專利名稱：環(huán)戊酮－2,3,5－三羧酸三酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及環(huán)戊酮-2，3，5-三羧酸三酯的制備方法。通過本發(fā)明制得的環(huán)戊酮-2，3，5-三羧酸三酯，作為可用作腺苷拮抗體的黃嘌呤衍生物的中間體即3-氧代環(huán)戊烷-1-羧酸或其酯的合成中間體是有用的(參照日本專利特表平7-509492號公報)。
背景技術(shù)：
以往，作為制備環(huán)戊酮-2，3，5-三羧酸三酯的方法，已知如下方法使衣康酸二甲酯和丙二酸二甲酯的鈉鹽(由氫化鈉和丙二酸二甲酯制備)反應(yīng)，用酸中和后，通過蒸餾精制從反應(yīng)混合液分離產(chǎn)物(四甲基1，1，3，4-丁烷四羧酸酯)，接著，用當量以上的甲醇鈉使該產(chǎn)物環(huán)化，用酸中和后，從反應(yīng)混合液分離目標物(參照美國專利第4,272,437號，361-362欄)。
在上述現(xiàn)有的方法中將衣康酸二甲酯與丙二酸二甲酯的鈉鹽的反應(yīng)產(chǎn)物暫且分離，因此包括環(huán)化工序后的中和處理在內(nèi)共實施2次中和處理，且進行蒸餾精制等，工序非常復(fù)雜。另外，在環(huán)化工序中使用1.07摩爾當量的甲醇鈉作為堿等，由中和處理產(chǎn)生的廢料必然增多，對環(huán)境的負荷大。此外，環(huán)戊酮-2，3，5-三羧酸三甲酯的收率以衣康酸二甲酯為基準為50％左右，收率低。因此，在工業(yè)上實施上述現(xiàn)有的方法存在問題，還有改善的余地。
因此，本發(fā)明的目的在于提供后處理簡便且廢料量少、在工業(yè)上有利地制備環(huán)戊酮-2，3，5-三羧酸三酯的方法。
本發(fā)明者為了解決現(xiàn)有方法的問題而進行反復(fù)的精心研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)通過使衣康酸二酯和丙二酸二酯的金屬鹽反應(yīng)，并使所得的反應(yīng)混合物與醇或金屬醇鹽或它們的混合物作用，可轉(zhuǎn)化成目標的環(huán)戊酮-2，3，5-三羧酸三酯而無需分離作為中間體的衣康酸二酯和丙二酸二酯金屬鹽的加成物或其中和產(chǎn)物，從而完成了本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
即，本發(fā)明是一種通式(IV) (式中，R5、R6和R7表示可以具有取代基的烷基。)所示的環(huán)戊酮-2，3，5-三羧酸三酯[以下，將其稱為環(huán)戊酮-2，3，5-三羧酸三酯(IV)]的制備方法，其特征在于，(1)將通式(I) (式中，R1和R2表示可以具有取代基的烷基。)所示的衣康酸二酯[以下，將其稱為衣康酸二酯(I)]與通式(II) (式中，R3和R4表示可以具有取代基的烷基，M表示堿金屬。)所示的丙二酸二酯的金屬鹽[以下，將其稱為丙二酸二酯金屬鹽(II)]反應(yīng)，制得包含通式(III) (式中，R1、R2、R3、R4和M如前述的定義。)所示加成物[以下，稱為加成物(III)]的反應(yīng)混合物[以下，有時稱為工序(1)]，接著，(2)使醇或金屬醇鹽或它們的混合物與該反應(yīng)混合物作用[以下，有時稱為工序(2)]。
另外，在本發(fā)明適宜的實施方式中，在上述工序(2)中使用醇和金屬醇鹽的混合物，進而，相對于衣康酸二酯(I)，金屬醇鹽的用量為1摩爾當量以下。
根據(jù)本發(fā)明，后處理操作簡便而且廢料量少，可以以高產(chǎn)率、工業(yè)上有利地制備環(huán)戊酮-2，3，5-三羧酸三酯。
具體實施例方式
在上述通式中，作為R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7所分別表示的烷基，優(yōu)選為碳原子數(shù)1～12的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，可以列舉例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、己基、辛基、十二烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。
作為M所表示的堿金屬，可以列舉例如鋰、鈉、鉀等。
首先，說明工序(1)，即，使衣康酸二酯(I)與丙二酸二酯金屬鹽(II)反應(yīng)的工序。
丙二酸二酯金屬鹽(II)可以通過使含有堿金屬的堿與對應(yīng)的丙二酸二酯作用而簡便地制備。作為堿，可以列舉例如氫化鋰、氫化鈉等堿金屬氫化物；氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿金屬氫氧化物；甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀等堿金屬醇鹽；甲基鋰、正丁基鋰等有機堿金屬化合物等。其中，在使用堿金屬氫氧化物或堿金屬醇鹽作為堿時，生成的水或醇會在衣康酸二酯(I)與丙二酸二酯金屬鹽(II)的反應(yīng)中引起副反應(yīng)，因此，在進行與衣康酸二酯(I)的反應(yīng)之前，最好將其排出到反應(yīng)體系之外。
