專利名稱：：Ppar活性化化合物及含該化合物的醫(yī)藥組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及選擇性地使過氧化物酶體增殖劑活性化受體(PPAR；PeroxisomeProliferator-ActivatedReceptor)中的α型(PPARα)活性化，作為高脂血癥、動(dòng)脈硬化癥、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、炎癥、心臟疾病等疾病的預(yù)防及/或治療藥物有用的PPAR活性化化合物及含該化合物的醫(yī)藥組合物。
背景技術(shù)：
：PPAR作為核內(nèi)受體家族中的一員被公知，已知目前存在3個(gè)亞型(α、γ、δ)(非專利文獻(xiàn)1～5)。其中，PPARα主要出現(xiàn)在肝臟，已知可通過增塑劑及貝特(fibrates)系藥物，例如Wy14643或已作為藥品市售的安妥明、非諾貝特、苯扎貝特、吉非貝齊等藥物被活性化(非專利文獻(xiàn)6、7)。已知PPARα活性化會(huì)促進(jìn)哺乳動(dòng)物中的脂肪酸的β酸化，使血中的甘油三酯下降。對(duì)于人來講，會(huì)引發(fā)低密度脂蛋白(LDL)膽固醇、超低密度脂蛋白(VLDL)膽固醇等血中脂質(zhì)的下降，PPARα活性化藥物作為高脂血癥等的預(yù)防及/或治療劑有用。此外，PPARα活性化藥物由于可抑制高密度脂蛋白(HDL)膽固醇的上升以及血管內(nèi)細(xì)胞粘連因子VCAM-1的顯現(xiàn)，所以認(rèn)為其作為動(dòng)脈硬化等的預(yù)防及/或治療劑也有用。此外，認(rèn)為PPARα活性化藥物對(duì)于糖尿病或炎癥性疾病，甚至是心臟疾病等的預(yù)防及/或治療也有用(非專利文獻(xiàn)8～14)。另一方面，PPARγ主要出現(xiàn)在脂肪細(xì)胞，已知其對(duì)于脂肪細(xì)胞的分化或增殖起到重要的作用。作為PPARγ的活性化劑，已知的有噻唑烷衍生物，例如特羅格力太腙(troglitazone)、皮歐格力太腙(pioglitazone)、羅斯格力太腙(rosigllitazone)等藥物制劑。已知這些藥物制劑將胰島素感應(yīng)性下降了的肥大脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)化為胰島素感應(yīng)性高的小型脂肪細(xì)胞，改善了胰島素抵抗性(非專利文獻(xiàn)15～18)。但是，也有報(bào)道這些藥物制劑起到使人的脂肪增加、體重增加或造成肥胖這樣的不良作用(非專利文獻(xiàn)19)，最近，有關(guān)于PPARγ的拮抗劑顯現(xiàn)出胰島素抵抗性改善的可能性的報(bào)道(非專利文獻(xiàn)20～22)。此外，有報(bào)道PPARδ在體內(nèi)普遍地存在，與脂質(zhì)代謝有關(guān)。但是，對(duì)高選擇性的PPARδ活性化劑的報(bào)道很少，PPARδ的生物學(xué)意義也處于不明確的狀態(tài)。目前，大多數(shù)文獻(xiàn)中都報(bào)道了PPARδ活性化劑的結(jié)構(gòu)(非專利文獻(xiàn)23、24)，最近有關(guān)于PPARδ活性化劑GW501516使猴子的HDL上升的報(bào)道(非專利文獻(xiàn)25)。此外，有顯現(xiàn)了活性化PPARδ的脂肪細(xì)胞或骨骼肌細(xì)胞中促進(jìn)脂肪燃燒的報(bào)道(非專利文獻(xiàn)26)。但是，另一方面又有作為PPARδ活性化劑在專利文獻(xiàn)1中被揭示的化合物F起到在人巨噬細(xì)胞內(nèi)蓄積脂質(zhì)的不良作用的報(bào)道(非專利文獻(xiàn)27)。此外，通過使用了PPARδ缺失小鼠的實(shí)驗(yàn)暗示了PPARδ的活性化與脂質(zhì)蓄積作用有關(guān)聯(lián)(非專利文獻(xiàn)28)。這些現(xiàn)象對(duì)于動(dòng)脈硬化的病情發(fā)展和治療起到相反的效果，因此，可以說關(guān)于PPARδ的治療上的意義目前還處于不明確的狀態(tài)。從以上事實(shí)，人們期待PPARγ及δ活性低的PPARα選擇性的活性化劑能夠在不引發(fā)體重增加、造成肥胖的前提下，對(duì)于高脂血癥、動(dòng)脈硬化癥、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、炎癥、心臟疾病等的預(yù)防及/或治療有用。作為PPAR活性化劑，專利文獻(xiàn)2中揭示了下述結(jié)構(gòu)式表示的化合物，式中，R1及R2分別表示氫原子、鹵原子、硝基、碳原子數(shù)1～8的烷基、碳原子數(shù)1～8的烷氧基或碳原子數(shù)6～10的芳基，或者R1、R2可與結(jié)合了R1和R2的碳原子一起形成苯環(huán)，X表示氧原子、硫原子、-NR0-(R0為氫原子或碳原子數(shù)1～8的烷基)或-CH＝CH-，G表示單鍵或羰基，R3表示碳原子數(shù)1～8的烷基、碳原子數(shù)2～8的鏈烯基、碳原子數(shù)2～8的炔基、碳原子數(shù)3～7的環(huán)烷基、被碳原子數(shù)3～7的環(huán)烷基取代的碳原子數(shù)1～8的烷基、碳原子數(shù)6～10的芳基、芳基烷基(芳基部分的碳原子數(shù)為6～10，烷基部分的碳原子數(shù)為1～8)、雜環(huán)基或雜環(huán)烷基(烷基部分的碳原子數(shù)為1～8)，n表示0～5的整數(shù)，Y表示-CH2-、羰基或-CH＝CH-，Z表示氧原子或硫原子，p表示0～5的整數(shù)，R4及R5分別表示氫原子或碳原子數(shù)1～8的烷基，W表示羧基、碳原子數(shù)2～8的烷氧基羰基、磺酸基、膦酸基、氰基或四唑基。