專利名稱：4,4－二氟－3－氧代丁酸酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的制備4，4-二氟甲基-3-氧代-丁酸酯的方法。這些酯可用于制備3-二氟甲基-4-吡唑羧酸酯，它們是制備吡唑酰苯胺殺真菌劑的重要中間體。
例如在US5,498,624和WO01/42223中描述了各種吡唑酰苯胺殺真菌劑及其制備。這些殺真菌劑中許多的制備需要使用3-二氟甲基-1-甲基-4-吡唑羧酸的酯。在US5,498,624中通過將甲基肼和2-(乙氧基亞甲基)-4，4-二氟甲基乙酰乙酸乙酯在乙醇中反應(yīng)制備該羧酸的乙酯。該后者化合物是通過JACS，73，3684(1951)中所述的方法制得的，它包括將原甲酸乙酯和乙酸酐與二氟乙酰乙酸乙酯縮合。
二氟乙酰乙酸甲酯和乙酯，也稱之為4，4-二氟-3-氧代-丁酸的甲酯和乙酯，在堿性條件下通過相應(yīng)的氟代酯與乙酸酯反應(yīng)合成已知有很長時(shí)間了，并且例如描述在JACS，69，1819(1947)和JACS，75，3152(1953)中。當(dāng)使用較弱堿，例如乙醇鈉時(shí)，該反應(yīng)的產(chǎn)率對(duì)工業(yè)大規(guī)模制備方法而言不太令人滿意。例如，使用乙醇鈉時(shí)的產(chǎn)率僅為35％，如JACS，69，1819(1947)中所述。在該文獻(xiàn)中已知，通過使用更強(qiáng)堿，例如氫化鈉，可以提高這類反應(yīng)的產(chǎn)率，例如參見JACS，75，3152(1953)，其中報(bào)道當(dāng)使用氫化鈉作為堿時(shí)產(chǎn)率可以提高至75-85％。然而將氫化鈉用于工業(yè)生產(chǎn)是不理想的，這是由于大規(guī)模操作是危險(xiǎn)的并且存在大量爆炸氫氣的危險(xiǎn)。
在EP-A-694526中描述了另一合成路徑。其中，通過多氟羧酰氯或酸酐與羧酰氯在有叔胺堿，例如吡啶的情況下反應(yīng)制備多氟乙酰乙酸甲酯和乙酯。該反應(yīng)是通過加入醇(例如甲醇或乙醇)來完成的。
該合成路徑可以52％的平均產(chǎn)率方便地用于制備三氟乙酰乙酸酯類，但是對(duì)二氟乙酰乙酸酯類的制備而言不太令人滿意。二氟乙酰氯或酸酐在這些條件下不太穩(wěn)定。例如，EP-A-694526描述了通過二氟乙酸酐與丁酰氯反應(yīng)合成2-二氟乙酰基丁酸甲酯。該反應(yīng)的產(chǎn)率僅為理論的25％。這么低的產(chǎn)率對(duì)化學(xué)化合物的工業(yè)制備而言是不能接受的。
本發(fā)明的目的因此是提供一種新的制備4，4-二氟-3-氧代-丁酸的酯的通用方法，由此可以通過簡單反應(yīng)步驟并以低成本、高產(chǎn)率和高質(zhì)量地制備這些化合物，而沒有上述已知方法的缺點(diǎn)。
因此，根據(jù)本發(fā)明提供了一種式(I)的化合物的制備方法 其中R是C1-12烷基，該方法包括在堿的存在下使通式(II)的化合物 其中R1和R2各自獨(dú)立地是C1-12烷基；或者R1和R2和與它們相連的氮原子一起連接形成含4-7個(gè)碳原子的脂環(huán)族胺環(huán)或嗎啉環(huán)；與通式(III)的乙酸酯接觸CH3COOR (III)，其中R具有上面給出的含義。
R是含1-12個(gè)碳原子的支鏈或直鏈的烷基，并且例如是，甲基，乙基，正丙基，正丁基，異丙基，仲丁基，異丁基，叔丁基，正戊基，正己基，正庚基，正辛基，正壬基，正癸基，正十一烷基或正十二烷基。優(yōu)選它是甲基或乙基。
