱氧基乙烷或二亞乙基乙二醇二曱醚)；腈(如，乙腈)；酮(如，丙酮)；酯(如，乙酸曱酯或乙酸乙酯)；及其混合物。反應(yīng)完成后，一般根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，將產(chǎn)物從反應(yīng)混合物中分離出來。例如，如果產(chǎn)物為固體，任選在減壓下，通過蒸發(fā)或過濾除去溶劑。反應(yīng)完成后，可將水加入到殘留物中，使水層呈酸性或堿性，過濾沉淀的化合物，當(dāng)處理水敏感化合物時，應(yīng)小心進(jìn)行。類似地，可將水加入到反應(yīng)混合物中，用疏水性溶劑提取目標(biāo)化合物?？蓪⒂袡C(jī)層用水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂或硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑，得到目標(biāo)化合物。如果必要，可將得到的目標(biāo)化合物經(jīng)例如重結(jié)晶、再沉淀、層析或者通過加入酸或^威將其轉(zhuǎn)化為鹽而進(jìn)行純化。本發(fā)明化合物可以以用適合溶劑制成的溶液形式或無溶劑(例如，冷凍千燥)的形式提供。在本發(fā)明另一方面，可將進(jìn)行本發(fā)明方法必需的化合物和緩沖劑包裝成藥劑盒，任選包括容器。根據(jù)本發(fā)明的方法，該藥劑盒可在商業(yè)上用于治療或預(yù)防淀粉樣蛋白相關(guān)疾病和/或CNS疾病，所述藥劑盒可包括用于本發(fā)明方法的使用說明書。其它藥劑盒組分可包括酸、堿、緩沖劑、無機(jī)鹽、溶劑、抗氧劑、防腐劑或金屬螯合劑。其它藥劑盒組分為純組合物形式或者為加入一或多種其它藥劑盒組分的水性溶液或有機(jī)溶液的形式。任何或所有藥劑盒組分也任選包含緩沖劑。術(shù)語"容器"包括盛裝所述治療性化合物的任何容器。例如，在一實(shí)施方案中，所述容器為包含所述化合物的包裝。在其它實(shí)施方案中，所述容器不是包含所述化合物的包裝，即所述容器是諸如書的盒子或小瓶。而且，包裝技術(shù)在本領(lǐng)域是熟知的。應(yīng)清楚的是可將所述治療藥物的使用說明書包裝在包含所述治療化合物的包裝內(nèi)，這樣該說明書形成一種對該包裝產(chǎn)品增加的功能性關(guān)系。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種包含用于治療淀粉樣蛋白相關(guān)疾病和/或CNS紊亂的本發(fā)明所述任何化學(xué)式的藥物的藥用組合物，以及制備這樣的藥用組合物的方法。本發(fā)明的藥物一般可通過通用的反應(yīng)流程(如本發(fā)明參考的專利和專利申請中的流程)說明的方法或者通過其修改的方法，采用易獲得的原料、試劑和常規(guī)的合成步驟制備。在這些反應(yīng)中，也可能利用本身已知的各種不同的變量，但在此不再提及。本發(fā)明也包括在此所述的藥物的官能和結(jié)構(gòu)的等價物，其中制備了取代基的一或多個簡單的變式，它們具有所述藥物相同的通用性質(zhì)，對所述藥物的基本性質(zhì)或用途不產(chǎn)生不良影響?？蓪⒈景l(fā)明的藥物以用適當(dāng)溶劑制成的溶液形式或者以無溶劑形式(例如，冷凍干燥)提供。在本發(fā)明的另一方面，可將進(jìn)行本發(fā)明方法所必需的藥物和緩沖劑包裝成藥劑盒?？筛鶕?jù)本發(fā)明所述的方法商品化使用所述藥劑盒，所述藥劑盒可包括用于本發(fā)明方法的使用說明書。其它的藥劑盒組分可包括酸、堿、緩沖劑、無機(jī)鹽、溶劑、抗氧化劑、防腐劑或金屬螯合劑。所述其它的藥劑盒組分可以是純組合物，或者可以是加入一或多種其它藥劑盒組分的水溶液或有機(jī)溶液。任何或所有藥劑盒組分還任選包含緩沖劑。所述治療性藥物也可經(jīng)胃腸外、腹膜內(nèi)、脊髓內(nèi)或腦內(nèi)給藥。可在甘油、液態(tài)聚乙二醇及其混合物中以及在油中制備分散液。在普通的儲存和使用條件下，這些制劑可含有為防止#1生物生長的防腐劑。為不經(jīng)胃腸外途徑給予所述治療藥物，可能必須將所述藥物用預(yù)防其失活材料包衣或者與該藥物共同給予。例如，可給予患者在適當(dāng)?shù)妮d體(例如，月旨質(zhì)體或稀釋劑)中的所述治療藥物。藥學(xué)上可接受的稀釋劑包括鹽水和水溶性緩沖溶液。脂質(zhì)體包括水包油包水(water-in-oil-in-water)CGF乳劑以及常規(guī)的脂質(zhì)體(Strejan等，J.A^i/廠c^'mmwwo/.7，27(1984》。適用于注射使用的藥用組合物包括無菌水溶液(可溶于水)或者用于臨時配制的無菌注射溶液或分散液的分散劑和無菌粉末。在所有情況下，所述組合物必須無菌，并且必須是存在易于注射能力的程度的流體。在制備和儲存條件下必須穩(wěn)定，必須能夠防護(hù)微生物(如細(xì)菌和真菌)的污染作用。適合的藥學(xué)上可接受的溶媒包括但不限于任何不產(chǎn)生免疫性的適用于口服、胃腸外、鼻腔、粘膜、經(jīng)皮、靜脈內(nèi)(IV)、動脈內(nèi)(IA)、肌內(nèi)(IM)和皮下(SC)給藥途徑的藥用輔助劑，如磷酸鹽緩沖液(PBS)。所述溶媒可以是包含諸如水、乙醇、聚醇(例如甘油、乙二醇和液體聚乙二醇等)、其適合的混合物以及植物油的溶劑或分散介質(zhì)?？衫缤ㄟ^使用包衣料(如卵磷脂)、通過在分散情況下保持所要求的粒子體積以及通過使用表面活性劑，保持適當(dāng)?shù)牧鲃有?。預(yù)防微生物作用可通過各種抗細(xì)菌和抗真菌劑實(shí)現(xiàn)，例如對羥基苯曱酸酯、氯代丁醇、苯酚、抗壞血酸、乙基汞硫代水楊酸鈉等。在許多情況下，在組合物中包括諸如糖、氯化鈉或聚醇(如甘露糖醇和山梨醇)的等滲劑。通過在組合物中包含延長吸收的物質(zhì)(單如硬脂酸鋁或明膠)能延長注射用組合物的吸收。無菌注射溶液可通過將在適當(dāng)溶劑中的所要求量的所述治療藥物與按要求的以上所列的一種或多種成分組分混合，然后無菌過濾制備。通常分散液可通過將所述治療藥物加入到含有例如基本分散介質(zhì)以及所要求的以上所列的其它成分的無菌媒介中制備。在制備用于制備無菌注射溶液的無菌粉末時，所述制備方法為真空干燥和冷凍干燥法，得到一種所述活性成分(即所述治療藥物)加上以上無菌過濾溶液中任何其它所要求的成分的粉末。例如，所述治療藥物可與情性稀釋劑或可吸收的食用載體經(jīng)口服給藥。也可將所述治療藥物和其它成分封入硬或軟殼明膠膠嚢中、壓制成片劑或者直接摻入患者的飲食中。為口服給藥，可將所述治療藥物與賦形劑混合，以可消化片劑、頰內(nèi)片劑、錠劑、膠嚢劑、酏劑、混懸劑、糖漿劑、水劑等形式使用。當(dāng)然，所述組合物和制劑中該治療藥物的百分比可以變化。在這些治療用組合物中所述治療藥物的量為能獲得適宜劑量的量。為易于給藥和劑量均勻性，制備計量單位形式的胃腸外組合物特別有利。本發(fā)明中所用的計量單位形式指適合作為給予所治療的患者單位劑量的物理性的分立單位。各單位含有計算能產(chǎn)生所要求治療效果的預(yù)先測定量的治療藥物以及所需的藥用媒介物。本發(fā)明單位劑量形式的具體要求通過并直接依賴于以下內(nèi)容(a)所述治療藥物的獨(dú)特特征以及達(dá)到的具體治療效果，以及(b)在合成這類治療患者淀粉樣蛋白沉積的治療藥物的領(lǐng)域中的固有的限制。因此，本發(fā)明包括供氣霧、口服和胃腸外給藥的藥物制劑，所述制劑包含在藥學(xué)上可接受的媒介物中的本發(fā)明所述的各化學(xué)式的藥物(包括其藥學(xué)上可接受的鹽)。本發(fā)明還包括被冷凍干燥并可配制成藥學(xué)上可接受的給藥劑型(如通過靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下給藥)的這類藥物或其鹽類。還可透皮或經(jīng)皮給藥。根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明所述的化學(xué)式的藥物及其藥學(xué)上可接受的鹽可以以固體形式經(jīng)口服或吸入給藥，或者以溶液劑、懸浮液或乳劑形式經(jīng)肌內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥。或者，所述藥物或其鹽還可以以脂質(zhì)體混懸液形式經(jīng)吸入、靜脈內(nèi)或D幾內(nèi)給藥。還可提供適于通過吸入給藥的氣霧劑形式的藥用制劑。這些制劑包含本發(fā)明任何化學(xué)式的所要求藥物或其鹽或所述藥物或其鹽的多數(shù)固體顆粒的溶液劑或混懸劑?？蓪⑺蟮膭┬椭糜谛『凶又胁⑹钩伸F狀。通過壓縮空氣或通過超聲能形成包含所述藥物或鹽的液滴或固體顆粒完成噴霧給藥。所述液滴或固體顆粒應(yīng)具有的顆粒體積的范圍為大約0.5-5微米。固體顆粒可通過按本領(lǐng)域任何適當(dāng)?shù)姆椒?例如，通過微粉化)處理本發(fā)明所述的任何化學(xué)式的固體藥物或其鹽而獲得。所述固體顆?；蛞旱蔚捏w積為例如大約l-2纟敬米。在這個方面，可獲得達(dá)到此目的的商品化氣霧劑。適用于氣霧劑給藥的藥用制劑可以為液體形式，所述制劑包含鹽。可以加入表面活性劑，所述表面活性劑能將所述制劑的表面張力降低至足以形成當(dāng)進(jìn)行氣霧劑給藥時所要求的體積范圍的液滴。經(jīng)口給藥的組合物還包括液體溶液劑、乳劑、混懸劑等。適用于制備這些組合物的藥學(xué)上可接受的媒介物是本領(lǐng)域熟知的。用于糖漿劑、酏劑、乳劑和混懸劑的載體的一般成分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液體糖、山梨醇和水。對于混懸劑，一般的懸浮劑包括甲基原纖維素、羧曱基原纖維素鈉、黃耆膠和藻酸鈉；一般的濕潤劑包括卵磷脂和聚山梨醇酯80;—般的防腐劑包括對羥基笨曱酸甲酯和苯甲酸鈉。經(jīng)口給藥的液體組合物還可包括一或多種諸如以上公開的甜味劑、矯味劑和著色劑的組分。還可通過常規(guī)方法，將藥用組合物包衣，一般用pH或時間依賴性包衣材料，這樣所述目標(biāo)藥物可在所要求的局部應(yīng)用附近的胃腸道中或者在延長所要求的作用的不同時間處釋放。這類劑型一般包括，但不限于一或多種乙酸原纖維素鄰苯二甲酸酯、乙酸聚乙烯鄰苯二曱酸酯、羥丙基曱基原纖維素鄰苯二曱酸酯、乙基原纖維素、蠟類及蟲膠。其它用于達(dá)到全身性傳遞所述目標(biāo)藥物的組合物包括舌下、頰內(nèi)和鼻腔內(nèi)劑量形式。這些組合物一般包含一或多種可溶性的填充物，如糖、山梨糖醇和甘露糖醇；以及粘合劑，如阿拉伯樹膠、微晶原纖維素、羧曱基原纖維素和羥丙基曱基原纖維素。還可包括以上公開的助流劑、潤滑劑、甜味劑、著色劑、抗氧劑和矯味劑。還可將本發(fā)明組合物局部給予患者，例如通過將所述組合物直接放置于或噴灑在患者的表皮或表皮組織上，或者通過"貼劑"經(jīng)皮給藥。這類組合物包括例如洗劑、霜劑、溶液劑、凝膠劑和固體。這些局部組合物可包含有效量的，通常至少約0.1%，甚至約1%-5%的本發(fā)明藥物。局部給藥的適合的載體一般以一種連續(xù)薄膜的形式留在皮膚處，并能抵抗通過排汗或水的浸潤的除去。載體通常為天然的有機(jī)物，其具有在其中分散或溶解所述治療藥物的能力。所述載體可包括藥學(xué)上可接受的軟化劑、乳化劑、增稠劑、溶劑等。在一個實(shí)施方案中，以足以抑制患者淀粉樣蛋白沉積的治療有效劑量給予活性藥物。相對于未治療的患者，"治療有效"劑量抑制例如至少約20%,或至少約40%,或者甚至至少約60%,或者至少約80%的淀粉樣蛋白沉積。在阿爾茨海默氏病患者中，"治療有效"劑量能穩(wěn)定認(rèn)知功能或預(yù)防認(rèn)知功能的進(jìn)一步退化(即預(yù)防、減慢或阻止疾病的發(fā)展)。因此本發(fā)明提供治療性藥物。"治療性"或"藥物"是指具有對活著的人或非人類的動物的特殊疾病或病癥產(chǎn)生有益的緩解或預(yù)防作用的藥物。在AA或AL淀粉樣變性中，所述藥物可改善或穩(wěn)定特殊器官的功能。例如，腎功能可穩(wěn)定或改善10%或10%以上、20%或20%以上、30%或30%以上、40%或40%以上、50%或50%以上、60%或60%以上、70%或70%以上、80%或80%以上，或者超過90%。在1APP中，所述藥物可保持或增加(3-胰島細(xì)胞功能，其可通過胰島素濃度或該前-IAPP/IAPP比率測定。在另一實(shí)施方案中，該前-IAPP/IAPP比率可增加約10%或10%以上、約20°/?；?0%以上、約30%或30%以上、約40%或40%以上，或者約50%。在另一實(shí)施方案中，所述比率增加最高達(dá)50%。此外，治療有效量的所述藥物可有效地改善血糖過多或胰島素水平。在另一實(shí)施方案中，通過穩(wěn)定腎功能、降低蛋白尿、增加肌酸酐清除率(如至少50%或以上或者至少100%或以上)、減輕慢性腹瀉或者通過增加體重(如10%或以上)，可給予有效治療量的所述活性藥另外，可給予足以降低患者淀粉樣蛋白(如A(340或A(342)沉積的治療有效量的活性藥物。例如，與未治療的患者相比，治療有效劑量降低淀粉樣蛋白沉積的至少約15%,或至少約40%,或者甚至至少60%,或者至少約80%。在另一實(shí)施方案中，可給予足以增加患者血、CSF或血漿中的淀粉樣蛋白(如A(340或A[342)的治療有效量的活性藥物。例如，與未治療的患者相比，治療有效劑量增加的濃度至少約15%，或至少約40%,或者甚至至少60%,或者至少約80%。在另一實(shí)施方案中，給予足以保持患者CDR等級在基線等級或在O處的治療有效量的活性藥物。在另一實(shí)施方案中，給予足以降低患者CDR等級約0.25或以上、約0.5或以上、約1.0或以上、約1.5或以上、約2.0或以上、約2.5或以上或約3.0或以上的治療有效量的活性藥物。在另一實(shí)施方案中，給予與先前的或未治療的對照組相比足以降低患者CDR等級的增加率的治療有效量的活性藥物。在另一實(shí)施方案中，所述治療的有效劑量足以降低患者CDR等級的增加率(相對于未治療的對照組)的約5%或以上、約10%或以上、約20%或以上、約25%或以上、約30%或以上、約40%或以上、約50%或以上、約60%或以上、約70%或以上、約80%或以上、約90%或以上或約100%或以上。在另一實(shí)施方案中，給予足以在MMSE中保持患者得分的治療有效量的活性藥物。在另一實(shí)施方案中，給予足以增加患者的MMSE得分約1分、約2分、約3分、約4分、約5分、約7.5分、約IO分、約12.5分、約15分、約17.5分、約20分或約25分的治療有效量的活性藥物。