專利名稱：那格列奈的多晶型物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及那格列奈的固態(tài)化學(xué)。
背景技術(shù)：
那格列奈，已知為(-)-N-(反式-4-異丙基環(huán)己烷羰基)-D-苯丙氨酸，其具有以下結(jié)構(gòu)和特征 化學(xué)式 C19H27NO3分子量 317.42精確質(zhì)量 317.199093組成 C 71.89％ H 8.57％ N 4.41％ O 15.12％那格列奈作為STARLIX銷售，其作為60mg和120mg劑量的口服片劑處方藥，用于治療II型糖尿病。STARLIX可單獨或與二甲雙胍(metaformin)組合用于治療，以促進胰腺分泌胰島素。根據(jù)STARLIX的制造商，那格列奈為白色粉末，易溶解于甲醇、乙醇和氯仿，可溶于乙醚，微溶于乙腈和辛醇，并且?guī)缀醪蝗苡谒?br> 本發(fā)明涉及那格列奈的固態(tài)物理性質(zhì)。這些性質(zhì)可通過控制獲得固體形式的那格列奈的條件改變。固態(tài)物理性質(zhì)包括例如磨碎固體的流動性。流動性影響將材料加工成藥學(xué)產(chǎn)品過程中處理的容易程度。當(dāng)粉狀化合物的粒子不能容易地流過彼此時，制劑專業(yè)人員必須考慮到在形成片劑或膠囊制劑時需要使用助流劑如膠態(tài)二氧化硅、滑石、淀粉或三堿式磷酸鈣的事實。
藥用化合物的另一個重要的固態(tài)性質(zhì)是其在含水流體中的溶出速率?；钚猿煞衷诨颊呶敢褐械娜艹鏊俾士删哂兄委煂W(xué)重要性，因為其為口服的活性成分可到達患者血流的速率提出了上限。溶出速率也是配制糖漿劑、酏劑和其它液體藥物時需要考慮的事項?；衔锏墓虘B(tài)形式還可以影響其壓緊行為及其儲存穩(wěn)定性。
這些具有實用性的物理性質(zhì)受到定義物質(zhì)的具體多晶型物的晶胞中分子的形態(tài)和取向的影響。多晶型物可以產(chǎn)生不同于無定形物質(zhì)或另一種多晶型物的熱行為。熱行為在實驗室中通過各種技術(shù)如毛細管法熔點、熱重分析(TGA)和差示掃描量熱法(DSC)測量，并且可用于將其一些多晶型物與其它多晶型物區(qū)別開來。具體的多晶型物還可以產(chǎn)生可以通過粉末X-射線晶體衍射法、固態(tài)C NMR譜和紅外光譜法檢測到的不同光譜學(xué)性質(zhì)。
那格列奈存在有多種晶形。美國專利5,463,116和5,488,150公開了那格列奈的兩種晶形(稱為B型和H型)，及其制備方法。這些專利因其公開的晶形被并入本文作為參考。兩種晶形通過熔點、XRPD圖形、在KBr中的紅外吸收光譜和DSC溫度記錄圖加以表征。根據(jù)這些專利，B型具有129-130℃的熔點，而H型的熔點為136-142℃。在這些專利中，H型晶體通過具有8.1、13.1、19.6和19.9±0.2度2θ峰的粉末XRD圖和15到和17±0.2度2θ的強反射表征。B型晶體據(jù)報告沒有這些峰，并且在15到17±0.2度2θ之間有弱反射。據(jù)報告H型晶體的紅外吸收光譜具有在約1714、1649、1542和1214cm-1的特征吸收。據(jù)報告在B型晶體的光譜中不存在這些吸收。
根據(jù)美國專利5,463,116，B型晶體不穩(wěn)定，并且通過DSC證明在研磨過程中容易發(fā)生變化。B型的DSC溫度記錄圖在研磨之前表現(xiàn)出在131.4℃的尖銳的吸熱，而H型在140.3℃表現(xiàn)出尖銳的吸熱。在研磨之后，B型的DSC溫度記錄圖表現(xiàn)出在138.2℃的第二吸熱，表明在研磨過程中發(fā)生固-固轉(zhuǎn)化。
