專利名稱：抑制素制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抑制素制備方法，抑制素已知為HMG-CoA-還原酶的抑制劑。用于本發(fā)明方法的一些中間化合物是新的化合物，因而本發(fā)明還涉及這些新的中間化合物。
抑制素是一類已知的活性物質(zhì)，這種活性物質(zhì)抑制酶羥基甲基戊二?；?HMG)-CoA-還原酶。這種活性物質(zhì)非常時行，尤其用作降血膽固醇藥。已知的抑制素例如有西立伐他汀(cerivastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、伊伐他汀(itavastatin)、BMY22089、羅蘇伐他汀(rosuvastatin)、格侖伐地汀(glenvastatin)和阿托伐他汀(atorvastatin)。抑制素的合成方法已周知，并已在許多印刷出版物中記載。原則上，抑制素基于芳香族、雜環(huán)或者芳香族-雜環(huán)的取代或未取代的單環(huán)、雙環(huán)或多環(huán)環(huán)系，在該環(huán)系上連著或者開鏈形式或者內(nèi)酯形式的所謂抑制素側(cè)鏈 通式中St為上述環(huán)系，也即抑制素的其余部分(radical)。本說明書中所用的術(shù)語“抑制素”，也可理解成現(xiàn)有技術(shù)中所記載抑制素的藥用鹽、水合物、溶劑化物、酯和醚。
對抑制素的有效性具有決定性意義的是抑制素側(cè)鏈中羥基的三維排列，正如上列通式中所述。經(jīng)濟(jì)上有意義的是，合成抑制素時，在很早的步驟中就已確定了立體化學(xué)，而其他的步驟在保持立體化學(xué)也即立構(gòu)選擇的條件下進(jìn)行，以便獲得盡可能高的最終產(chǎn)物產(chǎn)率(具有其他立體化學(xué)的產(chǎn)品必須加以分離)。
抑制素的制備方法久已周知，而且是化學(xué)研究的對象。在1984年發(fā)表的一篇早期文章中(J.Org.Chem.Vol.49，No.21，1984年，第3994～4003頁)還記載了下列反應(yīng)
式中Ts表示甲苯磺?；Ｗo(hù)基團(tuán)。該化合物 被看作制備康白丁(Compactin)的內(nèi)酯其余部分、第一抑制素的內(nèi)酯其余部分用的可能中間體，雖然該出版物的出發(fā)點是，為了分離該化合物需要使外消旋物分解， 但這使總的工藝過程毫無效率。
現(xiàn)有技術(shù)則同樣采用另一種不經(jīng)由甲硅烷基化中間化合物的新一代抑制素制備方法。同樣，使用5-位和6-位上羥基被橋接保護(hù)基團(tuán)保護(hù)的醇，例如上述合成中所用的起始化合物，在抑制素合成中使用偶有大成效，這樣的情況例如在EP-A 374 922中提到，該專利文件公開了化合物5，6-O-異亞丙基-3，5，6-三羥基己酸乙基酯的制備。這樣合成所得的最終產(chǎn)物含有所希望的(3R，5S)-異構(gòu)體，比例僅只為78∶22，就商用目的而言，不能令人滿意。這種化合物不轉(zhuǎn)化成內(nèi)酯。
與此相對，改進(jìn)抑制素合成的新方法，如EP-A 583 171中所記載者，經(jīng)由三羥基己酸酯3-位和5-位上羥基保護(hù)基團(tuán)被橋接保護(hù)基團(tuán)所保護(hù)的中間化合物來進(jìn)行，或者經(jīng)由完全省卻橋接保護(hù)基團(tuán)的中間化合物來進(jìn)行，而且不經(jīng)由內(nèi)酯化反應(yīng)來進(jìn)行。
現(xiàn)有技術(shù)中合成抑制素變化趨勢的典型例子，例如記敘于WO03/004450和WO 03/004456中。該出版物公開了所謂的“關(guān)鍵性中間產(chǎn)物” 該中間產(chǎn)物可在其他反應(yīng)后同抑制素的其余部分偶聯(lián)。該“關(guān)鍵性中間產(chǎn)物”用對映選擇催化劑水解該化合物 的外消旋混合物而制備。
該方法顯示出的優(yōu)點是，抑制素側(cè)鏈立體化學(xué)結(jié)構(gòu)已在早期階段確定，可是工藝進(jìn)程很復(fù)雜，該化合物 的立體選擇水解同得率損失聯(lián)系在一起，而且存在后續(xù)工藝進(jìn)程中側(cè)鏈立體化學(xué)結(jié)構(gòu)喪失的危險。
制備HMG-CoA-還原酶抑制劑的方法，或者制備抑制素側(cè)鏈的方法，同樣在下列文章中予以記敘Prasad，K.等人，TetrahedronAssymetry Vol.1，Nr.5，第307-310頁，1990；Prasad，K.等人，Tetrahedron Letters，Vol.25，Nr.32，第3391-3394頁，1984；Bennett，F(xiàn).等人，J.Chem.SOC.Perkins Trans.1，第133-140頁，1991；DE 35 30 798及EP-A 1 288 213。
人們很需要一些其他制備抑制素的方法，這些方法既經(jīng)濟(jì)又能使抑制素生產(chǎn)簡便、得率高、工藝步驟少。
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，一種基于出版物J.Org.Chem.，Vol.49，Nr.21，1984，3994-4003中所記敘早先試驗、但被認(rèn)為指望不大的抑制素合成方法，卻以良好得率和高度光學(xué)純度制得了具有所希冀抑制素側(cè)鏈的抑制素。有一些中間產(chǎn)物是文獻(xiàn)上眾所周知的，另一些中間產(chǎn)物則是新化合物。本發(fā)明還發(fā)現(xiàn)一種方法，以此方法可簡便而又高得率制備這些中間產(chǎn)物。
因此，本發(fā)明涉及一種制備抑制素的方法，該方法包括下列步驟a)制備通式II所示的化合物 通式中S1表示氫原子或者羥基保護(hù)基團(tuán)，S2和S3各自獨立地表示羥基保護(hù)基團(tuán)，或者S2和S3共同表示橋連羥基保護(hù)基團(tuán)，以及R1表示氫原子或者羧基保護(hù)基團(tuán)，經(jīng)立體選擇氫化通式III所示的化合物 生成通式II-a所示的化合物
