專利名稱：一種2－烷基咪唑－4,5－二羧酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種2-烷基咪唑-4，5-二羧酸的制備方法。
背景技術(shù)：
2-烷基咪唑-4，5-二羧酸是一種重要的藥物中間體，特別是其中的2-丙基咪唑-4，5-二羧酸是新一代抗高血壓藥物奧美沙坦的中間體。許多文獻和專利披露了2-烷基咪唑-4，5-二羧酸的制備方法，如中國專利CN106563A和文獻Journal of medicalchemistry，1996，Nol，323-33報道了2-丙基咪唑-4，5-二羧酸的制備方法，所述方法是以二氨基馬來腈與原丁酸三酯(三甲酯或三乙酯)，制成2-丙基-4，5-二氰基咪唑，再用鹽酸水解制得2-丙基咪唑-4，5-二羧酸，所述及的文獻和專利均使用了價格昂貴的原料二氨基馬來腈和原丁酸三甲/乙酯，而二氨基馬來腈則是用劇毒的氰化物制備的，原料來源困難。使目前的生產(chǎn)方法受到了一定的局限，工業(yè)化推廣應用受到了限制。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明解決的技術(shù)問題是公開一種新的2-烷基咪唑-4，5-二羧酸的制備方法，以克服已有方法的原料不易得到，且所用原料是以劇毒試劑制備的缺陷。
本發(fā)明的方法包括如下步驟將結(jié)構(gòu)通式(A)所示的2-烷基苯并咪唑化合物或其鹽在溶劑中，在催化劑催化下，用氧化劑氧化開環(huán)得到結(jié)構(gòu)通式(B)所示的化合物，然后從反應產(chǎn)物中收集目標化合物2-烷基咪唑-4，5-二羧酸；反應通式如下
其中其中R1代表1-6個碳原子的烷基。
所說的氧化劑選自雙氧水或臭氧；所說的雙氧水可采用各種市售濃度的產(chǎn)品，其重量濃度為20％～80％；可采用臭氧體積濃度為1～10％的空氣為氧化劑；所說的催化劑為酸或/和二價錳鹽；所說的酸選自硫酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸或硝酸；所說的二價錳鹽選自硫酸錳、氯化錳或硝酸錳；所說的溶劑選自水或酸，酸自身指硫酸或磷酸。
反應的溫度可以在一定的寬度范圍內(nèi)，精確的反應溫度對本發(fā)明不重要，反應溫度與所選氧化劑有關(guān)，選擇雙氧水時，溫度為50-170℃，優(yōu)選為80-150℃；選擇臭氧為氧化劑，溫度為40-100℃，優(yōu)選為60-80℃；通式(A)所示的化合物在溶劑中的重量濃度為1～80％；催化劑的用量為通式(A)所示的化合物重量的5～200％；氧化劑用量為理論用量的1～5倍；通式(A)可采用Chem.Pharm.Bull，1979，27(5)，1255-1269公開的類似方法制備。
優(yōu)選的通式(A)所示的化合物為2-甲基苯并咪唑、2-乙基苯并咪唑、2-丙基苯并咪唑、2-丁基苯并咪唑、2-戊基苯并咪唑、或2-己基苯并咪唑。
(A)所示化合物的鹽為鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、亞磷酸鹽或氫溴酸鹽。
采用上述方法制備2-烷基咪唑-4，5-二羧酸，轉(zhuǎn)化率可達到99％以上，產(chǎn)品純度可達到98％以上。
由上述公開的技術(shù)方案可見，本發(fā)明的方法，無須使用價格昂貴的原料二氨基馬來腈和原烷酸三酯，從而能夠克服原料來源困難的缺陷，使用該方法生產(chǎn)的奧美沙坦中間體2-丙基咪唑-4，5-二羧酸生產(chǎn)成本為已經(jīng)報道的制作方法(二氨基馬來腈和原丁酸酸三乙/甲酯為起始原料)的50％以下；同時該方法操作簡便，無須使用劇毒的原料，因此不需要特殊設備。環(huán)境污染小，便于工業(yè)化生產(chǎn)，具有較好的應用前景。
以下將通過實施例對本發(fā)明的具體實施方式
進行說明，但實施例并不限制本發(fā)明的保護范圍。
具體實施例方式
實施例12-丙基咪唑-4，5-二羧酸的制備5.08g 2-丙基苯并咪唑和0.5g硫酸錳溶于100ml 40％硫酸中，40℃下通含有O3的空氣，O3的體積濃度為1％，O3的通入量為80g，反應5小時，反應完全后，冷卻放置結(jié)晶，過濾得粗品。精制后，80℃干燥，得到4.4g標題化合物。
Mp261-263℃。
反應通式如下 實施例22-甲基咪唑-4，5-二羧酸的制備15g 2-甲基苯并咪唑和25g硝酸錳溶于100ml 40％硝酸中，140℃下加重量濃度為25％的雙氧水，反應5小時，反應完全后，冷卻放置結(jié)晶，過濾得粗品。精制后，80℃干燥，得到12g標題化合物。