根據(jù)美國專利5,463,116，結(jié)晶和過濾過程中的溫度決定晶形是否為B型或H型。超過10℃，更優(yōu)選超過15℃的溫度引起H型的形成，而10℃以下的溫度引起B(yǎng)型的形成。
在兩篇中文文章中公開了稱為S型的那格列奈的另一個晶形ACTA Pharm.Sinica 2001，36(7)，532-34和Yaowu Fenxi Zazhi，2001，21(5)，342-44。據(jù)報告S型通過172.0℃的熔點、在3283cm-1的峰的傅里葉轉(zhuǎn)換IR(認為B型和H型分別為3257cm-1和3306cm-1)和在3.78±0.2度2θ有強峰的XRPD圖形與B型和H型區(qū)別開來。
WO03076393公開了那格列奈的鹽。
可藥用化合物的新的多晶型物的發(fā)現(xiàn)為改善藥學(xué)產(chǎn)品的性能特征提供了新的機會。其擴大了制劑科學(xué)家可用于設(shè)計例如具有目標釋放特性或其它所需特征的藥物劑型的材料的全部特性(repertoire)?，F(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了那格列奈的新的多晶型物。

發(fā)明內(nèi)容
在一個方面中，本發(fā)明提供以在4.2、4.9、12.7、13.4、14.8、15.8、17.5、19.3±0.2度2θ有峰的粉末XRD圖為特征的那格列奈銨鹽的晶形(φ型)。
在一個方面中，本發(fā)明提供制備上述晶形的方法，其包括在氨的存在下在堿性條件下使所述晶形從水和甲醇的混合物沉淀，和回收該晶形。
在一個實施方案中，這個方法包括a)制備那格列奈在水和甲醇的混合物中的酸性混合物；b)將混合物與堿和銨離子源合并以得到沉淀物；和c)回收那格列奈銨鹽晶形。
在另一個實施方案中，該方法包括a)制備那格列奈在水、甲醇、堿和銨離子源的混合物中的非均勻混合物；b)從混合物沉淀所述晶形；和c)回收所述晶形。
在另一個方面中，本發(fā)明提供以在3.9、4.8、8.8、14.5、17.8、19.1、20.0±0.2度2θ有峰的粉末XRD圖為特征的那格列奈的晶形(λ型)
在另一個方面中，本發(fā)明提供制備上述晶形的方法，包括使所述晶形從那格列奈在水和丙酮中的混合物中結(jié)晶。
本發(fā)明還提供了藥用組合物和通過給藥該藥用組合物降低有需要的哺乳動物中的血糖水平的方法。


圖1為那格列奈銨φ型的X射線粉末衍射(XRPD)圖。
圖2為那格列奈銨λ型的X射線粉末衍射(XRPD)圖。
發(fā)明的詳細說明本發(fā)明提供那格列奈的兩種晶形，稱為φ型和入型。本發(fā)明延續(xù)US2005/0014949、US2004/0181089、US2004/0116526和US2005/0014836的命名系統(tǒng)。
本發(fā)明提供以在4.2、4.9、12.7、13.4、14.8、15.8、17.5、19.3±0.2度2θ有峰的粉末XRD圖為特征的那格列奈銨鹽的晶形(φ型)。實際的粉末XRD圖作為圖1提供。φ型可通過在銨離子的存在下從甲醇和水的混合物制備。除了用于制劑之外，銨鹽可用于那格列奈的純化。