在另一實(shí)施方案中，給予與先前的對照組相比足以降低患者的MMSE得分的降^f氐率的治療有效量的活性藥物。在另一實(shí)施方案中，所述治療的有效劑量足以降低患者的MMSE得分的降低率可為先前的或未治療對照組降低的約5%或以下、約10%或以下、約20%或以下、約25%或以下、約30%或以下、約40%或以下、約50%或以下、約60%或以下、約70%或以下、約80%或以下、約90%或以下或約100%或以下。在另一實(shí)施方案中，給予足以在ADAS-Cog中保持患者得分的治療有效量的活性藥物。在另一實(shí)施方案中，給予足以降低患者ADAS-Cog得分約2分或以上、約3分或以上、約4分或以上、約5分或以上、約7.5分或以上、約10分或以上、約12.5分或以上、約15分或以上、約17.5分或以上、約20分或以上、約25分或以上的治療有效量的活性藥物。在另一實(shí)施方案中，給予與先前的或未治療的對照組相比足以降低患者ADAS-Cog得分的增加率的治療有效量的活性藥物。在另一實(shí)施方案中，所述治療的有效劑量足以降低患者ADAS-Cog得分的增加率(相對于未治療的患者)的約5%或以上、約10%或以上、約20%或以上、約25%或以上、約30%或以上、約40%或以上、約50%或以上、約60%或以上、約70%或以上、約80%或以上、約90%或以上或約100%或以上。在另一實(shí)施方案中，給予足以降低患者CSF或血漿中AP42:A(340的比率約15%或以上、約20%或以上、約25%或以上、約30%或以上、約35%或以上、約40%或以上、約45%或以上或約50%或以上的治療有效量的活性藥物。在另一實(shí)施方案中，給予足以降低患者CSF或血漿中A(3水平約15%或以上、約25%或以上、約35%或以上、約45%或以上、約55%或以上、約75%或以上或約95%或以上的治療有效量的活性藥物。這些藥物的毒性和治療效果可通過標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)方法，用細(xì)胞培養(yǎng)或?qū)嶒瀯游餃y定，如測定LD50(半數(shù)致死量)和ED50(半數(shù)有效量)。毒性和治療效果之間的劑量比率是治療指數(shù)，可用LD50/ED50的比率表示，通常治療指數(shù)越大，效果越強(qiáng)。雖然可以使用呈現(xiàn)毒副作用的藥物，但應(yīng)d、心設(shè)計一條使這類藥物靶向作用于受影響組織的傳遞系統(tǒng)，以使對未受影響的細(xì)胞的潛在損害最小，從而降低副作用。應(yīng)清楚適合的劑量依賴于普通臨床醫(yī)生、獸醫(yī)或研究者知識領(lǐng)域內(nèi)的很多因素。小分子的劑量將隨例如患者的身份、體重和疾病或者所治療的樣本而定，還依賴于所述組合物的給藥途徑，如果有效，還依賴于醫(yī)生要求的所述小分子在患者中產(chǎn)生的效果。示例性的劑量包括每kg患者或樣本重量的所述小分子的毫克或^:克量(例如每kg約1微克至500毫克、每kg約100微克至5毫克或約每kg約1微克至50微克)。應(yīng)進(jìn)一步清楚適合的劑量依賴于效力。這些適合的劑量可采用本發(fā)明所述的方法測定。當(dāng)將一或多個這些化合物給予動物(如，人)時，醫(yī)生、獸醫(yī)或研究者可例如首先開具相對的低劑量，接著增加該劑量直至獲得適合的反應(yīng)。此外，應(yīng)清楚任何具體動物患者的明確劑量水平將根據(jù)諸如以下的多種因素變化所使用的具體藥物的活性、患者的年齡、體重、健康狀況、性別和飲食、給藥次數(shù)、給藥途徑、排泄率和任何聯(lián)用的藥物。所述藥物抑制淀粉樣蛋白沉積的能力可采用可在人疾病中預(yù)測抑制淀粉樣蛋白沉積的效能的動物模型系統(tǒng)，例如表達(dá)人APP的轉(zhuǎn)基因小鼠或者其它相關(guān)的其中可見Ap沉積的動物模型或者例如淀粉樣變性的動物模型評估。同樣地，藥物在模型系統(tǒng)中抑制或降低認(rèn)知性損傷的能力可以是在病人中效果的一個指標(biāo)?；蛘?，藥物的效力可通過檢測藥物體外抑制淀粉樣原纖維形成的能力評估，例如采用諸如本文中所述的原纖維生成測試法，包括ThT、CD或EM測試法。還可采用本發(fā)明所述的MS測試法測定藥物與淀粉樣原纖維的結(jié)合。藥物防止細(xì)胞淀粉樣蛋白引發(fā)的毒性的能力，采用測定由淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡百分率的生化測試法在體外測定。采用適合的動物;漠型系統(tǒng)，還可評估藥物調(diào)節(jié)腎功能的能力。也可體外給予本發(fā)明的治療性藥物以抑制淀粉樣蛋白沉積或治療某些淀粉樣蛋白相關(guān)疾病，如&M淀粉樣變性和其它與透析相關(guān)的淀粉樣變性。本發(fā)明治療性藥物的體外給藥可通過將體液(如血液、血漿等)與本發(fā)明的治療性化合物接觸，這樣所述治療性化合物能夠進(jìn)行其預(yù)期的功能并給予患者的體液中。本發(fā)明治療性化合物可在體外(如透析過濾器)、體內(nèi)(如與體液給予)或兩者中發(fā)揮其功能。例如可用本發(fā)明的治療性化合物在體外、體內(nèi)或兩者中降低血漿(32]\4水平和/或保持溶液形式的P2M。#秀本發(fā)明還涉及本文所公開的所述化學(xué)式藥物的前藥。前藥是在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性形式的藥物(參見，例如Silverman,1992,"TheOrganicChemistryofDrugDesignandDrugAction,，，AcademicPress，Chp.8)。前藥用于改變具體藥物的生物學(xué)分布(例如使藥物進(jìn)入一般不能進(jìn)入的蛋白酶的活性部位)或藥動學(xué)。例如，可將羧酸基團(tuán)酯化，例如用曱基或乙基，生成酯。當(dāng)將酯給予患者時，該酯經(jīng)酶促性或非酶促性、還原性、氧化性或水解性裂解，除去陰離子基團(tuán)?？捎媚芰呀怙@示出中間體藥物，接著分解得到活性藥物的部分，將陰離子基團(tuán)酯化(如酰氧基曱基酯)。可通過酯酶或其它機(jī)理，將前藥部分體內(nèi)代謝為羧酸。前藥的實(shí)例及其用途在本領(lǐng)域是熟知的(參見，例如Berge等，"PharmaceuticalSalts"，J.Sc/.66，1-19(1997))。前藥可在所述藥物的最后的分離和純化過程中原位制備，或者通過使個別的游離酸形式的純化的藥物與適當(dāng)?shù)难苌噭┓磻?yīng)制備。通過在催化劑存在下，用醇處理，可將羧酸轉(zhuǎn)化為酯?？蓴嗔训聂人崆八幉糠值膶?shí)例包括取代的和未取代的、支鏈或非支鏈低級烷基酯部分(如乙酯、丙酯、丁酯、戊酯、環(huán)戊酯、己酉旨、環(huán)己酯)、低級鏈烯基酯、二低級烷基氨基低級烷基酯(如二甲基氨基乙基酯)、?；被图壨榛?、酰氧基低級烷基酯(如新戊酰基氧基曱基酯)、芳基酯(苯基酯)、芳基低級烷基西旨(如千基酯)、取代的(例如曱基、囟代或曱氧基取代基取代的)芳基和芳基低級烷基酯、酰胺、低級烷基酰胺、二低級烷基酰胺和羥基酰胺。本發(fā)明藥物的某些實(shí)施方案可包含石威性官能團(tuán)，如氨基或烷基氨基，因此能夠與藥學(xué)上可接受的酸形成藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明中術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"指本發(fā)明藥物的相對無毒性的、無機(jī)和有機(jī)酸加成鹽。這些鹽可在本發(fā)明藥物的最后的分離和純化過程中原位制備，或者通過使個別的本發(fā)明游離堿形式的純化藥物與適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)或無機(jī)酸反應(yīng)，然后分離形成的鹽制備。代表性的鹽包括氫卣酸鹽(包括氫溴酸鹽和氫氯酸鹽)、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、苯曱酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、4寧檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘甲酸鹽、曱磺酸鹽、葡庚酸鹽、乳糖酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽和十二烷基磺酸鹽等。參見，例如Berge等，"PharmaceuticalSalts",/尸/2簡.66,1-19(1997)。在其它情況下，本發(fā)明的藥物可含有一或多個酸性官能團(tuán)，因此，能夠與藥學(xué)上可接受的堿形成藥學(xué)上可接受的鹽。在這些情況下的術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"指本發(fā)明藥物的相對無毒性的、無才幾和有才/U咸力口成鹽。同樣地，這些鹽可在所述藥物的最后的分離和純化過程中原位制備，或者通過使個別的本發(fā)明游離酸形式的純化藥物與適當(dāng)?shù)膲A(例如藥學(xué)上可接受的金屬陽離子氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氬鹽)、與氨或與藥學(xué)上可接受的有機(jī)伯、仲或叔胺反應(yīng)制備。代表性的堿金屬和堿土金屬鹽包括鋰、鈉、鉀、鈣、鎂和鋁鹽等。用于形成堿加成鹽的代表性有機(jī)胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌噪等。"藥學(xué)上可接受的鹽"還包括例如經(jīng)用其酸或堿式鹽處理修飾的藥物的衍生物，如本申請以下或別處進(jìn)一步說明。藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例包括堿性殘基(如胺)的無機(jī)或有機(jī)酸鹽；酸性殘基(如羧酸)的堿或有機(jī)堿鹽。藥學(xué)上可接受的鹽包括常規(guī)的無毒性鹽或由例如無毒性無機(jī)或有機(jī)酸形成的母體藥物的季銨鹽。這些常規(guī)的無毒性鹽包括那些衍生如下無機(jī)酸的鹽，例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、氨基磧酸、磷酸和硝酸；和由如下有機(jī)酸制備的鹽，如乙酸、丙酸、琥珀酸、羥基乙酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、棕櫚酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、對氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯曱酸、富馬酸、甲苯磺酸、曱磺酸、乙二磺酸、草酸和羥乙磺酸?？赏ㄟ^常規(guī)化學(xué)方法，用含有石威性或酸性部分的母體藥物合成藥學(xué)上可接受的鹽。通常可在水或有機(jī)溶劑中或者在這兩種溶劑的混合溶劑中，使這些藥物的游離酸或堿的形式與化學(xué)計量的適當(dāng)?shù)膲A或酸反應(yīng)制備這些鹽。所述化合物的所有酸、堿和其它離子和非離子形式都包括在本發(fā)明的化合物之內(nèi)。例如，如果化合物是此處所示的酸的形式，所述化合物的鹽的形式也包括在內(nèi)。同樣地，如果化合物是此處所示的鹽的形式，其酸和/堿的形式也包括在內(nèi)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將清楚或能夠清楚除釆用常規(guī)的實(shí)驗方法外，本發(fā)明所述的具體流程、實(shí)施方案、權(quán)力要求以及實(shí)施例尚有眾多的等同替換。這些等同替換也神皮認(rèn)定在本發(fā)明范圍之內(nèi)，并涵蓋于其后所附的權(quán)力要求書中。本申請全文引用的所有的參考文獻(xiàn)、授權(quán)的專利以及公開的專利申請均通過引用全文結(jié)合到本文中。本發(fā)明通過下列并不構(gòu)成任何限定的實(shí)施例進(jìn)一步說明。實(shí)施例實(shí)施例l:示例性的化合物庫的合成化合物庫根據(jù)下面的示例性流程合成必A參岸^^4r潛錄7人步驟1(去保護(hù))將Fmoc-Gly-Wang樹脂(5g,5mmol)的溶液在玻璃質(zhì)洗滌器(frittedsyringe)中用DMF(30mL)洗滌4次。為解離Fmoc基團(tuán)，將35mL30%哌啶/W-甲基吡咯烷酮(NMP)溶液加入到樹脂中，并將懸浮液震搖30分鐘。過濾試劑和溶劑，將樹脂用NMP(35mL)洗滌4次。經(jīng)Kaiser試驗觀察到深藍(lán)色出現(xiàn)，指示為游離的胺。步驟2(活化)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage109</formula>制備二苯酮亞胺(2.54mL,15mmol)和水醋酸(840pL,15mmol)的NMP(35mL)溶液，并將該溶液引入含游離氨基樹脂(步驟1,5g，~5mmol)的玻璃質(zhì)洗滌器中。于室溫下將該懸浮液震搖過夜。然后經(jīng)過濾除去試劑和溶劑。將樹脂用DMF(30mL)洗滌4次，用曱醇(35mL)洗滌4次，和用DIEA洗滌1次(1N在曱醇中，20mL)持續(xù)30分鐘。過濾樹脂并用DMF(30mL)洗滌4次，和用CH2C12(30mL)洗滌4次，隨后真空干燥過夜。步驟3(結(jié)構(gòu)單元A的引入)<image>imageseeoriginaldocumentpage110</image>將得自步驟2的二苯酮亞胺樹脂(2.3g，2.3mmol)、如下定義的結(jié)構(gòu)單元A(^a,a-二溴誦間二甲苯，3.1g,11.7mmol)和(9-烯丙基-iV(9蒽曱基)辛可尼定鐳溴化物(1.4g,2.3mmol)懸浮于二氯甲烷(30mL)中。將該懸浮液震搖5分鐘，然后用干水在2-丙醇中的漿液使冷卻至-78。C。將Dewar燒瓶固定于帶有泡沫材料蓋的滴定板震動器上，以維持低溫。于-78。C，將反應(yīng)混合物輕輕地震搖20分鐘。通過注射器加入2-叔丁基亞氨基-2-二乙基氨基-l,3-二曱基全氫化-l,3,2-磷雜環(huán)己烯(diazaphosphorine)(BEMP,3.3mL,11.4mmol)。于-78。