專利名稱：作為黃體酮受體調(diào)節(jié)劑的三取代噻吩類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新三取代噻吩類衍生物、包含它們的藥用組合物及其在治療或預防由黃體酮受體激動劑和拮抗劑介導的病癥和疾病中的用途。這些化合物的臨床用途涉及激素避孕，治療和/或預防繼發(fā)性痛經(jīng)、閉經(jīng)、功能失調(diào)性子宮出血、子宮平滑肌瘤、子宮內(nèi)膜異位；多囊性卵巢綜合征；子宮內(nèi)膜、卵巢、乳腺、結(jié)腸、前列腺的癌和腺癌。本發(fā)明的另外用途包括刺激食物攝取。
背景技術(shù)：
細胞內(nèi)受體是一類涉及基因蛋白調(diào)節(jié)的結(jié)構(gòu)相關(guān)蛋白。類固醇受體是包括黃體酮受體(PR)、雄激素受體(AR)、雌激素受體(ER)、糖皮質(zhì)激素受體(GR)和鹽皮質(zhì)激素受體(MR)的這些受體的亞型。通過此類因子調(diào)節(jié)基因需要細胞內(nèi)受體和相應的配體，該配體具有以影響基因轉(zhuǎn)錄的方式與受體選擇性結(jié)合的能力。
已知黃體酮受體調(diào)節(jié)劑(結(jié)合孕激素(Pogestagens))在哺乳動物發(fā)育和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中起重要作用。已知哺乳動物腺體發(fā)育、排卵和維持懷孕需要黃體酮。目前，已臨床批準甾體孕酮激動劑和拮抗劑用于避孕、激素替代療法(HRT)和治療性流產(chǎn)。另外，有確鑿的臨床前和臨床證據(jù)表明，孕酮拮抗劑具有治療子宮內(nèi)膜異位、子宮平滑肌瘤(纖維瘤)、功能失調(diào)性子宮出血和乳腺癌的價值。
已證實，目前的甾體類結(jié)合孕激素相當安全，耐受性良好。但有時，有副作用(例如乳腺觸痛、頭痛、抑郁和體重增加)的報道，這些甾體類結(jié)合孕激素單獨或與雌激素類化合物聯(lián)合可造成這些副作用。
一種受體的甾體類配體通常出現(xiàn)與其它甾體類受體交叉反應性。作為實例，許多結(jié)合孕激素也與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合。非甾體類結(jié)合孕激素與類固醇無分子結(jié)構(gòu)相似性，因此，人們還可預計到它們存在物理化學性質(zhì)、藥代動力學(PK)參數(shù)、組織分布(例如CNS對周圍)的差異，更重要的是，非甾體類結(jié)合孕激素可能對其它類固醇受體沒有/較少交叉反應性。因此，在可預見的未來，非甾體類結(jié)合孕激素很可能在生殖藥理學上作為主要的角色出現(xiàn)。
已知黃體酮受體存在兩種同種型，即全長黃體酮受體同種型(PR-B)及其較短反向部分(PR-A)。近來，對剔除黃體酮受體的小鼠(PRKO，缺乏A-和B-型兩種受體)、特異性剔除PR-A同種型(PRAKO)和剔除PR-B同種型(PRBKO)的小鼠進行了廣泛的研究。在根據(jù)生育力、排卵子宮接受能力、子宮增生、乳腺增生、雌性小鼠的性感受性、雄性小鼠性活動和雄性小鼠殺嬰傾向的生理學研究中，發(fā)現(xiàn)PRKO、PRAKO和PRBKO的不同顯型。這些發(fā)現(xiàn)給合成化學技術(shù)人員提供洞察力，即不僅要構(gòu)建選擇性黃體酮受體調(diào)節(jié)劑(SPRM)，而且還要構(gòu)建PR-A或PR-B選擇性黃體酮受體調(diào)節(jié)劑。
發(fā)明概述本發(fā)明提供式(I)的新型三取代噻吩類化合物或其藥學上可接受的鹽 其中R1和R2獨立選自氫、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基和雜芳基-烷基；其中所述環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳基-烷基任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代鹵素、羥基、烷基、烷氧基、-S(烷基)、-SO2RC、NO2、CN、CO2H、RC、-ORC、-SO2-NRDRE、-NRDRE、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-ORF和CF3；其中RC選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基-烷基、雜環(huán)烷基和雜環(huán)烷基-烷基；其中Q選自O(shè)、S、NH、N(烷基)和-CH＝CH-；其中RD和RE各自獨立選自氫和烷基；或者RD和RE與它們連接的氮原子結(jié)合在一起形成4-8元環(huán)，該環(huán)選自雜芳基或雜環(huán)烷基；其中所述雜芳基或雜環(huán)烷基任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代鹵素、羥基、烷基、烷氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、CF3或氰基；其中RF選自氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基-烷基、雜環(huán)烷基和雜環(huán)烷基-烷基；其中所述環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜芳基-烷基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基-烷基任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代鹵素、羥基、烷基、烷氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、CF3、硝基或氰基；或者，R1和R2與它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成C(O)，或形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；R3為任選被最多達3個R5取代的芳基或雜芳基；其中R5獨立選自鹵素、羥基、RC、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、CF3、SO2(烷基)、-C(O)RG、-C(O)ORG、-OC(O)RG、-OC(O)ORG、-OC(O)N(RG)2、-N(RG)C(O)RG、-OSi(RG)3-ORG、-SO2N(RG)2、-O-(烷基)1-4-C(O)RG和-O-(烷基)1-4-C(O)ORG；其中各RG獨立選自氫、烷基、芳基、芳烷基；其中所述烷基、芳基或芳烷基任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵素、羥基、硝基、氰基、-OC(O)-烷基或-C(O)O-烷基；
