專利名稱：一種7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制備方法。
背景技術(shù)：
7-氯-2-氧代庚酸乙酯是合成西司他丁 (Cilastatin)的重要起始原料。西 司他丁是美國默克公司開發(fā)的一種腎脫氫二酞酶抑制劑，它能抑制目前臨床應(yīng) 用的廣譜抗菌藥物亞胺培南(imipeiiem)的腎內(nèi)代謝，在降低腎毒性的同時(shí)， 可提髙亞胺培南體內(nèi)血液抑菌濃度，療效十分顯著，因而近十多年來，國內(nèi)外 化學(xué)工作者就如何提高合成西司他丁的純度及收率展開了大量的研究工作。由 于7-氯-2-氧代庚酸乙酯是合成西司他丁的重要起始原料，原料的純度又是影 響到產(chǎn)物西司他丁的重要因素，因此獲得高純度和髙收率的7-氯-2-氧代庚酸 乙酯，就成為提高西司他丁純度和降低該藥物的生產(chǎn)成本的關(guān)鍵。到目前為止，7-氯-2-氧代庚酸(酯)的合成技術(shù)主要有以下幾種1、 以乙酰乙酸乙酯為起始原料的合成路線0 0 o該合成方法具體可參見EP0441371專利，其總收率在60~63%左右，該方 法的缺點(diǎn)是合成路線較長，生產(chǎn)周期長，造成生產(chǎn)成本提髙。2、以l， 3-丙二硫醇為起始原料的合成路線:<formula>formula see original document page 5</formula>該方法的總收率在70%左右。 3、格氏法合成路線<formula>formula see original document page 5</formula>該方法相較上述兩種制備方法，合成路線短，反應(yīng)簡單，但是該方法的收 率相對前兩種方法較低， 一般在43%左右，且反應(yīng)條件較為苛刻。例如，歐洲 專利EP002878及美國專利US5147868均公開了一種格氏法7-氯-2-氧代庚酸乙 酯的制備方法，該方法的反應(yīng)條件苛刻，嚴(yán)格要求反應(yīng)容器干燥無水和氮?dú)獗?護(hù)，同時(shí)該反應(yīng)必須在低溫下反應(yīng)，以防止單格氏試劑的分解和雙格氏反應(yīng)發(fā) 生。由于工業(yè)化生產(chǎn)中很難達(dá)到如此苛刻的條件，且即使達(dá)到條件，仍然無法 抑制武爾茲副反應(yīng)的發(fā)生，導(dǎo)致反應(yīng)收率較低，制得的7-氯-2-氧代庚酸乙酯的 產(chǎn)品純度較低。又，采用格氏法時(shí)，格氏試劑的制備一般是在醚類溶劑中進(jìn)行的，尤其是 在四氫呋喃和乙醚中，已經(jīng)成功制備各種格氏試劑，但是目前為止，在苯類溶 劑尤其是甲苯中，制備格氏試劑較困難。用四氫呋喃作溶劑雖啟動容易、溶解 性好，但它含有環(huán)氧鍵(容易引起副反應(yīng))、易揮發(fā)、可產(chǎn)生過氧化物；而用甲苯 作溶劑，剌激性較小、沒有醚類溶劑易揮發(fā)，安全性提高。因而在甲苯溶液中制備格氏試劑顯得尤為重要。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足提供一種具有較 髙收率的7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制備方法，該制備方法安全性好、制得的7-氯-2-氧代庚酸乙酯純度髙、生產(chǎn)成本低。為解決以上技術(shù)問題，本發(fā)明采取如下技術(shù)方案一種7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制備方法，以l-溴-5-氯戊烷為起始原料，該制 備方法依次包括如下步驟(1) 、 1-溴-5-氯戊烷與鎂進(jìn)行格氏反應(yīng)制備格氏液；(2) 、由步驟(1)得到的格氏液與草酸二乙酯進(jìn)行加成反應(yīng)制備得到7-氯 -2-氧代庚酸乙酯，步驟(1)中的格氏反應(yīng)在添加有有機(jī)堿的苯類溶劑中進(jìn)行，且所述有機(jī)堿 與苯類溶劑的體積比為0.2 0.8:1， l-溴-5-氯戊垸與鎂的摩爾比為1:1 S,格氏 反應(yīng)溫度為-50 50"。歩驟(2)中，加成反應(yīng)的溫度為-50 30X:。所述的有機(jī)堿與苯類溶劑的體積比優(yōu)選為0.4 0.6:1。苯類溶劑優(yōu)選為苯、 甲苯、二甲苯中的一種或多種的混合物。上述有機(jī)堿優(yōu)選為乙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、丁基醚、甲基叔丁基 醚、三乙胺、二氧六環(huán)中的一種或多種的混合物。格氏反應(yīng)的反應(yīng)溫度優(yōu)選為-10 25t:，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為5 10h。加成反應(yīng)時(shí)，草酸二乙酯與l-溴-5-氯戊烷的摩爾比為1~2:1。