C，將反應(yīng)混合物震搖5小時，然后逐漸地升溫至室溫5-7小時。然后經(jīng)過濾除去試劑和溶劑。將樹脂用DMF(30mL)洗滌4次，用CH2C12(30mL)洗滌4次，和用曱醇(35mL)洗滌4次，隨后真空干燥過夜。<table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table>將得自步驟3的每一種樹脂(各50mg,50Mmol)分配到32個玻璃質(zhì)洗滌器(Torvig,各50mg,50),共64洗滌器，并在NMP(1mL)中溶脹30分鐘。經(jīng)過濾從每個洗滌器除去溶劑。制備下列16種結(jié)構(gòu)單元中的每一種(IOmmoleach)和DIEA(3.5mL,20mmol)的NMP(10mL)溶液。將3mLCl-C8溶液加入到包含結(jié)合結(jié)構(gòu)單元Al的產(chǎn)物的洗滌器中，將3mLC9-C16溶液加入到包含結(jié)合結(jié)構(gòu)單元A2的產(chǎn)物的洗滌器中。然后將該懸浮液在滴定板震動器(TiterPlateShaker)中震搖20小時。分別過濾反應(yīng)混合物，并用二氯曱烷(5mL)洗滌5次，用THF(5mL)洗滌3次，用THF/H20洗滌3次(3Av/v,5mL)，用THF(5mL)洗滌3次，將該樹脂真空干燥過夜。步驟4(結(jié)構(gòu)單元C的偶合):<table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table>將得自步驟4的樹脂(在它們的64個原始玻璃質(zhì)洗滌器中)懸浮于lNNH20H'HCl/THF(l/2v/v,3mL)的水溶液中，并于室溫下震搖5小時。經(jīng)過濾從各個玻璃質(zhì)洗滌器中除去試劑和溶劑。樹脂用THF(2mL)洗滌4次，用DMF(2mL)洗滌4次，和用DIEA洗滌1次(1N在DMF中，2mL)，持續(xù)30分鐘。然后過濾樹脂，用DMF(2mL)洗涂4次，和用CH2C12(2mL)洗滌4次，隨后真空干燥。Kaiser試驗顯示樹脂為深藍(lán)色，表明為游離胺的產(chǎn)物。步驟6,結(jié)構(gòu)單元D的偶合部分A:(g)~OC—CH—NH2步驟-5-03,07,11,15，驟-5-35,39,43,47步驟-6a-03，07,11,15步驟-6a-35,39,43,47向Fmoc-D-Phe-OH(1.24g,3.2mmol)、PyBop(1.6g，3.08腿ol)步驟5(去除保護(hù)基團(tuán)):(g)"OC—CH—N=CPh2步驟432個洗滌器0~OC—CH一N=CPh'THF/MH2OH*HCI(1N,H20),(V/V2/1)5h步稞432個洗滌器XX和HOBt(490mg,3.2mmol)的DMA(無水的，20mL)溶液中加入DIEA(1.12mL,6.4mmol)。將該溶液加入到在洗滌器中的預(yù)先溶脹的得自步驟-5-03、07、11、15、35、39、43和47的樹脂中。于室溫下震搖該懸浮液2小時。過濾除去試劑和溶劑，并將8份樹脂中的每一份用DMF(3mL)洗滌4次，并用二氯甲烷(3mL)洗滌4次，-(吏用如上文步驟l中的相同步驟除去Fmoc。在Torvig洗滌器中，將得自步驟-5-04、08、12、16、36、40、44和48的樹脂懸浮于二氯甲烷(lmL，無水的)中5分鐘，向每份懸浮液中加入4-聯(lián)苯基(biphenylryl)異氰酸酯(200mg,1mmol)的DMF(無水的，lmL)溶液。于室溫下，將各懸浮液震搖過夜。然后經(jīng)過濾除去試劑和溶劑，用MeOH和二氯甲烷輪流洗滌樹脂(每次洗滌3mL,4周期)。部分B:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage115</formula>在它們的最初的玻璃質(zhì)洗滌器中，將得自步驟-5-19、23、27、31、51、55、59、63的樹脂在DMF(3mL)中溶脹30分鐘。過濾除去大部分溶劑。向每個洗滌器中加入2.4mL4-氟苯磺酰氯(620mg、3.2mmol)和N-曱基嗎淋(7006,4mmol)的CH2C12(20mL)溶液。于室溫下將各混合物震搖過夜。試劑和溶劑經(jīng)過濾除去。樹脂用DMF(3mL)洗滌4次，用CH2Cl2(3mL)洗涂4次，隨后真空干燥。部分D:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage116</formula>將得自步驟-5-20、24、28、32、52、56、60和64的樹脂懸浮于在Torvig洗滌器中的二氯曱烷(lmL，無水的)中5分鐘。向各懸浮液加入4-二苯基甲基異氰酸酯(210mg,~1mmol)的DMF(無水的，1mL)溶液。于室溫下將懸浮液震搖過夜。試劑和溶劑經(jīng)過濾除去，用MeOH和二氯甲烷輪流洗滌樹脂(每次洗滌3mL,4周期)。步驟7a(酸解離)<table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table>用TFA/苯甲醚/H20(95"V2.511/。/2.50/0，各1mL)將上面所示樹脂各處理5分鐘，過濾收集濾液。再用TFA/苯曱,20(95%/2.5%/2.5%,各1mL)處理樹脂30分鐘。合并來自相同洗滌器的濾液。向該濾液中加入冷乙醚(IOmL),將沉淀以4000rpm離心5分鐘，傾析上清液。洗滌沉淀物，再離心三次以除去可能的不純物。ES-MASS指示所需化合物的正確的分子量。步驟7b(氨解離)<table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage118</column></row><table>用氨在曱醇(2N溶液，2mL)中將上面所示樹脂各處理30min，過濾收集濾液。用氨在曱醇(2N溶液,2mL)中再處理樹脂2小時。合并來自相同洗滌器的濾液。向該濾液中加入冷乙醚(10mL),將沉淀以4000rpm離心5分鐘，傾析上清液。向這些沒有沉淀物的洗滌器中加入己烷。洗滌沉淀物并再離心另外3次，以除去可能的不純物。得自路線1的產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)列于下表中:<table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table>氧基羰基、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基，其各自可任選被取代；或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥。在一些實(shí)施方案中，Q為5或6元芳族或雜芳族部分，其可被進(jìn)一步取代。在其它實(shí)施方案中，Q為氨基酸部分或其類似物。Q可以是堿性氨基酸部分或其類似物，如精氨酸、賴氨酸、鳥氨酸和/或其類似物。Q還可以是酸性氨基酸部分或其類似物，如天門冬氨酸、谷氨酸和/或其類似物。而且，Q可以是小的中性氨基酸部分或其類似物，；^計氨酸、丙氨酸、絲氨酸、半胱氨酸和/或其類似物。Q也可以是大的中性氨基酸部分或其類似物，如苯丙氨酸、色氨酸、亮氨酸、曱硫氨酸、異亮氨酸、酪氨酸、組氨酸、纈氨酸、蘇氨酸、脯氨酸、天冬酰胺、谷酰胺和/或其類似物。在其它實(shí)施方案中，連接基團(tuán)為二硫鍵、醚鍵、硫醚鍵、亞烷基或亞烯基鍵、氨基或肼基(hydrozino)鍵、酯基(ester-based)鍵、硫代酸酯鍵、酰胺鍵、酸-不穩(wěn)定鍵或席夫堿(Schiffbase)鍵。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式n化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中X為氧、氮或硫；Y為直接鍵或連接基團(tuán)；Z1、Z2、Z3各自獨(dú)立為C、CH、CH2、P、N、NH、S，或不存在；Rl和W各自獨(dú)立不存在，或為氫、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基或?；?，其各自可任選被取代；Rj選自氬、烷基、芳基、酰氨基、芳基酰氨基、烷基羰基、芳<table>tableseeoriginaldocumentpage121</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage122</column></row><table>根據(jù)上面的路線1進(jìn)行步驟1和2,但用6g(6mmol)Fmoc-Gly-Wang樹脂代替5g。步驟3(結(jié)構(gòu)單元A的引入):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage123</formula>將得自步驟2的二苯酮亞胺樹脂(1.5g,1.5mmol)、如下定義的結(jié)構(gòu)單元A(>2.0g,7.6mmola，a畫二溴-間二曱苯)和0曙蹄丙基-AK9國蒽曱基)辛可尼定輸溴化物(910mg,1.5mmol)懸浮于二氯曱烷(20mL)中。將該懸浮液震搖5分鐘，然后用干冰在2-丙醇中的漿液使冷卻至-78。C。將Dewar燒瓶固定于帶有泡沫材料蓋的滴定板震動器上，以維持低溫。于-78。C,將反應(yīng)混合物輕輕地震搖20分鐘。通過注射器加入2.3mL(7.5mmol)叔丁基亞氨基-三(吡咯烷子基)^粦雜環(huán)己烯(BTPP,膦腈(phosphazene)堿)。于-78。C，將反應(yīng)混合物震搖5小時，然后逐漸地升溫至室溫5-7小時。然后經(jīng)過濾除去試劑和溶劑。樹脂用DMF(20mL)洗滌4次，用CH2C12(20mL)洗滌4次和用曱醇(20mL)洗滌4次，隨后真空干燥過夜。前藥用于改變具體藥物的生物學(xué)分布(例如使藥物進(jìn)入一般不能進(jìn)入的蛋白酶的活性部位)或藥動學(xué)。例如，可將羧酸基團(tuán)酯化，例如用曱基或乙基，生成酯。當(dāng)將酯給予患者時，該酯經(jīng)酶促性或非酶促性、還原性、氧化性或水解性裂解，除去陰離子基團(tuán)?？捎媚芰呀怙@示出中間體藥物，接著分解得到活性藥物的部分，將陰離子基團(tuán)酯化(如酰氧基曱基酯)?？赏ㄟ^酯酶或其它機(jī)理，將前藥部分體內(nèi)代謝為羧酸。前藥的實(shí)例及其用途在本領(lǐng)域是熟知的(參見，例如Berge等，"PharmaceuticalSalts"，J.Sc/.66，1-19(1997))。前藥可在所述藥物的最后的分離和純化過程中原位制備，或者通過使個別的游離酸形式的純化的藥物與適當(dāng)?shù)难苌噭┓磻?yīng)制備。通過在催化劑存在下，用醇處理，可將羧酸轉(zhuǎn)化為酯。可斷裂的羧酸前藥部分的實(shí)例包括取代的和未取代的、支鏈或非支鏈低級烷基酯部分(如乙酯、丙酯、丁酯、戊酯、環(huán)戊酯、己酉旨、環(huán)己酯)、低級鏈烯基酯、二低級烷基氨基低級烷基酯(如二甲基氨基乙基酯)、?；被图壨榛?、酰氧基低級烷基酯(如新戊酰基氧基曱基酯)、芳基酯(苯基酯)、芳基低級烷基西旨(如千基酯)、取代的(例如曱基、囟代或曱氧基取代基取代的)芳基和芳基低級烷基酯、酰胺、低級烷基酰胺、二低級烷基酰胺和羥基酰胺。本發(fā)明藥物的某些實(shí)施方案可包含石威性官能團(tuán)，如氨基或烷基氨基，因此能夠與藥學(xué)上可接受的酸形成藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明中術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"指本發(fā)明藥物的相對無毒性的、無機(jī)和有機(jī)酸加成鹽。這些鹽可在本發(fā)明藥物的最后的分離和純化過程中原位制備，或者通過使個別的本發(fā)明游離堿形式的純化藥物與適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)或無機(jī)酸反應(yīng)，然后分離形成的鹽制備。代表性的鹽包括氫卣酸鹽(包括氫溴酸鹽和氫氯酸鹽)、硫酸鹽、將得自步驟3的各樹脂分配到24個玻璃質(zhì)洗滌器(Torvig,各50mg,50nmol)中，共96個洗滌器，并在NMP(1mL)中溶脹30分鐘。過濾除去溶劑。制備下列結(jié)構(gòu)單元(各10mmol)和DIEA(3.5mL,20mmol)在NMP(10mL)中的24份溶液。將24份溶液各3mL加入到裝有得自步驟3的各樹脂的24個相應(yīng)的洗滌器中。然后將該懸浮液在TiterPlateShaker上震搖20小時。過濾反應(yīng)混合物，用二氯曱烷(5mL)洗滌5次，用THF(5mL)洗滌3次，用THF/H20(3/1v/v,5mL)洗滌3次，和用THF(5mL)洗滌3次。然后真空干燥該樹脂過夜。<table>tableseeoriginaldocumentpage126</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage127</column></row><table>將得自步驟-5的產(chǎn)物(96個洗滌器，各50mg,~50pmol)用TFA/苯甲,1^0(95/2.5/2.5%,各1mL)處理5min,過濾收集濾液。用TFA/苯曱醚/&0(95/2.5/2.5%,各1mL)再次處理樹脂30分鐘。合并來自相同洗滌器的濾液。向每^P分濾液中加入冷乙醚(10mL)，將沉淀以4000將得自步驟4的樹脂各自在它們的96個最初的玻璃質(zhì)洗滌器中懸浮于lNNH2OH.HC1/THF(v/v,1/2,3mL)水溶液中，于室溫下震搖5小時。然后經(jīng)過濾從玻璃質(zhì)洗滌器除去試劑和溶劑。樹脂用THF(2mL)洗滌4次，用DMF(2mL)洗滌4次，和用DIEA洗滌1次(1N在DMF中，2mL),持續(xù)30分鐘。然后過濾樹脂，用THF(2mL)洗滌4次，和用CH2Cl2(2mL)洗滌4次，隨后真空干燥。Kaiser試驗表明，樹脂為深藍(lán)色，表明為游離胺的產(chǎn)物。步驟6(獲得產(chǎn)物的解離)xTFA/笨曱醚/H;jO95/2.5/2.5%rpm離心5分鐘，傾沖斤上清液。洗滌沉淀物并再離心3次，以除去可能的雜質(zhì)。ES-MASS指示所需化合物的正確的分子量。