專利名稱：黃酮c糖苷衍生物的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有抗過敏作用的黃酮C糖苷的新型衍生物或其鹽的制造方法。
背景技術(shù)：
近年來，各種流行病學(xué)的調(diào)查結(jié)果表明過敏性疾病正在增加。特別是花粉癥和特應(yīng)性皮炎的發(fā)病率明顯上升，甚至已成為社會問題。過敏原的增加以及大氣污染、食品添加物、飲食習(xí)慣改變等我們周圍環(huán)境的變化被認(rèn)為是導(dǎo)致上述過敏增加的原因(伊藤，綜合臨床.413099(1992))。
在上述過敏反應(yīng)中，花粉癥和特應(yīng)性皮炎等與I型及IV型過敏反應(yīng)相關(guān)，治療上采用抗組胺藥、堿性抗過敏藥、類固醇藥等。
此外，據(jù)報道，烏龍茶中含有的式(1)[化1] 所示的黃酮C糖苷的衍生物或其鹽、或式(4) 所示的黃酮C糖苷的衍生物或其鹽，對2，4-二硝基氟苯(DNFB)誘發(fā)的耳廓腫脹及對腹腔肥大細(xì)胞的組胺釋放具有抑制作用(日本特開平2004-035474)，人們期待將其作為過敏反應(yīng)相關(guān)疾病的治療藥物或食品添加物使用。這些化合物具有低劑量即顯示效果的特點(diǎn)，可以以茶葉作原料，通過實(shí)施加熱和溶劑提取、濃縮、精制等一般的化學(xué)分離精制手段(例如，分級分離(Fractionation)和色譜法等)獲得。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種高效地制造具有抗過敏作用的物質(zhì)即式(1)所示的黃酮C糖苷的衍生物或其鹽以及式(4)所示的黃酮C糖苷的衍生物或其鹽的制造方法。特別是提供這樣的方法，即采用容易得到的原料，高效地制造式(1)所示的黃酮C糖苷的衍生物或其鹽以及式(4)所示的黃酮C糖苷的衍生物或其鹽。
本發(fā)明人潛心研究了具有抗過敏作用的物質(zhì)即式(1)所示的黃酮C糖苷的衍生物或其鹽以及式(4)所示的黃酮C糖苷的衍生物或其鹽的高效制造方法，將注意力集中在了香草等中含有的異牡荊黃素及牡荊葡基黃酮上，結(jié)果發(fā)現(xiàn)以它們?yōu)樵希梢院铣墒?1)所示的黃酮C糖苷的衍生物及式(4)所示的黃酮C糖苷的衍生物，而且簡單易行、收率好，另外，將未反應(yīng)的原料回收并循環(huán)利用，可以進(jìn)一步提高合成效率，從而完成了本發(fā)明。
本發(fā)明涉及式(1)[化3] 所示的黃酮C糖苷的衍生物或其鹽的制造方法。
本發(fā)明還涉及式(4)[化4] 所示的黃酮C糖苷的衍生物或其鹽的制造方法。
具體實(shí)施例方式
原料以異牡荊黃素為原料，制造式(1)所示的黃酮C糖苷的衍生物或其鹽。以牡荊葡基黃酮為原料，制造式(4)所示的黃酮C糖苷的衍生物或其鹽。
異牡荊黃素的結(jié)構(gòu)式如式(5)所示，牡荊葡基黃酮的結(jié)構(gòu)式如式(6)所示。
[化6] 異牡荊黃素以及牡荊葡基黃酮是在以香草、蕎麥殼為代表的多種植物中含有的成分，通過溶劑提取以及化學(xué)分離精制工序可以獲得。在植物中，也存在含有數(shù)個百分比的異牡荊黃素以及牡荊葡基黃酮的植物，可以容易地獲得。溶出使用的溶劑，可以是水性溶劑和/或有機(jī)溶劑中的任意一種，優(yōu)選水性溶劑。水性溶劑優(yōu)選水、乙醇或甲醇等。水可以單獨(dú)使用，也可以采用水和甲醇、乙醇等低級醇的任意混合溶液。
提取時香草等植物與溶劑的比不受特殊限制，當(dāng)植物為1重量份時，溶劑為2～1000重量份，特別是當(dāng)考慮到提取操作和效率時，優(yōu)選5～100重量份。溶出時的溫度只要高于溶劑的熔點(diǎn)、低于沸點(diǎn)即可，沒有特殊限制，如果是水，則優(yōu)選10℃～100℃，如果是乙醇和甲醇，則優(yōu)選10℃～40℃。提取時間優(yōu)選10秒至24小時的范圍。
作為化學(xué)分離精制手段，可以采用常用的化學(xué)分離精制方法，例如液-液分配、薄層色譜法、吸附柱色譜法、分配柱色譜法、凝膠過濾柱色譜法、離子交換柱色譜法、電泳、高效液相色譜法等。另外，根據(jù)需要，還可以將這些分離精制手段組合，將原料即異牡荊黃素及牡荊葡基黃酮精制成高純度原料。
作為原料使用的異牡荊黃素以及牡荊葡基黃酮，不須一定是高純度，但考慮到反應(yīng)效率以及產(chǎn)物的精制效率時，以純度高的原料作為優(yōu)選。
作為原料使用的異牡荊黃素以及牡荊葡基黃酮中，對于與脫水縮合直接相關(guān)的羥基以外的羥基，可以用保護(hù)基加以保護(hù)。通過加保護(hù)基，目標(biāo)以外的副反應(yīng)得以抑制，反應(yīng)溶劑中的溶解性增加。保護(hù)基的種類有例如乙?；⒈郊柞；弱ヮ惐Ｗo(hù)基，芐基等醚類保護(hù)基，叔丁基二甲基硅基及叔丁基二苯基硅基等硅醚保護(hù)基等，可以用常用的羥基保護(hù)基。