在一個實施方案中，通過從包含那格列奈、甲醇和水的酸性混合物沉淀制備φ型。優(yōu)選混合物包含約1∶1到約4∶1，更優(yōu)選約3∶1的甲醇和水的混合物(v/v)。那格列奈易溶于甲醇但是不溶于水。優(yōu)選選擇水與甲醇的比例以形成溶液。酸性混合物優(yōu)選的pH為約4?？蓪⑺图状嫉幕旌衔锛訜嵋赃M一步增加那格列奈在混合物中的溶解度。適當(dāng)?shù)臏囟葹榧s30℃到約50℃。更優(yōu)選地，溫度為約40℃。
通過將那格列奈的酸性混合物堿化直到發(fā)生沉淀而進行φ型的結(jié)晶。優(yōu)選地，使用既作為堿又作為銨離子源的堿性試劑。沉淀可通過混合物的混濁度或相對少的晶體形成而觀察到。優(yōu)選將混合物堿化到pH為約5或更高。為了進一步誘導(dǎo)結(jié)晶，可將反應(yīng)混合物冷卻，優(yōu)選冷卻到約-10℃到約10℃的溫度。晶體可通過常規(guī)技術(shù)如過濾進行回收。
在另一個實施方案中，可從那格列奈與甲醇、水和堿的混合物形成的非均勻混合物制備φ型。優(yōu)選地，使用既作為堿又作為銨離子源的堿性試劑。這種堿性試劑引起形成相對不溶性的銨鹽，即φ型。優(yōu)選pH為約5或更高。優(yōu)選甲醇與水的比為約8到約1體積/體積的甲醇/水。優(yōu)選地，將混合物攪拌足夠的時間。可將得到的混合物加熱，優(yōu)選加熱到約30℃到約50℃的溫度。更優(yōu)選地，可將混合物加熱到約40℃的溫度?？蓪⒎磻?yīng)混合物冷卻，優(yōu)選冷卻到約-10℃到約10℃的溫度，以增加收率。晶體可通過常規(guī)技術(shù)如過濾進行回收。
將反應(yīng)混合物堿化到大于5的pH以增加沉淀。
本發(fā)明還提供以在3.9、4.8、8.8、14.5、17.8、19.1、20.0±0.2度2θ有峰的粉末XRD圖為特征的那格列奈晶形(λ型)。適當(dāng)?shù)姆勰RD圖相應(yīng)于圖2。λ型可通過從水和丙酮的混合物結(jié)晶制備。優(yōu)選地，混合物為約4∶1到約1∶1的丙酮/水(體積/體積)。在水和丙酮的混合物中制備那格列奈的混合物?？蓪⒒旌衔锛訜嵋詭椭芙?。在一個實施方案中，可將混合物加熱到約30℃到約40℃的溫度。更優(yōu)選地，溫度為約35℃。
在一個實施方案中，在溶解之后，通過將混合物冷卻誘導(dǎo)結(jié)晶。優(yōu)選地，冷卻在約-10℃到約10℃的溫度下進行。晶體可通過常規(guī)技術(shù)如過濾進行回收。
可將得到的晶形進行干燥。優(yōu)選干燥在減壓下進行(低于1atm)，更優(yōu)選低于約100mmHg。
可在本領(lǐng)域技術(shù)范圍內(nèi)用堿調(diào)節(jié)本發(fā)明的方法的pH。堿的例子包括例如堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物、堿金屬氫化物、堿金屬碳酸鹽、堿土金屬碳酸鹽、碳酸氫鹽、堿性氧化鋁和氫氧化銨。堿的具體例子包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀和碳酸鈣。在形成銨鹽時，可使用既形成堿又提供銨離子源的離子試劑。
用于本發(fā)明方法的起始原料可為任何結(jié)晶或非晶態(tài)的那格列奈，包括各種溶劑合物和水合物。對于結(jié)晶方法，起始原料的晶形通常不影響最終結(jié)果。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該知道本領(lǐng)域內(nèi)對原料的操作以使用研磨來獲得所需晶形。
也可將本發(fā)明的方法作為合成那格列奈的現(xiàn)有技術(shù)方法的最后步驟進行實踐。