或者兩個RG基團與它們連接的氮原子結(jié)合在一起形成雜環(huán)烷基；其中所述雜環(huán)烷基任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代鹵素、羥基、烷基、烷氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；R4為烷基、芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基任選被最多達3個R5取代。
本發(fā)明的示例是含藥學上可接受的載體和任何上述化合物的藥用組合物。本發(fā)明的一個示例是通過將任何上述化合物和藥學上可接受的載體混合制備的藥用組合物。本發(fā)明的示例是制備藥用組合物的方法，該方法包括將任何上述化合物與藥學上可接受的載體混合。
本發(fā)明的示例是在有需要的患者中治療由一種或多種黃體酮受體介導的病癥的方法，該方法包括給予該患者治療有效量的任何上述化合物或藥用組合物。
本發(fā)明的示例是避孕方法，該方法包括給予有需要的患者聯(lián)合療法，該聯(lián)合療法用治療有效量的式(I)化合物和雌激素化合物。
本發(fā)明的另一個實例是本文中所述任何化合物在制備藥物中的用途，該藥物用于在有需要的患者中治療(a)功能失調(diào)性出血，(b)子宮內(nèi)膜異位，(c)子宮平滑肌瘤，(d)繼發(fā)性閉經(jīng)，(e)多囊性卵巢綜合征，(f)子宮內(nèi)膜、卵巢、乳腺、結(jié)腸、前列腺的癌和腺癌，(g)刺激食物攝取。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及式(I)化合物
其中R1、R2、R3和R4同本文定義，此類化合物可用于治療黃體酮受體介導的病癥。更尤其是，本發(fā)明化合物可用于治療和預防黃體酮-A和黃體酮-B受體介導的病癥。更優(yōu)選，本發(fā)明化合物是組織選擇性黃體酮受體調(diào)節(jié)劑。
本發(fā)明黃體酮受體拮抗劑單獨或與雌激素化合物聯(lián)合使用，可用于避孕和治療和/或預防良性和惡性腫瘤疾病的方法。本發(fā)明化合物和藥用組合物的具體用途包括治療和/或預防子宮平滑肌瘤、子宮內(nèi)膜異位、良性前列腺肥大；子宮內(nèi)膜、卵巢、乳腺、結(jié)腸、前列腺、垂體的癌和腺癌；腦膜瘤和其它激素依賴性腫瘤。本發(fā)明黃體酮受體拮抗劑的其它用途包括使牲畜同步動情。
單獨或聯(lián)合使用的本發(fā)明黃體酮受體激動劑可用于避孕和治療和/或預防以下疾病的方法中功能失調(diào)性出血、子宮平滑肌瘤、子宮內(nèi)膜異位、多囊性卵巢綜合征；子宮內(nèi)膜、卵巢、乳腺、結(jié)腸、前列腺的癌和腺癌。本發(fā)明其它用途包括刺激食物攝取。
在本發(fā)明的實施方案中，R1和R2與它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成C(O)，或形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。
在另一個實施方案中，R3選自芳基、噻吩基和吡啶基。
在另一個實施方案中，R4為取代的芳基。
在本發(fā)明的還另一個實施方案中，R4為C1-8烷基。
本發(fā)明的實施方案是式(I)的化合物，其中R3為4-吡啶基，R4為芳基、雜芳基、取代芳基、取代雜芳基或C1-4烷基。
在用于藥物時，本發(fā)明化合物的鹽是指無毒性的“藥學上可接受的鹽”。但其它鹽可用于制備本發(fā)明化合物或其藥學上可接受的鹽?；衔锏暮线m的藥學上可接受的鹽包括酸加成鹽，可通過例如將化合物溶液與藥學上可接受的酸例如鹽酸、硫酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸溶液混合，形成此類鹽。另外，當本發(fā)明化合物具有酸性部分時，其合適的藥學上可接受的鹽可包括堿金屬鹽例如鈉或鉀鹽；堿土金屬鹽例如鈣或鎂鹽；和由合適的有機配體形成的鹽例如季銨鹽。因此，代表性藥學上可接受的鹽包括以下鹽乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、依地酸鈣、樟磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酰基阿散酸鹽、己基間苯二酚鹽、哈胺青霉素G(hydrabamine)鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘鹽、異硫代硫酸鹽(isothionate)、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺銨鹽、油酸鹽、撲酸鹽(雙羥萘酸鹽)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙基碘化物(triethiodide)和戊酸鹽。
本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括本發(fā)明化合物的前藥。一般而言，此類前藥應為這些化合物的官能衍生物，它們在體內(nèi)易于轉(zhuǎn)化為需要的化合物。因此，在本發(fā)明治療方法中，術(shù)語“給予”應包括用具體公開的化合物，或用不可能具體公開但給予患者后在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為特定化合物的化合物，治療各種所述病癥。選擇和制備合適前藥衍生物的常規(guī)方法在例如″Design of Prodrugs″，H.Bundgaard，Elsevier編著，1985中有描述。
本文中使用的術(shù)語“孕激素拮抗劑”應包括米非司酮、J-867(Jenapharm/TAP Pharmaceuticals)、J-956(Jenapharm/TAPPharmaceuticals)、ORG-31710(Organon)、ORG-33628(Organon)、ORG-31806(Organon)、奧那司酮和PRA248(Wyeth)。
除另外說明外，本文中使用的“鹵素”應表示氯、溴、氟和碘。
除另外說明外，在本文中無論單獨或作為取代基一部分使用的術(shù)語“烷基”包括1-8個碳原子的直鏈和支鏈組合物。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等。除另外說明外，當“低級”與烷基一起使用時，表示1-4個碳原子的碳鏈組合物。類似的，無論單獨或作為大取代基一部分使用的基團“-(烷基)0-4-”應表示不存在烷基，或存在含1-4個碳原子的烷基。合適的實例包括但不限于-CH2-、-CH2CH2-、CH2-CH(CH3)-、CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、CH2CH2CH2CH2-等。