本發(fā)明的更進(jìn)一步的技術(shù)方案是步驟(1)中，先將鎂、部分l-溴-5-氯戊 烷與部分有機(jī)堿混合引發(fā)反應(yīng)得引發(fā)液，然后將剩余量的l-溴-5-氯戊烷、剩余 量的有機(jī)堿及苯類溶劑混合后，滴加到所述的引發(fā)液中。步驟(2)中，格氏液與草酸二乙酯進(jìn)行加成反應(yīng)得到產(chǎn)物溶液，產(chǎn)物溶液 經(jīng)過酸性水解反應(yīng)、堿中和反應(yīng)、洗滌、蒸餾得到所述的7-氯-2-氧代庚酸乙酯。在步驟(2)中，為提髙加成反應(yīng)的收率，首先將草酸二乙酯與有機(jī)堿混合 后，然后將由步驟(1)得到的所述格氏液加入到草酸二乙酯與有機(jī)堿的混合液 中。加成反應(yīng)的溫度優(yōu)選為-25 -5^C 。由于上述技術(shù)方案運(yùn)用，本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有下列優(yōu)點(diǎn) 格氏反應(yīng)在添加有有機(jī)堿的苯類溶劑中進(jìn)行，苯類溶劑刺激性較小、沒有 醚類溶劑易配合物，可有效抑制揮發(fā)，安全性好；加入的有機(jī)堿與格氏反應(yīng)生 成的有機(jī)金屬鹵化物(RMgX)形成配合物而將金屬鹵化物保護(hù)起來；而當(dāng)將格 氏液加入到草酸二乙酯后，有機(jī)金屬鹵化物從配合物中脫離出來并與草酸二乙 酯反應(yīng)。因此，有機(jī)堿的加入可有效抑制武爾茲副反應(yīng)，從而提髙最終7-氯-2-氧代庚酸乙酯的收率(大于60%)和純度(大于98%),降低生產(chǎn)成本。
具體實(shí)施方式
下面對本發(fā)明的具體實(shí)施方式
進(jìn)行說明首先設(shè)備準(zhǔn)備如下四口燒瓶接機(jī)械攪拌，平衡滴液漏斗和氮?dú)獗Ｗo(hù)，反 應(yīng)器需要徹底干燥。 實(shí)施例1:按照本實(shí)施例的7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制備方法，以l-溴-5-氯-戊烷為起 始原料，經(jīng)下述步驟制成(1) 、將鎂15g (0.63mol)加入500ml的四口燒瓶中，加入20ml無水 THF和lmll-溴-5-氯戊烷攪拌引發(fā)反應(yīng)。l-溴-5-氯戊烷100g C0.54mo1)與 300ml無水甲苯及100ml四氫呋喃混合后，滴加到四口燒瓶中，滴加時(shí)，四口 燒瓶內(nèi)物料的溫度保持在-10 -15lC之間，滴畢，反應(yīng)至鎂粉完全消失得格氏 液，檢測1-溴-5-氯戊垸殘留^1.0%,密封待用；(2) 、在另一只干燥的四口燒瓶中，在機(jī)械攪拌和氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入 100mlTHF和90g草酸二乙酯(0.62mol),降溫至-20 -25t，滴加由步驟(l) 得到的上述格氏液，滴加過程中反應(yīng)溫度控制在-10 -25X:之間，滴畢，繼續(xù) 反應(yīng)1小時(shí)，停止反應(yīng)得產(chǎn)物溶液，待用；(3) 、在另一只2L的四口燒瓶中加入400ml水，冷卻至0 10X:，同時(shí) 滴加上述產(chǎn)物溶液和10% H2S04水溶液，溫度保持在5 10C之間，水解結(jié) 束，反應(yīng)液分出有機(jī)層，經(jīng)碳酸氫鈉溶液中和，飽和食鹽水洗至中性，減壓蒸 出溶劑，精餾得產(chǎn)品68g，經(jīng)GC檢測其中7-氯-2-氧代庚酸乙酯含量為98.0%, 計(jì)算反應(yīng)收率為61%。實(shí)施例2:按照本實(shí)施例的7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制備方法，以l-溴-5-氯-戊烷為起 始原料，經(jīng)下述步驟制成(1) 、將鎂18g C0.75mo1)加入500ml四口燒瓶中，力口入20ml無水THF 和lmll-溴-5-氯戊垸攪拌，引發(fā)反應(yīng)，l-溴-5-氯戊烷130g C0.7mo1)與300ml 二甲苯及160ml MeTHF (甲基四氫呋喃)混合后滴加到上述四口燒瓶中，滴 加時(shí)瓶內(nèi)物料的溫度保持在-5 -10'C之間，滴畢，反應(yīng)至鎂粉消失，檢測1-溴-5-氯戊垸殘留51.0%,得格氏液，密封待用。(2) 、在干燥的1L的四口燒瓶中，加入120mlMeTHF和120g草酸二乙 酯(0.82mol)攪拌，氮?dú)獗Ｗo(hù)，降溫至-15 -20X:,滴加上述格氏液，反應(yīng) 溫控制在-15 -25"之間，滴畢再繼續(xù)反應(yīng)1小時(shí)得產(chǎn)物溶液，待用。(3) 、在另一個(gè)2L的四口燒瓶中，加入500ml水，冷卻至0~10°C ,氮?dú)?保護(hù)，同時(shí)滴加上述產(chǎn)物溶液和10% H2S04水溶液進(jìn)行水解反應(yīng)，反應(yīng)液溫 度保持在5 10'C之間，水解結(jié)束，反應(yīng)液分出有機(jī)層，經(jīng)碳酸氫鈉溶液中和， 飽和食鹽水洗滌至中性，減壓蒸出溶劑，精餾得產(chǎn)品212g,其中7-氯-2-氧代 庚酸乙酯含量為98.2%，計(jì)算收率為72。/0。