還揭示了下述通式表示的PPAR活性化劑(專利文獻(xiàn)3)式中，R1及R2分別表示氫原子、碳原子數(shù)1～3的烷基，X表示單鍵、CH2或氧原子，R3及R4分別表示氫原子、碳原子數(shù)1～6的烷基、-OCH3、-CF3、烯丙基或鹵原子，X1表示CH2、SO2或C＝O，R5表示碳原子數(shù)1～6的烷基(根據(jù)情況被碳原子數(shù)1～6的烷氧基或碳原子數(shù)1～6的烷基硫代基取代)、碳原子數(shù)2～6的鏈烯基、碳原子數(shù)0～6的烷基苯基(根據(jù)情況苯基被1個(gè)或多個(gè)CF3、鹵原子、碳原子數(shù)1～3的烷基或碳原子數(shù)1～3的烷氧基取代)-CO-C1～6烷基、-SO2-C1～6烷基，R6表示苯基或含1～3個(gè)氮原子的6元環(huán)雜芳基(根據(jù)情況苯基及雜芳基被選自碳原子數(shù)1～6的烷基、鹵原子、-O-C1～6烷基、-SO2-C1～3烷基、苯基(根據(jù)情況被選自鹵原子、CF3、碳原子數(shù)1～3的烷基、-O-C1～3烷基、乙?；蛳貂；?個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)取代)的1～3個(gè)官能團(tuán)取代)。但是，專利文獻(xiàn)2中揭示的化合物對(duì)α、γ及δ中的任一亞型都起作用，很難說對(duì)PPARα有選擇性，專利文獻(xiàn)3中揭示的化合物雖然對(duì)PPARδ有選擇性，但試驗(yàn)結(jié)果表明無PPARα選擇性。非專利文獻(xiàn)1Nature，347，pp645-650，1990.非專利文獻(xiàn)2Cell，68，pp879-887，1992.非專利文獻(xiàn)3Cell，97，pp161-163，1999.非專利文獻(xiàn)4Biochim.Biophys.Acta.，1302，pp93-109，1996.非專利文獻(xiàn)5JournalofMedicinalChemistry，43，pp527-550，2000.非專利文獻(xiàn)6JournaloftheNationalCancerInstitute，90，pp1702-1709，1998.非專利文獻(xiàn)7CurrentOpinioninLipidology，10，pp245-257，1999.非專利文獻(xiàn)8JournalofAtherosclerosisandThrombosis，3，pp81-89，1996.非專利文獻(xiàn)9CurrentPharmaceuticalDesign，3，pp1-14，1997.非專利文獻(xiàn)10CurrentOpinioninLipidology，10，pp151-159，1999.非專利文獻(xiàn)11CurrentOpinioninLipidology，10，pp245-257，1999.非專利文獻(xiàn)12TheLancet，354，pp141-148，1999.非專利文獻(xiàn)13JournalofMedicinalChemistry，43，pp527-550，2000.非專利文獻(xiàn)14JournalofCardiovascularRisk，8，pp195-201，2001.非專利文獻(xiàn)15JournalofBiologicalChemistry，270，pp12953-12956，1995.非專利文獻(xiàn)16Endocrinology，137，pp4189-4195，1996.非專利文獻(xiàn)17TrendsEndocrinol.Metab.，10，pp9-13，1999.非專利文獻(xiàn)18J.Clin.Invest.，101，pp1354-1361，1998.非專利文獻(xiàn)19TheLancet，349，p952，1997.非專利文獻(xiàn)20Proc.Natl.Acad.Sci.，96，pp6102-6106，1999.非專利文獻(xiàn)21TheJournalofBiologicalChemistry，275，pp1873-1877，2000.非專利文獻(xiàn)22J.Clin.Invest.，108，pp1001-1013，2001.非專利文獻(xiàn)23Diabetes，46，pp1319-1327，1997.非專利文獻(xiàn)24JournalofMedicinalChemistry，43，pp527-550，2000.非專利文獻(xiàn)25Proc.Natl.Acad.Sci.，98，pp5306-5311，2001.非專利文獻(xiàn)26Cell，113，pp159-170，2003.非專利文獻(xiàn)27JournalofBiologicalChemistry，276，pp44258-44265，2001.非專利文獻(xiàn)28Proc.Natl.Acad.Sci.，99，pp303-308，2002.專利文獻(xiàn)1國際公開第97/28149號(hào)小冊(cè)子專利文獻(xiàn)2國際公開第02/46176號(hào)小冊(cè)子專利文獻(xiàn)3國際公開第04/00762號(hào)小冊(cè)子發(fā)明的揭示因此，本發(fā)明的目的是提供能夠選擇性地使PPARα活性化的化合物及含該化合物的醫(yī)藥品。