除另外說明外，本文中使用的“烷氧基”應表示上述直鏈或支鏈烷基的氧醚基團。例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正己氧基等。
除另外說明外，本文中使用的“芳基”應指未被取代的碳環(huán)芳基，例如苯基、萘基等。
除另外說明外，本文中使用的“芳烷基”應表示被芳基例如苯基、萘基等取代的任何低級烷基。合適的實例包括芐基、苯乙基、苯丙基、萘甲基等。
除另外說明外，本文中使用的術(shù)語“環(huán)烷基”應表示任何穩(wěn)定的3元-8元單環(huán)飽和環(huán)系統(tǒng)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。
除另外說明外，本文中使用的術(shù)語“環(huán)烷基-烷基”應表示被環(huán)烷基取代的任何低級烷基。合適的實例包括但不限于環(huán)己基-甲基、環(huán)戊基-甲基、環(huán)己基-乙基等。
除另外說明外，本文中使用的術(shù)語“酰氧基”應表示式-O-C(O)-R基團，其中R為烷基、芳基或芳烷基，其中所述烷基、芳基或芳烷基任選被取代。本文中使用的術(shù)語“羧酸酯基”應表示式-C(O)O-R基團，其中R為烷基、芳基或芳烷基，其中所述烷基、芳基或芳烷基任選被取代。
除另外說明外，本文中使用的“雜芳基”應表示任何5或6元單環(huán)芳環(huán)結(jié)構(gòu)，該環(huán)結(jié)構(gòu)含至少一個選自O(shè)、N和S的雜原子，任選含1-3個獨立選自O(shè)、N和S的另外雜原子；或9或10元雙環(huán)芳環(huán)結(jié)構(gòu)，該環(huán)結(jié)構(gòu)含至少一個選自O(shè)、N和S的雜原子，任選含1-4個獨立選自O(shè)、N和S的另外雜原子?？稍诃h(huán)中任何雜原子或碳原子上連接雜芳基，以形成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。
除另外說明外，本文中使用的術(shù)語“雜芳基-烷基”應表示任何被雜芳基取代的低級烷基。合適的實例包括但不限于吡啶基-甲基、異喹啉基-甲基、噻唑基-乙基、呋喃基-乙基等。
本文中使用的術(shù)語“雜環(huán)烷基”應表示任何5元-7元單環(huán)飽和或部分不飽和環(huán)結(jié)構(gòu)，該環(huán)結(jié)構(gòu)含至少一個選自O(shè)、N和S的雜原子，任選含1-3個獨立選自O(shè)、N和S的另外雜原子；或9-10元飽和、部分不飽和或部分芳族雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)，該環(huán)系統(tǒng)含至少一個選自O(shè)、N和S的雜原子，任選含1-4個獨立選自O(shè)、N和S的另外雜原子?？稍诃h(huán)中的任何雜原子或碳原子上連接雜環(huán)烷基，以形成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。
合適的雜芳基的實例包括但不限于吡咯啉基、吡咯烷基、二氧雜環(huán)戊烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、二烷基、嗎啉基、二噻烷基、硫代嗎啉基、哌嗪基、三噻烷基、二氫吲哚基、色烯基、3，4-亞甲二氧基苯基、2，3-二氫苯并呋喃基等。
除另外說明外，本文中使用的術(shù)語“雜環(huán)烷基-烷基”應表示任何被雜環(huán)烷基取代的低級烷基。合適的實例包括但不限于哌啶基-甲基、哌嗪基-甲基、哌嗪基-乙基、嗎啉基-甲基等。
當特定基團被“取代”時(例如環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基)，該基團可具有一個或多個取代基，優(yōu)選1-5個取代基，更優(yōu)選1-3個取代基，最優(yōu)選1-2個取代基，這些取代基獨立選自所列舉的取代基。另外，當芳烷基、雜芳基-烷基、雜環(huán)烷基-烷基或環(huán)烷基-烷基被取代時，一個或多個取代基可在該基團的任何部分上(即一個或多個取代基可在芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基或該基團的烷基部分上)。
關(guān)于取代基，術(shù)語“獨立”表示當可能存在一個以上此類取代基時，此類取代基彼此可相同或不同。
在本公開中采用標準命名法，先描述指定側(cè)鏈的末端部分，然后描述朝向連接位點的相鄰官能團。因此，例如“苯基C1-C6烷基氨基羰基C1-C6烷基”取代基是指下式基團 用于本說明書，尤其流程和實施例中的縮寫如下Ac ＝乙?；?-C(O)-CH3)DCM＝二氯甲烷DIPEA或DIEA＝二異丙基乙胺DMAP ＝N，N-二甲氨基吡啶DMF＝二甲基甲酰胺ERT＝雌激素替代療法Et ＝乙基(即-CH2CH3)EtOAc ＝乙酸乙酯FBS＝胎牛血清HPLC ＝高效液相色譜HRT＝激素替代療法LHMDS或LiHMS或＝六甲基二硅烷基氨基化鋰(TMS)2NLi或LiN(TMS)2MeOH＝甲醇Ph ＝苯基PPTS＝對甲苯磺酸吡啶TBAF＝四正丁基氟化銨
TBDMS ＝叔丁基二甲基硅烷TBS ＝叔丁基-二甲基-甲硅烷基TBSCl ＝叔丁基二甲基氯硅烷TEA或Et3N ＝三乙胺TFA ＝三氟乙酸THF ＝四氫呋喃TMS ＝三甲基甲硅烷基TsOH＝對甲苯磺酸本文中使用的術(shù)語“患者”是指作為治療、觀察或?qū)嶒災繕说膭游?，?yōu)選哺乳動物，最優(yōu)選人。
本文中使用的術(shù)語“治療有效量”表示研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)師或其它臨床人員正在尋找的在組織系統(tǒng)、動物或人中引起生物或醫(yī)學反應的活性化合物或藥物的量，所述反應包括緩解所治療疾病或病癥的癥狀。其中本發(fā)明涉及包括給予一種或多種式I化合物和孕激素或孕激素拮抗劑的聯(lián)合療法，“治療有效量”應表示一起給予藥物的組合的量，以便聯(lián)合作用引起需要的生物或醫(yī)學反應。例如，包括給予式I化合物和孕激素的聯(lián)合療法的治療有效量為當一起或續(xù)貫給藥時，產(chǎn)生療效的聯(lián)合作用的式I化合物的量和孕激素的量。另外，本領(lǐng)域技術(shù)人員會認識到，在治療有效量的聯(lián)合療法情況中，如以上實例，式I化合物的量和/或孕激素或孕激素拮抗劑的量各自可以為或可以不為治療有效量。