得自路線2的產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)列于下表中<table>tableseeoriginaldocumentpage130</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage131</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage132</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage133</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage134</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage135</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage136</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage137</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage138</column></row><table>制備160個示例性化合物的lmMl"/。DMSO/H20溶液。簡言之，在樣品溶于250DMSO后，將100mL溶解的每一化合物加入到10mL水中。于37。C將該溶液邊震搖邊在溫育期溫育過夜。離心后，樣品是可溶的或部分可溶的。對所有樣品進(jìn)行MS分析，并將樣品于-20。C貯存。如果僅僅是部分可溶的，將所述化合物的上清液(而不是整個溶液)于-20。C貯存。對于細(xì)胞測定，將最初在l%DMSO/H20中制備的稀釋液改變?yōu)檫m合的生理緩沖液。將0.5mL體積無菌濃縮的10XPBS(無Ca+2,Mg,-葡萄糖-HEPES-DMSO溶液加入到4.5mL水溶液。溶解度可經(jīng)目測證實(shí)，并測定pH以確保該溶液的pH為中性。在相同的試驗條件下，評估在中性pH范圍內(nèi)的某些化合物。然后將化合物溶液通過0.22-Mm濾器裝置過濾，將250等分試樣置于聚丙烯試管中并于-20。C貝e:存。獎滋,/么'云辦'/i必合參;^嫁"#適,秀鍵^潛合將在PBS(無Ca+2，Mg")-葡萄糖30mM-HEPES10mM-DMSO1%中如實(shí)施例1制備的化合物樣品解凍，并在制備下列用于竟?fàn)幗Y(jié)合測定的亞稀釋液(sub-dilutions)之前于20-23°C放置至少30分鐘將200(xL儲備液加入到800pLPBS(無Ca+2，Mg,-葡萄糖-HEPES-1%DMSO(PBSD-1)[按1:5稀釋，最終為1:5稀釋物]將100(iL(上述1/5稀釋物)加入到900(iLPBSD-1[按1:10稀釋，最終為U0稀釋物]將100(iL(上述1/50稀釋物)加入到900}iLPBSD-1[稀釋1:10,最終為1:500稀釋物]將這些亞稀釋液立即使用或在竟?fàn)幗Y(jié)合測定之前于4。Cp^存過夜。將在在PBSD-1中的45pL的各化合物稀釋物(1:5，1:50,l:500)加入到稀釋板的合適的各孔中。義虞^/七/方j(luò)^夢力發(fā)敘應(yīng)^為、庠將取自60只24-天齡大鼠的腦在用水冷的Hanks，平衡鹽溶液(GibcoBRL,GrandIsland,NewYork)浸濕的無菌外科用布上分別切碎，該平衡鹽溶液包含補(bǔ)充有0.1%BSA的10mMHEPES(培養(yǎng)基1)。除去小腦、紋狀體、視神經(jīng)和腦干(白質(zhì))。在腦中矢狀切開后，用無菌干燥棉拭子在皮質(zhì)中轉(zhuǎn)動，以除去腦膜和軟腦脊膜碎片。(IchikawaN，NaoraK,HiranoH,HashimotoM,MasumuraS,andIwamotoK(1996).Isolationandprimarycultureofratcerebralmicrovascularendothelialcellsforstudyingdrugtransport/"v/^o.JPharmacolToxicolMeth36:45-52.)。在15mL水冷卻的培養(yǎng)基1—0.1%BSA中，將干凈的皮質(zhì)切碎成-2mm3的碎片。將該制備物分成4份放入預(yù)先稱重的無菌試管中并以330Xg在20-25。C離心5分鐘。將試管稱重并預(yù)熱(37。C),并將含0.5Q/。BSA(包含0.3。/。膠原酶和10(ng/mL脫氧核糖核酸酶(DNAse1》(Roche,Laval,Quebec,Canada)的培養(yǎng)基1力口入到各試管中(lmL/g組織)。將腦-膠原酶混合物于37°C水浴中劇烈攪拌90分鐘。在消化結(jié)束前15分鐘，使用10-mL移液管勻化組織，直至獲得奶油色混合物(-20aspirations)。通過將含0.1%BSA的培養(yǎng)基1加入到勻漿(26mL/管)洗滌細(xì)胞，并于20-25。(3以100Xg離心7分鐘。重復(fù)洗滌步驟3次以上，1次5分鐘和兩次各3分鐘。將各沉淀物再懸浮于25mL15%右旋糖酐溶液(在含0.1%BSA的培養(yǎng)基1中制備)中，并f4°C以3200Xg離心25分鐘，以從神經(jīng)組織和右旋糖酐層分離血管。于20-25。C,1將血管沉淀再懸浮于5mL不含Ca++-Mg++-的含0.1%BSA的培養(yǎng)基1(培養(yǎng)基2)中，并轉(zhuǎn)移入50-mL試管。經(jīng)漂洗該試管收集剩余的血管并合并漂洗的懸浮液。(RupnickMA，CareyA,andWilliamsSK(1988).PhenotypicdiversityinculturedcerebralmicrovascularendothelialcellsCellDevelopBiol24:435-444)。過濾血管制備物并通過無菌355-|um篩漂洗(20mL培養(yǎng)基2)。隨后將355卞m濾液通過無菌112卞m篩過濾兩次(20mL培養(yǎng)基2)并漂洗(StanimirovicDB,WongJ,BallR,和DurkinJP(1995)。Freeradical-inducedendothelialmembranedysftmctionatthesiteoftheblood-brainbarrier:relationshipbetweenlipidperoxidation,Na,K-ATPaseactivity,and51Crrelease.NeurochemRes20:1417-1427.),并過濾后一濾液，通過無菌20卞m篩漂洗。通過雙層20卞m篩重復(fù)最終的過濾和漂洗步驟。然后將保留孩bk管的所有20卞m篩轉(zhuǎn)移入50-mL管中，該管包含在培養(yǎng)基2中的20mL0,P/。膠原酶/分散酶(Roche)，該培養(yǎng)基補(bǔ)充有10ng/mLDNAse1和0.147|ng/mL曱苯磺?；?賴氨酸-氯代甲基國酮(SigmaChemicalCo.,Oakville,Ontario,Canada)(培養(yǎng)基3)。(AbbottNJ,HughesCCW,RevestPA，andGreenwoodJ(1992).Development和characterisationofaratbraincapillaryendothelialculture:towardsan/"v"rablood-brainbarrier.JCellSci103:23-37)。劇烈震搖該管以使篩中的毛細(xì)管脫出，然后將其從管中脫出。在消化過程中,，將微毛細(xì)管制備物于37。C水浴中溫和震搖60分鐘。再次過濾該制備物并通過雙層20卞m篩漂洗(20mL培養(yǎng)基2)。將篩浸泡在20mL培養(yǎng)基2中，震搖，并移出。然后將微毛細(xì)管制備物于20-25°C以330Xg離心5分鐘。使該沉淀物再次懸浮于500^L培養(yǎng)基中，該培養(yǎng)基由補(bǔ)充有氨基酸(1X)(SigmaChemicalCo.)、維生素(1X)(GibcoBRL)、抗生素/抗真菌劑混合物(lX)(GibcoBRL)、20%FBS(Hyclone,Logan,Utah)、500|ng/mL蛋白胨(SigmaChemicalCo.),100|ig/mL內(nèi)皮細(xì)胞生長補(bǔ)充物(SigmaChemicalCo.)和50ng/mL肝素(GibcoBRL)的高葡萄糖Dulbecco，s最小極限培養(yǎng)基(Wisent,Herndon,Virginia)組成。將微毛細(xì)管制備物接種于matrigel-包被(薄涂層)的12-孔板(-45lnL/孑L)(BectonDickinson,Mississauga,Ontario,Canada)中并于37。C在潮濕的5。/。C02氣氛下溫育16小時。然后使用l-mL移液管，通過吸液管抽吸10-15次，將培養(yǎng)基吸到孔表面而使非-粘附細(xì)胞脫出。當(dāng)細(xì)胞碎片附著于孔時，使用PBS(800nL/well)重復(fù)該程序。加入新鮮培養(yǎng)基后，每日監(jiān)測細(xì)胞生長。在培養(yǎng)的第二天，用無03++-1\^++-的PBS洗滌細(xì)胞，經(jīng)胰蛋白酶作用，計數(shù)，并以1X10s個細(xì)胞/mL的密度平鋪于用matrigel-包被的平底96-孔板和48-孔板中的培養(yǎng)基中，用于常規(guī)的內(nèi)皮特性的特征鑒定。根據(jù)廠商的使用說明書，對如上所述的在48孔板中的內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行用熒光才冢針1,1，誦dioctoadecyl-3,3，3，,3，曙四甲基-indocarbocyamine高氯酸鹽(Dil-Ac-LDL)標(biāo)記的Ac-LDL的吸收測定(BiomedicalTechnologiesInc.,Stoughton,Maine),用于vonWillebrand因子表達(dá)(DakoCorporation,Carpinteria，California)和TRITC—標(biāo)i己的ConA吸收(SigmaChemicalCo.)測定。細(xì)胞制備物的特征鑒定表明導(dǎo)致富含腦內(nèi)皮細(xì)胞培養(yǎng)物的分離程序可用于有效測定特異性化合物使用主動轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白系統(tǒng)如L1-系統(tǒng)越過BBB的間接能力。在常規(guī)基礎(chǔ)上，RBEC的特征鑒定以平行與所述化合物結(jié)合于把向Ll-系統(tǒng)載體的方式進(jìn)4亍。這些結(jié)果表明，用于分離和培養(yǎng)富含原代內(nèi)皮細(xì)胞的這種方法保留RBEC及其內(nèi)源性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白如Ll-系統(tǒng)載體的官能度的特性。保留它們的內(nèi)皮轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白系統(tǒng)官能度的富含RBEC培養(yǎng)物的使用，促使了篩選藥物的快速、可靠和可再現(xiàn)竟?fàn)幗Y(jié)合試驗的開發(fā)。這種培養(yǎng)基的生產(chǎn)能力試驗可用于鑒定結(jié)合于辦如Ll-系統(tǒng)載體的化合物并前藥用于改變具體藥物的生物學(xué)分布(例如使藥物進(jìn)入一般不能進(jìn)入的蛋白酶的活性部位)或藥動學(xué)。例如，可將羧酸基團(tuán)酯化，例如用曱基或乙基，生成酯。當(dāng)將酯給予患者時，該酯經(jīng)酶促性或非酶促性、還原性、氧化性或水解性裂解，除去陰離子基團(tuán)?？捎媚芰呀怙@示出中間體藥物，接著分解得到活性藥物的部分，將陰離子基團(tuán)酯化(如酰氧基曱基酯)。可通過酯酶或其它機(jī)理，將前藥部分體內(nèi)代謝為羧酸。前藥的實(shí)例及其用途在本領(lǐng)域是熟知的(參見，例如Berge等，"PharmaceuticalSalts"，J.Sc/.66，1-19(1997))。前藥可在所述藥物的最后的分離和純化過程中原位制備，或者通過使個別的游離酸形式的純化的藥物與適當(dāng)?shù)难苌噭┓磻?yīng)制備。通過在催化劑存在下，用醇處理，可將羧酸轉(zhuǎn)化為酯?？蓴嗔训聂人崆八幉糠值膶?shí)例包括取代的和未取代的、支鏈或非支鏈低級烷基酯部分(如乙酯、丙酯、丁酯、戊酯、環(huán)戊酯、己酉旨、環(huán)己酯)、低級鏈烯基酯、二低級烷基氨基低級烷基酯(如二甲基氨基乙基酯)、?；被图壨榛ァⅤＱ趸图壨榛?如新戊?；趸鶗趸?、芳基酯(苯基酯)、芳基低級烷基西旨(如千基酯)、取代的(例如曱基、囟代或曱氧基取代基取代的)芳基和芳基低級烷基酯、酰胺、低級烷基酰胺、二低級烷基酰胺和羥基酰胺。本發(fā)明藥物的某些實(shí)施方案可包含石威性官能團(tuán)，如氨基或烷基氨基，因此能夠與藥學(xué)上可接受的酸形成藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明中術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"指本發(fā)明藥物的相對無毒性的、無機(jī)和有機(jī)酸加成鹽。這些鹽可在本發(fā)明藥物的最后的分離和純化過程中原位制備，或者通過使個別的本發(fā)明游離堿形式的純化藥物與適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)或無機(jī)酸反應(yīng)，然后分離形成的鹽制備。代表性的鹽包括氫卣酸鹽(包括氫溴酸鹽和氫氯酸鹽)、硫酸鹽、(sigmoidal)曲線擬合幾次實(shí)驗的原始數(shù)據(jù)。可估測由L-[U-"C]苯丙氨酸的最大半數(shù)飽和Ll轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)受體所需的濃度為7xlO力M/3.17fxCi/rnL。將放射標(biāo)記的苯丙氨酸加入細(xì)胞中，隨后2-倍稀釋，制備14x10-9M/6.34^Ci/mL的雙倍濃度的L-[U少C]苯丙氨酸溶液。用7.89的系數(shù)在生理緩沖液(含Ca+2,Mg+2-HEPES(最終10mM)-葡萄糖(最終30mM)的PBS)稀釋原始的L-[U-"C]苯丙氨酸溶液(50^Ci/mL儲備液濃度除以6.34inCi/mL)。將45nL體積L-[U-"C]苯丙氨酸(2X)加入到45體積的各化合物稀釋液(1:5，1:50,l:500)的PBSD-1溶液中，其先前已被分配于96-孔稀釋板中。