本發(fā)明者為了找到可選擇性地使PPAR中的α型活性化的化合物而進(jìn)行了各種研究后發(fā)現(xiàn)，后述的式(1)表示的化合物可選擇性地使PPARα活性化，作為不會(huì)引發(fā)體重增加和肥胖的高脂血癥、動(dòng)脈硬化癥、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、炎癥、心臟疾病等的預(yù)防及/或治療藥物有用，從而完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明提供了以下的通式(1)表示的化合物或其鹽，式中，R1及R2可以相同或不同，表示氫原子、甲基或乙基，R3a、R3b、R4a及R4b可以相同或不同，表示氫原子、鹵原子、硝基、羥基、C1-4烷基、三氟甲基、C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基氧基、二C1-4烷基氨基、C1-4烷基磺酰氧基、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷基亞磺?；駽1-4烷基硫代基，R3a和R3b或R4a和R4b結(jié)合起來表示亞烷二氧基，X表示氧原子、硫原子或N-R5(R5表示氫原子、C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基或C1-4烷氧基羰基)，Y表示氧原子、S(O)1基(1表示0～2的數(shù))、羰基、羰基氨基、氨基羰基、磺酰氨基、氨基磺?；騈H基，Z表示CH或N，n表示1～6的數(shù)，m表示2～6的數(shù)。此外，本發(fā)明還提供以上述通式(1)表示的化合物或其鹽為有效成分的醫(yī)藥品。本發(fā)明還提供以上述通式(1)表示的化合物或其鹽為有效成分的高脂血癥治療劑。本發(fā)明還提供以上述通式(1)表示的化合物或其鹽為有效成分的糖尿病治療劑。本發(fā)明還提供以上述通式(1)表示的化合物或其鹽為有效成分的糖尿病并發(fā)癥治療劑。本發(fā)明還提供以上述通式(1)表示的化合物或其鹽為有效成分的炎癥治療劑。本發(fā)明還提供以上述通式(1)表示的化合物或其鹽為有效成分的心臟疾病治療劑。另外，本發(fā)明還提供含有上述通式(1)表示的化合物或其鹽及藥學(xué)中允許的載體的醫(yī)藥組合物。本發(fā)明還提供上述通式(1)表示的化合物或其鹽在醫(yī)藥品的制備中的應(yīng)用。本發(fā)明還提供以服用有效量的上述通式(1)表示的化合物或其鹽為特征的選自高脂血癥、動(dòng)脈硬化癥、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、炎癥及心臟疾病的疾病的治療方法。本發(fā)明的化合物具有選擇性地活化PPAR中的α型的作用，作為不會(huì)引發(fā)體重增加和肥胖的高脂血癥、動(dòng)脈硬化癥、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、炎癥、心臟疾病等的預(yù)防及/或治療藥物有用。附圖的簡單說明圖1表示實(shí)施例1的化合物對(duì)PPAR的各同種型(isoform)的活性化倍率。圖2表示實(shí)施例2的化合物對(duì)PPAR的各同種型的活性化倍率。圖3表示化合物A對(duì)PPAR的各同種型的活性化倍率。圖4表示化合物B對(duì)PPAR的各同種型的活性化倍率。圖5表示化合物C對(duì)PPAR的各同種型的活性化倍率。實(shí)施發(fā)明的最佳方式從通式(1)可明確，本發(fā)明化合物具有在氮原子上結(jié)合了基團(tuán)的結(jié)構(gòu)特征。完全不知具有該結(jié)構(gòu)的化合物可選擇性地使PPARα活性化。通式(1)中，作為R3a、R3b、R4a及R4b的鹵原子，可例舉氟原子、氯原子、溴原子等，其中特好為氟原子和氯原子。作為R3a、R3b、R4a、R4b及R5的C1-4烷基，可例舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基等，其中特好為甲基。作為R3a、R3b、R4a及R4b的C1-4烷氧基，可例舉甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、丁氧基等，其中特好為甲氧基。作為R3a、R3b、R4a及R4b的C1-4烷基羰基氧基，可例舉甲基羰基氧基、乙基羰基氧基、正丙基羰基氧基、異丙基羰基氧基、丁基羰基氧基等，其中特好為甲基羰基氧基。作為R3a、R3b、R4a及R4b的二C1-4烷基氨基，可例舉二甲基氨基、二乙基氨基、二異丙基氨基等，其中特好為二甲基氨基。作為R3a、R3b、R4a及R4b的C1-4烷基磺酰氧基，可例舉甲基磺酰氧基、乙基磺酰氧基等，其中特好為甲基磺酰氧基。作為R3a、R3b、R4a及R4b及R5的C1-4烷基磺?；?，可例舉甲基磺?；⒁一酋；?，其中特好為甲基磺?；Ｗ鳛镽3a、R3b、R4a及R4b的C1-4烷基亞磺酰基，可例舉甲基亞磺?；?、乙基亞磺酰基，其中特好為甲基亞磺酰基。作為R3a、R3b、R4a及R4b的C1-4烷基硫代基，可例舉甲基硫代基、乙基硫代基等，其中特好為甲基硫代基。作為可結(jié)合R3a和R3b或R4a和R4b而形成的亞烷二氧基，可例舉亞甲二氧基、亞乙二氧基等，其中特好為亞甲二氧基。作為R5的C1-4烷氧基羰基，可例舉甲氧基羰基、乙氧基羰基等，其中特好為甲氧基羰基。作為R1及R2，特好的是同時(shí)為氫原子或同時(shí)為甲基，或者分別為甲基和氫原子、分別為乙基和氫原子。X表示氧原子、硫原子或N-R5，較好為氧原子。