本文中使用的術(shù)語“聯(lián)合療法”應表示通過給予一種或多種式I化合物和孕激素或孕激素拮抗劑，治療有需要的患者，其中通過任何適當方式，同時、續(xù)貫、分別或用單一藥物制劑，給予一種或多種式I化合物和孕激素或孕激素拮抗劑。當按分開的劑型給予一種或多種式I化合物和孕激素或孕激素拮抗劑時，每種化合物每日給予的劑量次數(shù)可以相同或不同?？赏ㄟ^相同或不同的給藥途徑，給予一種或多種式I化合物和孕激素或孕激素拮抗劑。合適的給藥方法的實例包括但不限于口服、靜脈內(nèi)(iv)、肌內(nèi)(im)、皮下(sc)、透皮和直腸。也可以將化合物直接給予神經(jīng)系統(tǒng)，包括但不限于通過腦內(nèi)、心室內(nèi)、腦室內(nèi)、鞘內(nèi)、腦池內(nèi)、脊柱內(nèi)和/或脊柱周圍給藥途徑，由顱內(nèi)或脊柱內(nèi)針和/或帶或不帶泵裝置的導管釋藥?？砂凑胀瑫r或交替給藥方案，在治療過程中，按相同或不同的次數(shù)，以分開或單一形式，同時給予一種或多種式I化合物和孕激素或孕激素拮抗劑。
本文中使用的術(shù)語“組合物”將包括含指定量的指定成分的產(chǎn)品，和由指定量的指定成分的組合直接或間接產(chǎn)生的任何產(chǎn)品。
可以按照流程1所示方法制備式(I)化合物，其中R3為4-吡啶基，R4為芳基，R1和R2為O。
更詳細地講，在0-25℃的范圍內(nèi)，在有機溶劑如四氫呋喃、1，4-二氧雜環(huán)戊烷、乙醚等中，在有機酸如乙酸、p-TSA、草酸等存在下，使式(II)的適當取代化合物，其中X和Y為O或S，為已知化合物或由已知方法制備的化合物；與已知化合物的式(III)化合物反應，產(chǎn)生相應的式(IV)化合物。通過各種偶聯(lián)反應包括Willgerodt-Kindler反應，可實現(xiàn)化合物II和化合物III與硫的縮合，從而產(chǎn)生化合物IV。
在0-250℃的范圍內(nèi)，在HC(OEt)3或HC(OMe)3存在下，使式(IV)化合物與式(V)的適當取代化合物反應，產(chǎn)生相應的式(VI)化合物，所述式(V)化合物為已知的環(huán)狀或正鏈仲胺。
相應地，在25-150℃高溫下，在有機溶劑如甲醇、甲苯、苯、四氫呋喃、二氯甲烷中，在有機堿如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶等；或無機堿如K2CO3、Na2CO3等存在下，使式(VI)化合物與適當取代的溴代酮反應，產(chǎn)生相應的式(VII)化合物。
在如丙酮、四氫呋喃、1，4-二烷等有機溶劑中，在有機質(zhì)子酸如乙酸、樟腦磺酸、p-TSA、草酸等存在下，將式(VII)化合物脫保護，產(chǎn)生式(VIII)化合物。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認識到可能必需和/或期望在上述方法的任何步驟中保護一個或多個R1、R2和/或R3、R4基團。這可用已知的保護基團，已知的保護和脫保護試劑以及條件下完成，例如《ProtectiveGroups in Organic Chemistry》，J.F.W.McOmie主編，Plenum Press，1973；和T.W.Greene和P.G.M.Wuts，《Protective Groups in OrganicSynthesis》，John Wiley & Sons，1991中所描述的那些。
表1
在分子中具體位置上的任何取代基或變量的定義將獨立于其在該分子中其它位置的定義。應理解，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可選擇本發(fā)明化合物上的取代基和取代方式，以提供化學上穩(wěn)定，且可通過本領(lǐng)域已知技術(shù)和本文中提出的那些方法容易地合成的化合物。
本發(fā)明化合物可以鹽形式使用，此類鹽由藥學或生理上可接受的酸或堿衍生而成。這些鹽包括但不限于以下鹽與無機酸例如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸形成的鹽；和為該情況，即可為與有機酸例如乙酸、草酸、琥珀酸和馬來酸形成的鹽。其它鹽包括堿金屬或堿土金屬的鹽，例如為酯、氨基甲酸酯和其它常規(guī)“前藥”形式的鈉、鉀、鈣或鎂鹽，當按這種形式給藥后，它們在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性部分。
本發(fā)明包括藥用組合物，該組合物含一種或多種本發(fā)明化合物，優(yōu)選與一種或多種藥學上可接受的載體和/或賦形劑組合。本發(fā)明還包括避孕方法和治療或預防與黃體酮受體有關(guān)的疾病的方法，該方法包括給予有需要的哺乳動物藥學有效量的一種或多種上述化合物，其中R4為烷基、芳基、雜芳基或烷基芳基。
本發(fā)明黃體酮受體拮抗劑單獨或與雌激素或部分雌激素拮抗劑聯(lián)合使用，可用于避孕和治療和/或預防良性和惡性腫瘤疾病的方法。本發(fā)明化合物和藥用組合物的具體用途包括治療和/或預防子宮平滑肌瘤、子宮內(nèi)膜異位、良性前列腺肥大；子宮內(nèi)膜、卵巢、乳腺、結(jié)腸、前列腺、垂體的癌和腺癌；腦膜瘤和其它激素依賴性腫瘤。本發(fā)明黃體酮受體拮抗劑的其它用途包括使牲畜同步動情。
當用于避孕時，本發(fā)明黃體酮受體拮抗劑可單獨使用，按0.1-500mg/日連續(xù)給藥；或按不同的方案使用，該方案給予孕酮21日后，需要用黃體酮受體拮抗劑治療2-4日。按該方案，先給予0.1-500mg日劑量的孕酮(例如左炔諾孕酮、曲美孕酮、孕二烯酮(gestodene)、醋酸炔諾酮、諾孕酯或醋酸環(huán)丙孕酮)，然后給予0.1-500mg日劑量的本發(fā)明黃體酮受體拮抗劑。
單獨或聯(lián)合使用的本發(fā)明黃體酮受體激動劑也可用于避孕和治療和/或預防以下疾病的方法中功能失調(diào)性出血、子宮平滑肌瘤、子宮內(nèi)膜異位、多囊性卵巢綜合征；子宮內(nèi)膜、卵巢、乳腺、結(jié)腸、前列腺的癌和腺癌。本發(fā)明其它用途包括刺激食物攝取。
當用于避孕時，優(yōu)選聯(lián)合或續(xù)貫使用本發(fā)明黃體酮受體激動劑和雌激素激動劑(例如炔雌醇)。優(yōu)選的黃體酮受體激動劑的劑量為0.01mg和500mg/日。