反應(yīng)本發(fā)明的方法中涉及的反應(yīng)，其類型為光延反應(yīng)(Mitsunobu reaction)。所述的光延反應(yīng)是以發(fā)明人的名字命名的反應(yīng)。具體為，使光學(xué)活性的仲醇例如與偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)和三苯基膦(PhP3)反應(yīng)后，再與苯甲酸反應(yīng)，伴隨構(gòu)型翻轉(zhuǎn)，生成相應(yīng)的苯甲酸衍生物。接著，通過堿水解，可以轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的醇。由于伴隨構(gòu)型翻轉(zhuǎn)且在溫和的條件下進(jìn)行反應(yīng)，所以在多種天然化合物的合成中得到應(yīng)用。用鹵代烷代替作為親核試劑的羧酸時，生成含鹵化合物，用硫醇則生成硫醚，用亞胺或疊氮化合物則生成胺衍生物。
本發(fā)明的制造方法的反應(yīng)類型為伴隨原料構(gòu)型翻轉(zhuǎn)的光延反應(yīng)，也可以采用其改良方法。已公開有各種以解決副產(chǎn)物妨礙產(chǎn)物精制或能使用的酸成分范圍受到限制等問題為目的的改良方法，可以采用本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的任何改良方法。
溶解原料異牡荊黃素及牡荊葡基黃酮或其用保護(hù)基加以保護(hù)的化合物的有機(jī)溶劑，只要是能溶解原料的有機(jī)溶劑即可。具體而言，優(yōu)選苯、甲苯、THF或二甲苯。
本發(fā)明的制造方法所涉及的反應(yīng)，在式(2)[化7] (其中，R1和R2表示O R4或N(R4)2，R4表示C1～C4的烷基或苯基)及式(3)[化8](R3)3P(3)(其中，R3表示C1～C4的烷基或苯基)所示的化合物的存在下進(jìn)行。具體而言，式(2)所示的化合物可以是1，1’-偶氮二(N，N’-二甲基甲酰胺)[1，1’-Azobis(N，N’-dimethylformamide)]、偶氮二羧酸二乙酯，式(3)所示的化合物可以是三正丁基膦、三苯基膦。這些化合物均可從市場上購得。
在溶解了原料的溶劑溶液中添加式(2)所示的化合物和式(3)所示的化合物。添加式(3)所示的化合物時，優(yōu)選在冰冷卻下進(jìn)行。
原料與式(2)所示的化合物及式(3)所示的化合物的添加比，相對于原料而言，只要式(2)所示的化合物及式(3)所示的化合物大于等于1當(dāng)量即可，優(yōu)選大于等于2當(dāng)量。
對反應(yīng)溫度沒有特殊限制，優(yōu)選室溫～約80℃。反應(yīng)時間根據(jù)使用的原料、式(2)所示的化合物及式(3)所示的化合物的種類及用量、溶劑等不同而各異，優(yōu)選在攪拌條件下反應(yīng)5～72小時。
根據(jù)上述制造方法，可以獲得式(1)所示的黃酮C糖苷的衍生物或其鹽、及式(2)所示的黃酮C糖苷的衍生物或其鹽。
另外，未反應(yīng)的原料即異牡荊黃素及牡荊葡基黃酮或其用保護(hù)基加以保護(hù)的化合物可以被回收，在下個反應(yīng)循環(huán)中循環(huán)利用。
產(chǎn)物產(chǎn)物即式(1)所示的黃酮C糖苷的衍生物或其鹽及式(4)所示的黃酮C糖苷的衍生物或其鹽的生成，可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的分離精制方法精制，用NMR、MS等光譜及X射線解析進(jìn)行結(jié)構(gòu)分析等，從而進(jìn)行確認(rèn)。
產(chǎn)物的有用性根據(jù)本發(fā)明的制造方法獲得的產(chǎn)物即式(1)及式(4)的黃酮C糖苷的衍生物或其鹽，具有抗過敏作用，因此可以在醫(yī)藥、食品及化妝品等中應(yīng)用，用途廣泛。在醫(yī)藥上，因式(1)和/或式(4)的化合物或其鹽對DNFB誘發(fā)的耳廓腫脹及對組胺釋放具有抑制作用，所以可以作為抗過敏藥使用，特別是用于治療特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎和花粉癥等。在食品中，可作為食品添加物配合于以緩和或預(yù)防特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎和花粉癥等的癥狀為目的的特定保健用食品、特殊營養(yǎng)食品、營養(yǎng)補(bǔ)助食品、健康食品等中。