此外，Y表示氧原子、S(O)1、羰基、羰基氨基、氨基羰基、磺酰氨基、氨基磺?；騈H基，較好為氧原子。Z表示CH或N，較好為CH。1表示0～2的數(shù)，較好為2。n表示1～6的數(shù)，較好為1～3的數(shù)。m表示2～6的數(shù)，較好為2～4的數(shù)，特好為2或3。作為本發(fā)明的通式(1)表示的化合物的鹽，可例舉鈉鹽、鉀鹽等堿金屬鹽，鈣鹽、鎂鹽等堿土金屬鹽，銨鹽、三烷胺鹽等有機(jī)堿鹽，鹽酸鹽、硫酸鹽等無機(jī)酸鹽，乙酸鹽等有機(jī)酸鹽。此外，本發(fā)明的化合物還可以是以水合物為代表的溶劑化物。本發(fā)明的化合物有時(shí)還存在順、反式的幾何異構(gòu)體和光學(xué)異構(gòu)體，這些異構(gòu)體包括在本發(fā)明中。本發(fā)明的化合物中，作為具有高PPARα選擇性的更好的化合物，可例舉2-[3-[[N-(苯并唑-2-基)-N-3-(4-氟苯氧基)丙基]氨基甲基]苯氧基]丁酸、2-[3-[[N-(苯并唑-2-基)-N-2-(4-氯苯氧基)乙基]氨基甲基]苯氧基]丁酸、2-[3-[[N-(苯并唑-2-基)-N-2-(4-氟苯氧基)乙基]氨基甲基]苯氧基]丁酸、2-[3-[[N-(苯并唑-2-基)-N-3-苯氧基丙基]氨基甲基]苯氧基]丙酸、3-[[N-(苯并唑-2-基)-N-3-苯氧基丙基]氨基甲基]苯氧基乙酸、2-[3-[[N-(苯并唑-2-基)-N-3-苯氧基丙基]氨基甲基]苯氧基]丁酸、2-[3-[[N-(苯并唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基]苯氧基]丁酸、2-[3-[[N-(苯并唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基]苯氧基]丙酸或它們的鹽。本發(fā)明的化合物例如可通過以下的反應(yīng)式A～K所示的制備方法制得。以下式中的R1、R2、R3a、R3b、R4a、R4b、R5、m、n、X、Y、Z如前所述，R6表示C1-4烷基、三烷基甲硅烷基等可保護(hù)羥基的取代基(參考ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(JohnWiley&Sons，Inc)等文獻(xiàn))，R7表示C1-4烷基，R3表示R3a及R3b，R4表示R4a及R4b，Hal表示鹵原子，p表示1或2的數(shù)。反應(yīng)式A反應(yīng)式A的制法是使2-鹵化烷基羧酸酯(b)與酚化合物(a)反應(yīng)，獲得醛體(c)，再使胺化合物與醛體(c)反應(yīng)后進(jìn)行還原，然后使所得氨基體(d)與2-鹵代-苯并唑進(jìn)行反應(yīng)，形成酯體(e)，接著通過水解獲得本發(fā)明化合物(1a)的方法。步驟1(A-1)將酚化合物(a)溶于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氫呋喃(THF)、二烷、乙腈等溶劑，加入必要量的碳酸鉀(K2CO3)、碳酸鈉(Na2CO3)、碳酸銫(Cs2CO3)等無機(jī)堿或三乙胺、二異丙基乙胺等有機(jī)堿后，再追加必要量的2-溴異丁酸酯、2-溴正丁酸酯、2-溴丙酸酯等2-鹵化烷基羧酸酯(b)，加熱至室溫乃至溶劑的沸點(diǎn)附近，進(jìn)行數(shù)小時(shí)至24小時(shí)的攪拌完成反應(yīng)。作為酯，可適當(dāng)選自叔丁酯、乙酯、甲酯等。步驟2(A-2)將醛體(c)溶于1，2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、DMF、THF、二烷、乙腈等溶劑后，加入適當(dāng)選擇的胺化合物和乙酸等酸，用三乙酰氧基硼氫化鈉(NaBH(OAC)3)等還原劑進(jìn)行還原。根據(jù)需要在惰性氣氛下于冷卻下至室溫下攪拌數(shù)小時(shí)至24小時(shí)完成反應(yīng)。步驟3(A-3)將原料的氨基體(d)溶于DMF、THF、二烷、乙腈等溶劑后，在必要量的K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3等無機(jī)堿或三乙胺、二異丙基乙胺等有機(jī)堿的存在下，加入2-氯苯并唑等2-鹵代-苯并唑，根據(jù)需要在惰性氣氛下加熱至室溫乃至溶劑的沸點(diǎn)附近，同時(shí)進(jìn)行數(shù)小時(shí)至24小時(shí)的攪拌完成反應(yīng)。步驟4(A-4)采用甲酯或乙酯等易被堿水解的酯時(shí)，將酯體溶于甲醇、乙醇、THF等溶劑后，加入氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿或它們的水溶液，冷卻下或加熱至室溫乃至溶劑的沸點(diǎn)附近進(jìn)行數(shù)小時(shí)至24小時(shí)的反應(yīng)。反應(yīng)后利用鹽酸等酸使反應(yīng)液呈酸性。另外，采用叔丁酯這樣的易被酸水解的酯時(shí)，將酯體溶于二氯甲烷、氯仿等溶劑后，加入三氟乙酸等酸，通過在冷卻下至室溫下攪拌數(shù)小時(shí)至24小時(shí)完成反應(yīng)。反應(yīng)式B反應(yīng)式B的制法是使原料羧酸體(f)與胺類反應(yīng)，再使所得酰胺酚體(g)與2-鹵化烷基羧酸酯(b)反應(yīng)，還原所得酰胺體(h)，形成仲氨基體(i)，然后，使2-鹵代苯并唑類與其反應(yīng)獲得酯體(j)，接著通過水解獲得本發(fā)明化合物(1b)的方法。