本發(fā)明還包括藥用組合物，該組合物含有一種或多種本文中所述化合物，優(yōu)選與一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑組合。當此類化合物用于以上用途時，它們可與一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑例如溶劑、稀釋劑等組合，并可按以下形式口服給藥例如片劑、膠囊劑、可分散散劑、顆粒劑或含例如約0.05-5％懸浮劑的混懸劑；含例如約10-50％糖的糖漿以及含例如20-50％乙醇的酏劑等，或為含約0.05-5％懸浮劑的無菌注射用等滲介質(zhì)溶液或混懸液形式。此類藥物制劑可含有例如與載體組合的約25％-約90％活性成分，更通常約5％-60％重量。
所用活性成分的有效劑量可根據(jù)具體使用的化合物、給藥模式和所治療病癥的嚴重性而變化。但一般而言，當按約0.01-約500mg/kg動物體重的日劑量，優(yōu)選按雙劑量每日2-4次，或按緩釋形式給予本發(fā)明化合物時，可得到滿意的結(jié)果。對于大多數(shù)大型哺乳動物，總?cè)談┝繛榧s1-100mg，優(yōu)選約2-80mg。適合內(nèi)部使用的劑型含約0.5-500mg活性化合物，該活性化合物與藥學上可接受的固體或液體載體充分混合?？烧{(diào)整該劑量方案，以便提供最佳治療反應。例如，可每日給予幾個分劑量，或可視治療情況的輕重程度，按比例減少劑量。
可通過口服和靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下途徑給予這些活性化合物。固體載體包括淀粉、乳糖、磷酸二鈣、微晶纖維素、蔗糖和高嶺土，而液體載體包括無菌水、聚乙二醇、非離子型表面活性劑和食用油例如玉米、花生和芝麻油，因它們適合活性成分的性質(zhì)和需要給藥的具體形式?？勺詈冒ㄖ苽渌幱媒M合物的常用助劑，例如矯味劑、著色劑、防腐劑和抗氧劑例如維生素E、抗壞血酸、BHT和BHA。
按照便于制備和給藥的角度考慮，優(yōu)選的藥用組合物是固體組合物，尤其是片劑和硬填充或液體填充的膠囊。優(yōu)選口服給予化合物。
也可通過腸胃外或腹膜內(nèi)給予這些活性化合物?？捎门c表面活性劑例如羥丙基纖維素適當混合的水，制備這些活性化合物的游離堿或藥理學上可接受的鹽溶液或混懸液。也可在甘油、液體、聚乙二醇及其油混合物中制備分散體。在普通儲存和使用條件下，這些制劑含有防止微生物生長的防腐劑。
適合注射用的藥物形式包括無菌水性溶液或分散體，和用于臨用前制備分散體的無菌注射液的無菌粉末。在所有情況下，該形式必須無菌且必須具有易于注射器推出能力的流動性。在制備和儲存條件下，它必須穩(wěn)定，且必須在抗微生物例如細菌和真菌污染作用下保存。載體可以是溶劑或含例如水、醇(例如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇)、其合適的混合物和植物油的分散介質(zhì)。
以下非限定性實施例舉例說明本發(fā)明化合物的制備和用途。
實施例1
A、1-(1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-2-吡啶-4-基-乙硫酮 將1-吡啶-4-基-乙酮(12.1g，0.1mol)、硫(3.36g，0.105mol)和1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷與對甲苯磺酸(0.50g，2.8mmol)混合，加熱到120℃，保持3小時。將漿狀物傾入甲醇(50毫升)中。淺黃色的固體沉淀析出。將固體沉淀過濾，另用20毫升甲醇洗滌。干燥固體，得到產(chǎn)物(24g，86.3％)。
1H NMR(CD3OD)δ8.41(m，2H)，7.42(m，2H)，4.35(m，4H)，3.91(m，4H)，3.78(m，2H)，1.80(m，2H)，1.48(m，2H).MS(m/z)279(MH+).
B、1-(1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-3-嗎啉-4-基-2-吡啶-4-基-丙烯硫酮 將1-(1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-2-吡啶-4-基-乙硫酮(20g，72mmol)、原甲酸三乙酯(21.3g，144mol)、嗎啉(48g，55mmol)在125℃攪拌4小時。在室內(nèi)真空、100℃下，將溶劑和過量試劑蒸餾除去。黃色沉淀析出。在0℃下30分鐘后，收集沉淀，用水(10毫升)洗滌，抽氣干燥過夜，得到產(chǎn)物(20g，54％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.32(m，2H)，7.02(m，2H)，6.40(s，1H)，4.61(m，1H)，4.30(m，1H)3.98(m，4H)，3.70(m，6H)，3.5(s，4H)，3.20(m，2H)，2.10(m，1H)，1.80(m，2H).MS(m/z)376(MH+).
C、(3，4-二氯-苯基)-[5-(1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-4-吡啶-4-基-噻吩-2-基]-甲酮 在65℃下，在甲醇(1毫升)中，將1-(1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-3-嗎啉-4-基-2-吡啶-4-基-丙烯硫酮(75mg，0.020mmol)、2-溴-1-(3，4-二氯-苯基)-乙酮(67mg，0.020mmol)與三乙胺(21mg，0.02毫升)一起攪拌4小時。該溶液用乙酸乙酯(20毫升)稀釋，用鹽水洗滌三次。殘余物用制備型硅膠板(5％甲醇/二氯甲烷)純化，得到黃色固體產(chǎn)物(33mg，35％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.6(m，2H)，7.81(s，1H)，7.61-7.47(m，5H)，3.72(m，3.56(m，3H)，3.52(s，4H)，3.41(m，1H)，3.23(m，4H)，1.82(m，4H).MS(m/z)475(MH+).
實施例2[5-(1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-4-吡啶-4-基-噻吩-2-基]-(4-氟-苯基)-甲酮 以1-(1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-3-嗎啉-4-基-2-吡啶-4-基-丙烯硫酮和2-溴-1-(4-氟-苯基)-乙酮為原料，按照實施例1C中所述方法，制備標題產(chǎn)物，產(chǎn)率為33％。
1H NMR(CDCl3)δ8.61(dd，J＝1.5和4.6Hz，2H)，7.86-7.83(m，2H)，7.53-7.50(m，3H)，7.20-7.15(m，2H)，3.98(s，4H)，3.23(t，J＝5.7Hz，4H)，1.83(t，J＝5.7Hz，4H)；MS(m/z)425(MH+).