各種食品均可成為添加對象。如飲料，可以在作為特定保健用食品、特殊營養(yǎng)食品、營養(yǎng)補(bǔ)助食品的飲料和其他的營養(yǎng)飲料、健康飲料、各種健康茶、其他飲料等中配合。其他的食品還可列舉點(diǎn)心類、面包、面食類、大豆加工品、乳制品、蛋加工品、魚肉加工食品、油脂、調(diào)味料等。在化妝品中應(yīng)用時，可以在以緩和或預(yù)防特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎和花粉癥等的癥狀為目的的護(hù)膚品、粉底和彩妝等中添加式(1)和/或式(4)的化合物或其鹽。
在醫(yī)藥上應(yīng)用時，式(1)和/或式(4)的化合物或其鹽可以直接經(jīng)口給與，或用水等稀釋后經(jīng)口給與?；蛘?，與公知的醫(yī)藥用載體一起調(diào)制成制劑。例如，式(1)和/或式(4)的化合物或其鹽可制成糖漿劑等經(jīng)口液體制劑給與，或加工成浸膏、粉末等，與醫(yī)藥上可接受的載體配合，制成片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑等經(jīng)口固體制劑給與。作為醫(yī)藥上可接受的載體，采用作為制劑原料常用的各種有機(jī)或無機(jī)載體物質(zhì)，在固體制劑中作為賦形劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑配合，在液體制劑中作為溶劑、賦形劑、懸浮劑、粘合劑等配合。根據(jù)需要，還可以使用防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑等制劑添加物。
就劑型而言，還取決于疾病的種類和程度等，可列舉適合經(jīng)口、非經(jīng)口或鼻內(nèi)給與的劑型、片劑或糖衣片、舌下片、明膠膠囊劑、含片、栓劑、乳膏劑、軟膏劑、皮膚用凝膠劑等。另外，根據(jù)患者的年齡和體重、疾病種類和嚴(yán)重程度以及給與途徑的不同，有效劑量發(fā)生變化。一般來說，單位劑量為每24小時給與1～3次，每次給與0.0001mg/kg～100mg/kg。
在食品上應(yīng)用時，式(1)和/或式(4)的化合物或其鹽可以直接給與，或加工成浸膏、粉末等，以飲食物的形態(tài)給與。還可以與常用的飲食物原料以及飲食物制造上可接受的載體配合，以飲料、點(diǎn)心類、面包、面食類、大豆加工品、乳制品、蛋加工品、魚肉加工食品、油脂或調(diào)味料等形態(tài)提供。
通過實(shí)驗(yàn)例和實(shí)施例，更詳細(xì)地說明本發(fā)明，但本發(fā)明的范圍不限于此。
實(shí)施例通過實(shí)施例，更詳細(xì)地說明本發(fā)明，但本發(fā)明的范圍不限于此。
實(shí)施例1將異牡荊黃素432mg、1，1’-偶氮二(N，N’-二甲基甲酰胺)344mg、三正丁基膦406mg在冰冷卻下添加于THF中，在70℃下24小時邊攪拌邊反應(yīng)。
將反應(yīng)產(chǎn)物溶解于甲醇，通過凝膠過濾分離精制，進(jìn)行結(jié)構(gòu)分析。表1顯示NMR數(shù)據(jù)。產(chǎn)物鑒定為異牡荊黃素的7位OH與糖鏈的2位OH翻轉(zhuǎn)后分子內(nèi)脫水縮合的化合物，即式(1)的化合物。收率為50％。


實(shí)施例2將牡荊葡基黃酮432mg、1，1’-偶氮二(N，N’-二甲基甲酰胺)344mg、三正丁基膦406mg在冰冷卻下添加于THF中，在70℃下24小時邊攪拌邊反應(yīng)。
將反應(yīng)產(chǎn)物溶解于甲醇，通過凝膠過濾分離精制，進(jìn)行結(jié)構(gòu)分析。表1顯示NMR數(shù)據(jù)。產(chǎn)物鑒定為牡荊葡基黃酮的7位0H與糖鏈的2位OH翻轉(zhuǎn)后分子內(nèi)脫水縮合的化合物，即式(4)的化合物。收率為50％。
實(shí)施例3將異牡荊黃素432mg、1，1’-偶氮二(N，N’-二甲基甲酰胺)344mg、三正丁基膦406mg在冰冷卻下添加于苯中，在70℃下24小時邊攪拌邊反應(yīng)。
將反應(yīng)產(chǎn)物溶解于甲醇，通過凝膠過濾分離精制，進(jìn)行結(jié)構(gòu)分析。表2顯示NMR數(shù)據(jù)。產(chǎn)物鑒定為異牡荊黃素的7位0H與糖鏈的2位OH翻轉(zhuǎn)后分子內(nèi)脫水縮合的化合物，即式(1)的化合物。收率為10％。


實(shí)施例4將牡荊葡基黃酮432mg、1，1’-偶氮二(N，N’-二甲基甲酰胺)344mg、三正丁基膦406mg在冰冷卻下添加于苯中，在70℃下24小時邊攪拌邊反應(yīng)。