步驟1(B-1)將原料羧酸體(f)溶于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氫呋喃(THF)、二烷、乙腈或適當(dāng)選自它們的混合溶劑后，將適當(dāng)選擇的胺溶于上述溶劑，冷卻下加入必要量的二環(huán)己基碳化二亞胺或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺·HCl等水溶性碳化二亞胺(WSC·HCl)等縮合劑，再根據(jù)需要加入1-羥基-1H-苯并三唑(HOBt)或二甲基氨基吡啶等，加熱至室溫乃至溶劑沸點(diǎn)附近，反應(yīng)數(shù)小時(shí)至24小時(shí)。步驟2(B-2)將酚化合物(g)溶于DMF、THF、二烷、乙腈等溶劑后，加入必要量的碳酸鉀(K2CO3)、碳酸鈉(Na2CO3)、碳酸銫(Cs2CO3)等無機(jī)堿或三乙胺、二異丙基乙胺等有機(jī)堿，再追加必要量的2-溴異丁酸酯、2-溴正丁酸酯、2-溴丙酸酯等2-鹵化烷基羧酸酯，加熱至室溫乃至溶劑的沸點(diǎn)附近，通過攪拌數(shù)小時(shí)至24小時(shí)完成反應(yīng)。作為酯，可適當(dāng)選自叔丁酯、乙酯、甲酯等。步驟3(B-3)將原料的酰胺體(h)溶于THF、二烷等溶劑后，根據(jù)需要在惰性氣氛下加入必要量的氫化硼(BH3·THF)等還原劑，通過在室溫乃至加熱下攪拌數(shù)小時(shí)至24小時(shí)完成反應(yīng)。步驟4(B-4)將原料的仲氨基體(i)溶于DMF、THF、二烷、乙腈等溶劑后，在必要量的K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3等無機(jī)堿或三乙胺、二異丙基乙胺等有機(jī)堿的存在下，加入2-氯苯并唑等2-鹵代苯并唑(2-Halobenzoazole)，根據(jù)需要在惰性氣氛下加熱至室溫乃至溶劑的沸點(diǎn)附近，同時(shí)進(jìn)行數(shù)小時(shí)至24小時(shí)的攪拌完成反應(yīng)。步驟5(B-5)采用甲酯或乙酯等易被堿水解的酯時(shí)，將酯體溶于甲醇、乙醇、THF等溶劑后，加入氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿或它們的水溶液，冷卻下或加熱至室溫乃至溶劑的沸點(diǎn)附近進(jìn)行數(shù)小時(shí)至24小時(shí)的反應(yīng)。反應(yīng)后利用鹽酸等酸使反應(yīng)液呈酸性。另外，采用叔丁酯這樣的易被酸水解的酯時(shí)，將酯體溶于二氯甲烷、氯仿等溶劑后，加入三氟乙酸等酸，通過在冷卻下至室溫下攪拌數(shù)小時(shí)至24小時(shí)完成反應(yīng)。反應(yīng)式C反應(yīng)式C的制法是使原料羧酸體(k)與胺類反應(yīng)，使所得酰胺體(l)的羥基保護(hù)基脫離后，使2-鹵化烷基羧酸酯與所得酚體(g)反應(yīng)，然后使其還原獲得氨基體(i)，使該氨基體(i)與2-鹵代苯并唑類反應(yīng)，再通過水解獲得本發(fā)明的化合物的方法。步驟1(C-1)將原料羧酸體(k)溶于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氫呋喃(THF)、二烷、乙腈或適當(dāng)選自它們的混合溶劑后，將適當(dāng)選擇的胺溶于上述溶劑，冷卻下加入必要量的二環(huán)己基碳化二亞胺或WSC·HCl等縮合劑，再根據(jù)需要加入HOBt或二甲基氨基吡啶等，加熱至室溫乃至溶劑沸點(diǎn)附近，反應(yīng)數(shù)小時(shí)至24小時(shí)。步驟2(C-2)將步驟1獲得的酰胺體(l)溶于二氯甲烷、氯仿、氯苯等溶劑后，加入三溴化硼、氯化鋁等路易斯酸，在冷卻下乃至溶劑的沸點(diǎn)附近進(jìn)行數(shù)小時(shí)至24小時(shí)的攪拌完成反應(yīng)。R6＝H時(shí)，無需步驟2的反應(yīng)。步驟3(C-3)將酚化合物(g)溶于DMF、THF、二烷、乙腈等溶劑后，加入必要量的碳酸鉀(K2CO3)、碳酸鈉(Na2CO3)、碳酸銫(Cs2CO3)等無機(jī)堿或三乙胺、二異丙基乙胺等有機(jī)堿，再追加必要量的2-溴異丁酸酯、2-溴正丁酸酯、2-溴丙酸酯等2-鹵化烷基羧酸酯，加熱至室溫乃至溶劑的沸點(diǎn)附近，通過攪拌數(shù)小時(shí)至24小時(shí)完成反應(yīng)。作為酯，可適當(dāng)選自叔丁酯、乙酯、甲酯等。步驟4(C-4)將原料的酰胺體(h)溶于THF、二烷等溶劑后，根據(jù)需要在惰性氣氛下加入必要量的氫化硼(BH3·THF)等還原劑，通過在室溫乃至加熱下攪拌數(shù)小時(shí)至24小時(shí)完成反應(yīng)。步驟5(C-5)將原料的氨基體(i)溶于DMF、THF、二烷、乙腈等溶劑后，在必要量的K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3等無機(jī)堿或三乙胺、二異丙基乙胺等有機(jī)堿的存在下，加入2-氯苯并唑等2-鹵代苯并唑，根據(jù)需要在惰性氣氛下加熱至室溫乃至溶劑的沸點(diǎn)附近，進(jìn)行數(shù)小時(shí)至24小時(shí)的攪拌完成反應(yīng)。步驟6(C-6)采用甲酯或乙酯等易被堿水解的酯時(shí)，將酯體溶于甲醇、乙醇、THF等溶劑后，加入氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿或它們的水溶液，冷卻下或加熱至室溫乃至溶劑的沸點(diǎn)附近進(jìn)行數(shù)小時(shí)至24小時(shí)的反應(yīng)。