并任選地引入羥基保護(hù)基團(tuán)，以及b)將通式II所示的化合物內(nèi)酯化成通式I-a所示的化合物 本發(fā)明同樣還涉及一種制備通式I-a所示的中間產(chǎn)物的方法 該中間產(chǎn)物為前文所定義者。
S1基團(tuán)表示氫原子或者羥基保護(hù)基團(tuán)。羥基保護(hù)基團(tuán)系現(xiàn)有技術(shù)中已知的基團(tuán)，并可例如參閱公共文獻(xiàn)Protective Groups in Organic Synthesis，Theodora W.Greene und Peter G.M.Wuts，2te Auflage，John Wiley & Sons。適用的羥基保護(hù)基團(tuán)也可以是例如WO 03/004450中所提及者，在此將其引入作為參考。按照本發(fā)明，具有4至10個碳原子和任選地具有1至3個雜原子的羥基保護(hù)基團(tuán)為優(yōu)選。特別優(yōu)選的是，該羥基保護(hù)基團(tuán)含有硅原子、5至10個碳原子而無任何雜原子。特別優(yōu)選的是，羥基保護(hù)基團(tuán)S1表示三甲基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、二叔丁基甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基或者三(三甲基甲硅烷基)保護(hù)基團(tuán)。羥基保護(hù)基團(tuán)S1最優(yōu)選表示叔丁基二甲基甲硅烷基基團(tuán)。優(yōu)選的還有通式R-O-C(O)-及R-C(O)-所示的保護(hù)基團(tuán)，式中R表示烷基基團(tuán)，特別是C1～C6-烷基基團(tuán)，例如叔丁基基團(tuán)，或者芳基基團(tuán)，特別是C5～C10-芳基基團(tuán)，例如苯基基團(tuán)，或者烷芳基基團(tuán)，特別是C1～C6-烷基-C5～C10-芳基基團(tuán)。
基團(tuán)S2和S3可為常見羥基保護(hù)基團(tuán)，并可使用上述關(guān)于羥基保護(hù)基團(tuán)S1所提及的相同羥基保護(hù)基團(tuán)。這可再次參閱經(jīng)典著作Protective Groups inOrganic Synthesis，Theodora W.Greene und Peter G.M.Wuts，2te Auflage，John Wiley & Sons。S2和S3正如原則上所已知的那樣，優(yōu)選共同形成橋連羥基保護(hù)基團(tuán)。適用的橋連羥基保護(hù)基團(tuán)的例子有WO 03/004450中所公開者，在此將其引入作為參考。特別優(yōu)選的是，保護(hù)基團(tuán)S2和S3共同構(gòu)成異亞丙基保護(hù)基團(tuán)。
R1基團(tuán)表示氫原子或者羧基保護(hù)基團(tuán)。本領(lǐng)域技術(shù)人員周知羧基保護(hù)基團(tuán)，而且在例如Protective Groups in Organic Synthesis，Theodora W.Greeneund Peter G.M.Wuts，2te Auflage，John Wiley & Sons也有記敘。舉例來說，R1可表示氫原子、C1～3-烷基或者C5～10-芳基，該等烷基或芳基可任選被一個或者多個取代基取代，所述取代基各自獨立，分別選自鹵原子、C1～C10-烷基、C5～C10-烷氧基、雜環(huán)以及官能基團(tuán)，所述雜環(huán)由0至10個(優(yōu)選1-5個)碳原子和1至10個(優(yōu)選1-5個)雜原子構(gòu)成，雜原子選自硫原子、氮原子和氧原子。R1優(yōu)選表示C1～8-烷基或者C5～10-芳基，該等烷基或芳基可任選被一個或者多個取代基取代，所述取代基各自獨立，分別選自鹵原子、四唑基、C1～8-烷基、C1～8-烷氧基、硝基和氰基。
基團(tuán)R1特別優(yōu)選表示C1～8-烷基，尤其表示C1～3-烷基，其中乙基最為優(yōu)選，尤當(dāng)基團(tuán)S1表示叔丁基二甲基甲硅烷基基團(tuán)時。
通式I-a所示的化合物 可用簡便的方式方法轉(zhuǎn)化成通式I所示的化合物，
這是一種制備抑制素的重要中間化合物。
在通式I所示的化合物中 基團(tuán)S1為前面所定義者。基團(tuán)R表示基團(tuán)，通式I所示的化合物可經(jīng)由該基團(tuán)偶聯(lián)到抑制素其余部分上，該基團(tuán)尤其為CH2R2基團(tuán)、-CHO基團(tuán)、-CH＝P(R3)3基團(tuán)、 或者 ?；鶊F(tuán)-CH＝P(R3)3以與基團(tuán)-CH-+P(R3)3平衡的量存在。因此，這些基團(tuán)還包括-CH2-P+(R3)3M-，其中M-表示習(xí)常反離子，例如Hal-(Hal＝Cl、Br或I)或者-O-Tos。
如果基團(tuán)R為-CH＝P(R3)3基團(tuán)， 或者 基團(tuán)，則通式I所示的化合物為維梯希試劑或者霍納-維梯希(Horner-Witting)試劑，這種試劑接下來能與抑制素的適當(dāng)官能化環(huán)系St進(jìn)行維梯希反應(yīng)或霍納-維梯希反應(yīng)。在此情況下，這種與通式I所示化合物一起反應(yīng)生成抑制素的環(huán)系St，應(yīng)該在偶聯(lián)位置上優(yōu)選載帶醛基。