本發(fā)明的許多方法包括從特定的溶劑結(jié)晶。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該知道，可對結(jié)晶的條件進行改進而不影響得到的多晶型物的晶形。例如，當(dāng)將那格列奈混合在溶劑中以形成溶液時，可能需要為混合物加溫以完全溶解起始原料。如果加溫不能使混合物澄清，可將混合物稀釋或過濾。為了進行過濾，可將熱的混合物通過紙、玻璃纖維或其它膜材料、或澄清劑如硅藻土。根據(jù)使用的設(shè)備和溶液的濃度和溫度，可將過濾儀器預(yù)熱，以避免過早結(jié)晶。
也可改變條件以誘導(dǎo)沉淀。優(yōu)選的誘導(dǎo)沉淀的方法是降低溶劑的溶解性。溶劑的溶解性可通過例如將溶劑冷卻而降低。
在一個實施方案中，可向溶液中加入反溶劑，以降低溶液對特定化合物的溶解性，從而產(chǎn)生沉淀。促進結(jié)晶的另一個方法是用產(chǎn)物的晶體引晶，或用玻璃棒刮擦結(jié)晶容器的內(nèi)表面。其它情況中，結(jié)晶可在沒有任何誘因的情況下自發(fā)地發(fā)生。
可通過已知的降低粒度的方法從那格列奈的新晶形的晶體、粉末集料和過程粉末(course powder)開始產(chǎn)生具有指定粒度的那格列奈。常規(guī)的降低粒度的主要操作是研磨原料材料并將研磨的材料按大小分類。
流能磨或微粉磨機由于其產(chǎn)生狹窄粒徑分布的小粒子的能力而成為特別優(yōu)選的磨的類型。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道，微粉磨機使用懸浮在迅速移動的流體流中的粒子之間碰撞的動能以使粒子裂開。噴氣磨是優(yōu)選的流能磨。在壓力下將懸浮粒子注射到循環(huán)的粒子流中。較小的粒子被攜帶到磨內(nèi)部的高處并被掃入連接于粒度分級器例如旋流器的出口中。首先應(yīng)該將原料研磨到約150到850μm，其可以使用常規(guī)的球磨、輥磨或錘磨機進行。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該知道一些晶形可在粒度降低過程中進行到另一種晶形的轉(zhuǎn)換。
藥用組合物可制備為用于經(jīng)口給藥、腸胃外給藥、直腸給藥、透皮給藥、經(jīng)頰給藥或經(jīng)鼻給藥的藥物。用于經(jīng)口給藥的適當(dāng)?shù)膭┬桶ㄆ瑒?、壓縮的或包衣的丸劑、糖衣丸、小袋、硬或明膠膠囊、舌下片、糖漿劑和懸浮液。適當(dāng)?shù)哪c胃外給藥劑型包括含水的或非水的溶液或乳劑，而對于直腸給藥，適當(dāng)?shù)慕o藥劑型包括具有親水性或疏水性介質(zhì)的栓劑。對于局部給藥，本發(fā)明提供本領(lǐng)域中已知的適當(dāng)?shù)耐钙みf送系統(tǒng)，對于經(jīng)鼻遞送，提供本領(lǐng)域中已知的適當(dāng)?shù)臍忪F劑遞送系統(tǒng)。
藥用組合物可只含單一晶形的那格列奈，或多種晶形的那格列奈的混合物，有或者沒有非晶態(tài)。除活性成分之外，本發(fā)明的藥用組合物可包含一種或多種賦形劑或助劑。賦形劑和使用量的選擇可由制劑科學(xué)家根據(jù)經(jīng)驗并且考慮到本領(lǐng)域中的標準方法和相關(guān)操作容易地決定。