將反應(yīng)產(chǎn)物溶解于甲醇，通過凝膠過濾分離精制，進(jìn)行結(jié)構(gòu)分析。表2顯示NMR數(shù)據(jù)。產(chǎn)物鑒定為牡荊葡基黃酮的7位OH與糖鏈的2位OH翻轉(zhuǎn)后分子內(nèi)脫水縮合的化合物，即式(4)的化合物。收率為10％。
根據(jù)本發(fā)明的方法，可以高效地獲得具有抗過敏作用的物質(zhì)即式(1)所示的黃酮C糖苷的衍生物或其鹽以及式(4)所示的黃酮C糖苷的衍生物或其鹽。本發(fā)明的方法尤其具有下述特征，即采用容易得到的原料，通過簡單易行的方法，高效地獲得式(1)所示的黃酮C糖苷的衍生物或其鹽以及式(4)所示的黃酮C糖苷的衍生物或其鹽。
權(quán)利要求
1.式(1)[化1] 所示的黃酮C糖苷的衍生物或其鹽的制造方法，其包含下述工序以異牡荊黃素為原料，在有機(jī)溶劑中，在式(2)[化2] (其中，R1和R2表示OR4或N(R4)2，R4表示C1～C4的烷基或苯基)及式(3)[化3](R3)3P(3)(其中，R3表示C1～C4的烷基或苯基)，所示的化合物的存在下使其反應(yīng)。
2.式(4)[化4] 所示的黃酮C糖苷的衍生物或其鹽的制造方法，其包含下述工序以牡荊葡基黃酮為原料，在有機(jī)溶劑中，在式(2)[化5] (其中，R1和R2表示OR4或N(R4)2，R4表示C1～C4的烷基或苯基)及式(3)[化6](R3)3P(3)(其中，R3表示C1～C4的烷基或苯基)，所示的化合物的存在下使其反應(yīng)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制造方法，其中，有機(jī)溶劑從苯、甲苯、THF和二甲苯中選擇。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制造方法，其中，溶劑為THF。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制造方法，其中，式(2)的化合物為1，1’-偶氮二(N，N’-二甲基甲酰胺)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制造方法，其中，式(3)的化合物為三正丁基膦。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制造方法，其中，式(2)的化合物為1，1’-偶氮二(N，N’-二甲基甲酰胺)，式(3)的化合物為三正丁基膦。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，異牡荊黃素用保護(hù)基加以保護(hù)。
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中，牡荊葡基黃酮用保護(hù)基加以保護(hù)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制造方法，其中，式(1)所示的黃酮C糖苷的衍生物或其鹽的收率大于等于40％。
11.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制造方法，其中，式(4)所示的黃酮C糖苷的衍生物或其鹽的收率大于等于40％。
12.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制造方法，其中，式(3)的化合物以苯乙烯樹脂為載體。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制造方法，其中，將未反應(yīng)的異牡荊黃素循環(huán)利用。
14.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制造方法，其中，將未反應(yīng)的牡荊葡基黃酮循環(huán)利用。
全文摘要
本發(fā)明提供一種高效地制造具有抗過敏作用的物質(zhì)即式(1)所示的黃酮C糖苷的衍生物或其鹽及式(4)所示的黃酮C糖苷的衍生物或其鹽的制造方法。根據(jù)本發(fā)明，以香草等中含有的異牡荊黃素及牡荊葡基黃酮為原料，可以合成式(1)所示的黃酮C糖苷的衍生物或其鹽及式(4)所示的黃酮C糖苷的衍生物，而且簡單易行、收率好。
文檔編號C07B53/00GK1938318SQ20058001060
公開日2007年3月28日 申請日期2005年3月28日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月31日
發(fā)明者時邦郞, 糠谷東雄 申請人:三得利株式會社