基團(tuán)R3、R4和R5優(yōu)選為使維梯希部分或者霍納-維梯希部分完整的常見基團(tuán)，因此各化合物能夠進(jìn)行維梯希反應(yīng)或霍納-維梯希反應(yīng)。因此，基團(tuán)R3通常表示C5至C10芳基(任選地被一個或兩個C1～C4烷基及/或鹵原子取代)、C1～C4烷基或者C5～C10環(huán)烷基，尤其為苯基、C1～C4正烷基或者環(huán)己基。苯基優(yōu)選是未取代的。苯基還優(yōu)選被一個或兩個C1～C4正烷基或者氯原子取代。基團(tuán)R4優(yōu)選為C1～C4烷基，尤其為C1～C4正烷基，特別優(yōu)選為乙基基團(tuán)；基團(tuán)R5優(yōu)選為C5～C10芳基或者C1～C6烷基，尤其為C5～C10芳基或者C1～C4烷基基團(tuán)，特別優(yōu)選為苯基、甲基或乙基基團(tuán)。但是，這些基團(tuán)并不特別受限制，只要過后可與它們進(jìn)行維梯希(或霍納-維梯希)反應(yīng)即可。如果通式1所示化合物中的基團(tuán)R表示醛基，則與通式I所示化合物反應(yīng)成為相應(yīng)抑制素的環(huán)系St應(yīng)該具有適當(dāng)官能團(tuán)，從而使維梯希反應(yīng)或者霍納-維梯希反應(yīng)能夠進(jìn)行。
維梯希反應(yīng)和霍納-維梯希反應(yīng)是眾所周知的反應(yīng)，可參閱有關(guān)的有機(jī)化學(xué)教科書，例如March，Advanced Organic Chemistry，4te Auflage，1992，JohnWiley and Sons。當(dāng)基團(tuán)R為-CH2R2基團(tuán)時，本發(fā)明中基團(tuán)R2表示鹵原子(尤其為氯原子、溴原子或碘原子)、氰基(-C≡N)、-CH2NH2-基團(tuán)、SO2-R6基團(tuán)或離去基團(tuán)。
如果R2為氰基，則通式I所示化合物尤為制備通式I所示化合物用的、R2為-CH2NH2-基團(tuán)的中間產(chǎn)物。R2為-CH2NH2-基團(tuán)的通式I所示化合物，是一種特別優(yōu)選的、制備阿托伐他汀用的中間產(chǎn)物。
R2為氰基的通式I所示化合物，可經(jīng)氫化作用轉(zhuǎn)化成通式I所示、R2為-CH2NH2-基團(tuán)的化合物。通式I所示的各化合物中基團(tuán)R2為-SO2R6基團(tuán)者，可以按照R基團(tuán)為維梯希部分或霍納-維梯希部分的各化合物，與例如載有醛基作偶聯(lián)基團(tuán)的環(huán)St反應(yīng)成抑制素。相應(yīng)的砜可以或者由通式I-a所示的醇直接制得，或者由通式I所示的甲苯磺酸酯直接制得，例如經(jīng)與硫化物反應(yīng)，并接著用過氧化物或者過氧化氫(H2O2)來氧化，正如Tetrahedron Letters，1973，49，4833-4836；Synlett 1988，26-28或者J.Am.Chem.Soc.2001，123，10772-10773中所記敘者。R6表示氫原子、C1～3-烷基或者C5～10-芳基，該等烷基或芳基可任選被一個或者多個取代基取代，所述取代基各自分別選自C1～C10-烷基、C5～C10-烷氧基、雜環(huán)以及官能基團(tuán)，所述雜環(huán)由0至10個(優(yōu)選1-5個)碳原子和1至10個(優(yōu)選1-5個)雜原子構(gòu)成，雜原子選自硫原子、氮原子和氧原子。R6優(yōu)選為氫原子、C1～8-烷基或者C5～10-芳基，該等烷基或芳基可任選被一個或者多個取代基取代，取代基各自分別選自鹵原子、四唑基、C1～8-烷基、C1～8-烷氧基、硝基和氰基。
本發(fā)明中基團(tuán)R2也可表示常用離去基團(tuán)，該離去基團(tuán)在親核取代反應(yīng)中能與適當(dāng)取代的抑制素剩余部分偶聯(lián)。相宜的離去基團(tuán)在有機(jī)化學(xué)中眾所周知，這里可優(yōu)選鹵素原子(尤其氯原子、溴原子和碘原子)及基團(tuán)-O-SO2-R，式中R表示烷基、芳基或者烷芳基，優(yōu)選碳原子不多于20個的烷基、芳基或者烷芳基，特別優(yōu)選C1～C6烷基或者C5～C10芳基，它們?nèi)芜x地被一個或兩個C1～C6烷基取代，如苯基基團(tuán)或?qū)妆交??；鶊F(tuán)-O-SO2-R特別優(yōu)選為-O-TOS基團(tuán)，式中TOS代表甲苯磺?；鶊F(tuán)。
基團(tuán)R2特別優(yōu)選為氰基、-CH2NH2-基團(tuán)或者SO2R6基團(tuán)。就R2所有含義而言，羥基保護(hù)基團(tuán)S1為前面所定義的，尤其就其優(yōu)選的含義而言。
通式I所示、其中基團(tuán)R2為鹵素原子的各化合物，可以優(yōu)選直接由通式I-a所示的各化合物制得。通式I所示、其中基團(tuán)R2為鹵素原子的各化合物，也可以由通式I所示、其中基團(tuán)R2為另一種離去基團(tuán)的各化合物來制備，該離去基團(tuán)尤其為O-甲苯磺?；?。以通式I-a所示的各化合物為原料，制備通式I所示、其中基團(tuán)R2為-O-甲苯磺酰基的各化合物，現(xiàn)有技術(shù)中已周知。通式I所示、其中基團(tuán)R2為鹵素原子的各化合物，可以例如經(jīng)與化合物P(R4)3反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成通式I所示、其中基團(tuán)R為-CH＝P(R3)3-基團(tuán)的化合物。
舉例來說，通式I-a所示的化合物可依照下列示意圖轉(zhuǎn)化成優(yōu)選的通式I所示化合物
式中Hal表示鹵素原子。
伯羥基氧化成醛基，例如可通過斯韋恩(Swern)氧化反應(yīng)進(jìn)行，或者用Cr(VI)(PyH)2Cr2O7進(jìn)行氧化反應(yīng)-Handbook of Reagents for OrganicSynthesis″Oxidizing and Reducing Agents″，Ed.S.D.Burke，R.L.Danheiser，John Wiley & Sons Ltd.1999，S.330-334或者用Cr(VI)HPyCrClO3-Handbook of Reagents for Organic Synthesis″Oxidizing and Reducing Agents″，Ed.S.D.Burke，R.L.Danheiser，John Wiley & Sons Ltd.1999，S.323-330.