反應(yīng)后利用鹽酸等酸使反應(yīng)液呈酸性。另外，采用叔丁酯這樣的易被酸水解的酯時(shí)，將酯體溶于二氯甲烷、氯仿等溶劑后，加入三氟乙酸等酸，通過在冷卻下至室溫下攪拌數(shù)小時(shí)至24小時(shí)完成反應(yīng)。反應(yīng)式D反應(yīng)式D的制法是使2-鹵化烷基羧酸酯與酚化合物(m)反應(yīng)，還原所得氰基體(n)形成氨基體(o)后，使其與2-鹵代苯并唑類反應(yīng)，使所得氨基體(p)與鹵化物反應(yīng)后，通過水解獲得本發(fā)明化合物(1b)的方法。步驟1(D-1)將酚化合物(m)溶于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氫呋喃(THF)、二烷、乙腈等溶劑后，加入必要量的碳酸鉀(K2CO3)、碳酸鈉(Na2CO3)、碳酸銫(Cs2CO3)等無機(jī)堿或三乙胺、二異丙基乙胺等有機(jī)堿，再追加必要量的2-溴異丁酸酯、2-溴正丁酸酯、2-溴丙酸酯等2-鹵化烷基羧酸酯，加熱至室溫乃至溶劑的沸點(diǎn)附近，通過攪拌數(shù)小時(shí)至24小時(shí)完成反應(yīng)。作為酯，可適當(dāng)選自叔丁酯、乙酯、甲酯等。步驟2(D-2)將原料的氰基體(n)溶于THF、二烷等溶劑后，根據(jù)需要在惰性氣氛下加入必要量的氫化硼(BH3·THF)等還原劑，通過在室溫乃至加熱下攪拌數(shù)小時(shí)至24小時(shí)完成反應(yīng)。步驟3(D-3)將原料的氨基體(o)溶于DMF、THF、二烷、乙腈等溶劑后，在必要量的K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3等無機(jī)堿或三乙胺、二異丙基乙胺等有機(jī)堿的存在下，加入2-氯苯并唑等2-鹵代苯并唑，根據(jù)需要在惰性氣氛下加熱至室溫乃至溶劑的沸點(diǎn)附近，進(jìn)行數(shù)小時(shí)至24小時(shí)的攪拌完成反應(yīng)。步驟4(D-4)將原料的氨基體(p)溶于DMF、THF、二烷、乙腈等惰性溶劑后，在必要量的K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3等無機(jī)堿或三乙胺、二異丙基乙胺等有機(jī)堿的存在下，添加適當(dāng)選擇的鹵化物，加熱至至室溫乃至溶劑的沸點(diǎn)附近，通過進(jìn)行數(shù)小時(shí)至24小時(shí)的攪拌完成反應(yīng)。步驟5(D-5)采用甲酯或乙酯等易被堿水解的酯時(shí)，將酯體溶于甲醇、乙醇、THF等溶劑后，加入氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿或它們的水溶液，冷卻下或加熱至室溫乃至溶劑的沸點(diǎn)附近進(jìn)行數(shù)小時(shí)至24小時(shí)的反應(yīng)。反應(yīng)后利用鹽酸等酸使反應(yīng)液呈酸性。另外，采用叔丁酯這樣的易被酸水解的酯時(shí)，將酯體溶于二氯甲烷、氯仿等溶劑后，加入三氟乙酸等酸，通過在冷卻下至室溫下攪拌數(shù)小時(shí)至24小時(shí)完成反應(yīng)。反應(yīng)式E反應(yīng)式E的制法是使氨或銨鹽與原料羧酸體(k)反應(yīng)形成酰胺體(q)后，使所得酰胺體(q)的羥基保護(hù)基脫離，獲得酚化合物(r)，然后使2-鹵化烷基羧酸酯與酚化合物(r)反應(yīng)，獲得酰胺體(s)，還原該酰胺體(s)獲得氨基體(t)，使2-鹵代苯并唑類與其反應(yīng)獲得氨基體(p)，再使鹵化物與氨基體(p)反應(yīng)，最后通過水解獲得本發(fā)明化合物(1b)的方法。步驟1(E-1)將原料羧酸體(k)溶于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氫呋喃(THF)、二烷、乙腈或適當(dāng)選自它們的混合溶劑后，加入必要量的碳酸鉀(K2CO3)、碳酸鈉(Na2CO3)、碳酸銫(Cs2CO3)等無機(jī)堿或三乙胺、二異丙基乙胺等有機(jī)堿，再加入二碳酸二叔丁酯等酸酐，于冷卻下至室溫下攪拌數(shù)分鐘至3小時(shí)。接著，加入氨或含氨的碳酸氫銨等銨鹽，于冷卻下至室溫下攪拌數(shù)小時(shí)至24小時(shí)完成反應(yīng)。步驟2(E-2)根據(jù)需要將步驟1獲得的酰胺體(q)溶于二氯甲烷、氯仿、氯苯等溶劑后，加入三溴化硼、氯化鋁等路易斯酸，于冷卻下乃至溶劑的沸點(diǎn)附近通過攪拌數(shù)小時(shí)至24小時(shí)完成反應(yīng)。R6＝H時(shí)無需步驟2的反應(yīng)。步驟3(E-3)將酚化合物(r)溶于DMF、THF、二烷、乙腈等溶劑后，加入必要量的K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3等無機(jī)堿或三乙胺、二異丙基乙胺等有機(jī)堿，再追加必要量的2-溴異丁酸酯、2-溴正丁酸酯、2-溴丙酸酯等2-鹵化烷基羧酸酯，加熱至室溫乃至溶劑的沸點(diǎn)附近，通過攪拌數(shù)小時(shí)至24小時(shí)完成反應(yīng)。作為酯，可適當(dāng)選自叔丁酯、乙酯、甲酯等。步驟4(E-4)將原料的酰胺體(s)溶于THF、二烷等溶劑后，根據(jù)需要在惰性氣氛下加入必要量的氫化硼(BH3·THF)等還原劑，通過在室溫乃至加熱下攪拌數(shù)小時(shí)至24小時(shí)完成反應(yīng)。