權(quán)利要求
1. 一種7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制備方法，以1-溴-5-氯戊烷為起始原料，該制備方法依次包括如下步驟(1)、1-溴-5-氯戊烷與鎂進(jìn)行格氏反應(yīng)制備格氏液；(2)、由步驟(1)得到的格氏液與草酸二乙酯進(jìn)行加成反應(yīng)制備所述的7-氯-2-氧代庚酸乙酯，其特征在于，步驟(1)中的格氏反應(yīng)在添加有有機(jī)堿的苯類溶劑中進(jìn)行，且所述有機(jī)堿與苯類溶劑的體積比為0.2～0.8∶1，1-溴-5-氯戊烷與鎂的摩爾比為1∶1～5，格氏反應(yīng)溫度為-50～50℃。步驟(2)中，加成反應(yīng)的溫度為-50～30℃。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制備方法，其特征在 于所述的有機(jī)堿與苯類溶劑的體積比為0.4 0.6:1。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制備方法，其特征在 于所述的苯類溶劑為苯、甲苯、二甲苯中的一種或多種的混合物。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制備方法，其特征在 于所述的有機(jī)堿為乙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、丁基醚、甲基叔丁基醚、 三乙胺、二氧六環(huán)中的一種或多種的混合物。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制備方法，其特征在 于所述的格氏反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-10 25lC,反應(yīng)時(shí)間為5 10h。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制備方法，其特征在 于所述的加成反應(yīng)時(shí)，草酸二乙酯與l-溴-5-氯戊烷的摩爾比為1 2:1。
7、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制備方法，其特征在 于步驟(1)中，先將鎂、 一部分l-溴-5-氯戊垸與一部分有機(jī)堿混合引發(fā)反應(yīng) 得引發(fā)液，然后將剩余的l-溴-5-氯戊烷、剩余的有機(jī)堿及苯類溶劑混合后，滴 加到所述的引發(fā)液中。
8、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制備方法，其特征在 于步驟(2)中，格氏液與草酸二乙酯進(jìn)行加成反應(yīng)得到產(chǎn)物溶液，所述的產(chǎn) 物溶液經(jīng)過酸性水解反應(yīng)、堿中和反應(yīng)、洗滌、蒸餾得到所述的7-氯-2-氧代庚 酸乙酯。
9、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制備方法，其特征在 于步驟(2)中，首先將草酸二乙酯與有機(jī)堿混合后，然后將由步驟(1)得 到的所述格氏液加入到草酸二乙酯與有機(jī)堿的混合液中。10、根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制備方法，其特征 在于步驟(2)中，所述的加成反應(yīng)的溫度為-25 -5X:。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制備方法，以1-溴-5-氯戊烷為起始原料，該制備方法依次包括如下步驟(1)1-溴-5-氯戊烷與鎂進(jìn)行格氏反應(yīng)制備格氏液；(2)由步驟(1)得到的格氏液與草酸二乙酯進(jìn)行加成反應(yīng)制備得到7-氯-2-氧代庚酸乙酯，步驟(1)中的格氏反應(yīng)在添加有有機(jī)堿的苯類溶劑中進(jìn)行，且所述有機(jī)堿與苯類溶劑的體積比為0.2～0.8∶1，1-溴-5-氯戊烷與鎂的摩爾比為1∶1～5，格氏反應(yīng)溫度為-50～50℃。該制備方法由于采用苯類溶劑，安全性好；由于加入有機(jī)堿，有效抑制了武爾茲副反應(yīng)，因而提高了反應(yīng)的收率及產(chǎn)物的純度，降低生產(chǎn)成本。
文檔編號C07C67/00GK101265187SQ200810025050
公開日2008年9月17日 申請日期2008年4月21日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月21日
發(fā)明者真 吳, 周富榮 申請人:太倉市浦源化工有限公司