甲苯磺?；D(zhuǎn)化成鹵化物，例如可以象Weygand/Hilgetag，4 Auflage，1970，S.232-235中所記載的那樣來進(jìn)行。甲苯磺?；D(zhuǎn)化成氰化物，例如在Organikum，16.Auflage，1986，211-216、P.Kurtz inHouben-Weil，Bd.8，1952，S.290-311、D.T.Mowry，Chem.Rev.1948，42，189-284中已予記載。
制備前面各化合物的詳細(xì)情況同樣可以例如由下列出版物得悉-Journal of the Chemical Society，Perkin Transactions 1Organic and BioorganicChemistry(1972-1999)(1988)，(8)，2291-5；(對于醛)-Journal of Organic Chemistry(2001)，66(20)，6803-6806；(對于甲苯磺酸酯)
-Tetrahedron(1995)，51(48)，13217-38；(對于甲苯磺酸酯)-Journal of the Chemical Society，Perkin Transactions 1Organic andBioorganic Chemistry(1995)，(13)，1641-3；(對于甲苯磺酸酯)-Journal of Organic Chemistry(1984)，49(21)，3994-4003；(對于甲苯磺酸酯)-Fujisawa，Kamotsu等人，JP 10087568 A2，1998，0407 Heisei；(對于氯化物)-Chemistry Letters(1997)，(8)，765-766；(對于氯化物)-Tetrahedron Letters(1996)，37(33)，6001-6004；(對于碘化物)-Journal of the Chemical Society，Perkin Transactions 1Organic andBioorganic Chemistry(1972-1999)(1991)，(1)，133-40(對于碘化物)und-Tetrahedron Letters(1988)，29(38)，4865-8(對于碘化物)。
大多數(shù)通式I所示的化合物是新的化合物，因而本發(fā)明還涉及這些新化合物。通式I所示的化合物中基團(tuán)S1為叔丁基二甲基甲硅烷基基團(tuán)而且基團(tuán)R為-CHO、-CH2-O-Tos、-CH2Cl或者-CH2I基團(tuán)者，是已知的化合物，因此不要求作為化合物加以保護(hù)。特別優(yōu)選的本發(fā)明新化合物是通式I所示的化合物，式中基團(tuán)S1為叔丁基二甲基甲硅烷基基團(tuán)，而且基團(tuán)R為-CH2R2、-CH＝P(R3)3、-CH2-P+(R3)3M-、 或者 式中R2表示溴原子、C＝N、-CH2NH2基團(tuán)或者-SO2-R6基團(tuán)，并且R3、R4、R5、R6和M-為前面所定義者。根據(jù)上文中的詳細(xì)解釋，這些化合物可容易地制備。
WO 93/06235概括以一般形式公開了某些四氫吡喃-2-酮異構(gòu)體。
優(yōu)選的通式I所示的本發(fā)明化合物 是這樣一些化合物，
其中S1如前所定義，R表示-CH2R2、-CHO或者-CH＝P(R3)3，R2表示-CH2NH2、-SO2-R6或者-O-SO2R7基團(tuán)，式中R7表示烷基、芳基或者烷芳基，限制條件是，當(dāng)基團(tuán)R表示CHO-基團(tuán)或者CH2-OTos基團(tuán)時，基團(tuán)S1不為叔丁基二甲基甲硅烷基基團(tuán)，R3使維梯希部分或者霍納-維梯希部分完整，R6表示氫原子、C1～3-烷基或者C5～10-芳基，這些烷基或芳基任選地被一個或者多個取代基取代，所述取代基各自分別選自鹵素原子、雜環(huán)和官能基團(tuán)，所述雜環(huán)含有0至10個碳原子和1至10個雜原子，雜原子選自硫原子、氮原子及氧原子，以及M-表示反離子。
更其優(yōu)選的是這樣一些化合物，其中基團(tuán)S1為叔丁基二甲基甲硅烷基基團(tuán)，并且基團(tuán)R為-CH2R2或者-CH＝P(R3)3-基團(tuán)，式中R2為-CH2NH2-基團(tuán)或者-SO2-R6基團(tuán)，R3使維梯希部分或者霍納-維梯希部分完整，R6表示氫原子、C1～3-烷基或者C5～10-芳基，這些烷基或芳基任選地被一個或者多個取代基取代，所述取代基各自獨立，分別選自鹵素原子、雜環(huán)和官能基團(tuán)，所述雜環(huán)含有0至10個碳原子和1至10個雜原子，雜原子選自硫原子、氮原子及氧原子，以及M-表示反離子。
這可參閱下列各實施例。
按照本發(fā)明，制備通式I-a所示的化合物 所用原料為通式II所示的化合物
式中基團(tuán)S1、S2、S3和R1如前所定義。
這些工藝步驟原則上由文獻(xiàn)悉知，因而例如可在乙酸中加熱來進(jìn)行這些工藝步驟。舉例來說，可參閱-Journal of Organic Chemistry(1984)，49(21)，3994-4003；-EP-A 1 234 885；-US-B 6,417,374；-Journal of Organic Chemistry(2001)，66(20)，6803-6806；-Tetrahedron(1995)，51(48)，13217-38；-Journal of the Chemical Society，Perkin Transactions 1Organic andBioorganic Chemistry(1995)，(13)，1641-3，完全引入上述文獻(xiàn)作為參考。
通式II所示的化合物 其中S1為羥基保護(hù)基團(tuán)，可輕而易舉地以通式II所示的化合物(其中基團(tuán)S1為氫原子，也即通式II-a所示的化合物)為原料制得，例如經(jīng)與化合物S1-A反應(yīng)，式中A為習(xí)常離去基團(tuán)如鹵素原子(例如氯、溴或碘)，而S1則為羥基保護(hù)基團(tuán)。