黃爭潛^試/#才黃如上所述將大鼠原代內(nèi)皮細(xì)胞和培養(yǎng)基平鋪于96-孔板后，將細(xì)胞培養(yǎng)6天，并且每隔3-4天替換1次培養(yǎng)基。然后用溫?zé)岬纳砭彌_液洗滌大鼠內(nèi)皮細(xì)胞兩次。將35nL體積的放射標(biāo)記的L-[U-"C〗苯丙氨酸和所述化合物/對照混合物加入到細(xì)胞中，于20-23。C溫育培養(yǎng)板5分鐘。用冷的生理緩沖液洗滌細(xì)胞兩次，加入25pLNaOH1N并于20-23。C培養(yǎng)IO分鐘。輕叩培養(yǎng)板的側(cè)面以確保所有的細(xì)胞分離。然后加入25^LHC11N中和細(xì)胞溶胞產(chǎn)物。將50pL混合物轉(zhuǎn)移至Wallac彈性培養(yǎng)板(專門用于放射性計數(shù))中，每孔加入200pL閃爍液(Opti-PhaseSupermix,Wallac,UK)。密封培養(yǎng)板，渦流，在Wallac(3-計數(shù)器上讀數(shù)。放浙'/i^凌的在^將包含放射性混合物的培養(yǎng)板轉(zhuǎn)移至Wallac卩-計數(shù)器平板支架上。Wallac1450Microbeta(Wallac)Protocol#96是用于96-孔板的合適的方案。簡言之，Protocol約6包括在Wallac(3-計數(shù)器上檢測特異性放射性同位素所需的所有說明書中。液體閃爍計數(shù)為其中在樣品中由放射性同位素(在這種情況下為"c)發(fā)射的p衰變電子激發(fā)溶劑分子，再依次將能量轉(zhuǎn)移到溶質(zhì)或氟(fluor)的過程。溶質(zhì)的能量發(fā)射(光量子)經(jīng)光電倍增管被轉(zhuǎn)化為電信號(CPM或每分鐘計數(shù))。每孔經(jīng)3個光電倍增管同時計數(shù)2分鐘。收集原始數(shù)據(jù)，將CCPM或每分鐘的校正計數(shù)調(diào)整為本底并用于匯集結(jié)果。^拔義、理對于放射性計數(shù)獲得的原始數(shù)據(jù)，每分鐘的校正計數(shù)(CCPM)表明L-[U-"C]苯丙氨酸放射性的量與細(xì)胞和對本底的校正相關(guān)。炎^為、浙>^#計算對各樣品濃度的每次平行測定的均值和標(biāo)準(zhǔn)誤。特異性結(jié)合于細(xì)胞上的Ll轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的百分率也如下計算(樣品+L-「U-14C1苯丙氨酸)的CCPMx100%(L-[U-14C]苯丙氨酸)的CCPM然后將特異性結(jié)合的百分率與L-苯丙氨酸參比對照品進(jìn)行比較，差異性通過任意評分系統(tǒng)評估。趁果為了客觀地區(qū)別160個苯丙氨酸-衍生的化合物結(jié)合于腦Ll轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的能力，一種評分等級系統(tǒng)被用于對所述化合物與苯丙氨酸對照品的結(jié)合進(jìn)行比較。對于每種測試濃度，各化合物的特異性結(jié)合與笨丙氨酸對照品的百分率差異如下計算對于每種測試濃度(1(T6、10-5、104M):苯丙氨酸對照品的特異性結(jié)合化合物的特異性結(jié)合<formula>formulaseeoriginaldocumentpage144</formula>如果X<0等級o0<X<10等級l10<X<20等級2X〉20等級3對于給定的濃度，與苯丙氨酸比較，差異大于20。/。的化合物意謂該化合物結(jié)合于Ll-系統(tǒng)受體的能力比苯丙氨酸本身更高。對于部分可溶的化合物，實(shí)際的濃度是未知的和低估的，因此它們結(jié)合于受體的能力可能是低估的。下表4描述127個所述化合物在3種測試濃度下的結(jié)果。剩余的33個(ID號2、19、23、28、40、56、58、59、65、77、78、80、83、84、85、90、100、106、107、108、128、129、130、132、133、139、140、142、143、145、150、152和157)在3個測試濃度下全部分級為0。雖然這種特殊的試驗證實(shí)12個化合物為高活性的(伊，在3個測試濃度下有兩個等級為3或3以上)，有理由相信稍稍修改試驗條件或濃度將表明160個經(jīng)測試的化合物中絕大多數(shù)也是有活性的。表4127個試驗化合物的結(jié)合親合力與苯丙氨酸的比較<table>tableseeoriginaldocumentpage146</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage147</column></row><table>i<formula>formulaseeoriginaldocumentpage148</formula>實(shí)施例3:化合物內(nèi)在毒性的測定用于毒性研究的化合物的稀釋如在實(shí)施例1中制備的化合物樣品在PBS(無CaW、Mg,-葡萄糖、30mM-HEPES、10mM-DMSO1%中解凍并在制備用于化合物毒性測定的下列亞稀釋液之前，于20-23°C放置至少30分鐘將100pL化合物儲備液加入到900pLPBSD-1中[按1:10稀釋，最終為1:10稀釋物]將100^L(上述1/10稀釋物)加入到900nLPBSD-l中[按1:10稀釋，最終為1:100稀釋物]ZJI/r五C的潛券得自人臍帶的內(nèi)皮細(xì)胞(HUV-EC-C或HUVEC)購自AmericanTypeCultureCollection(ATCC，CRL-1730)并根據(jù)廠商的方案培養(yǎng)。將1-mL冰冷的繼代培養(yǎng)細(xì)胞的等分試樣于37°C水浴中解凍并在加入5mL培養(yǎng)基后離心。在再懸浮于5mL培養(yǎng)基后，將細(xì)胞接種于用0."/。明膠預(yù)先包被的TC80cn^燒瓶中。每隔3-4天替換培養(yǎng)基，監(jiān)測細(xì)胞直至達(dá)到融合。喜^/^1^,辨品的#務(wù)通過將稱量的0.0085g喜樹堿溶于在37°C水浴中的50mL雙蒸餾水中，制備0.5mM喜樹堿的無菌儲備液(Sigma)。使該溶液渦流，然后通過0.22^im濾器裝置過濾并保持于4。C以用于毒性測定。由該儲備液，制備在包含1%DMSO的培養(yǎng)基稀釋液中的濃度為60、75、80、100、150、200和250nM的喜樹堿。勿應(yīng)善遂試^^才黃將HUVEC在明膠包被的96-孔板上培養(yǎng)4天，然后按40pL/孔接種1x10S個細(xì)胞/mL的細(xì)胞懸浮液。每隔培養(yǎng)3-4天替換1次培養(yǎng)基，直至達(dá)到融合。在毒性測定的當(dāng)天，從各孔除去條件培養(yǎng)基，將包含l。/。DMSO的卯iiL培養(yǎng)基分配于培養(yǎng)板中。將10體積的儲備液，所述化合物在PBS-葡萄糖-HEPES-DMSO1%中的1:10和1:100稀釋液加入到合適的各孔(100卞L總體積/孔)中。將100體積的喜樹堿稀釋液和包含1%DMSO的培養(yǎng)基也分配于培養(yǎng)板中。將細(xì)胞于37°C培養(yǎng)24小時，然后將10pL四唑輸鹽WST-1溶液加入到細(xì)胞中，并于37。C再培養(yǎng)90分鐘。在SpectraFluorTecan讀出儀上，于450nm測定與細(xì)胞生存力相關(guān)的吸光度，對原始數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。潛^測定每一化合物的各種濃度對HUVEC的固有細(xì)胞毒性。評價生存力百分比(OD樣品/OD對照品)X100%，任何生存力<75%的值均被認(rèn)為是有毒的。下表(表5)列出存在至少一個毒性濃度的幾個化合物。等級排列為高度有效地結(jié)合于Ll轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的21個化合物均未誘導(dǎo)細(xì)胞毒性。表5:示例性本發(fā)明化合物的固有細(xì)胞毒性<table>tableseeoriginaldocumentpage150</column></row><table>實(shí)施例4:示例性化合物的合成根據(jù)下面的示例性流程合成化合物:示例性化合物的合成(路線1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage151</formula>或一步驟1:用DMF(4x25mL)、25。/。哌咬/DMF(1x25mL，3min和1x25mL17min)和DMF(4x25mL)洗滌Fmoc-Gly國Wang樹脂(5mmol)。為解離Fmoc基團(tuán)，將25mL30。/oP底咬/7V-甲基吡咯烷酮(NMP)溶液加入到樹脂中，并將懸浮液震搖30分鐘。過濾試劑和溶劑，樹脂用NMP(4x25mL)洗滌。步驟2:向樹脂中直4妄加入在25mLNMP中的二苯酮(benzopheneone)亞胺(25mmol)和乙酸(AcOH,25mmol)。將反應(yīng)物震搖過夜。過濾試劑和溶劑，樹脂用DMF(4x25mL)、H20(4x25mL)、MeOH(4x25mL)、MeOH/7V'7V-二異丙基乙胺(DIEA)(10/1,3x22mL)和CH2C12(4x25mL)洗滌。然后真空干燥樹脂。步驟3:將樹脂(5mmo1)、a,a-二溴二甲苯或2,6-二(溴代曱基)吡啶(25mmol)和0-烯丙基-叢(9-蒽曱基)辛可尼定輸溴化物(5mmol)在25mL無水CH2C12中混合。于室溫下將該懸浮液緩慢攪拌5分鐘。然后使其冷卻至-78。C并攪拌另外20分鐘。加入磷腈(Phospozene)堿t-Bu-三(四亞曱基)(BTPP,25mmo1)，并于；S。C將懸浮液震搖4小時，于-15。C震搖1小時。過濾試劑和溶劑，樹脂用DMF(4x25mL)、H20(4x25mL)、DMF/H20(4x25mL)、CH2C12(4x25mL)和Etp(4x25mL)洗滌。然后真空干燥樹脂。步驟4:將樹脂(lmmol)在5mLNMP中溶脹。將該懸浮液震搖30分鐘，加入硫醇(5mmol)和DIEA(12mmol)的5mLNMP溶液。于室溫下將該懸浮液震搖22小時。過濾試劑和溶劑，樹脂用CH2C12(4x0mL)、THF(4xl0mL)、THF/H20(4x10mL)和THF(4x10mL)洗滌。步驟5:然后使該樹脂懸浮于10mLINNH20H.HC1的THF/H20(2/1)溶液中。于室溫下將該混合物震搖5小時。過濾試劑和溶劑，樹脂用THF(4x10mL)和NMP(4x10mL)洗滌。向該樹脂中加入INDIEA(1.8mLDIEA和8.2mLNMP)。于室溫下將該懸浮液震搖30分鐘。過濾試劑和溶劑，樹脂用NMP(4x10mL)和CH2C12(4x10mL)洗滌。步驟6:使該樹脂懸浮于TFA/H20/苯甲醚的混合物(95%/2.5%/2.5%)中。將該懸浮液震搖30分鐘，回收在燒弁瓦中的溶劑。樹脂用TFA(10mL)洗滌。合并濾液，將溶劑的體積減少至最初體積的1/8。將幾滴Et20加入到該溶液中，產(chǎn)物用己烷沉淀。離心懸浮液，分離上清液。殘留的溶劑用N2流除去。用上清液重復(fù)上述沉淀步驟。合并產(chǎn)物并經(jīng)制備型HPLC純化。潛趁'/^A^^W'/i^^^//Affl潛蔑f處差求《」-四—7-;差-磁差f差入乙-^丙減^，三戚乙^白色固體，22%總收率,[a]D=-8.5°(在H20中)。NMR(D20,500MHz)Sppm7.24(d，2H,J=8.3Hz),7.10(t,1H，/=7.6Hz),7,08(m,3H),7.00(d,2H力8.3Hz),4.29(s,2H),3.83(t,1H，J=6.1Hz),3.81(dd，1H,J=4.9Hz,14.2Hz),2.95(dd,1H,7=7.8Hz,14.2Hz)。13C(D20，125MHz)Sppm170.00,169.97,161.52,154.50,137.18,135.02,130.19,129.36,128.90,128.46,126.17,125.99，114.82,55.06，36.76,36.01.ES-MS386(M十l)。SI。(HZns)S5。(ZH87.=/"〔HIAp)59"。(ZH8.A=/■nHI。p)6S.A"(Hl。s)￡1.8XNH1.8氣Hl,0。r8XHI。s)92亂dg(zi0。sdNa)§NHi。UONH^)。s-=。sr*w5、％^^,^^WQ，uo.oz-WeilYqenw寸n。寸s"9n。tsnn90.l寸I。el-2。Hl")00.寸"(HZ:ns)z,「寸"(ZH"、Hl。p)。(ZH87.H、Hl。p)1￡一n日)e;寸.Axsn曰)99.AXNH8"=、"HI,0t￡IS(zi00￡ONa)>§MH-。(務(wù)ONH褲)。/;s+=。s4>5、％9。造sw。^.甸"礙^-7，/^-r奴智-s卜0.￡。(NM9"=、Hln)卜6.exs《s)sl.寸xs"s)s.卜XNH寸-9=、sp)01"XNK1.8=、Hl")91"ts"掃)z寸.卜xs。曰)oz;卜edd§(ZHW。(l+N}8Ze，-s3。(ZH9寸l。ZHs=、Hl。pp)sx。(ZK1.9。ZHre=/"。HN"pp)XNHr9寸.e=、HN。pp)8寸.AEcldSH,S3。(ZH寸.寸l"H9.A=/-。Hl"pp)86"。(ZH9寸l6.S=、Hlsp)oreXNH9.9=rH〖ss.寸。(H3。s)23xs。曰)80"XNHS-AHrHl"p)XNH9"=51,081.卜XNH2卩、s"p)。(He《日)IM69I/9tl城浮每T"05too8sos171.35,164.58，154.09,153.65，151.38，146.07，132.79，126,25,126.06,111.49,52.57,34.173,30.73.ES-MS331(M+l)。2-扇差-3-/3-(7//-^^-2-差磁差"差>^差_/^-^凝，三處乙^^,淡黃色固體，7%總收率,[cc]D=-3.6。(在H20中)。'HNMR(D20,500畫z)Sppm7.72(m,2H),7.54(t,1H,/=7.6Hz),7.36(m,3H),6.95(d,1H,J=7.3Hz),5.02(m,IH),4.92(m,IH),4.78(t,IH,扣5.1Hz),3.05(dd,lH，J=5.9Hz,14.6Hz),3.01(dd,lH,扣6.8Hz,14.6Hz)。13C(D20,125MHz)Sppm172.84，163.34,163.05,137.95,137.08,135.59,129.75,29.69，129.23,128.16，128.57，121.52,117.74，115.43,55.28,39.82,35.96.ES-MS278(M+1)。