步驟5(E-5)將原料的氨基體(t)溶于DMF、THF、二烷、乙腈等溶劑后，在必要量的K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3等無機(jī)堿或三乙胺、二異丙基乙胺等有機(jī)堿的存在下，加入2-氯苯并唑等2-鹵代苯并唑，根據(jù)需要在惰性氣氛下加熱至室溫乃至溶劑的沸點(diǎn)附近，進(jìn)行數(shù)小時(shí)至24小時(shí)的攪拌完成反應(yīng)。步驟6(E-6)將原料的氨基體(p)溶于DMF、THF、二烷、乙腈等溶劑后，在必要量的K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3等無機(jī)堿或三乙胺、二異丙基乙胺等有機(jī)堿的存在下，添加適當(dāng)選擇的鹵化物，加熱至至室溫乃至溶劑的沸點(diǎn)附近，通過進(jìn)行數(shù)小時(shí)至24小時(shí)的攪拌完成反應(yīng)。步驟7(E-7)采用甲酯或乙酯等易被堿水解的酯時(shí)，將酯體溶于甲醇、乙醇、THF等溶劑后，加入氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿或它們的水溶液，冷卻下或加熱至室溫乃至溶劑的沸點(diǎn)附近進(jìn)行數(shù)小時(shí)至24小時(shí)的反應(yīng)。反應(yīng)后利用鹽酸等酸使反應(yīng)液呈酸性。另外，采用叔丁酯這樣的易被酸水解的酯時(shí)，將酯體溶于二氯甲烷、氯仿等溶劑后，加入三氟乙酸等酸，通過在冷卻下至室溫下攪拌數(shù)小時(shí)至24小時(shí)完成反應(yīng)。反應(yīng)式F反應(yīng)式F的制法是使胺化合物與原料醛體(u)反應(yīng)，還原，使所得氨基體(v)與2-鹵代苯并唑類反應(yīng)，使所得化合物(w)的羥基保護(hù)基脫離護(hù)形成酚體(x)后，使該酚體(x)與2-羥基羧酸酯類反應(yīng)，形成化合物(j)，然后通過水解獲得本發(fā)明化合物(1b)的方法。步驟1(F-1)將原料醛體(u)溶于1，2-二氯甲烷、氯仿、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氫呋喃(THF)、二烷、乙腈等溶劑后，加入適當(dāng)選擇的胺化合物和乙酸等酸，用三乙酰氧基硼氫化鈉(NaBH(OAC)3)等還原劑進(jìn)行還原。根據(jù)需要在惰性氣氛下于冷卻下至室溫下攪拌數(shù)小時(shí)至24小時(shí)完成反應(yīng)。步驟2(F-2)將步驟1獲得的氨基體(v)溶于DMF、THF、二烷、乙腈等溶劑后，在必要量的K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3等無機(jī)堿或三乙胺、二異丙基乙胺等有機(jī)堿的存在下，加入2-氯苯并唑等2-鹵代苯并唑，根據(jù)需要在惰性氣氛下加熱至室溫乃至溶劑的沸點(diǎn)附近，同時(shí)進(jìn)行數(shù)小時(shí)至24小時(shí)的攪拌完成反應(yīng)。步驟3(F-3)采用具有乙?；鹊孽ミ@樣的易被堿水解的酯時(shí)，溶于甲醇、乙醇、THF等溶劑后，加入氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀等堿或它們的水溶液，冷卻下或加熱至室溫乃至溶劑的沸點(diǎn)附近進(jìn)行數(shù)小時(shí)至24小時(shí)的反應(yīng)。反應(yīng)后利用氯化銨水溶液、稀鹽酸等酸進(jìn)行中和或使反應(yīng)液呈酸性。另外，采用具有甲氧基甲基的酯這樣的易被酸水解的酯時(shí)，溶于二氯甲烷、氯仿等溶劑后，加入鹽酸等酸，通過在冷卻下至室溫下攪拌數(shù)小時(shí)至24小時(shí)完成反應(yīng)。具有叔丁基二甲基甲硅烷基這樣的甲硅烷基時(shí)，溶于THF、二烷、乙腈、二氯甲烷、氯仿等溶劑后，加入氟化四丁基銨等氟離子化合物，加熱至室溫乃至溶劑的沸點(diǎn)附近，通過攪拌數(shù)小時(shí)至24小時(shí)而完成反應(yīng)。此外，溶于DMF、乙醇、甲醇等溶劑后，添加碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鋰等堿，加熱至室溫乃至溶劑的沸點(diǎn)附近，攪拌數(shù)小時(shí)至24小時(shí)也可完成反應(yīng)。步驟4(F-4)將步驟3獲得的酚體(x)與2-羥基丁酸叔丁酯或乳酸乙酯這樣的2-羥基羧酸酯溶于THF、二烷、乙腈、甲苯等溶劑，在光延反應(yīng)的條件下，加熱至室溫乃至溶劑的沸點(diǎn)附近，攪拌數(shù)小時(shí)至24小時(shí)完成反應(yīng)。此外，將2-羥基丁酸叔丁酯或乳酸乙酯這樣的2-羥基羧酸酯溶于THF、二烷、乙腈、甲苯、DMF等溶劑，加入無機(jī)堿或三乙胺、二異丙基乙胺等有機(jī)堿，再加入甲磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ鹊然酋Ｂ?，與步驟3獲得的酚體(x)一起在冰冷下或加熱至室溫乃至溶劑的沸點(diǎn)附近，攪拌數(shù)小時(shí)至24小時(shí)也可完成反應(yīng)。作為酯，可適當(dāng)選自叔丁酯、乙酯、甲酯等。步驟5(F-5)采用甲酯或乙酯等易被堿水解的酯時(shí)，將酯體溶于甲醇、乙醇、THF等溶劑后，加入氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿或它們的水溶液，冷卻下或加熱至室溫乃至溶劑的沸點(diǎn)附近進(jìn)行數(shù)小時(shí)至24小時(shí)的反應(yīng)。