專利名稱：核苷藥物類似物中的糖配基－γ－羥基丁烯內(nèi)酯的醚化反應方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥物化學技術領域。具體涉及核苷藥物類似物中的糖配基-γ-羥基丁烯內(nèi)酯的醚化反應方法。
背景技術：
核苷藥物的抗病毒、抗腫瘤作用推動核苷及核苷酸化學的迅速發(fā)展，成為科學研究的一個熱點領域。通過對核苷的修飾，大量的核苷類似物被合成，并被應用于臨床或者作為潛在的核苷藥物。核苷的修飾主要有堿基的修飾、糖環(huán)的修飾、磷酸酯基的修飾、異核苷、鎖核苷等。核苷藥物正在由序列改變向結構改變的方向發(fā)展。d4T式I是一個成功應用于臨床的核苷藥物，它的結構改變是糖環(huán)的2′和3′位脫氫脫氧形成雙鍵。γ-羥基丁烯內(nèi)酯式II作為糖配基，羥基成醚后，用DIBAL-H還原羰基并乙?；倥c堿基反應，可以合成一系列糖環(huán)結構與d4T類似的核苷類似物式III；而且γ-羥基丁烯內(nèi)酯可以通過糠醛的光化學反應高產(chǎn)率得到。
d4T γ-羥基丁烯內(nèi)酯核苷類似物I II III在核苷類似物的合成過程中，γ-羥基丁烯內(nèi)酯作為糖配基，其羥基的醚化反應是一個關鍵的反應步驟。γ-羥基丁烯內(nèi)酯具有內(nèi)酯和半縮醛的雙重特征，如果用酸催化羥基的醚化反應將導致內(nèi)酯的開環(huán)；與醇回流直接醚化，反應時間為70小時以上。
醇羥基的醚化反應是比較成熟的經(jīng)典反應，一般通過酸的催化可以順利完成。現(xiàn)有方法1用酸催化醚化反應。利用鹽酸催化γ-羥基丁烯內(nèi)酯與甲醇的醚化反應，鹽酸濃度0.25molL-時，室溫下，2小時γ-羥基丁烯內(nèi)酯轉(zhuǎn)化完全，柱層析分離得到內(nèi)酯的開環(huán)產(chǎn)物。但有文獻報道2，3-二氯取代的γ-羥基丁烯內(nèi)酯與異丙醇的醚化反應通過鹽酸的催化得以實現(xiàn)，沒有發(fā)現(xiàn)內(nèi)酯的開環(huán)?？赡苁怯捎诙壌?異丙醇)更容易發(fā)生醚化反應。當鹽酸濃度為0.025molL-時，回流狀態(tài)下，24小時γ-羥基丁烯內(nèi)酯轉(zhuǎn)化完全，分離得到18％的醚化產(chǎn)物；同時得到77％的內(nèi)酯開環(huán)產(chǎn)物。當用催化量的濃硫酸催化時，以苯作溶劑，等摩爾的γ-羥基丁烯內(nèi)酯與甲醇在回流狀態(tài)下反應24小時，分離得到25％的醚化產(chǎn)物和43％的開環(huán)產(chǎn)物。
現(xiàn)有方法2γ-羥基丁烯內(nèi)酯與甲醇直接回流時，反應70小時TLC跟蹤發(fā)現(xiàn)內(nèi)酯轉(zhuǎn)化完全，醚化產(chǎn)物的分離產(chǎn)率達到92％。但是反應時間太長。對于核苷藥物的生產(chǎn)來說，生產(chǎn)成本是不經(jīng)濟的。
在醇的醚化反應中，有H2O的生成，為了促使反應的進行，常常將H2O除去。但如果用醇本身作溶劑，由于不分層，用分水器分水效果是不明顯的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術問題在于克服上述不足之處，提供反應時間短、產(chǎn)率高的醚化反應方法。