2-葳差--〃-~-,《齊焚^磁差f^-求差7-丄-丙凝，三戚乙凝i^,白色固體，7%總收率,[ot〗D=-4.2。(在H20中)。'HNMR(D20,500MHz)Sppm7.70(d,lH5l/=6.8Hz),7.30(m,IH),7.24(m,2H)，7.14(d,IH,./-7.3Hz),6.10(d,1H,7=6.8Hz),4.32(s,2H),4.06(t,IH,J-5.6Hz),3.16(dd,1H,7=5.9Hz,14.6Hz)，3.05(dd，1H,7=7.8Hz,14.6Hz)。13C(D20,125MHz)Sppm172.32,149.29,137.54,135.02,130.02,〗29.67,128.90，128.55，109.52，54.85,35.85,34.30.ES-MS306(M十l)。,2-我差iP-「(；戚f差齊焚-2-差磁差f差J-苯差7-丄-丙凝，三瘋乙^淡黃色固體，3%總收率，0=+2.2°(在？120中)。'HNMRpp,500MHz)S卯m8.65(d,IH,J=4.4Hz),8.18(t,IH,J=7.8Hz),7.92(d,lH,乒7.8Hz),7.62(d,1H，J=7.8Hz)，7.40(d，1H，《7=4.4Hz)，4.59(s,2H),4.15(t,IH乂7.1Hz),3.44(m,2H).13C(D20,125MHz)Sppm170.96，170.36,160.98,155.64，155.35，154.11，150.69，146.51，126.15,126.40，13.92，52.37，33.70,32.16.ES-MS359(M十l)。2-我,^-「6-歲/七苯#^:^-2-差磁差f差」-^定-2-^/4-^乾三威乙^義淡黃色固體，7%總收率，[a]D=-3.1°(在1120中)。^NMR(CDC13,500MHz)Sppm7.95(t,1H,J=7.8Hz),7.78(s,IH),7.74(d,1H,,/=7.8Hz),7.58(d,IH,/=7.8Hz),7.22(d，IH,J=8.3Hz),4.78(s,2H),4.49(m，IH),3.66(m,2H).13C(CDC13,125固z)Sppm167.15,154.65,154.00，153.53,148.80,142.97,133.57，132.57,125.21，124.87121.96,121.64,53.30，35.29,33.99.ES曙MS380(M+l)。^辦^必合參W合戌才,(0^錄進(jìn)行如在路線1中描述的步驟1至4。步驟5:使該樹脂(lmmol)懸浮于22.5mL乙酸(AcOH)和2.5mL11202(35%^在水中)的溶液中。將該懸浮液震搖18小時，過濾試劑和溶劑。樹脂用EtOH(4x10mL)和THF(4x10mL)洗滌。進(jìn)行如在路線1中描述的步驟6。遞i2^移it'2合y5t'^^辨遂^合參^7VM及趁果2-減差畫^/"6-""-^#^^-2-橫教差fJ^-^焚；差7-丄畫丙凝，三處乙凝i,淡黃色固體，6%總收率，0=+1.0°(在1120中)。'HNMR(丙酮，500MHz)Sppm7.72(m,2H),7.54(t,1H，/=7.6Hz)，7.36(m,3H)，手性助劑c6.95(d,1H,扣7.3Hz),5.02(m,1H),4.92(m，1H),4.78(t，1H,J=5.1Hz),3.67(m，2H).13C(D20,125固z)Sppm170.61,154.88,145.28,144.20,138.72,136.64,125.10,124.29,123.89,115.82，55.35,51.16,34.23.ES陽MS361(M+l)。f真差哀差人四^/J-差-亞橫瘋差f差入丄-苯丙減^,三扃乙凝_#,淡黃色固體，7%總收率，D=-2.0。(在H20中)。NMR(D20,500MHz)Sppm7.57(dd,2H,J=3.4Hz,6.4Hz),7.37(dd,2H，3.4Hz,6.1Hz)，7.11(m，2H),6.96(d，1H，《7=7.7Hz),6.72(s，1H),4.72(s,1H),3.54(t,lH，./=6.2Hz),2.85(dd,lH,J-5.9Hz,14.6Hz),2.71(dd,1H,7=7.6Hz:14.4Hz)。l3C(D20,125固z)Sppm172.22，145.31，137.66，135.53，131.53,130.47,130.24，129.73,127.37,125.97,116.87,61.64,54.878,35.58,ES誦MS360(M十l)。_-,3-廣/-求差-///-四—-5-差_^4應(yīng)差f差」7-丄-^丙^^，三戚乙凌i,淡黃色固體，6%總收率,[a]D=-10.1。(在H20中)。NMR(D20,500固z)Sppm7.64(t,1H,./=7.8Hz),7.55(dd，1H,/=3.9Hz,7.6Hz),7.49(t，2H,./=7.6Hz)，7.36(m,2H),7.06(dd,1H,/=7.8Hz,14.2Hz),4.73(m,2H),4.09(t,IH,扣5.4Hz),3.10(m,2H).13C(D20，125MHz)5ppm171.94，156.74，155.89，147.30,139.85,131.87，130.35，124.98,124.61,60.79,59.87,52,59,35.68.ES-MS373(M+l)。^辨遂^合參W^4'才,r^戲3」:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage158</formula>步驟1:使Fmoc-Gly-OH(5.3mmol)溶于44mL無水CH2C12和6mLDMF中。將該溶^in入到含DIEA(21.2mmol,4eq相對于氨基酸)的6.6mmol2-氯代三苯曱基氯樹脂中。將該懸浮液震搖30分鐘。過濾試劑和溶劑。樹脂用CH2Cl2/MeOH/DIEA(17/2/l,3x20mL)、CH2C12(3x20mL)、DMF(2x20mL)、CH2C12(2x20mL)和MeOH(2x20mL)洗滌。經(jīng)KOH真空干燥樹脂。為解離Fmoc基團(tuán)，使樹脂在5%哌啶的DMF/CH2C12(20mL,1/1)溶液中溶脹。將該懸浮液震搖10分鐘。過濾試劑和溶劑。將在DMF(20mL)中的20%哌啶加入到樹脂中。將該懸浮液震搖15分鐘。過濾試劑和溶劑。樹脂用DMF(3x20mL)和CH2C12(3x20mL)洗滌。步驟2:使樹脂(5.3mmol)在50mLNMP中溶脹。將該懸浮液震搖5分鐘，過濾溶劑。向該樹脂中加入二苯酮亞胺(53.0mmol)和AcOH(50.0mmol)在40mLNMP中的溶液。將反應(yīng)物震搖過夜。過濾試劑和溶劑，樹脂用DMF(4x10mL)、H20(4x10mL)、MeOH(4x10mL)、MeOHM/;iV-二異丙基乙胺(DIEA)(10/1,4x11mL)和CH2C12(4xl0mL)洗滌。真空干燥樹脂。158步驟3:將樹脂(4.5mmol)、oc,oc-二溴二曱苯(22.5mmol)和o-烯丙基-//-(9-蒽曱基)辛可尼定鐳溴化物(4.5mmol)在40mL無水CH2C12中混合。于室溫下，將該懸浮液震搖5分鐘。然后使其冷卻至-50。C(乙腈/干水浴)并攪拌20分鐘。加入磷腈(Phospozene)堿t-Bu-三(四亞曱基)(BTPP,22.5mmo1)。于-78。C將懸浮液攪拌過夜。過濾試劑和溶劑，樹脂用DMF(4x10mL)、DMF/H20(4x20mL)和CH2C12(4x10mL)洗滌。真空干燥樹脂。步驟4:使樹脂(1.0mmol)在lOmLNMP中溶脹。將該懸浮液震搖5分鐘并過濾溶劑。加入硫醇(5.6mmol)和DIEA(13.5mmol)在10mLNMP中的溶液。于室溫下，將該懸浮液震搖過夜。過濾試劑和溶劑。樹脂用CH2C12(4x10mL)、THF(4x10mL)、THF/H20(4x10mL)和THF(4x10mL)洗滌。步驟5:使樹脂懸浮于TFA/H20/苯曱醚的混合液(95%/2.5%/2.5。/0,(10mL)中。將該懸浮液震搖l小時。將溶劑回收于燒瓶中。樹脂用TFA(10mL)洗滌。合并濾液并蒸發(fā)溶劑。用冷卻的Et20使產(chǎn)物沉淀。離心懸浮液，移出上清液。固體溶劑用N2流除去。用上清液重復(fù)相同的步驟兩次。合并產(chǎn)物并經(jīng)制備型HPLC純化。由路嫂3合i的示^嫂化合錄的WM尺趁果3一/W-"^^差求差」-四補(bǔ)^5-差-碗差f差j-L-求丙^^,三扃乙凝#,白色固體，43%總收率，[a]D=-1.1。(在H20中)。'HNMR(D20,500MHz)Sppm7.12(m,8H),6.86(d,IH,J-8.8Hz),4.28(s,2H),3.99(t,lH,./=6.6Hz),3.09(dd,1H,7=5.6Hz,14.4Hz),2.96(dd,lH,/=5.9Hz:14.6Hz)。13C(D20,125MHz)Sppm174.08,157.97,136.95,135.13,129.88,129.68,129.18,128.31,126.62,116.43,54.84,37.37,35.86.ES-MS372(M十l)。3-^-(0—-^定一-差-/7,3,4/耀二^-2-差磁差f差」7-丄-末丙扇^,三戚乙淡黃色固體，10%總收率，0=-1.7°(在？120中)。'HNMR(D20,500MHz)5ppm8.86(d,2H,J=6.8Hz),8.38(d,2H，J=6.8Hz),7.37(d,1H,J=7.3Hz),7.33(s,1H),7.27(t,1H,^7.8Hz),7.13(d,1H,,/=7.8Hz),4.85(s,2H),4.07(t,IH,扣5.9Hz),3.16(dd,1H，J=5.9Hz,14.2Hz),3.07(dd,1H,>7.1Hz,14.2Hz)。13C(D20，125MHz)Sppm172.23,168.87,162.56,143.30,138.60,136.88，135.22,129.96,129.77,129.3〗，128.516,123.87,54.79,36.05,35.84.ES-MS357(M十l)。3-〃-/2-「二f《^差)乙^/-///-四^/-5-差-碗差f差乂-丄-《差-丙扇乾三瘋乙凝_^,白色固體，38%總收率，0=-0.8°(在1120中)。'HNMR(D20,500固z)Sppm7.48(m,2H),7.11(m，2H),4.51(t，1H,./=5.9Hz),7.33(s,1H),7.27(t,1H,J=7.8Hz)，7.13(d,1H,/=7.8Hz),4.34(s,2H),4.14(t,1H,/=6.8Hz)，3.46(t，2H,/=6.1Hz)，3.14(dd,1H,./=6.1Hz,14.4Hz),3.05(dd,lH5t/=7.3Hz,14.6Hz)。13C(D20，125固z)Sppm171.41,154.74，137.27，134.96，129.97,129.91,129.39，128.55,54.91，54.19,43.29,42.36,37.72,35.57.ES-MS351(M十l)。孓/^-「5-裙焚-4-《-4//-/7,么</三^-^差磁差f差^-丄-皋丙^^、三戚乙^_#,白色固體，28%總收率，[a]D=-U°(在1120中)。'HNMR(D20，500MHz)5ppm8.74(d,2H,/=6.8Hz),8.37(d,2H,/=6.8Hz),7.11(m,4H),4.23(s，2H),3.98(t,1H，/=5.9Hz),3.08(dd,IH，J-5.4Hz,14.4Hz)，2.99(dd,1H,/=7.3Hz,14.6Hz)。13C(D20,125MHz)Sppm178.39,172.36,157.70,154.15,146.37,142.16,137.85,135.U,129.78,129.56,128.93,128.38,123.60,54.88,37.85,35.83.ES-MS356(M十l)。實(shí)施例5:示例性化合物對腦LI轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的結(jié)合將如在上面實(shí)施例4中合成的化合物稀釋并進(jìn)行也在上文實(shí)施例2中描述的結(jié)合于腦LI轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的試驗。對于每種濃度(10'6、10's和10"4),在相同濃度苯丙氨酸(參比竟?fàn)?的存在下，由所測得的相應(yīng)值減去在試驗化合物的存在下的'"C-標(biāo)記的苯丙氨酸的結(jié)合(表示為在無竟?fàn)帟r結(jié)合的％)。其差(inQ/。),A,表示為起始分(pnmaryscore)(其表示試驗化合物的結(jié)合親合力接近于苯丙氨酸結(jié)合曲線)。如下將起始分轉(zhuǎn)化為數(shù)字等級量度3:A>10%,顯著高于苯丙氨酸的結(jié)合親合力2:10%^A2-10%,類似于苯丙氨酸的結(jié)合親合力l:-10>A>-50%,低于苯丙氨酸的結(jié)合親合力0:△^-50%,沒有結(jié)合或極低的結(jié)合親合力下表6中所示的結(jié)果表明5個化合物顯示明顯高于苯丙氨酸的結(jié)合親合力，4個化合物顯示類似于苯丙氨酸的結(jié)合親合力，9個化合物顯示低于苯丙氨酸的結(jié)合親合力，但是仍然明顯結(jié)合于轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，2個化合物顯示沒有結(jié)合或極低的結(jié)合親合力?！?.'ZJ#運(yùn)屑鍵潛合研兌^#耒<table>tableseeoriginaldocumentpage161</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage162</column></row><table>3:A>10%,顯著高于苯丙氨酸的結(jié)合親合力2:10%^A2-10°/。，類似于苯丙氨酸的結(jié)合親合力l:-10>A>-50%，低于苯丙氨酸的結(jié)合親合力0:AS-50%,沒有結(jié)合或極低的結(jié)合親合力實(shí)施例6:示例性化合物對A卩40的結(jié)合對實(shí)施例4中合成的化合物和AMO在水溶液中的結(jié)合能力進(jìn);f亍測試。結(jié)合能力半定量地(semi-quantitatively)歸屬于(attributed)在電噴霧質(zhì)譜(ElectrosprayMassSpectrum)觀察到的肽-化合物復(fù)合峰強(qiáng)度。