特別優(yōu)選的通式II所示、其中保護(hù)基團(tuán)S1為叔丁基二甲基甲硅烷基保護(hù)基團(tuán)的化合物，例如可有利地經(jīng)化合物II-a與ClSiMe2叔丁基在DMF和咪唑的混合物中進(jìn)行反應(yīng)制得。
通式II-a所示的化合物
可從通式III所示的化合物高立構(gòu)選擇性地 制得，例如經(jīng)在適當(dāng)溶劑中，于室溫(25℃)、高壓下用氫進(jìn)行氫化，上述高壓是在20至80bar范圍內(nèi)，尤其30至70bar，例如約50bar，溶劑優(yōu)選為極性質(zhì)子溶劑，尤其為C1～C6醇，例如甲醇或者乙醇。上述氫化反應(yīng)優(yōu)選采用所謂的Ru-BINAP催化劑來進(jìn)行，舉例來說，如在Tetrahedron Lett.1991，32，4163和WO 95/18784中所記敘者，這兩件出版物的全部內(nèi)容與實施本發(fā)明方法所用優(yōu)選催化劑的定義和制備有關(guān)，在此引入作為參考。
本發(fā)明所用最優(yōu)選催化劑的結(jié)構(gòu)為(R)-Ru(BINAP)Cl2×NEt3(Et＝乙基)或者(R)-Ru(BINAP)Cl2×DMF×NEt3，式中BINAP的結(jié)構(gòu)通式為 (Ph＝苯基)。并可象例如Tetrahedron Lett.1991，32，4163中所記敘者來制造。代替(R)-BINAP，也可有利地使用(R)-Tol BINAP。在本發(fā)明反應(yīng)中，使用催化劑(R)-Ru(BINAP)Cl2·NEt3，順式/反式比(syn/ant ratio)可以≥80，尤其≥90，優(yōu)選≥95，更優(yōu)選≥99，這相當(dāng)于所希望的(3R，5S)-異構(gòu)體對非希冀異構(gòu)體的比例為80∶20或者更好。正如EP-A 374 922中所記敘，相比之下，現(xiàn)有技術(shù)中僅達(dá)到78∶22摩爾比。即使使用相應(yīng)的(S)-BINAP催化劑來進(jìn)行獲得立體選擇反應(yīng)，可是不利的反式同分異構(gòu)體比例占絕對優(yōu)勢。因此，本發(fā)明還涉及一種用(R)-RuBINAP催化劑或(R)-RuTolBINAP催化劑將通式III所示化合物立體選擇氫化成通式II-a所示化合物的方法，其中所用催化劑為前面所定義者，而且例如在WO 95/18784或者Tetrahedron Lett.1991，32，4163中已記敘過，并且該氫化得到通式II-a所示化合物 和相應(yīng)反式化合物 之間的摩爾比為80∶20或以上，尤其為90∶10或以上，更其為95∶5或以上，最優(yōu)選為99∶1或以上。因此，通常情況下，本發(fā)明方法不必再分離不需要的反式同分異構(gòu)體。如果仍必需分離，可以用眾所周知的方式方法來進(jìn)行。
通式III所示的化合物可容易地例如按照Angew.Chem.1979，91，76-77中所述的方法從通式IV所示的化合物 制得，例如可用周知的方式方法，以價廉物美的市購順式蘋果酸作原料來制取。
先將化合物IV中的羧基用適宜的活化劑如N，N’-羰基二咪唑予以活化，這樣宜于將化合物IV轉(zhuǎn)化成化合物III。接著，使活化后的化合物與化合物M1R72X0-1反應(yīng)。在此情況下，M1為二價或三價金屬陽離子，尤其為元素周期表第二主族或第三主族的金屬陽離子，或者第二副族或第三副族的金屬陽離子，尤其為鎂離子、鈣離子、鋅離子或者鋁離子，特別優(yōu)選為鎂離子、鋅離子或者鋁離子(Mg2+、Zn2+或Al3+)，而基團(tuán)R7為適當(dāng)?shù)聂人峄绕錇椴糠瞩セ亩人峄鏑1-4-O2C(CH2)1-4CO2基團(tuán)，例如EtO2CCH2CO2基團(tuán)。適宜的基團(tuán)R7的其他例子是C1-6COO-基團(tuán)如CH3COO-基團(tuán)。金屬陽離子上的兩個基團(tuán)R7可以相同，但是也可以在金屬離子上存在兩個不同的基團(tuán)R7?；鶊F(tuán)X表示任選地存在的一價反離子，如果金屬陽離子M1為三價離子，則該反離子用于電荷平衡。特別優(yōu)選的是這兩個R7基團(tuán)各不相同，舉例來說基團(tuán)R7中的一者為C1-4-O2C(CH2)1-4CO2基團(tuán)，而另一者則為C1-C6-COO基團(tuán)。舉例來說，用化合物Mg(CH3COO-)(EtO2CCH2CO2-)、Zn(EtO2CCH2CO2-)(EtO2CCH2COO-)或AlCl(EtO2CCH2CO2-)(EtO2CCH2COO-)可以得到非常好的結(jié)果。不言而喻，根據(jù)本發(fā)明，上述各基團(tuán)的其它組合也是可行的。舉例來說，反應(yīng)可在室溫THF中進(jìn)行，并且收率達(dá)60％以上，較佳達(dá)70％以上。
金屬鹽可以優(yōu)選原位制備，舉例來說，經(jīng)相應(yīng)金屬粉末與相應(yīng)酸(例如EtO2CCH2COOH)在適當(dāng)溶劑如醚(例如THF)中回流反應(yīng)來制備。
用本發(fā)明方法可以優(yōu)選制得所有具有以下側(cè)鏈的抑制素 式中虛線表示任選存在的鍵合，或具有相應(yīng)內(nèi)酯。
下列抑制素可以優(yōu)選提及
但是，也可例如提及伊伐他汀和BMY22089。
側(cè)基為 的抑制素，可以經(jīng)氫化具有側(cè)基 的相應(yīng)抑制素制得。氫化優(yōu)選對抑制素的前體進(jìn)行，在該前體中，羥基被保護(hù)起來，也即對具有側(cè)鏈 的抑制素進(jìn)行，此時S1表示羥基保護(hù)基團(tuán)并且如同前所定義的。
保護(hù)基團(tuán)S1(如果存在的話)消除和內(nèi)酯環(huán)開環(huán)，優(yōu)選經(jīng)由作為本發(fā)明抑制素合成最后步驟的水解作用來進(jìn)行。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選經(jīng)由維梯希反應(yīng)或者經(jīng)由霍納-維梯希反應(yīng)，來進(jìn)行通式I所示化合物與代表抑制素其余部分的環(huán)系St之間的偶聯(lián)。此時，或者抑制素其余部分St用醛基來官能化，尤當(dāng)通式I所示的化合物載帶維梯希官能度時，或者如果通式I所示的化合物載帶醛基，則其余部分St的環(huán)系配有維梯希官能度或霍納-維梯希官能度。相應(yīng)官能化環(huán)系St的制備，例如在出版物WO 84/02131、EP-A 244 364和EP 521 471中已予記載，這些專利文件的全部內(nèi)容在一并引入作為參考。這些出版物中未特別強(qiáng)調(diào)提及的官能化環(huán)系St，可以用相應(yīng)的方式方法來制備。在此場合下，舉例來說，可參閱WO01/04100和該WO 03/006439。