反應通式如下 實施例32-己基咪唑-4，5-二羧酸的制備15g 2-己基苯并咪唑和20g氯化錳溶于100ml 30％的鹽酸中，80℃下通O3空氣，O3的體積濃度為8％，反應5小時，反應完全后，冷卻放置結(jié)晶，過濾得粗品。精制后，80℃干燥，得到10g標題化合物。
反反應通式如下 實施例4采用與實施例1相同的方法，反應溫度為100℃，精制后，80℃干燥，得到3.8g標題化合物。
實施例510g 2-丙基苯并咪唑溶于200ml 98％的硫酸中，冷卻下，加入200ml 30％雙氧水，加畢，控溫120℃反應12小時，反應完全后，加入1000ml冰水，冷卻放置結(jié)晶，過濾，80℃干燥，得到6.8g標題化合物。
Mp261-263℃。
反反應通式如下 實施例6
10g 2-丁基苯并咪唑溶于200ml 98％的硫酸中，冷卻下，加入200ml 30％雙氧水，加畢，控溫120℃反應12小時，反應完全后，加入1000ml冰水，冷卻放置結(jié)晶，過濾，80℃干燥，得到6.7g標題化合物。
反應通式如下 實施例7采用與實施例6相同的方法，反應溫度為100℃，精制后，80℃干燥，得到5.5g標題化合物。
實施例8采用與實施例6相同的方法，氧化劑改用150g 50％雙氧水，精制后，80℃干燥，得到5.4g標題化合物。
權(quán)利要求
1.一種2-烷基咪唑-4，5-二羧酸的制備方法，其特征在于，包括如下步驟將結(jié)構(gòu)通式(A)所示的化合物或其鹽，在溶劑中，催化劑催化下，用氧化劑氧化開環(huán)得到結(jié)構(gòu)通式(B)所示的化合物，然后從反應產(chǎn)物中收集目標化合物2-烷基咪唑-4，5-二羧酸；反應通式如下 其中其中R1代表1-6個碳原子的烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所說的氧化劑為雙氧水或臭氧。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所說的催化劑為酸或/和二價錳鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所說的酸選自硫酸、磷酸、鹽酸或硝酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所說的二價錳鹽選自硫酸錳、氯化錳或硝酸錳，所說的溶劑選自水或酸，酸為硫酸、磷酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，選擇雙氧水為氧化劑時，反應溫度為50-170℃，選擇臭氧為氧化劑，反應溫度為40-100℃。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，通式(A)所示的化合物在溶劑中的重量濃度為1-10％。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，催化劑的用量為通式(A)所示的化合物重量的5～200％，氧化劑用量為理論用量的1～10倍。
9.根據(jù)權(quán)利要求1～8任一項所述的方法，其特征在于，通式(A)所示的化合物為2-甲基苯并咪唑、2-乙基苯并咪唑、2-丙基苯并咪唑、2-丁基苯并咪唑、2-戊基苯并咪唑或2-己基苯并咪唑。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，(A)所示化合物的鹽為鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、亞磷酸鹽或氫溴酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種2－烷基咪唑－4，5－二羧酸的制備方法。將2－烷基苯并咪唑化合物在溶劑中，在催化劑催化下，用氧化劑氧化開環(huán)得到2－烷基咪唑－4，5－二羧酸。本發(fā)明的方法，無須使用價格昂貴的原料二氨基馬來腈和原甲酸三酯，從而能夠克服原料來源困難的缺陷，便于工業(yè)化生產(chǎn)，具有較大的工業(yè)化前景。
文檔編號C07D233/90GK1830966SQ20051002435
公開日2006年9月13日 申請日期2005年3月11日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月11日
發(fā)明者楊小龍 申請人:常州伊思特化工有限公司