在對AP40的MS試驗中，制備樣品的水溶液，如果必要，加入20°/。乙醇以增加在水中的溶解。所述肽的儲備液包含50MmA|340。在典型的實(shí)驗中，使用如實(shí)施例4制備的100示例性化合物和20^M增溶的AP40。所述化合物:肽的比例為5:1。通過加入0.1%氬氧化鈉水溶液溶液，將各樣品的pH值調(diào)節(jié)為7.4(±0.2)。然后使用WatersZQ4000質(zhì)語儀，經(jīng)電噴霧質(zhì)譜測定法分析該溶液。在樣品制備后2小時內(nèi)，將樣品以25nL/min的流速經(jīng)直接注入而引入。對于所有的分析，源溫度保持于70。C和進(jìn)樣錐電壓(conevoltage)為20V。使用Masslynx3.5軟件處理數(shù)據(jù)。A|31-40(M.W.=4329)單獨(dú)在20^M，于pH7.32被作為對照品進(jìn)行分析?？捎^察到鈉聚類(Sodiumclusters)(其在該系統(tǒng)典型出現(xiàn)于+3和+4，于m/z1111,0和889.1區(qū))。MS試驗給出化合物結(jié)合于可溶性A卩的能力的數(shù)據(jù)，而ThT、EM和CD測定給出抑制原纖維生成的數(shù)據(jù)。來自結(jié)合于A(3試驗的結(jié)果概括于表7。在表7中，空白方框意謂在該試驗中未測定該化合物的值。<table>tableseeoriginaldocumentpage164</column></row><table>前藥用于改變具體藥物的生物學(xué)分布(例如使藥物進(jìn)入一般不能進(jìn)入的蛋白酶的活性部位)或藥動學(xué)。例如，可將羧酸基團(tuán)酯化，例如用曱基或乙基，生成酯。當(dāng)將酯給予患者時，該酯經(jīng)酶促性或非酶促性、還原性、氧化性或水解性裂解，除去陰離子基團(tuán)?？捎媚芰呀怙@示出中間體藥物，接著分解得到活性藥物的部分，將陰離子基團(tuán)酯化(如酰氧基曱基酯)?？赏ㄟ^酯酶或其它機(jī)理，將前藥部分體內(nèi)代謝為羧酸。前藥的實(shí)例及其用途在本領(lǐng)域是熟知的(參見，例如Berge等，"PharmaceuticalSalts"，J.Sc/.66，1-19(1997))。前藥可在所述藥物的最后的分離和純化過程中原位制備，或者通過使個別的游離酸形式的純化的藥物與適當(dāng)?shù)难苌噭┓磻?yīng)制備。通過在催化劑存在下，用醇處理，可將羧酸轉(zhuǎn)化為酯?？蓴嗔训聂人崆八幉糠值膶?shí)例包括取代的和未取代的、支鏈或非支鏈低級烷基酯部分(如乙酯、丙酯、丁酯、戊酯、環(huán)戊酯、己酉旨、環(huán)己酯)、低級鏈烯基酯、二低級烷基氨基低級烷基酯(如二甲基氨基乙基酯)、?；被图壨榛?、酰氧基低級烷基酯(如新戊酰基氧基曱基酯)、芳基酯(苯基酯)、芳基低級烷基西旨(如千基酯)、取代的(例如曱基、囟代或曱氧基取代基取代的)芳基和芳基低級烷基酯、酰胺、低級烷基酰胺、二低級烷基酰胺和羥基酰胺。本發(fā)明藥物的某些實(shí)施方案可包含石威性官能團(tuán)，如氨基或烷基氨基，因此能夠與藥學(xué)上可接受的酸形成藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明中術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"指本發(fā)明藥物的相對無毒性的、無機(jī)和有機(jī)酸加成鹽。這些鹽可在本發(fā)明藥物的最后的分離和純化過程中原位制備，或者通過使個別的本發(fā)明游離堿形式的純化藥物與適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)或無機(jī)酸反應(yīng)，然后分離形成的鹽制備。代表性的鹽包括氫卣酸鹽(包括氫溴酸鹽和氫氯酸鹽)、硫酸鹽、<table>tableseeoriginaldocumentpage166</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage167</column></row><table>+++=強(qiáng)(50%和更多的游離肽)；++=中等(30-50%的游離肽)；+=弱(15-30%的游離肽);0=無實(shí)施例8:載脂蛋白E-Ap相互作用測定對5個本發(fā)明化合物測定載脂蛋白E和A(3之間的相互作用的水平，以確定在本實(shí)施例的特定條件下，所述化合物是否抑制這種相互作用。于37。，用1iuMHFIP-解離的Ap的0.1MNaHCO3(pH9.6)溶液包4皮Nunc-ImmunoMaxisorp96-孔孩支量滴定板2小時又15分4中，在TBS(100mMTris-HCl，pH7.5,150mMNaCl)中洗滌兩次，于4。，用在TBS中的1%無脂肪酸的BSA封閉各孔過夜。在TBS或DMSO中制備終濃度分別為2mM或10mM的試驗化合物。在700mMNH4HCO3中制備最終濃度0.44mg/mL的重組ApoE(FitzgeraldIndustriesInt.),以防止單體裝配并作為等分試樣于-20°貯存。在200(iM試驗化合物的存在下，在96-孔轉(zhuǎn)移板(transferplate)中，在1%BSA/TBS中將3.41ng/mL純化的ApoE(全部一式三份)預(yù)溫育1小時，然后加入到Ap-包被的孔中，在輕輕震搖下，于3"溫育另外2小時，使ApoE/Ap締合。將板在TBS中洗滌3次，以除去過量的ApoE,并先與0.125ng/mL小鼠單克隆抗-ApoE抗體(BDBioscience)—起溫育1小時，洗滌，然后與0.26pg/mL馬-radish過氧化物酶綴合山羊抗-IgG抗體(Pierce)在1%BSA/TBS-T(0.05%Tween-20)中一起溫育1小時。洗滌后，使各孔內(nèi)容物與SureBlueTMB-1過氧化物酶底物(KPL)—起溫育30分鐘。用1NHC1終止反應(yīng)。使用TECAN板讀出儀，測定于450nm處的吸光度，這反映了在孔中ApoE結(jié)合于Ap的量。數(shù)據(jù)表示為ApoE/ApoE/A(3復(fù)合物復(fù)合物相對于任意設(shè)置ApoE/Ap(單獨(dú)時為100%)的百分比。所有化合物測試至少兩次。<table>tableseeoriginaldocumentpage169</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage170</column></row><table>^》必^乂^#經(jīng)勿應(yīng);#5//-5"7"潛#根據(jù)ATCC，s的推薦，對SH-SY5Y細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)和繼代培養(yǎng)。^使細(xì)胞生長于包含10。/。胎牛血清(FBS)、在Eagle，s極限必需培養(yǎng)基和Ham，sF12培養(yǎng)基的1:1混合物中的lx非-必需氨基酸的培養(yǎng)基中。為傳代，于37。C,用0.25%(w/vol)胰蛋白酶/乙二胺四乙酸(EDTA)4吏細(xì)胞經(jīng)受胰蛋白酶作用5分鐘，然后以300xg(GS-6RBeckmanCentrifiige)離心5分鐘。使沉淀物再懸浮于培養(yǎng)基中，調(diào)節(jié)細(xì)胞密度。合成的A卩M2購自AmericanPeptideCompany,Sunnyvale,CA。為排除可在合成的A(V42肽制備物中發(fā)現(xiàn)的聚集的物質(zhì)，采用非聚集的/過濾步驟。簡言之，使APw2粉末以最大濃度200nM溶于在玻璃燒瓶中的HFIP中。超聲處理溶液30分鐘，然后通過ANOTOP25(20nM濾器)過濾。通過測量280nM處的光學(xué)密度計算溶液的精確濃度。然后蒸發(fā)可溶性A(3m2溶液以除去HFIP，以終濃度120再懸浮于含0.04MTris-HCl、0.3MNaCl(pH7.4)的緩沖液中。將該溶液冷凍貯存?zhèn)溆?。iV層絲麵賴備<table>tableseeoriginaldocumentpage171</column></row><table>使上面所列化合物溶于磷酸緩沖鹽水(PBS)(不含釣和鎂)，1%二曱亞砜(DMSO),pH7.4，通過0.22注射管濾器過濾，等分試樣并于-80°C貯存直至使用。為進(jìn)行Hoechst染色，將SH-SY5Y細(xì)胞以3x105個細(xì)胞/孔的密度接種于帶有蓋玻片的24-孔板中。第二天進(jìn)行處理。在200pM所需化合物(1:20AP:藥物比)的存在或不存在下，使細(xì)胞與自120pM儲備液稀釋的10pMA(^-42(在培養(yǎng)基中)一起培養(yǎng)24小時。為進(jìn)行胱天蛋白酶測定，將SH-SY5Y細(xì)胞以1x105細(xì)胞/孔的密度接種于用膠原I包被的96孔板中。測定前16-17小時，將培養(yǎng)基更換為含1%FBS的EMEM/F12。在不同濃度的所需化合物(l:20,1:5和1:1A(3:藥物比)的存在或不存在下，使細(xì)胞與自120liM儲備液稀釋的10A(3w2(在培養(yǎng)基中)一起培養(yǎng)24小時。//oec/^染^將Hoechst333"的儲備液在水中稀釋為100pg/ml,并于2-8°C|&存。在培養(yǎng)基中，以2pg/ml的終濃度，使SH-SY5Y成神經(jīng)細(xì)胞瘤與500jilHoechst溶液一起培養(yǎng)10-60分鐘。細(xì)胞用PBS洗滌3次并于室溫下固定于4%PFA中30分鐘。用PBS洗滌3次后，使用延長抗-褪色試劑在載玻片上制備蓋玻片標(biāo)本。疆#法絲凝》、浙使用裝配有Olympus照相機(jī)(20x物鏡(objectif)和通帶濾光片(Ex/Em:355nm/465nm)的Olympus焚光顯微鏡1X50觀察細(xì)胞核形態(tài)學(xué)。對活細(xì)胞和在形態(tài)學(xué)上認(rèn)為已凋亡的細(xì)胞計數(shù)。未分化的SH-SY5Y的已凋亡的細(xì)胞核出現(xiàn)凝縮并偶而出現(xiàn)碎片(Hoechst染色的代表性照片在圖1A-1B(溶媒)和2A-2B(A(3)。以盲法對每種情況隨機(jī)獲取5個視野。通過手工檢查對每個視野中的已凋亡的和正常的細(xì)胞核進(jìn)行定量。數(shù)據(jù)表示為毒性的百分率，相當(dāng)于凋亡細(xì)胞數(shù)除以總細(xì)胞數(shù)(已凋亡的+未凋亡的細(xì)胞)。在每種情況下計數(shù)的總細(xì)胞數(shù)的范圍在120-550。用SigmaPlot軟件生成圖形。采用Studentt-檢驗(Excel軟件)在化合物的存在下用A(3處理的。/。毒性與用Ap單獨(dú)處理進(jìn)行比較，使用從所有實(shí)驗獲得的平均值。對于t-檢驗，認(rèn)為/K0.05具有顯著性意義。制備的第二種化合物，為對AP-介導(dǎo)的細(xì)胞在DNA水平的凋亡的神經(jīng)保護(hù)劑(顯示22.5%的抑制作用)。其它兩個化合物在這種特殊的Hoechst染色測定中，對AP-介導(dǎo)的細(xì)胞在DNA水平的凋亡沒有作用。然而，應(yīng)該理解，這些化合物在其它情況下，例如不同濃度的化合物，不同的細(xì)胞類型，如成神經(jīng)細(xì)胞瘤細(xì)胞和/或不同的試驗條件，可顯示出有效性。應(yīng)夭蛋冷凝3/7烤定SH-SY5Y處理后，將80)lU胱天蛋白酶-Glo3/7試劑加入到每孔中并于室溫下培養(yǎng)30分鐘。在FlexStation上測定每孔的發(fā)光。結(jié)果表明3個測試的化合物對A(3-介導(dǎo)的胱天蛋白酶3/7均沒有作用。然而，應(yīng)該理解，在其它條件下，例如不同濃度的化合物，不同的細(xì)胞類型，如成神經(jīng)細(xì)胞瘤細(xì)胞和/或不同濃度的胱天蛋白酶-Glo，和/或不同的試劑，這些化合物可顯示抑制AP-介導(dǎo)的胱天蛋白酶的有效性。前瞻性實(shí)施例在成人轉(zhuǎn)基因CRND8小鼠過度表達(dá)々APP的短期和長期治療中的作用避歡表達(dá)人淀粉樣蛋白前體蛋白的(hAPP)的APP轉(zhuǎn)基因小鼠，TgCRND8，產(chǎn)生類似于阿爾茨海默氏病的病理學(xué)。特別是，在這些8-9周齡動物的血漿和腦中證明存在高水平的A(340和AP42，隨后發(fā)現(xiàn)類似于AD患者中觀察到的老年蝕斑的淀粉樣蛋白蝕斑的早期積聚。這些動物也顯示與表象退行性改變平行的進(jìn)行性認(rèn)知缺損。A,(Chishti,等，J.Biol.Chem.276，21562-70(2001)。將研究本發(fā)明化合物的短期治療效果。這些化合物將給藥14或28天，該療程結(jié)束后，測定Ap肽在TgCRND8動物的血漿和腦中的水平。才法每日皮下或口服給予雄性和雌性APP轉(zhuǎn)基因小鼠試驗化合物14或28天。9±1周齡的基線動物(baselineanimals)將用于測定治療開始時轉(zhuǎn)基因小鼠的血漿和腦中的Aj3水平。9周齡(土1周)動物起初每日接受它們各自的治療14或28天。對照組將僅接受水或甲基纖維素。在治療期結(jié)束后，采集血漿和灌注的腦用于可溶性和不溶性AP水平的定量。脊品收桌在9±1周齡基線組動物中，在治療組的治療期(14或28天)結(jié)束后，在試驗化合物給予24小時后，處死動物并收集樣品。在全身麻醉下，從眼靜脈竇采集約500pl體積的血液，于冰上保存，直至于4。C,以3，000rpm的最低速度離心10分鐘。立即冷凍血漿樣品，于-80。C貯存以備分析。心內(nèi)鹽水灌注后，取出腦，冷凍，并于-80。C賒存以待分析。將冷凍的腦稱重，用冰冷卻的含蛋白酶抑制劑合劑(4mL緩沖液對lg濕腦)的4體積50mMTris-ClpH8.0緩沖液勻化。樣品以15000g旋轉(zhuǎn)20分鐘，將上清液轉(zhuǎn)移至新鮮試管中。將取自各上清液的150|iil與250(il8M胍-HCL/50mMTris-HCL(pH8.0)混合(比例為0.6vol上清液1vol8M胍錄VTris-HCL50mMpH8.0)，加入400pL5M胍輸/Tris-HCL50mMpH8.0。將各試管渦旋30秒并于-80。C冷凍。以平行腦)處理沉淀物，渦旋30秒并于-80。C冷凍。樣品于室溫下解凍，于80°C超聲處理15分鐘并再次冷凍。重復(fù)該周期3次，以確保均勻性，使樣品回復(fù)到-80。C以待分析。根據(jù)廠商推薦的規(guī)程，通過ELISA,使用購自Biosource的人A(340和A(342熒光ELISA試劑盒(Cat.No.89-344和89-348)，評價血漿和腦樣本中的AP水平。