稀釋劑增加固體藥用組合物的體積，并且可產(chǎn)生患者和護理人員更容易處置的包含組合物的藥物劑型。用于固體組合物的稀釋劑包括例如微晶纖維素(如，Avicel)、微細纖維素、乳糖、淀粉、預(yù)膠凝淀粉、碳酸鈣、硫酸鈣、糖、葡萄糖結(jié)合劑、糊精、右旋糖、磷酸氫鈣二水合物、三堿式磷酸鈣、高嶺土、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糖糊精、甘露醇、聚甲基丙烯酸酯(如，Eudragit)、氯化鉀、粉末纖維素、氯化鈉、山梨醇和滑石。
壓縮為例如片劑的劑型的固體藥用組合物可包括功能如下的賦形劑促進活性成分和其它賦形劑在壓縮之后結(jié)合在一起。用于固體藥用組合物的粘合劑包括阿拉伯膠、海藻酸、卡波姆(如，卡巴浦爾(carbopol))、羧甲基纖維素鈉、糊精、乙基纖維素、明膠、瓜耳膠、氫化植物油、羥乙基纖維素、羥基丙基纖維素(如，Klucel)、羥丙基甲基纖維素(如，Methocel)、液體葡萄糖、硅酸鎂鋁、麥芽糖糊精、甲基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、聚維酮(如，Kollidon、Plasdone)、預(yù)膠凝淀粉、海藻酸鈉和淀粉。
可通過向組合物中加入崩解劑以增加壓緊的固體藥用組合物在患者胃中的溶解速率。崩解劑包括海藻酸、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉(如，Ac-Di-Sol、Primellose)、膠態(tài)二氧化硅、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聚維酮(如，Kollidon、Polyplasdone)、瓜耳膠、硅酸鎂鋁、甲基纖維素、微晶纖維素、波爾阿克里林鉀鹽、粉末纖維素、預(yù)膠凝淀粉、海藻酸鈉、淀粉羥基乙酸鈉(如，Explotab)和淀粉。
可以加入助流劑以改善未壓緊的固體組合物的流動性和改善劑量給藥的精確性?？梢云鹬鲃┳饔玫馁x形劑包括膠態(tài)二氧化硅、三硅酸鎂、粉末纖維素、淀粉、滑石和三堿式磷酸鈣。
當(dāng)通過將粉狀組合物壓緊而生產(chǎn)如片劑的劑型時，使組合物經(jīng)受來自沖壓機和模頭的壓力。一些賦形劑和活性成分有附著于沖壓機和模頭表面的傾向，其可以引起產(chǎn)品形成凹痕和其它表面不規(guī)則形狀?？梢韵蚪M合物中加入潤滑劑，以減少粘著和易于從模頭釋放產(chǎn)品。潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、甘油單硬脂酸酯、甘油棕櫚硬脂酸酯、氫化蓖麻油、氫化植物油、礦物油、聚乙二醇、苯甲酸鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酰富馬酸鈉、硬脂酸、滑石和硬脂酸鋅。
調(diào)味劑和增香劑可使得劑型對于患者而言更具適口性?？梢园ㄔ诒景l(fā)明組合物中的用于藥物產(chǎn)品中的常見的調(diào)味劑和增香劑包括麥芽酚、香草醛、乙基香草醛、薄荷醇、檸檬酸、富馬酸、乙基麥芽酚和酒石酸。
也可使用任何可藥用的著色劑將固體和液體組合物染色，以改善它們的外觀和/或便于患者辨認產(chǎn)品和單元劑量水平。
在本發(fā)明的液體藥用組合物中，可以將那格列奈和任何其它固體賦形劑溶解或懸浮在液體載體中，如水、植物油、醇、聚乙二醇、丙二醇、或甘油。