R1和R2是含1-12個(gè)碳原子的支鏈或直鏈烷基，并且例如是，甲基，乙基，正丙基，正丁基，異丙基，仲丁基，異丁基，叔丁基，正戊基，正己基，正庚基，正辛基，正壬基，正癸基，正十一烷基或正十二烷基。它們可以相同或不同。典型地它們都是甲基或者都是乙基。
或者，R1和R2和與它們相連的氮原子一起連接形成含4-7個(gè)碳原子的脂環(huán)族胺環(huán)或嗎啉環(huán)。這些脂環(huán)族胺環(huán)的實(shí)例有吡咯烷和哌啶。當(dāng)R1和R2和與它們相連的氮原子一起連接形成環(huán)時(shí)，該優(yōu)選是吡咯烷或嗎啉環(huán)。
R優(yōu)選是C1-6烷基，更優(yōu)選是甲基或乙基。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，R1和R2各自獨(dú)立地是C1-8烷基；或者R1和R2和與它們相連的氮原子一起連接形成含4-7個(gè)碳原子的脂環(huán)族胺環(huán)或嗎啉環(huán)。
在另一優(yōu)選實(shí)施方式中，R1和R2各自獨(dú)立地是C1-8烷基，優(yōu)選都是甲基或者都是乙基。
在另一更優(yōu)選實(shí)施方式中，R1和R2和與它們相連的氮原子一起連接形成含4-7個(gè)碳原子的脂環(huán)族胺環(huán)或嗎啉環(huán)。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，R1和R2和與它們相連的碳原子一起連接形成吡咯烷或嗎啉環(huán)。
該方法方便地在溶劑中進(jìn)行，該溶劑可以是過量的乙酸酯(III)或不同溶劑或者二者的混合物。如果它是二者的混合物，那么該乙酸酯起助溶劑的作用。合適的“不同”溶劑包括C1-C8醇；芳族或鹵代芳族溶劑例如甲苯，二甲苯和氯苯；和醚例如四氫呋喃，二烷和叔丁基甲基醚。
當(dāng)使用乙酸酯(III)作為該溶劑或者作為助溶劑時(shí)，它以大的過量使用，典型地以式(II)的化合物的10摩爾當(dāng)量(優(yōu)選10-30摩爾當(dāng)量)的過量使用。
任意合適的堿可用于本發(fā)明的方法，但是它通常是醇鹽堿，典型地是堿金屬醇鹽堿，例如堿金屬C1-4醇鹽堿。實(shí)例有甲醇鈉、乙醇鈉和叔丁醇鈉。優(yōu)選該堿是甲醇鈉或乙醇鈉。為了使產(chǎn)物(I)的產(chǎn)率最佳化，堿的用量是式(II)的化合物的1-4摩爾當(dāng)量。
本發(fā)明方法方便地在15℃-80℃，例如，45℃-80℃，和典型地50℃-70℃的溫度范圍進(jìn)行。因此，當(dāng)將醇鹽堿的乙醇溶液與作為助溶劑的乙酸乙酯一起使用時(shí)，該方法可以在室溫至混合溶劑的回流溫度的任意溫度下進(jìn)行。
該方法所需時(shí)間尤其取決于制備規(guī)模和其進(jìn)行時(shí)的溫度。例如，它可以耗時(shí)半小時(shí)到24小時(shí)。典型地，低于1摩爾規(guī)模的試驗(yàn)室制備可以耗時(shí)1-6小時(shí)。
方便地，通過將式(II)的化合物溶解在式(III)的乙酸酯中，任選在有另一溶劑存在的情況下，進(jìn)行該方法。然后在攪拌下于室溫或高溫下加入堿的醇或其它溶劑溶液。然后將該混合物加熱至50-70℃直到反應(yīng)完成。冷卻之后，將該混合物倒入酸化冰水混合物中，并用合適的溶劑例如乙醚或乙酸乙酯萃取。然后通過用鹽水洗滌，將溶劑蒸發(fā)，并且如果需要的話在減壓下蒸餾將剩余產(chǎn)物純化，而從有機(jī)萃取物中回收產(chǎn)物。
