一種7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制備方法。該方法先在含有機(jī)堿的苯類溶劑中使1-溴-5-氯戊烷與鎂進(jìn)行格氏反應(yīng)；再將所得格氏液與草酸單乙酯酰氯進(jìn)行加成反應(yīng)；最后將加成反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行酸性水解反應(yīng)，得到7-氯-2-氧代庚酸乙酯。本發(fā)明所述制備方法的產(chǎn)物（即7-氯-2-氧代庚酸乙酯）純度達(dá)98%以上，收率也較高，明顯降低了生產(chǎn)成本。
【專利說明】一種7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及有機(jī)合成【技術(shù)領(lǐng)域】，尤其涉及一種7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]7-氯-2-氧代庚酸乙酯是合成西司他丁(Cilastatin)的重要起始原料。西司他丁是美國默克公司開發(fā)的一種腎脫氫二酞酶抑制劑，它能抑制目前臨床應(yīng)用的廣譜抗菌藥物亞胺培南(imipenem)的腎內(nèi)代謝，在降低腎毒性的同時，可提高亞胺培南體內(nèi)血液抑菌濃度，療效十分顯著，因而近十多年來，國內(nèi)外化學(xué)工作者就如何提高合成西司他丁的純度及收率展開了大量的研究工作。由于7-氯-2-氧代庚酸乙酯是合成西司他丁的重要起始原料，原料的純度又是影響到產(chǎn)物西司他丁的重要因素，因此，獲得高純度和高收率的7-氯-2-氧代庚酸乙酯，就成為提高西司他丁純度和降低該藥物的生產(chǎn)成本的關(guān)鍵。
[0003]到目前為止，7-氯-2-氧代庚酸(酯)的合成技術(shù)主要有以下幾種:
[0004]1、以乙酰乙酸乙酯為起始原料的合成路線:
[0005]
【權(quán)利要求】
1.一種7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制備方法，其特征在于，該制備方法包括如下步驟: (1)在有機(jī)堿的存在下，1-溴-5-氯戊烷與鎂進(jìn)行格氏反應(yīng)制備格氏液； (2)將步驟(1)所得格氏液與草酸單乙酯酰氯進(jìn)行加成反應(yīng)； (3)將步驟(2)所得產(chǎn)物溶液進(jìn)行酸性水解反應(yīng)，得所述7-氯-2-氧代庚酸乙酯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備方法，其特征在于，步驟(1)中，所述有機(jī)堿為乙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、丁基醚、甲基叔丁基醚、三乙胺或二氧六環(huán)中的任意一種或幾種的混合物，優(yōu)選為四氫呋喃和/或2-甲基四氫呋喃； 優(yōu)選地，步驟(1)所述格氏反應(yīng)在含有機(jī)堿的苯類溶劑中進(jìn)行； 進(jìn)一步優(yōu)選地，所述苯類溶劑為苯、甲苯或二甲苯中的任意一種或幾種的混合物； 進(jìn)一步優(yōu)選地，所述有機(jī)堿與苯類溶劑的體積比為(0.2~0.8):1，更優(yōu)選為(0.4~0.6):1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述制備方法，其特征在于，步驟(1)中，1-溴-5-氯戊烷與鎂的摩爾比為1: (I~5),優(yōu)選為1: (I~2); 優(yōu)選地，步驟(1)中，1-溴-5-氯戊烷與有機(jī)堿的質(zhì)量比為1:(0.5~I); 優(yōu)選地，步驟(1)所述格氏反應(yīng)的溫度為-50~50°C、優(yōu)選為-10~15°C ； 優(yōu)選地，所述格氏反應(yīng)時間為5~10h、進(jìn)一步優(yōu)選為6~8h。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項所述制備方法，其特征在于，步驟(1)中，先將鎂、部分1-溴-5-氯戊烷與部分有機(jī)堿混合引發(fā)反應(yīng)得引發(fā)液，然后將剩余的1-溴-5-氯戊烷與剩余的有機(jī)堿及選擇性地與苯類溶劑混合后，滴加到所述引發(fā)液中。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項所述制備方法，其特征在于，步驟(2)中，所述草酸單乙酯酰氯與步驟(1)所用1-溴-5-氯戊烷的摩爾比為(I~2):1、優(yōu)選為1.5:1。 優(yōu)選地，步驟(2)所述加成反應(yīng)的溫度為-25~25°C、優(yōu)選為-20~_10°C、更優(yōu)選為-15 ~-10°C。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項所述制備方法，其特征在于，步驟(2)中，首先將草酸單乙酯酰氯與有機(jī)堿混合，然后再將步驟(1)所得格氏液加入到草酸單乙酯酰氯與有機(jī)堿的混和液中。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項所述制備方法，其特征在于，步驟(3)中，用鹽酸水溶液、優(yōu)選質(zhì)量百分濃度為3%~5%的鹽酸水溶液進(jìn)行所述酸性水解反應(yīng)； 優(yōu)選地，所述鹽酸水溶液中的鹽酸與步驟(1)所用鎂的摩爾比為(I~10):1，進(jìn)一步優(yōu)選為(I~2):1 ； 優(yōu)選地，所述水解反應(yīng)的溫度為-20~20°C、優(yōu)選為O~10°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項所述制備方法，其特征在于，步驟(3)還包括在所述酸性水解反應(yīng)后將所得反應(yīng)液進(jìn)行堿中和反應(yīng)、洗滌、蒸餾的步驟。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項所述制備方法，其特征在于，所述方法包括如下步驟: (1)格氏反應(yīng): 將鎂、部分1-溴-5-氯戊烷與部分有機(jī)堿攪拌引發(fā)反應(yīng)，得引發(fā)液；然后將剩余的1-溴-5-氯戊烷與剩余的有機(jī)堿及選擇性地與苯類溶劑混合，滴加到上述引發(fā)液中，滴加時保持環(huán)境溫度在-10°C~-15°c之間，滴畢，反應(yīng)至鎂粉完全消失得格氏液； (2)加成反應(yīng):在機(jī)械攪拌和氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將有機(jī)堿和草酸單乙酯酰氯混合并降溫至-15°C~-10°C，滴加步驟(1)所得格氏液，滴加過程中環(huán)境溫度控制在_25°C~-10°C，滴畢，繼續(xù)進(jìn)行所述加成反應(yīng)，得產(chǎn)物溶液，待用； (3)酸性水解、中和、洗滌及蒸餾: 在O~10°C的水 中，同時滴加步驟(2)所得產(chǎn)物溶液和10%H2S04水溶液，保持溫度在-20~20°C、優(yōu)選為8~12°C、更優(yōu)選10°C進(jìn)行水解反應(yīng)，水解結(jié)束后，反應(yīng)液分出有機(jī)層，經(jīng)碳酸氫鈉溶液中和，飽和食鹽水洗至中性，減壓蒸出溶劑，精餾得7-氯-2-氧代庚酸乙酯。
【文檔編號】C07C67/343GK103724200SQ201310680439
【公開日】2014年4月16日 申請日期:2013年12月12日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月12日
【發(fā)明者】周富榮, 王俊, 邵林華 申請人:太倉浦源醫(yī)藥原料有限公司