液體藥用組合物可包含乳化劑以將不溶于液體載體的活性成分或其它賦形劑均勻地分散在組合物中?？捎糜诒景l(fā)明的液體組合物中的乳化劑包括例如明膠、蛋黃、酪蛋白、膽固醇、阿拉伯膠、黃芪膠、角叉菜屬(chondrus)、果膠、甲基纖維素、卡波姆、硬脂酸十六醇和鯨蠟醇。
本發(fā)明的液體藥用組合物也可包含粘度增強劑以改善產(chǎn)品的口感和/或涂布胃腸道的內(nèi)表面。這種試劑包括阿拉伯膠、海藻酸、膨潤土、卡波姆、羧甲纖維素鈣或羧甲纖維素鈉、硬脂酸十六醇、甲基纖維素、乙基纖維素、明膠、瓜耳膠、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、麥芽糖糊精、聚乙烯醇、聚維酮、丙烯碳酸酯、丙二醇海藻酸酯、海藻酸鈉、淀粉羥基乙酸鈉、淀粉、黃芪膠和黃原膠。
也可加入甜味劑如山梨醇、糖精、糖精鈉、蔗糖、天冬甜素、果糖、甘露醇和轉(zhuǎn)化糖，以改善味道。
也可加入對于攝入而言為安全量的防腐劑和螯合劑如醇、苯甲酸鈉、丁基化羥基甲苯、丁羥茴醚和乙二胺四乙酸，以改善儲存穩(wěn)定性。
根據(jù)本發(fā)明，液體組合物也可包含緩沖劑如葡糖酸、乳酸、檸檬酸或乙酸、葡糖酸鈉、乳酸鈉、檸檬酸鈉或乙酸鈉。
賦形劑和使用量的選擇可由制劑科學(xué)家根據(jù)經(jīng)驗并且考慮到本領(lǐng)域中的標準方法和相關(guān)操作容易地決定。
本發(fā)明的固體組合物包括粉末、顆粒、凝集物和壓縮的組合物。劑量包括適合于口服、經(jīng)頰給藥、直腸給藥、腸胃外給藥(包括皮下、肌肉內(nèi)和靜脈內(nèi))、吸入給藥和經(jīng)眼給藥的劑量。雖然在任何已知情況下的最適當(dāng)?shù)慕o藥途徑取決于要治療的病癥的性質(zhì)和嚴重程度，但是本發(fā)明最優(yōu)選的給藥途徑是口服。劑量可方便地作為單位劑型存在并且通過藥學(xué)領(lǐng)域中公知的任何方法制備。
劑型包括固體劑型如片劑、粉末、膠囊、栓劑、小袋、錠劑和菱形片，以及液體的糖漿劑、懸浮液和酏劑。
本發(fā)明的劑型可為在硬或軟殼內(nèi)包含組合物的膠囊，優(yōu)選包含本發(fā)明的粉末或顆粒狀的固體組合物。膠囊殼可由明膠制成并且任選包含增塑劑如甘油和山梨醇和遮光劑或著色劑。
可以根據(jù)本領(lǐng)域中已知的方法將活性成分和賦形劑配制為組合物和劑型。
用于制片或膠囊填充的組合物可通過濕法造粒制備。在濕法造粒時，將一些或所有的粉末形式的活性成分和賦形劑混合，然后在液體(典型地為水)的存在下進一步混合，這引起粉末結(jié)團形成顆粒。將顆粒過篩和/或磨細，干燥，然后過篩或磨細到所需粒度。然后可將顆粒壓片，或者在壓片之前加入其它賦形劑如助流劑和/或潤滑劑。
片劑組合物通常通過干混合制備。例如，可將活性劑和賦形劑的混合組合物壓緊為條或片狀物，然后粉碎形成壓緊的顆粒。隨后可將壓緊的顆粒壓縮為片劑。
作為干法成粒的替代方法，可使用直接壓縮技術(shù)將混合的組合物直接壓縮為壓緊劑型。直接壓縮產(chǎn)生沒有顆粒的更均勻的片劑。特別適合于直接壓縮壓片的賦形劑包括微晶纖維素、噴霧干燥的乳糖、二水合磷酸二鈣和膠態(tài)二氧化硅。這些和其它賦形劑在直接壓縮壓片中的適當(dāng)使用是具有有關(guān)直接壓縮壓片經(jīng)驗和技術(shù)的本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。
本發(fā)明的膠囊填充可包括在提及壓片時描述的任何上述的混合物和顆粒，然而它們不經(jīng)過最終的壓片步驟。