本發(fā)明還包括制備4，4-二氟甲基-3-氧代-丁酸酯的混合物的實(shí)施方式。例如，使用乙酸乙酯作為酯和甲醇鈉作為堿，獲得4，4-二氟甲基-3-氧代-丁酸乙酯和4，4-二氟甲基-3-氧代-丁酸甲酯的混合物。
通式(II)的化合物
其中R1和R2各自獨(dú)立地是C1-12烷基；或者R1和R2和與它們相連的氮原子一起連接形成含4-7個(gè)碳原子的脂環(huán)族胺環(huán)或嗎啉環(huán)；可以通過JP-A-06228043中所述的方法制備。它涉及將N，N-二取代的二氯乙酰胺氟化，該N，N-二取代的二氯乙酰胺是通過二氯乙酰氯與仲胺反應(yīng)制得的。該方法匯總在下面示意圖中。
通式(III)的乙酸酯CH3COOR (III)，其中R是C1-12烷基，為已知并且可以商購獲得。
下面非限制性實(shí)施例更詳細(xì)地解釋了本發(fā)明。
實(shí)施例12，2-二氯-N，N-二甲基乙酰胺的制備在磺化燒瓶中，在1小時(shí)內(nèi)將二氯乙酰氯(110g；0.75mol)和甲苯(100ml)的溶液緩慢加入到最初為0℃的二甲胺(68g；1.5mol)和甲苯(1.21)的溶液中，始終保持反應(yīng)混合物的溫度低于10℃。在0-5℃下將該反應(yīng)混合物再攪拌30分鐘，然后用甲苯(11)逐漸稀釋。有機(jī)相依次用水(1×500ml)、鹽酸(5％溶液；2×500ml)、水(1×500ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(2×500ml)和最后鹽水(1×500ml)洗滌，然后用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)得到殘余物，將其在高真空下蒸餾獲得2，2-二氯-N，N-二甲基乙酰胺，為無色油。
產(chǎn)率78.6g(67.2％)；0.3mbar下的沸點(diǎn)65-67℃。
實(shí)施例22，2-二氟-N，N-二甲基乙酰胺的制備在磺化燒瓶中，將2，2-二氯-N，N-二甲基乙酰胺(23.4g；0.15mol)、噴霧干燥的氟化鉀(26.1g；0.45mol)和二甘醇(150ml)的混合物在160mbar下于配備有VIGREUX柱(10cm)的蒸餾設(shè)備中加熱至183℃。在這些條件下，蒸餾所需產(chǎn)物1小時(shí)，得無色油。
產(chǎn)率12.3g(66.7％)；160mbar下的沸點(diǎn)105-108℃。
實(shí)施例34，4-二氟-3-氧代-丁酸乙酯的制備在磺化燒瓶中，將N，N-二乙基-2，2-二氟乙酰胺(1.51g；10mmol)溶于乙酸乙酯(20ml)中，然后滴加乙醇鈉的乙醇溶液(15ml，21％溶液；40.2mmol)。所得混合物在60℃下攪拌6小時(shí)。冷卻之后，將該混合物倒入冰-水(20ml)中，用鹽酸(10％)酸化并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并在水噴真空中蒸發(fā)。殘余物在減壓下經(jīng)蒸餾純化得到所需4，4-二氟-3-氧代-丁酸乙酯，為無色油。
產(chǎn)率1.09g(66％)；18mbar下的沸點(diǎn)50-53℃。
實(shí)施例44，4-二氟-3-氧代-丁酸乙酯的另一可供選擇的制備在磺化燒瓶中，將乙醇中的乙醇鈉(79ml的21％溶液；0.243mol)滴加到2，2-二氟-N，N-二甲基-乙酰胺(27.2g；0.22mol)的乙酸乙酯(460ml)溶液中。在回流溫度下將該反應(yīng)混合物加熱1小時(shí)，并通過GC監(jiān)測原料的消失。然后將該反應(yīng)混合物倒入到冰-水(800ml)中，用鹽酸(10％)酸化，然后用乙酸乙酯(2×200ml)萃取兩次。分離之后，有機(jī)層用鹽水(200ml)洗滌，硫酸鈉干燥并減壓(40℃，100mbar)濃縮。