制備抑制素的方法流程概括示意圖如下 式中，S1為前面所定義者和Px為前面所定義的維梯希基團(tuán)或霍納-維梯?；鶊F(tuán)，尤其是-P+(苯基)3-OTos-基團(tuán)，而St則為抑制素的其余部分，例如
(X表示各鍵合位置)。
上圖中，基團(tuán)Px也可表示基團(tuán)-S(O)2-R6，其中R6為前面所定義者。
制備阿托伐他汀的示例性合成流程圖為如下 二酮 例如可如WO-A 03/344011、WO-A 03/24959、WO-A 03/04457、WO-A03/04450、WO-A 01/72706、WO-A 98/04543、US-A 5,298,627、WO 89/07598或Tetrahedron Letters(1992)，33(17)，2283-4中所記載的那樣來制備。
下列實施例闡明了本發(fā)明。
實施例下列實施例涉及下列示例闡明的合成流程示意圖 實施例1(4S)-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)乙酸甲酯(化合物1)該化合物可市購而得，譬如從Aldrich公司購買，或者可以用(順式)蘋果酸甲酯為原料，用簡單的方式方法來制備，制備時按照Chem.Letters 1984，1389-1392或Tetrahedron 1992，48，4067-4086，有選擇地將酯基中的一者還原。
向由113.4g(0.70mol)(順式)蘋果酸甲酯溶于300ml無水THF所成的溶液中，一次添加0.28g(0.0074mol)NaBH4。接著，在室溫下，邊攪拌邊緩緩添加68ml(54.5g，0.72mol)BH3·Me2S配合物。添加過程中產(chǎn)生氣態(tài)產(chǎn)物。
添加完畢后，在室溫下將反應(yīng)混合物靜置3小時。接著，添加285ml甲醇，并令所得溶液室溫靜置過夜。蒸除易揮發(fā)組分，并將粘稠狀殘留物減壓干燥6小時。將殘留物與300ml丙酮、96.3ml(81.6g，0.78mol)Me2C(OMe)2和4g(0.021mol)p-TsOH·H2O混合。室溫下攪拌，使反應(yīng)過夜。隨后，用4g碳酸鈉進(jìn)行中和。將反應(yīng)混合物再攪拌1小時，過濾并蒸發(fā)。
減壓(74℃/6mbar)蒸餾殘留物，得90.6g(74.4％)化合物1。
實施例2(4S)-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)乙酸(化合物2)將50g(0.287mol)實施例1所得化合物，攪拌下加入用冰冷卻的2M(molar)氫氧化鈉水溶液(287ml，0.574mol)中。移除冰浴，并將混合物攪拌2小時。用二氯甲烷萃取(3×50ml)所得混合物，并分離有機(jī)提取液。將含水層與100ml乙醚混合，并用冰冷卻之。向混合物中添加2N(nomal)硫酸氫鈉水溶液300ml。劇烈攪拌混合物15分鐘。分離出有機(jī)相，并用乙酸乙酯(2×100ml)萃取水相。在硫酸鈉上方干燥并蒸發(fā)合并后的有機(jī)相。減壓干燥所得殘留物，制得36g(78.3％)液態(tài)產(chǎn)物。用NMR譜測定的最終產(chǎn)物純度是95％。產(chǎn)物不需進(jìn)一步提純即可使用。
1H NMR(CDCl3)，δppm1,37(3H，s)，1,43(3H，s)，2,58(1H，dd，J＝16,2和6,7Hz)，2,75(1H，dd，J＝16,2和6,7Hz)，3,68(1H，dd，J＝8,5和6,1Hz)，4,17(dd，J＝8，5和6,0Hz)，4,45-4,53(1H，m)，11(1H，br.s).
13C NMR(CDCl3)，δppm25,8(CH3)，27,2，(CH3)，39,2(CH2)，69,4(CH2)，72,1(CH)，109,9(C)，176,7(COO).
實施例3(4S)-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)-3-氧代己酸乙酯(化合物3)在200ml無水THF中，將由49.0克(0.371mol)丙二酸單乙酯和6.0克(0.248克-原子)鎂組成的混合物，邊攪拌邊回流4小時，以此制得第一種溶液。與此相平行，在5至10分鐘內(nèi)，向25.8克(0.161mol)實施例2所得化合物溶于100ml無水THF所成的溶液中，添加28.8克(0.177mol)固態(tài)N，N′-羰基二咪唑，此時產(chǎn)生氣體。隨后，室溫下攪拌2小時。向此溶液中，添加冷卻后的第一種溶液。用50ml無水THF洗滌剩余的鎂，并將洗滌溶液加入反應(yīng)混合物中。在室溫下，將反應(yīng)混合物攪拌過夜。使反應(yīng)混合物蒸發(fā)，將殘留物溶于200ml乙酸乙酯，并邊劇烈攪拌邊用430ml的2N硫酸氫鈉水溶液進(jìn)行酸化。分離有機(jī)相，依次用2N硫酸氫鈉水溶液(2×200ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(3×200ml)洗滌之，在硫酸鈉上方干燥并蒸發(fā)。減壓(90至93℃，0.07mbar)蒸餾殘留物，得26.9g(72.4％)化合物3。
按照CDCl3中NMR譜，所得產(chǎn)物約含10％烯醇形式。下列NMR譜僅涉及酮形式。
1H NMR(CDCl3)，δppm1,28(3H，t，J＝7,1Hz)，1,35(1H，s)，1,40(1H，s)，2,75(1H，dd，J＝17,1和6,8Hz)，2,99(1H，dd，J＝17,1和6,1Hz)，3,49(2H，s)，3,57(1H，dd，J＝8,4和6,6Hz)，4,15-4,24(3H，m)，4,42-4,52(1H，m).