衣康酸二酯(I)的用量可在考慮反應(yīng)效率、衣康酸二酯(I)的轉(zhuǎn)化率的基礎(chǔ)上適當選擇，通常，相對于丙二酸二酯金屬鹽(II)，衣康酸二酯(I)的用量在0.5～10當量的范圍，更優(yōu)選為在0.5～2當量的范圍。
反應(yīng)優(yōu)選在溶劑的存在下進行。作為溶劑，只要不對反應(yīng)產(chǎn)生不良影響，就沒有特別限制，可以列舉例如己烷、庚烷、辛烷等脂肪烴；苯、甲苯、二甲苯、乙苯、均三甲苯等芳香烴；四氫呋喃、二乙醚、二異丙醚、甲基叔丁基醚、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二噁烷、二乙二醇二甲醚等的醚等。這些溶劑可以單獨使用1種，或者可以混合2種以上使用。其中，從在全部反應(yīng)后實施中和處理時的操作性的觀點出發(fā)，優(yōu)選使用與水分離的溶劑，特別優(yōu)選使用甲苯、二異丙醚。
反應(yīng)溫度通常在-20℃～100℃的范圍選擇。
工序(1)例如可以通過如下過程進行，向含有丙二酸二酯金屬鹽(II)和溶劑的混合物中添加衣康酸二酯(I)或衣康酸二酯(I)和溶劑的混合物；或者向衣康酸二酯(I)和溶劑的混合物中添加丙二酸二酯金屬鹽(II)。對添加過程所需的時間沒有特別限制，但由于工序(1)是放熱反應(yīng)，所以，從控制反應(yīng)溫度的觀點出發(fā)，通常在0.5～10小時的范圍。對于反應(yīng)時間沒有特別限制，通常在滴加結(jié)束后0.5～20小時的范圍。
工序(1)中制得的反應(yīng)混合物含有加成物(III)，本發(fā)明的特征在于不從該加成物(III)中分離該中和產(chǎn)物，連續(xù)地將反應(yīng)混合物提供給后述工序(2)，制得環(huán)戊酮-2，3，5-三羧酸三酯(IV)。
接著，說明工序(2)，即，使醇或金屬醇鹽或它們的混合物與上述工序(1)制得的反應(yīng)混合物作用的工序。
工序(2)可以通過向上述工序(1)制得的反應(yīng)混合液中添加醇而進行。作為醇，可以列舉例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-2-丙醇、1-戊醇、1-己醇、1-辛醇等。這些醇可以單獨使用或作為2種以上的混合物使用。對醇的用量沒有特別限制，通常，醇的用量多，可以提高反應(yīng)速度，可將反應(yīng)混合物的溶解性、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間、反應(yīng)產(chǎn)物的分離操作的容易程度等觀點考慮在內(nèi)進行適當選擇，通常，相對于衣康酸二酯(I)，醇的用量在0.1～5摩爾倍的范圍。
在本發(fā)明中，通過除了醇之外還使用金屬醇鹽，可提高工序(2)的反應(yīng)速度。另外，還可以僅使用金屬醇鹽進行工序(2)。作為該金屬醇鹽，可以列舉例如甲醇鋰、乙醇鋰、叔丁醇鋰、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、叔丁醇鉀等堿金屬醇鹽；二甲醇鎂、二乙醇鎂、二甲醇鈣、二乙醇鈣等堿土金屬醇鹽等。這些金屬醇鹽可以單獨使用或作為2種以上的混合物使用。金屬醇鹽的用量可以根據(jù)反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間、反應(yīng)溶劑等適當選擇，從減少中和處理時的廢料量的觀點出發(fā)，相對于衣康酸二酯(I)優(yōu)選為在0.01～1摩爾當量的范圍，更優(yōu)選為在0.05～0.2摩爾當量的范圍。
在將醇和金屬醇鹽作成混合物使用時，對其混合比沒有特別限制，醇中的金屬醇鹽的用量相對于衣康酸二酯(I)優(yōu)選為1摩爾當量以下。另外，在將醇和金屬醇鹽混合使用時，即使該醇的種類與形成金屬鹽的醇源不同，也無任何防礙。
反應(yīng)優(yōu)選在溶劑的存在下進行。作為溶劑，優(yōu)選直接使用在工序(1)中使用的溶劑，也可以重新添加。作為重新添加的溶劑，只要不對反應(yīng)產(chǎn)生不良影響，就沒有特別限制，可以列舉例如己烷、庚烷、辛烷等脂肪烴；苯、甲苯、二甲苯、乙苯、均三甲苯等芳香烴；四氫呋喃、二乙醚、二異丙醚、甲基叔丁基醚、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二噁烷、二乙二醇二甲醚等的醚等。
反應(yīng)溫度通常在0℃～反應(yīng)混合物回流的溫度的范圍下進行。對反應(yīng)時間沒有特別限制，通常在1～30小時的范圍。
工序(2)可以通過在規(guī)定溫度下向上述工序(1)制得的反應(yīng)混合物中添加醇或金屬醇鹽或它們的混合物而進行。