實施例3(4-氟-苯基)-[5-(1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-4-吡啶-4-基-噻吩-2-基]-甲酮 以1-(1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-3-嗎啉-4-基-2-吡啶-4-基-丙烯硫酮(374.5mg，1mmol)和2-溴-1-(4-氯-苯基)-乙酮(233mg，1mmol)為原料，按照實施例1C中所述方法，制備標題產(chǎn)物，產(chǎn)率為29％。
1H NMR(CDCl3)δ8.62-8.58(m，2H)，7.78-7.74(m，2H)，7.52-7.45(m，5H)，3.98(s，1H)，3.24(t，J＝5.7Hz，4H)，1.83(t，J＝5.8Hz，4H)；MS(m/z)441(MH+)；HRMSC23H21ClN2O3S的MH+理論值441.1039；實測值441.1025。
實施例4[5-(1.4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-4-吡啶-4-基-噻吩-2-基]-(4-硝基-苯基)-甲酮 以1-(1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-3-嗎啉-4-基-2-吡啶-4-基-丙烯硫酮(374.5mg，1mmol)和2-溴-1-(4-硝基-苯基)-乙酮(244mg，1mmol)為原料，按照實施例1C中所述方法，制備標題產(chǎn)物，產(chǎn)率為18％。
1H NMR(CDCl3)δ8.61(dd，J＝1.6和4.5Hz，2H)，8.36-8.33(m，2H)，7.95-7.92(m，2H)，7.47-7.46(m，3H)，3.99(s，4H)，3.27(t，J＝5.7Hz，4H)，1.83(t，J＝5.7Hz，4H)；MZ(m/e)452(MH+).
HRMSC23H21N3O5S的MH+理論值452.1280；實測值452.1286。
實施例51-[5-(1.4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-4-吡啶-4-基-噻吩-2-基]-1-酮 以1-(1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-3-嗎啉-4-基-2-吡啶-4-基-丙烯硫酮(374.5mg，1mmol)、1-溴-丁-2-酮(90％，0.11毫升，1mmol)為原料，按照實施例1C中所述方法，制備標題產(chǎn)物，產(chǎn)率為22％，為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ8.62(dd，J＝1.5和4.6Hz，2H)，7.65(s，1H)，7.55(dd，J＝1.5and4.6Hz，2H)，3.97(s，4H)，3.17(t，J＝5.7Hz，4H)，2.85(q，J＝7.4Hz，2H)，1.82(t，J＝5.7Hz，4H)，1.23(t，J＝7.4Hz，3H).MS(m/z)359(MH+)；HRMSC19H22N2O3S的MH+理論值359.1429；實測值359.1420。
實施例6[5-(1.4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-4-吡啶-4-基-噻吩-2-基]-苯基-甲酮
以2-溴-1-苯基-乙酮為原料，按照實施例1C中所述方法，制備標題產(chǎn)物，產(chǎn)率為28％，為黃色固體。
1H NMR(CDCl3)δ8.56(m，2H)，7.75(m，2H)，7.5(m，6H)，4.01(s，4H)，3.23(m，4H)，1.88(m，4H)；MS(m/z)407(MH+)；HRMSC23H22N2O3S的MH+理論值407.1429；實測值407.1436。
實施例7[5-(1.4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-4-吡啶-4-基-噻吩-2-基]-(3-甲氧基-苯基)-甲酮 用2-溴-1-(3-甲氧基-苯基)-乙酮為原料，按照實施例1C中所述方法，制備標題產(chǎn)物，產(chǎn)率為24％，為黃色固體。
1H NMR(CDCl3)δ8.65(m，2H)，7.59-7.10(m，7H)，3.95(s，4H)，3.25(m，4H)，1.82(m，4H)；MS(m/z)437(MH+)；HRMSC24H24N2O4S的MH+理論值437.1535；實測值437.1534。
實施例8(3，5-二-三氟甲基-苯基)-[5-(1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-4-吡啶-4-基-噻吩-2-基]-甲酮 以1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-溴-乙酮為原料，按照實施例1C中所述方法，制備標題產(chǎn)物，產(chǎn)率為18％。
1H NMR(CDCl3)δ8.60-7.39(m，7H)，3.95(s，4H)，3.28(m，4H)，1.82(m，4H)；MS(m/z)543(MH+)；HRMSC25H20F6N2O3S的MH+理論值543.1177；實測值543.1157。
實施例9[5-(1.4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-4-吡啶-4-基-噻吩-2-基]-(2-甲氧基-苯基)-甲酮 以1-(2-甲氧基-苯基)-2-溴-乙酮為原料，按照實施例1C中所述方法，制備標題產(chǎn)物，產(chǎn)率為23％。
1H NMR(CDCl3)δ8.55(m，2H)，7.45-7.30(m，7H)，6.95(m，2H)，3.95(s，4H)，3.21(m，4H)，1.81(m，4H)；MS(m/z)437(MH+)；HRMSC24H24N2O4S的MH+理論值437.1535；實測值437.1541。
實施例10(3-溴-苯基)-[5-(1.4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-4-吡啶-4-基-噻吩-2-基]-甲酮 以1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-溴-乙酮為原料，按照實施例1C中所述方法，制備標題產(chǎn)物，產(chǎn)率為25％。
1H NMR(CDCl3)δ8.61(m，2H)，7.91-7.31(m，7H)，3.94(s，4H)，3.23(m，4H)，1.81(m，4H)；MS(m/z)485，487(MH+)；HRMSC23H21BrN2O3S的MH+理論值485.0534；實測值485.0514。
實施例111-(5-苯甲?；?3-吡啶-4-基-噻吩-2-基)-哌啶-4-酮 將[5-(1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-4-吡啶-4-基-噻吩-2-基]-苯基-甲酮(39.5mg，0.097mmol)、對甲苯磺酸一水合物(37mg，0.194mmol，2當量)、丙酮(2毫升)和水(1毫升)的溶液加熱回流過夜。用水稀釋該溶液，用4N氫氧化鈉或1M碳酸鈉溶液調(diào)至堿性pH 14。用乙酸乙酯萃取該溶液兩次。有機萃取液經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，并用柱層析純化，得到黃色固體產(chǎn)物(22mg，63％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.61(m，2H)，7.81-7.45(m，8H)，3.46(m，4H)，2.52(m，4H).MS(m/z)363(MH+)，385(MNa+).