13C NMR(CDCl3)，δppm14,3(CH3)，25,7(CH3)，27,1(CH3)，47,4(CH2)，49,9(CH2)，61,7(CH2)，69,5(CH2)，71,7(CH)，109,2(C)，167,1(COO)，201(C＝O).
實施例4(3R，4S)-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)-3-羥基己酸乙酯(化合物4)a)制備催化劑在氬氣氛下，將由200mg(0.295mmol)(R)-TolBINAP、73.6mg(0.147mmol)(Ru(C6H6)Cl2)2和2ml DMF組成的混合物于100℃下攪拌15分鐘。蒸發(fā)易揮發(fā)組分，并于50℃下將殘留物減壓干燥1小時。這種制備BINAP催化劑的方法以Tetrahedron Lett.1991，32，4163中所刊載的論文為依據(jù)。將殘留物溶于3ml二氯甲烷，并添加0.2ml三乙基胺。室溫下1小時后，蒸除易揮發(fā)組分，并減壓干燥殘留物。該固態(tài)產(chǎn)品不經(jīng)進(jìn)一步提純和表征即可使用，并用作后隨氫化反應(yīng)的催化劑。
b)實施例3中所得酮的氫化將由0.58克(2.5mmol)實施例3中所得的化合物和4.3mg(約0.005mmol)于步驟a)中制得的預(yù)催化劑所組成的混合物，在10ml無水無氧甲醇中，在50bar氫氣壓力的起始壓力下，在室溫下邊攪拌邊在厭氧的條件下進(jìn)行氫化。150分鐘后終止氫的吸收。打開壓熱器，蒸發(fā)混合物并減壓干燥之。轉(zhuǎn)化和產(chǎn)率均定量。根據(jù)NMR譜，產(chǎn)物中非對映異構(gòu)物的純度(diastereomeric purity)大于99％。依照Chem.Ber.1998，2035-2044，借助NMR譜，對相應(yīng)甲酯進(jìn)行類比，測定非對映異構(gòu)物的純度。
1H NMR(CDCl3)，δppm1,27(3H，t，J＝7,1Hz)，1,36(3H，s)，1,42(3H，s)，1,72-1,83(2H，m)，2,45-2,59(2H，m)，3,53-3,61(2H，m)，4,08-4,35(5H，m).
13c NMR(CDCl3)，δppm14,4(CH3)，25,9(CH3)，27,1(CH3)，39,9(CH2)，41,8(CH2)，60,8(CH2)，67,0(CH)，69,7(CH2)，74,6(CH)，109,4(C)，172,3(COO).
實施例5(3R，4S)-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)己酸酯(化合物5)根據(jù)J.Org.Chem.1984，49，3994-4003中的方法，用實施例4中所得化合物作原料，制得產(chǎn)率為88％的標(biāo)題化合物。
實施例6
(4R，6S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-羥基甲基四氫吡喃-2-酮(化合物6)根據(jù)J.Org.Chem.1984，49，3994-4003中的方法，用實施例5中所得化合物作原料，制得產(chǎn)率為60％的標(biāo)題化合物。
實施例7(4R，6S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(對甲苯(基)磺?；跫谆?四氫吡喃-2-酮(化合物8)根據(jù)J.Org.Chem.1984，49，3994-4003中所述的方法，用實施例5中所得化合物作原料，制得產(chǎn)率為91％的標(biāo)題化合物。
權(quán)利要求
1.制備抑制素的方法，該方法包括下列步驟a)通過將通式III所示的化合物 立體選擇氫化成通式II-a所示的化合物 并任選地，引入羥基保護(hù)基團(tuán)，制備通式II所示的化合物 通式中S1表示氫原子或者羥基保護(hù)基團(tuán)，S2和S3各自獨立地表示羥基保護(hù)基團(tuán)，以及R1表示氫原子或者羧基保護(hù)基團(tuán)，以及b)將通式II所示的化合物內(nèi)酯化成通式I-a所示的化合物
2.權(quán)利要求1所述的方法，該方法還包括另一個步驟c)將通式I-a所示的化合物轉(zhuǎn)化成 通式I所示的化合物 式中各基團(tuán)S1如權(quán)利要求1中所定義的，R表示-CH2R2、-CHO、-CH＝P(R3)3、-CH2-P+(R3)3M-， R2表示鹵素原子、-C≡N、-CH2NH2、-SO2-R6或者離去基團(tuán)，R3、R4以及R5使維梯希部分或者霍納-維梯希部分變得完整，R6表示氫原子、C1-3-烷基或者C5-10-芳基，這些烷基或芳基任選地被一個或者多個取代基取代，所述取代基各自獨立地選自鹵素原子、雜環(huán)和官能基團(tuán)，所述雜環(huán)含有0至10個碳原子和1至10個雜原子，所述雜原子選自硫原子、氮原子及氧原子，以及M-表示反離子。
3.權(quán)利要求1或2所述的方法，該方法包括下列步驟通過使通式IV所示的化合物鏈增長，制備通式III所示的化合物