本發(fā)明提供了一種核苷藥物類似物中的糖配基-γ-羥基丁烯內(nèi)酯的醚化反應方法，該方法包括下列步驟方法(1)將γ-羥基丁烯內(nèi)酯溶解到無水甲醇中，加入適量(配比見實例1)分子篩，加熱回流22小時，降至室溫，過濾，減壓蒸餾，或者柱層析分離得到產(chǎn)物γ-甲氧基丁烯內(nèi)酯；方法(2)金屬鎂與無水甲醇加熱回流1小時至Mg消失，加入無水甲醇和γ-羥基丁烯內(nèi)酯，加熱回流10小時，降至室溫，過濾，減壓蒸餾或者柱層析分離得到產(chǎn)物γ-甲氧基丁烯內(nèi)酯。
本發(fā)明上述方法(1)中基于反應的平衡理論，采用分子篩吸附反應過程中生成的H2O，發(fā)現(xiàn)在沒有酸催化的情況下，反應時間由原來的72小時縮短為22小時，醚化產(chǎn)物的分離產(chǎn)率為86％。
反應式

方法(2)是在γ-羥基丁烯內(nèi)酯與甲醇的回流體系中加入金屬鎂(γ-羥基丁烯內(nèi)酯摩爾數(shù)的二分之一)，金屬鎂首先與甲醇生成醇鎂，醇鎂與醚化反應生成的H2O反應，生成Mg((OH)2和甲醇，其結果達到了除H2O的目的，促使醚化反應的進行。該方法使反應時間縮短為10小時，醚化產(chǎn)物的分離產(chǎn)率為82％。
本發(fā)明的方法與現(xiàn)有技術方法的比較表1 四種方法反應結果比較

上述結果表明本發(fā)明的方法反應時間大大縮短，操作比較簡便，反應產(chǎn)率好，成本降低，適宜于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實施例方式
實施例15mmol(0.5g)γ-羥基丁烯內(nèi)酯溶解到15mL無水甲醇中，加入0.2g A4分子篩，加熱回流22小時，TLC跟蹤發(fā)現(xiàn)γ-羥基丁烯內(nèi)酯轉(zhuǎn)化完全，降至室溫。過濾，減壓蒸餾或者柱層析分離得到預期產(chǎn)物γ-甲氧基丁烯內(nèi)酯，產(chǎn)率86％。
實施例22.5mmol(60mg)金屬鎂與2mL無水甲醇加熱回流1小時至Mg消失，加入15mL無水甲醇，5mmol(0.5g)γ-羥基丁烯內(nèi)酯，加熱回流10小時，TLC跟蹤發(fā)現(xiàn)γ-羥基丁烯內(nèi)酯轉(zhuǎn)化完全。降至室溫，過濾，減壓蒸餾或者柱層析分離得到預期產(chǎn)物γ-甲氧基丁烯內(nèi)酯，產(chǎn)率82％。
權利要求
1.一種核苷藥物類似物中的糖配基-γ-羥基丁烯內(nèi)酯的醚化反應方法，其特征在于該方法包括下列步驟(1)將γ-羥基丁烯內(nèi)酯溶解到無水甲醇中，加入分子篩，加熱回流22小時，降至室溫，過濾，減壓蒸餾，或者柱層析分離得到產(chǎn)物γ-甲氧基丁烯內(nèi)酯；(2)金屬鎂與無水甲醇加熱回流1小時至Mg消失，加入無水甲醇和γ-羥基丁烯內(nèi)酯，加熱回流10小時，降至室溫，過濾，減壓蒸餾或者柱層析分離得到產(chǎn)物γ-甲氧基丁烯內(nèi)酯。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物化學技術領域。本發(fā)明公開了一種核苷藥物類似物中的糖配基－γ－羥基丁烯內(nèi)酯的醚化反應方法。本發(fā)明的醚化反應方法基于反應平衡的原理，具有操作簡單、反應時間短、成本低等特點，宜于規(guī)模型工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D307/00GK1814594SQ20051002386
公開日2006年8月9日 申請日期2005年2月5日 優(yōu)先權日2005年2月5日
發(fā)明者徐勝平, 孟繼本, 李金亮, 郭輝, 李旭, 高用彬 申請人:上海迪賽諾醫(yī)藥發(fā)展有限公司