簡言之，將樣品于室溫下解凍，于80。C超聲處理15分鐘(用于腦組織勻漿的超聲處理；對血漿樣品不經(jīng)超聲處理)并于水上保持。使用lOOpl稀釋的樣品，將AP肽截留于板上，在不震搖下，于^C溫育過夜。抽吸樣品，用得自BiosourceELISA試劑盒的洗滌緩沖液洗滌各孔4次。加入抗-Ap40或抗-Ap42兔多克隆抗血清(對A(340或A(3"肽特異性的)(100iLi1)，于室溫、震搖下，將培養(yǎng)板溫育2小時。抽吸各孔，洗滌4次后加入100pl堿性磷酸酶標(biāo)記的抗-兔抗體，于室溫、震搖下溫育2小時。然后將各板洗滌5次，將熒光底物(100)il)加入培養(yǎng)^l中。于室溫下將板溫育35分鐘，于460nm激發(fā)波長和560nm的發(fā)射波長，使用滴定板讀出儀讀數(shù)。根據(jù)化合物調(diào)節(jié)血漿和腦中A(3肽水平以及腦中可溶性/不溶性水平的能力對它們評分。在治療動物的血漿和腦中觀察到的Ap水平將采用得自對照組的值使之正態(tài)化，并根據(jù)藥理學(xué)作用的強(qiáng)度排序。長^使如同短期治療中使用的那些轉(zhuǎn)基因小鼠(TgCRND8),過度表達(dá)帶有瑞典和印地安突變的人APP基因，導(dǎo)致高水平的淀粉樣蛋白肽產(chǎn)生和腦淀粉樣變性的早發(fā)性的、進(jìn)行性發(fā)展。與Ap的相比，高水平的AP肽和相對過于豐富的AJ342被認(rèn)為是與觀察到的嚴(yán)重的、早期退行性病理學(xué)相關(guān)的。淀粉樣蛋白沉積、營養(yǎng)障礙性神經(jīng)炎的出現(xiàn)，和認(rèn)知缺損的模式已在轉(zhuǎn)基因小鼠品系中得到充分證實(shí)。這些小鼠的腦中AP肽水平隨著動物的年齡而顯著增加。9和17周齡之間的小鼠的總淀粉樣蛋白肽水平由1.6x105pg/g腦增加至3.8x106。雖然在該模型中淀粉樣蛋白的早期沉積允許在相對短的時間框內(nèi)快速檢測化合物，該模型和高水平的AP肽的攻擊性使得長期治療的評估成為更困難的任務(wù)。將研究本發(fā)明的化合物對轉(zhuǎn)基因小鼠(TgCRND8，表達(dá)人淀粉樣蛋白前體蛋白(hAPP))腦淀粉樣蛋白沉積和血漿和腦中p-淀粉樣蛋白(AP)水平的長期治療效果。這些化合物將給予4、8或16周，療程結(jié)束后，將測定TgCRND8動物血漿和腦中的Ap肽水平。穩(wěn)態(tài)藥動學(xué)分布也可使用血漿樣品評估。本研究的目標(biāo)是評價所述化合物調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)基因小鼠的阿爾茨海默氏病(AD)模型中血漿和腦中淀粉樣蛋白發(fā)生過程進(jìn)行的功效。才法每日皮下或口服給予雄性和雌性轉(zhuǎn)基因小鼠合適的化合物4、8或16周。9±1周齡基線動物將用于在治療開始時測定幼稚轉(zhuǎn)基因動物的腦淀粉樣蛋白沉淀和血漿和腦中Ap水平。9周齡(士1周)動物起初每日接受它們各自的治療4、8或16周。對照組將僅接受水或曱基纖維素。在治療期結(jié)束后，收集血漿和灌注的腦用于AP水平的定量。收集樣本，如同在上文短期治療研究中所述測量AP水平。根據(jù)對它們評分。在治療動物的血漿和腦中觀察到的A(3水平將與對照組的水平對比，并根據(jù)藥理學(xué)作用的強(qiáng)度排序。權(quán)利要求1.一種式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥A-Y-Q其中Q為血腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)介質(zhì)；Y為直接鍵或連接基團(tuán)；A選自氫、烷基、烷氧基、鏈烯基、鏈烯基氧基、炔基、炔基氧基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、二環(huán)基、芳基、雜芳基、稠環(huán)芳基或雜芳基、芳氧基、芳基烷基、芳基烷氧基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、R4-S-CH2-、R4-O-CH2-，和其各自可任選被取代；和R4和R5與氮原子一起形成5或6元雜環(huán)，或各自獨(dú)立選自氫、烷基、烷氧基、鏈烯基、鏈烯基氧基、炔基、炔基氧基、環(huán)烷基、芳基、芳氧基、芳基烷基、芳基烷氧基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基，其各自可任選被取代。2.權(quán)利要求1的化合物，其中Q為大的中性氨基酸部分或其類似物。3.權(quán)利要求l的化合物，其中所述化合物具有式(II):(II)其中X選自氧、氮和碌"Y為直接鍵或連接基團(tuán)；Z1、Z2、Z3各自獨(dú)立選自C、CH、CH2、P、N、NH、S和不存在；R'和I^獨(dú)立為不存在或選自氫、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳基烷基和?；籛選自氫、烷基、芳基、酰氨基、芳基酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、芳基氨基羰基、烷氧基羰基、烷磺?；?、芳烴磺?；h(huán)烷基磺?；碗s芳烴磺?；?，其各自可任選被取代；A選自氫、烷基、烷氧基、鏈烯基、鏈烯基氧基、炔基、炔基氧基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、二環(huán)基、芳基、雜芳基、稠環(huán)芳基或雜芳基、芳氧基、芳基烷基、芳基烷氧基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、OOR4-S-CH2—dR4——-CH2—R4—S—CH「、R4—g—CH「、8、，和R、,-CH2—R4,其各自可任選被取代；和R4和R5與氮原子一起形成5或6元雜環(huán)或各自獨(dú)立選自氫、烷基、烷氧基、鏈烯基、鏈烯基氧基、炔基、炔基氧基、環(huán)烷基、芳基、芳氧基、芳基烷基、芳基烷氧基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基，其各自可任選被取代；或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥。4.權(quán)利要求3的化合物，其中X選自氧和氮。5.權(quán)利要求3的化合物，其中Z1、ZZ和ZS各自獨(dú)立為N、C或CH。6.權(quán)利要求3的化合物，其中Y為直接鍵。7.權(quán)利要求3的化合物，其中Y為選自以下的連接基團(tuán)二硫鍵、醚鍵、硫醚鍵、亞烷基或亞烯基鍵、氨基或肼基鍵、酯基鍵、硫代酸酯鍵、酰胺鍵、酸-不穩(wěn)定鍵，和席夫堿鍵。8.權(quán)利要求3的化合物，其中R'和I^各自獨(dú)立不存在或為氫。9.權(quán)利要求3的化合物，其中RS選自氫、芳基氨基、芳基氨基羰基和芳烴磺?；?，其各自可任選被取代。10.權(quán)利要求3的化合物，其中每個A獨(dú)立選自s—ch2—、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>r4—s——ch「、o、,和r，其各自可任選被取代。11.權(quán)利要求3的化合物，其中R4和R5各自獨(dú)立選自環(huán)烷基、芳基、芳氧基、芳基烷基、芳基烷氧基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、噻唑基、三唑基、。米唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基，其各自可任選被取代。12.權(quán)利要求3的化合物，其中R"和RS與氮原子一起形成被一個或多個另外的雜原子任選間斷的6元環(huán)。13.式(II)的化合物，其中所述化合物為選自表l的化合物中的至少一個化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和前藥。14.式(II)的化合物，其中所述化合物為選自表2的化合物中的至少一個化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和前藥。15.權(quán)利要求1-14中任一項的化合物，其中所述化合物不是表3的化合物。16.根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥在制備治療或預(yù)防CNS疾病或淀粉樣蛋白相關(guān)疾病的藥物中的用途。17.根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥在制備用于治療或預(yù)防阿爾茨海默氏病或淀粉樣蛋白相關(guān)疾病的藥物中的用途。18.—種用于治療或預(yù)防CNS疾病或淀粉樣蛋白相關(guān)疾病的藥用組合物，它包含才艮據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥。19.一種藥用組合物，它包含根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥。20.權(quán)利要求18-19中任一項的藥用組合物，它還包含增加所述化合物的腦生物可利用率的化合物。21.權(quán)利要求20的藥用組合物，其中增加所述化合物的腦生物可利用率的化合物為促進(jìn)滲透血腦屏障的化合物。22.權(quán)利要求21的藥用組合物，其中所述促進(jìn)滲透血腦屏障的的藥物為L-精氨酸。23.—種用于治療CNS疾病或淀粉樣蛋白相關(guān)疾病的藥劑盒，它包含權(quán)利要求1-15中任一項的或在表中描述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥，以及用于本發(fā)明方法的說明書。24.—種在患者中治療或預(yù)防CNS疾病或淀粉樣蛋白相關(guān)疾病的方法，它包括給予有需要的患者有效治療或預(yù)防CNS紊亂或淀粉樣蛋白相關(guān)疾病的量的權(quán)利要求1-15中任一項的或在表中描述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥。25.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中淀粉樣蛋白原纖維形成或沉積、神經(jīng)變性或細(xì)胞毒性在給予所述化合物后被減輕或抑制。26.根據(jù)權(quán)利要求24或25的方法，其中所述患者為人。27.—種在患者中治療阿爾茨海默氏病的方法，它包括給予患者有效量的權(quán)利要求1-15中任一項的或在表中描述的治療化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥，以便治療阿爾茨海默氏病。28.—種治療患有淀粉樣蛋白沉積的患者的Ap-相關(guān)疾病的方法，它包括給予所述患者有效量的權(quán)利要求1-15中任一項的或在表中描述的治療化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥，以便治療AP-相關(guān)疾病。29.根據(jù)權(quán)利要求24-28中任一項的方法，其中所述治療化合物經(jīng)口服給予。30.根據(jù)權(quán)利要求24-29中任一項的方法，其中所述治療化合物在藥學(xué)上可接受的溶媒中給予。31.前述方法權(quán)利要求中^f壬一項的方法，其中所述藥用組合物治療性地或預(yù)防性地給予患者。32.前述方法權(quán)利要求中任一項的方法，其中所述淀粉樣蛋白相關(guān)疾病通過減輕或預(yù)防炎癥來治療或預(yù)防。33.前述方法權(quán)利要求中^f壬一項的方法，其中所述淀粉樣蛋白相關(guān)疾病通過抑制淀粉樣蛋白沉積來治療或預(yù)防。34.—種預(yù)防、減慢，或中止疾病發(fā)展的方法，它包括給予患者有效量的權(quán)利要求1-15中任一項的或在表中描述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥，以便預(yù)防、減慢，或中止所述疾病的發(fā)展。35.權(quán)利要求24-34中任一項的方法，其中所述患者患有阿爾茨海默氏病、輕度認(rèn)知損害或腦淀粉樣蛋白血管病，以及給藥后可穩(wěn)定認(rèn)知功能，預(yù)防認(rèn)知功能的進(jìn)一步減退，或預(yù)防、減慢，或中止所述患者中出現(xiàn)的疾病的發(fā)展。36.—種雙功能化合物，它包含BBB轉(zhuǎn)運(yùn)介質(zhì)和用于治療CNS紊亂或淀粉樣蛋白相關(guān)疾病的部分，或其藥學(xué)上可接受的鹽。37.權(quán)利要求36的化合物，其中所述BBB轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介質(zhì)為大的中性氨基酸或大的中性氨基酸類似物。38.—種治療患者CNS紊亂或淀粉樣蛋白相關(guān)疾病的方法，它包括聯(lián)合給予權(quán)利要求1-15中任一項的或在表中描述的化合物以及促進(jìn)滲透血腦屏障的藥物，以^更治療CNS紊亂或淀粉樣蛋白相關(guān)疾病。39.權(quán)利要求38的方法，其中所述促進(jìn)滲透血腦屏障的藥物為L-精氨酸。全文摘要本發(fā)明描述了用于治療或預(yù)防CNS和淀粉樣蛋白相關(guān)疾病的方法、化合物、藥用組合物和藥劑盒。也描述了用于檢測、診斷、監(jiān)測和治療或預(yù)防CNS和淀粉樣蛋白相關(guān)疾病的方法、化合物、藥用組合物和藥劑盒。特別是描述了改進(jìn)的血腦屏障(BBB)載體如苯丙氨酸衍生物，以提供選擇CNS藥物候選物的參數(shù)，所述CNS藥物候選物被設(shè)計采用特殊的活性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白而滲透進(jìn)腦內(nèi)。文檔編號C07D263/30GK101103018SQ200580046704公開日2008年1月9日申請日期2005年11月16日優(yōu)先權(quán)日2004年11月16日發(fā)明者F·熱爾韋斯,伊莎貝爾·瓦拉德,吳新福,孔憲起申請人:神經(jīng)化學(xué)(國際)有限公司