實施例121-[5-(3-甲氧基-苯甲?；?-3-吡啶-4-基-噻吩-2-基]-哌啶-4-酮 以[5-(1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-4-吡啶-4-基-噻吩-2-基]-(3-甲氧基-苯基)-甲酮為原料，按照實施例11中所述方法，制備標題產(chǎn)物，產(chǎn)率為73％。
1H NMR(CDCl3)δ8.65(m，2H)，7.51-7.12(m，9H)，3.42(m，4H)，2.62(m，4H)；Ms(m/z)393(MH+)，391(MH-)；
HRMSC22H20N2O3S的MH+理論值393.1273；實測值393.1280。
實施例131-[5-(4-氟-苯甲酰基)-3-吡啶-4-基-噻吩-2-基]-哌啶-4-酮 以[5-(1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-4-吡啶-4-基-噻吩-2-基]-(4-氟-苯基)-甲酮為原料，按照實施例11中所述方法，制備標題產(chǎn)物，產(chǎn)率為69％。
1HNMR(CDCl3)δ8.62-7.11(m，9H)，3.42(m，4H)，2.61(m，4H)；MS(m/z)413(MNa+)，379(MH-)；HRMSC21H17FN2O2S的MH+理論值381.1073；實測值381.1080。
實施例141-[5-(3，5-二-三氟甲基-苯甲?；?-3-吡啶-4-基-噻吩-2-基]-哌啶-4-酮 以(3，5-二-三氟甲基-苯基)-[5-(1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-4-吡啶-4-基-噻吩-2-基]-甲酮為原料，按照實施例11中所述方法，制備標題產(chǎn)物，產(chǎn)率為33％，為黃色固體。
1HNMR(CDCl3)δ8.65-7.42(m，8H)，3.51(m，4H)，2.61(m，4H)；MS(m/z)499(MH+)，497(MH-).
實施例151-[5-(2-甲氧基-苯甲?；?-3-吡啶-4-基-噻吩-2-基]-哌啶-4-酮 以(2-甲氧基-苯基)-[5-(1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-4-吡啶-4-基-噻吩-2-基]-甲酮為原料，按照實施例11中所述方法，制備標題產(chǎn)物，產(chǎn)率為48％，為黃色固體。
1H NMR(CDCl3)δ8.62-6.97(m，9H)，3.80(s，3H)，3.42(m，4H)，2.58(m，4H)；MS(m/z)393(MH+)，391(MH-)；HRMSC22H20N2O3S的MH+理論值393.1273；實測值393.1289。
實施例161-[5-(4-氯-苯甲?；?-3-吡啶-4-基-噻吩-2-基]-哌啶-4-酮 以(4-氯-苯基)-[5-(1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-4-吡啶-4-基-噻吩-2-基]-甲酮為原料，按照實施例11中所述方法，制備標題產(chǎn)物，產(chǎn)率為74％。
1H NMR(CDCl3)δ8.65-7.40(m，9H)，3.41(m，4H)，2.59(m，4H).Ms(m/z)397(MH+)，395(MH-)；HRMSC21H17ClN2O2S的MH+理論值397.0777；實測值397.0767。
C21H17ClN2O2S的元素分析理論值C，63.55％；H，4.32％；N，7.06％；實測值C，63.29％；H，4.20％；N，7.06％。
實施例171-[5-(4-硝基-苯甲?；?-3-吡啶-4-基-噻吩-2-基)-哌啶-4-酮 以(4-硝基-苯基)-[5-(1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-4-吡啶-4-基-噻吩-2-基]-甲酮為原料，按照實施例11中所述方法，制備標題產(chǎn)物，產(chǎn)率為47％，為黃色固體。
1H NMR(CDCl3)δ8.65-6.97(m，9H)，3.24(m，4H)，2.60(m，4H).Ms(m/z)408(MH+)，407(MH-)；HRMSC21H17N3O4S的MH+理論值408.1018；實測值408.1024。
實施例181-(5-丙?；?3-吡啶-4-基-噻吩-2-基)-哌啶-4-酮 以1-[5-(1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-4-吡啶-4-基-噻吩-2-基]-丙-1-酮為原料，按照實施例11中所述方法，制備標題產(chǎn)物，產(chǎn)率為60％，為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ8.68(m，2H)，7.55(m，2H)，3.41(m，4H)，2.91(m，2H)，2.56(m，2H)，1.24(m，3H).Ms(m/z)315(MH+)，313(MH-)；HRMSC17H18N2O2S的MH+理論值315.1167；實測值315.1171。
C17H18N2O2S的元素分析理論值C，64.94％；H，5.77％；N，8.91％；實測值C，64.16％；H，5.77％；N，8.52％。
實施例191-[5-(3-溴-苯甲酰基)-3-吡啶-4-基-噻吩-2-基]-哌啶-4-酮 以(3-溴-苯基)-[5-(1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-4-吡啶-4-基-噻吩-2-基]-甲酮為原料，按照實施例11中所述方法，制備標題產(chǎn)物，產(chǎn)率為％。
HRMSC21H17N3O4S的MH+理論值408.1018；實測值408.1028。
實施例201-[5-(3-溴-苯甲?；?-3-吡啶-4-基-噻吩-2-基]-哌啶-4-酮 以(3-溴-苯基)-[5-(1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-4-吡啶-4-基-噻吩-2-基]-甲酮為原料，按照實施例11中所述方法，制備標題產(chǎn)物，產(chǎn)率為71％。
1H NMR(CDCl3)δ8.68(m，2H)，7.92-7.35(m，7H)，3.43(m，4H)，2.61(m，2H).Ms(m/z)441(MH+)，439(MH-)；HRMSC21H17BrN2O2S的MH+理論值441.0272；實測值441.0263。
C21H17BrN2O2S的元素分析理論值C，57.15％；H，3.88％；N，6.35％；實測值C，57.48％；H，3.93％；N，5.97％。
實施例21體外試驗使T47D人乳腺癌細胞在含10％(v/v)熱滅活的胎牛血清(FBS；Hyclone)、1％(v/v)青霉素-鏈霉素(Invitrogen)、1％(w/v)谷氨酰胺(Invitrogen)和10mg/mL胰島素(Sigma)的無酚紅RPMI培養(yǎng)基(Invitrogen)中生長。溫育條件為37℃，5％(v/v)二氧化碳潮濕環(huán)境。為了測定，按10,000細胞/孔，將細胞接種在96孔組織培養(yǎng)板的測定培養(yǎng)基[無酚紅的RPMI培養(yǎng)基(Invitrogen)，其中含5％(v/v)經(jīng)碳處理的FBS(Hyclone)和1％(v/v)青霉素-鏈霉素(Invitrogen)]中。兩天后，輕輕倒出培養(yǎng)基，以在新鮮測定培養(yǎng)基中為0.1％(v/v)二甲亞砜的終濃度，加入化合物。24小時后，用SEAP試劑盒(BD Biosciences Clontech，Palo Alto，CA)進行堿性磷酸酯酶測定。簡而言之，輕輕倒去培養(yǎng)基，將細胞在室溫下用5％(v/v)福爾馬林(Sigma)固定30分鐘。在室溫下，將細胞用Hank氏緩沖鹽水溶液(Invitrogen)洗滌。加入等體積(0.05ml)的1×稀釋緩沖液、測定緩沖液和1∶20底物/增強子混合物。在黑暗處，在室溫下溫育1小時后，將溶胞產(chǎn)物轉(zhuǎn)移至白色96孔板(Dynex)中，用LuminoSkan Ascent(Thermo Electron，Woburn，MA)讀取發(fā)光值。
表2