可將STARLIX的劑量和制劑用作指導(dǎo)。優(yōu)選使用的劑量為約30到約240mg那格列奈，更優(yōu)選為約60到約120mg那格列奈。本發(fā)明的藥用組合物，優(yōu)選為包衣片形式，在進餐前的約10分鐘到約1小時給藥，更優(yōu)選地，在每次進餐之前的約15分鐘給藥。如果沒有進餐，可以不服藥。藥用組合物也可與二甲雙胍組合使用。
X射線粉末衍射X射線衍射在X射線粉末衍射儀Scintag，可變測角儀，Cu-管，固態(tài)探測器上進行。樣品支架具有圓形零背景石英片的圓形標準鋁樣品支架。將樣品置于支架上并且立即直接分析。掃描參數(shù)范圍2-40度2θ，連續(xù)掃描，速率3度/分鐘。
實施例1.型(Phi)的制備將甲醇(280ml)和水(120ml)的混合物加熱到39℃。加入那格列奈(20克)并攪拌30分鐘以在pH＝4下溶解。將5克的24％氫氧化銨溶液滴加到混合物中直到達到pH＝5。這時出現(xiàn)小粒子。在5小時過程中將混合物冷卻到0℃，在這個溫度下攪拌1小時，然后在真空下過濾。得到30.69克的濕那格列奈。將濕產(chǎn)物在真空下在90℃干燥過夜(～12小時)。得到12.4克干的那格列奈。
2.型(Phi)的制備將甲醇(280ml)和水(60ml)和4克的24％NH4OH溶液的混合物加熱到40℃。加入20克那格列奈并攪拌30分鐘，但是沒有發(fā)生溶解。在5小時過程中將混合物冷卻到0℃，在這個溫度下攪拌1小時，然后在真空下過濾。得到16.41克的濕那格列奈。將濕產(chǎn)物在真空下干燥過夜(～12小時)。得到7.54克的干那格列奈。
3.λ型(Lambda)的制備將4050ml丙酮、2700ml水和450克那格列奈的混合物混合并加熱到35℃。在這個溫度下溶解幾乎是完全的。將混合物過濾以除去不溶性物質(zhì)。將溶液冷卻到20℃。在10小時過程中將溶液冷卻到-10℃。在8℃時出現(xiàn)沉淀。將混合物在-10℃攪拌3小時，然后真空過濾。得到747.4克的濕那格列奈。將濕產(chǎn)物在真空下干燥過夜(～12小時)。得到392.4克的干λ型那格列奈。
已經(jīng)參考特別優(yōu)選的實施方案和說明性實施例如此描述了本發(fā)明，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以認識到對描述和說明的本發(fā)明的改進而不脫離本說明書公開的本發(fā)明的精神實質(zhì)和范圍。提出實施例是用于幫助理解本發(fā)明，但是不意在，也不應(yīng)該被看作是，以任何方式限制其范圍。實施例沒有包括對常規(guī)方法的詳細說明。這種方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，并且在許多公開中有所描述?？蓪olymorphism inPharmaceutical Solids，Drugs and the Pharmaceutical Sciences，Volume95用作指導(dǎo)。本文中提及的所有參考文獻都被全文并入本文作為參考。
權(quán)利要求
1.以在4.2、4.9、12.7、13.4、14.8、15.8、17.5、19.3±0.2度2θ有峰的粉末XRD圖為特征的那格列奈銨鹽的晶形(φ型)。
2.權(quán)利要求1的晶形，其特征在于粉末XRD圖基本上如圖1中所示。
3.制備權(quán)利要求1的晶形的方法，包括在氨的存在下在堿性條件下使所述晶形從水和甲醇的混合物沉淀并回收所述晶形。