這樣制得的環(huán)戊酮-2，3，5-三羧酸三酯(IV)可以通過通常在有機化合物的分離·精制中實施的方法進行分離·精制。例如，向反應(yīng)混合液中添加酸性水溶液進行中和處理，除去水層后，濃縮有機層，將所得的粗產(chǎn)物通過柱色譜、重結(jié)晶、蒸餾等精制。
實施例下面通過實施例具體地說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受這些實施例的任何限制。
實施例1向內(nèi)容量2L的反應(yīng)器中裝入600ml的甲苯和60％的氫化鈉(30g、748mmol)。用1小時，向該溶液中滴加丙二酸二甲酯(96g、726mmol)并使內(nèi)部溫度不超過30℃。滴加結(jié)束后，用1小時，滴加衣康酸二甲酯(113g、712mmol)溶解在400ml甲苯中所得到的溶液并使內(nèi)部溫度不超過30℃。之后，將內(nèi)部溫度維持在25℃并反應(yīng)3小時，然后添加甲醇鈉的28％甲醇溶液(14.0g、71mmol)，在內(nèi)部溫度70℃下加熱5小時。將所得的反應(yīng)混合液冷卻至20℃以下，用10分鐘滴加20％的硫酸水溶液300ml并使內(nèi)部溫度不超過30℃。將反應(yīng)混合物靜置使其分液，確認水層的pH為3以下之后，分離有機層。利用100ml的飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌該有機層，然后在減壓下進行濃縮，利用硅膠柱色譜精制殘留物，制得環(huán)戊酮-2，3，5-三羧酸三甲酯156.1g(產(chǎn)率85％)。
實施例2在實施例1中，使用粉末狀的甲醇鈉(3.92g、71mmol)代替甲醇鈉的28％甲醇溶液(14.0g，71mmol)、添加甲醇鈉后的反應(yīng)時間為20小時，除此之外，同樣地實施反應(yīng)和后處理，制得環(huán)戊酮-2，3，5-三羧酸三甲酯132.2g(產(chǎn)率72％)。
實施例3
在實施例1中，將60％氫化鈉的用量從30g改變?yōu)?8g(700mmol)、使用100ml的甲醇代替甲醇鈉的28％甲醇溶液(14.0g，71mmol)、反應(yīng)時間從5小時改變?yōu)?0小時，除此之外，同樣地實施反應(yīng)和后處理，制得環(huán)戊酮-2，3，5-三羧酸三甲酯148.8g(產(chǎn)率81％)。
工業(yè)實用性通過本發(fā)明獲得的環(huán)戊酮-2，3，5-三羧酸三酯(IV)，作為可用作腺苷拮抗體的黃嘌呤衍生物的中間體即3-氧代環(huán)戊烷-1-羧酸或其酯的合成中間體是有用的。
權(quán)利要求
1.一種通式(IV) (式中，R5、R6和R7表示可以具有取代基的烷基。)所示的環(huán)戊酮-2，3，5-三羧酸三酯的制備方法，其特征在于，(1)將通式(I) (式中，R1和R2表示可以具有取代基的烷基。)所示的衣康酸二酯與通式(II) (式中，R3和R4表示可以具有取代基的烷基，M表示堿金屬。)所示的丙二酸二酯的金屬鹽反應(yīng)，制得包含通式(III) (式中，R1、R2、R3、R4和M與前述定義相同。)所示加成物的反應(yīng)混合物，接著，(2)使醇或金屬醇鹽或它們的混合物與該反應(yīng)混合物作用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的環(huán)戊酮-2，3，5-三羧酸三酯的制備方法，其特征在于，使醇和金屬醇鹽的混合物與權(quán)利要求1的(1)中制得的反應(yīng)混合物作用。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的環(huán)戊酮-2，3，5-三羧酸三酯的制備方法，其中，相對于通式(I)所示的衣康酸二酯，金屬醇鹽的用量為1摩爾當量以下。 (式中，R1和R2表示可以具有取代基的烷基。
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全文摘要
本發(fā)明提供在工業(yè)上有利地制備環(huán)戊酮－2，3，5－三羧酸三酯的方法。即，本發(fā)明是通式(IV)所示的環(huán)戊酮－2，3，5－三羧酸三酯的制備方法，其特征在于(1)使通式(I)所示的衣康酸二酯與通式(II)所示的丙二酸二酯的金屬鹽反應(yīng)，制得包含通式(III)所示的加成物的反應(yīng)混合物，接著(2)使醇或金屬醇鹽或它們的混合物與該反應(yīng)混合物作用。(I)、(II)、(III)、(IV)(式中，R
文檔編號C07C69/34GK1950324SQ20058001456
公開日2007年4月18日 申請日期2005年5月10日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月11日
發(fā)明者杉岡尚, 福永佳美 申請人:株式會社可樂麗