獲得乙基4，4-二氟-3-氧代-丁酸乙酯，為黑色油(34.8g；72％)，含有一些乙醇雜質(zhì)；使用GC證實(shí)產(chǎn)物的純度約為75％。
實(shí)施例54，4-二氟-3-氧代-丁酸乙酯和4，4-二氟-3-氧代-丁酸甲酯的混合物的制備在磺化燒瓶中，60℃下將甲醇中的甲醇鈉(165.7g的30％溶液；0.92mol)滴加到2，2-二氟-N，N-二甲基-乙酰胺(98.5g；0.8mol)的乙酸乙酯(1570ml)溶液中。在回流溫度下將該反應(yīng)混合物加熱3小時(shí)并通過GC監(jiān)測原料的消失。然后將該反應(yīng)混合物倒入到冷鹽酸冰-水(3％，1100ml)中，然后用乙酸乙酯(640ml)萃取兩次。在減壓(40℃，150mbar)下濃縮合并的有機(jī)層。
獲得4，4-二氟-3-氧代-丁酸乙酯和4，4-二氟-3-氧代-丁酸甲酯的混合物，為黑色油，含有81％乙酯和19％甲酯(121.8g；兩種酯的合并產(chǎn)率為90％)，含有一些乙酸乙酯雜質(zhì)。
根據(jù)本發(fā)明可以高產(chǎn)率且不太費(fèi)力地制備式I的化合物。
本發(fā)明的方法的一個(gè)特定優(yōu)點(diǎn)是式II的起始化合物容易獲得并且易于操作。
本發(fā)明方法的另一特定優(yōu)點(diǎn)是式III的起始化合物可商購獲得，成本低并且易于操作。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物的制備方法 其中R是C1-12烷基，該方法包括在堿的存在下使通式(II)的化合物 其中R1和R2各自獨(dú)立地是C1-12烷基；或者R1和R2和與它們相連的氮原子一起連接形成含4-7個(gè)碳原子的脂環(huán)族胺環(huán)或嗎啉環(huán)，與通式(III)的乙酸酯接觸CH3COOR (III)，其中R如式I中定義的。
2.如權(quán)利要求1的方法，其中R是甲基或乙基。
3.如權(quán)利要求1的方法，其中R1和R2都是甲基或者都是乙基。
4.如權(quán)利要求1的方法，其中R1和R2和與它們相連的氮原子一起連接形成吡咯烷或嗎啉環(huán)。
5.如權(quán)利要求1的方法，該方法在溶劑中進(jìn)行，所述溶劑是過量的乙酸酯(III)或不同溶劑或者二者的混合物。
6.如權(quán)利要求1的方法，其中該不同溶劑是C1-C8醇；芳族或鹵代芳族溶劑；或者是醚。
7.如權(quán)利要求1的方法，其中乙酸酯(III)的用量是式(II)的化合物的10摩爾當(dāng)量過量。
8.如權(quán)利要求1的方法，其中堿是堿金屬醇鹽。
9.如權(quán)利要求1的方法，其中堿金屬醇鹽是甲醇鈉或乙醇鈉。
10.如權(quán)利要求1的方法，該方法在15℃-80℃的溫度下進(jìn)行。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種式(I)的化合物的制備方法，其中R是C
文檔編號(hào)C07C69/716GK1984865SQ200580023583
公開日2007年6月20日 申請日期2005年7月13日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月14日
發(fā)明者H·沃爾特, C·科西, J·艾倫弗蘭德, C·蘭伯斯, H·托布勒 申請人:辛根塔參與股份公司