4.權(quán)利要求1至3中任何一項所述的方法，其中經(jīng)下述操作步驟之一和接著任選地經(jīng)內(nèi)酯開環(huán)和任選地經(jīng)脫除保護(hù)基團(tuán)，將通式I所示的化合物轉(zhuǎn)化成抑制素a)使通式(I)所示的化合物 通式中，基團(tuán)R表示CHO-基團(tuán)，而基團(tuán)S1如權(quán)利要求1所定義的，與下列通式所示的化合物反應(yīng) 通式中R8表示-CH＝P(R3)3、-CH2-P+(R3)3M-、 其中R3、R4、R5和M如權(quán)利要求1中所定義的，b)使通式I所示的化合物 通式中，基團(tuán)R表示-CH＝P(R3)3、-CH2-P+(R3)3M-、 與下列通式所示的化合物反應(yīng) 通式中，R8表示-CHO，而且R3、R4、R5和M如權(quán)利要求1中所定義的，c)使通式I所示的化合物反應(yīng) 通式中，基團(tuán)R為-CH2-C≡N基團(tuán)，氫化通式I所示、基團(tuán)R為-CH2-C≡N基團(tuán)的化合物，生成通式I所示、基團(tuán)R為-CH2-CH2NH2的化合物，并使通式I所示、基團(tuán)R為-CH2-CH2NH2基團(tuán)的化合物與通式V所示的化合物反應(yīng) d)氫化通式I所示的化合物 式中基團(tuán)R為-CH2-C≡N基團(tuán)，生成通式I所示的化合物，式中基團(tuán)R為-CH2-CH2NH2基團(tuán)，并使通式I所示的、式中基團(tuán)R為-CH2-CH2NH2基團(tuán)的化合物，與通式V所示的化合物反應(yīng) e)使通式(I)所示的化合物 通式中基團(tuán)R為-CH2-CH2NH2基團(tuán)，與通式V所示的化合物反應(yīng)
5.權(quán)利要求1至4中任何一項所述的方法，其特征在于，下列通式所示的化合物 式中S1如權(quán)利要求1中所定義的，St代表抑制素的其余部分，經(jīng)催化氫化轉(zhuǎn)化成下列通式所示的化合物 并任選地除去保護(hù)基團(tuán)S1，任選地打開內(nèi)酯環(huán)。
6.權(quán)利要求1至5中任何一項所述的方法，其中，羥基保護(hù)基團(tuán)S1選自一個三甲基甲硅烷基保護(hù)基團(tuán)、三異丙基甲硅烷基保護(hù)基團(tuán)、三甲基甲硅烷基乙基保護(hù)基團(tuán)、叔丁基二甲基甲硅烷基保護(hù)基團(tuán)、叔丁基甲基甲硅烷基保護(hù)基團(tuán)、二叔丁基甲基甲硅烷基保護(hù)基團(tuán)、叔丁基二苯基甲硅烷基保護(hù)基團(tuán)、三苯甲硅烷基保護(hù)基團(tuán)、二苯基甲基甲硅烷基保護(hù)基團(tuán)、三(三甲基甲硅烷基)保護(hù)基團(tuán)和對甲苯磺?；Ｗo(hù)基團(tuán)。
7.權(quán)利要求1至6中任何一項所述的方法，其中保護(hù)基團(tuán)S2和S3為橋連的。
8.權(quán)利要求7所述的方法，其中保護(hù)基團(tuán)S2和S3共同表示異亞丙基保護(hù)基團(tuán)。
9.權(quán)利要求2至7中任何一項所述的方法，基團(tuán)R表示CH2R2基團(tuán)，R2表示離去基團(tuán)，其中離去基團(tuán)選自鹵素原子、-OSO2-C1-C6-烷基基團(tuán)或者-OSO2-C5-C10-芳基基團(tuán)。
10.權(quán)利要求1至9中任何一項所述的方法，其中基團(tuán)R1表示氫原子、C1-3-烷基或者C4-10-芳基，這些烷基或芳基任選地被一個或者多個取代基取代，所述取代基彼此獨立地選自鹵素原子、雜環(huán)和官能基團(tuán)，所述雜環(huán)含有0至10個碳原子和1至10個雜原子，雜原子選自硫原子、氮原子及氧原子。
11.權(quán)利要求1至10中任何一項所述的方法，R3表示任選地被一個或二個C1～C4-烷基及/或鹵素原子所取代的C5至C10芳基、C1～C4-烷基或者C5～C10-環(huán)烷基，R4表示C1～C4烷基，R5表示C1～C6-烷基或C5～C10芳基。
12.權(quán)利要求1至11中任何一項所述的方法，其中所述抑制素為氟伐他汀、羅蘇伐他汀、西立伐他汀、格侖伐地汀或者阿托伐他汀。
13.通式I所示的化合物 通式中S1和R如利要求2中所定義的，限制條件是，當(dāng)基團(tuán)R表示CHO-、-CH2-OTos、-CH2Cl或者-CH2I基團(tuán)時，基團(tuán)S1不表示叔丁基二甲基甲硅烷基基團(tuán)。
14.權(quán)利要求13所述的化合物，其中，基團(tuán)S1表示叔丁基二甲基甲硅烷基基團(tuán)，而R表示-CH2R2、-CH＝R(R3)3、-CH2-P+(R3)3M-、 基團(tuán)，其中R2表示溴原子、-C≡N-基團(tuán)、-CH2NH2-基團(tuán)或者-SO2-R6基團(tuán)，R3、R4、R5、R6和M如權(quán)利要求2中所定義的。
15.制備通式(I-a)所示化合物的方法， 通式中，基團(tuán)S1如權(quán)利要求1中所定義的，其特征在于，通式II所示的化合物 通式中S1、S2、S3和R1如權(quán)利要求1中所定義的，經(jīng)內(nèi)酯化反應(yīng)轉(zhuǎn)化成通式I-a所示的化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供一種制備抑制素的方法，該方法包括下列步驟a)通過將通式(III)所示的化合物立體選擇氫化成通式(II－a)所示的化合物，并任選地引入羥基保護(hù)基團(tuán)，制備通式(II)所示的化合物，式中S
文檔編號C07D309/30GK1878763SQ200480033213
公開日2006年12月13日 申請日期2004年11月9日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月11日
發(fā)明者維塔里·塔拉羅夫, 格爾德·科尼格, 阿明·博納 申請人:拉蒂奧法姆有限責(zé)任公司