雖然前述說明書教授了本發(fā)明原理，并且提供了舉例說明目的的實施例，但應理解，本發(fā)明的實施包括所有通常的變化、改變和/或修改，它們在權(quán)利要求及其等同權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽 其中R1和R2獨立選自氫、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基和雜芳基-烷基；其中所述環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳基-烷基任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代鹵素、羥基、烷基、烷氧基、-S(烷基)、-SO2Rc、NO2、CN、CO2H、Rc、-ORc、-SO2-NRDRE、-NRDRE、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-ORF和CF3；其中Rc選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基-烷基、雜環(huán)烷基和雜環(huán)烷基-烷基；其中Q選自O(shè)、S、NH、N(烷基)和-CH＝CH-；其中RD和RE各自獨立選自氫和烷基；或者RD和RE與它們連接的氮原子結(jié)合在一起形成4-8元環(huán)，該環(huán)選自雜芳基或雜環(huán)烷基；其中所述雜芳基或雜環(huán)烷基任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代鹵素、羥基、烷基、烷氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、CF3或氰基；其中RF選自氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基-烷基、雜環(huán)烷基和雜環(huán)烷基-烷基；其中所述環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜芳基-烷基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基-烷基任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代鹵素、羥基、烷基、烷氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、CF3、硝基或氰基；或者，R1和R2與它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成C(O)，或形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；R3為任選被最多達3個R5取代的芳基或雜芳基；其中R5獨立選自鹵素、羥基、Rc、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、CF3、SO2(烷基)、-C(O)RG、-C(O)ORG、-OC(O)RG、-OC(O)ORG、-OC(O)N(RG)2、-N(RG)C(O)RG、-OSi(RG)3-ORG、-SO2N(RG)2、-O-(烷基)1-4-C(O)RG和-O-(烷基)1-4-C(O)ORG；其中各RG獨立選自氫、烷基、芳基、芳烷基；其中所述烷基、芳基或芳烷基任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵素、羥基、硝基、氰基、-OC(O)-烷基或-C(O)O-烷基；或者兩個RG基團與它們連接的氮原子結(jié)合在一起形成雜環(huán)烷基；其中所述雜環(huán)烷基任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代鹵素、羥基、烷基、烷氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；R4為烷基、芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基任選被最多達3個R5取代。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中通過-O(CH2)2O-連接基團，R1和R2與碳原子一起連接形成環(huán)；R3為任選被最多達3個R5取代的芳基或吡啶基；R4為任選被最多達3個R5取代的芳基或吡啶基；其中R5選自鹵素、CF3、MeO、NO2和CN。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中通過-O(CH2)2O-連接基團，R1和R2與碳原子一起連接形成環(huán)；R3為任選被最多達3個R5取代的芳基或吡啶基；R4選自CH3CH2-、CH3CH(CH3)和CH3CH2CH2-；其中R5選自鹵素、CF3、MeO、NO2和CN。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2與它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成C(O)；R3為任選被最多達3個R5取代的芳基或吡啶基；R4為任選被最多達3個R5取代的芳基或吡啶基；其中R5選自鹵素、CF3、MeO、NO2和CN。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2與它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成C(O)；R3為任選被最多達3個R5取代的芳基或吡啶基；R4選自CH3CH2-、CH3CH(CH3)和CH3CH2CH2-；其中R5選自鹵素、CF3、MeO、NO2和CN。
6.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自1)[5-(1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-4-吡啶-4-基-噻吩-2-基]-(3-甲氧基-苯基)-甲酮；2)(3-溴-苯基)-[5-(1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-4-吡啶-4-基-噻吩-2-基]-甲酮；3)1-[5-(4-氟-苯甲?；?-3-吡啶-4-基-噻吩-2-基]-哌啶-4-酮；4)1-[5-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-吡啶-4-基-噻吩-2-基]-哌啶-4-酮；和5)1-[5-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-吡啶-4-基-噻吩-2-基]-哌啶-4-酮。
7.一種藥用組合物，所述組合物包含藥學上可接受的載體和權(quán)利要求1的化合物。
8.一種在有需要的患者中治療由黃體酮受體介導的病癥的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述由黃體酮受體介導的病癥選自涉及治療和/或預防的以下病癥繼發(fā)性閉經(jīng)、功能失調(diào)性出血、子宮平滑肌瘤、子宮內(nèi)膜異位；多囊性卵巢綜合征；子宮內(nèi)膜、卵巢、乳腺、結(jié)腸或前列腺的癌和腺癌。
10.權(quán)利要求8的方法，其中所述由黃體酮受體介導的病癥是避孕。
11.一種在有需要的患者中治療由黃體酮受體介導的病癥的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的權(quán)利要求7的組合物。
12.一種避孕方法，所述方法包括用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物和雌激素或雌激素激動劑的聯(lián)合療法。
全文摘要
本發(fā)明涉及新三取代噻吩類衍生物、包含它們的藥用組合物及其在治療或預防由黃體酮受體激動劑和拮抗劑介導的病癥和疾病中的用途。這些化合物的臨床用途涉及激素避孕，治療和/或預防繼發(fā)性痛經(jīng)、閉經(jīng)、功能失調(diào)性子宮出血、子宮平滑肌瘤、子宮內(nèi)膜異位；多囊性卵巢綜合征；子宮內(nèi)膜、卵巢、乳腺、結(jié)腸或前列腺的癌和腺癌。本發(fā)明的另外用途包括刺激食物攝取。
文檔編號C07D491/10GK101087783SQ200580044662
公開日2007年12月12日 申請日期2005年10月21日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月27日
發(fā)明者W·蔣, J·J·菲奧爾德利索, Z·隋 申請人:詹森藥業(yè)有限公司