4.權(quán)利要求3的方法，其中該方法包括a)制備那格列奈在水和甲醇的混合物中的酸性混合物；b)將混合物與堿和銨離子源合并以得到沉淀物；和c)回收那格列奈銨鹽晶形。
5.權(quán)利要求4的方法，其中堿選自堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物、堿金屬氫化物、堿金屬碳酸鹽、堿土金屬碳酸鹽、碳酸氫鹽、堿性氧化鋁和氫氧化銨。
6.權(quán)利要求4的方法，其中堿和銨離子源為氫氧化銨。
7.權(quán)利要求4的方法，其中將步驟a)中的混合物加熱到約30℃到約50℃的溫度。
8.權(quán)利要求4的方法，其中該方法在步驟c)之前另外包括冷卻步驟。
9.權(quán)利要求8的方法，其中冷卻在約-10℃到約10℃的溫度進行。
10.權(quán)利要求4的方法，其中甲醇與水的體積比為約1∶1到約4∶1。
11.權(quán)利要求4的方法，其中酸性混合物的pH為約4。
12.權(quán)利要求4的方法，其中步驟b)中的pH為約5或更高。
13.權(quán)利要求3的方法，其中該方法包括a)制備那格列奈在水、甲醇、堿和銨離子源的混合物中的非均勻混合物；b)從混合物沉淀晶形；和c)回收晶形。
14.權(quán)利要求13的方法，其中甲醇與水的體積比為約8到約1。
15.權(quán)利要求13的方法，其中堿選自堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物、堿金屬氫化物、堿金屬碳酸鹽、堿土金屬碳酸鹽、碳酸氫鹽、堿性氧化鋁和氫氧化銨。
16.權(quán)利要求13的方法，其中堿和銨離子源為氫氧化銨。
17.權(quán)利要求13的方法，其中將步驟a)中的混合物加熱到約30℃到約50℃的溫度。
18.權(quán)利要求13的方法，其中該方法在步驟c)之前另外包括冷卻步驟。
19.權(quán)利要求18的方法，其中冷卻在約-10℃到約10℃的溫度進行。
20.藥用組合物，包括權(quán)利要求1的結(jié)晶那格列奈和可藥用賦形劑。
21.降低哺乳動物中的血糖水平的方法，包括對有需要的哺乳動物給藥權(quán)利要求20的藥用組合物。
22.以在3.9、4.8、8.8、14.5、17.8、19.1、20.0±0.2度2θ有峰的粉末XRD圖為特征的那格列奈晶形(λ型)。
23.權(quán)利要求22的晶形，其中晶形的特征在于粉末XRD圖基本上如圖2中所示。
24.制備權(quán)利要求23的晶形的方法，包括使所述晶形從那格列奈在水和丙酮的混合物中的混合物結(jié)晶。
25.權(quán)利要求24的方法，其中混合物為約4∶1到約1∶1的體積比的丙酮/水。
26.權(quán)利要求25的方法，其中通過冷卻混合物誘導(dǎo)結(jié)晶。
27.權(quán)利要求26的方法，其中冷卻在約-10℃到約10℃的溫度進行。
28.藥用組合物，包括權(quán)利要求22的結(jié)晶那格列奈和可藥用賦形劑。
29.降低哺乳動物中的血糖水平的方法，包括對有需要的哺乳動物給藥權(quán)利要求28的藥用組合物。
全文摘要
本發(fā)明提供那格列奈的晶形及其制備方法。
文檔編號C07C233/63GK1950331SQ200580014509
公開日2007年4月18日 申請日期2005年5月9日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月7日
發(fā)明者S·維策爾, G·弗倫克爾, B·戈姆 申請人:特瓦制藥工業(yè)有限公司