反應(yīng)后利用鹽酸等酸使反應(yīng)液呈酸性。另外，采用叔丁酯這樣的易被酸水解的酯時(shí)，將酯體溶于二氯甲烷、氯仿等溶劑后，加入三氟乙酸等酸，通過在冷卻下至室溫下攪拌數(shù)小時(shí)至24小時(shí)完成反應(yīng)。本合成路線中，R6為氫時(shí)也可進(jìn)行合成，R6＝H時(shí)無需步驟F-3。反應(yīng)式G反應(yīng)式G的制法是氧化反應(yīng)式A獲得的化合物(z)，然后對(duì)其進(jìn)行水解獲得本發(fā)明化合物(1c)的方法。步驟1(G-1)將反應(yīng)式A的步驟4獲得的化合物(z)溶于氯仿、二氯甲烷等溶劑后，用間氯過苯甲酸或H2O2等過氧化物進(jìn)行氧化。在冷卻下乃至室溫下攪拌數(shù)小時(shí)至24小時(shí)完成反應(yīng)。步驟2(G-2)采用甲酯或乙酯等易被堿水解的酯時(shí)，將酯體溶于甲醇、乙醇、THF等溶劑后，加入氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿或它們的水溶液，冷卻下或加熱至室溫乃至溶劑的沸點(diǎn)附近進(jìn)行數(shù)小時(shí)至24小時(shí)的反應(yīng)。反應(yīng)后利用鹽酸等酸使反應(yīng)液呈酸性。另外，采用叔丁酯這樣的易被酸水解的酯時(shí)，將酯體溶于二氯甲烷、氯仿等溶劑后，加入三氟乙酸等酸，通過在冷卻下至室溫下攪拌數(shù)小時(shí)至24小時(shí)完成反應(yīng)。反應(yīng)式H反應(yīng)式H的制法是使疊氮化鈉與鹵素體(ab)反應(yīng)，獲得疊氮體(ac)，用縮醛等將羰基部分保護(hù)起來，縮醛體(ad)被還原為胺體(ae)，通過與反應(yīng)式A-2、A-3同樣的方法獲得化合物(ag)，利用脫保護(hù)轉(zhuǎn)化為酮體(ah)，然后通過水解獲得本發(fā)明化合物(1d)的方法。步驟1(H-1)將鹵素體(ab)溶于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二烷、乙腈等溶劑后，加入必要量的疊氮化鈉，在室溫乃至溶劑的沸點(diǎn)附近攪拌數(shù)小時(shí)至24小時(shí)完成反應(yīng)。步驟2(H-2)將疊氮體(ac)溶于苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷等溶劑后，在乙二醇和對(duì)甲苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸吡啶(PPTS)等酸催化劑存在下，在室溫乃至溶劑的沸點(diǎn)附近進(jìn)行攪拌完成反應(yīng)。羰基部分的保護(hù)基并不僅限定于亞乙二氧基，也可采用適當(dāng)?shù)逆溚槎歼M(jìn)行保護(hù)。步驟3(H-3)將縮醛體(ad)溶于THF、1，4-二烷等溶劑和水或氫氧化鈉水溶液的混合溶劑中，加入必要量的三苯基膦等三芳基膦，在室溫乃至溶劑的沸點(diǎn)附近攪拌數(shù)小時(shí)至24小時(shí)完成反應(yīng)。步驟4(H-4)采用與反應(yīng)式A-2同樣的方法完成。步驟5(H-5)采用與反應(yīng)式A-3同樣的方法完成。步驟6(H-6)將化合物(ag)溶于二烷、THF、丙酮等溶劑后，加入必要量的PPTS、鹽酸等酸，在室溫乃至溶劑的沸點(diǎn)附近攪拌數(shù)小時(shí)至24小時(shí)進(jìn)行攪拌而完成反應(yīng)。步驟7(H-7)采用甲酯或乙酯等易被堿水解的酯時(shí)，將酮體(ah)溶于甲醇、乙醇、THF等溶劑后，加入氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿或它們的水溶液，冷卻下或加熱至室溫乃至溶劑的沸點(diǎn)附近進(jìn)行數(shù)小時(shí)至24小時(shí)的反應(yīng)。反應(yīng)后利用鹽酸等酸使反應(yīng)液呈酸性。另外，采用叔丁酯這樣的易被酸水解的酯時(shí)，溶于二氯甲烷、氯仿等溶劑后，加入三氟乙酸等酸，通過在冷卻下至室溫下攪拌數(shù)小時(shí)至24小時(shí)完成反應(yīng)。反應(yīng)式I反應(yīng)式I的制法是使氨基醇類與反應(yīng)式A-1獲得的醛體(c)反應(yīng)后還原，再使2-鹵代苯并唑與所得的氨基醇體(ai)反應(yīng)，在醇體(aj)中導(dǎo)入鄰苯二甲酰亞胺基鉀，利用肼形成氨基體(al)，獲得磺酰胺體(am)，脫酯化后通過水解獲得本發(fā)明化合物(1e)的方法。步驟1(I-1)將醛體(c)溶于1，2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、DMF、THF、二烷、乙腈等溶劑后，加入適當(dāng)選擇的氨基醇類和乙酸等酸，用三乙酰氧基硼氫化鈉(NaBH(OAC)3)等還原劑進(jìn)行還原。根據(jù)需要在惰性氣氛下于冷卻下至室溫下攪拌數(shù)小時(shí)至24小時(shí)完成反應(yīng)。步驟2(I-2)將氨基醇體(ai)溶于DMF、THF、二烷、乙腈等溶劑后，在必要量的K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3等無機(jī)堿或三乙胺、二異丙基乙胺等有機(jī)堿的存在下，加入2-氯苯并唑等2-鹵代-苯并唑，根據(jù)需要在惰性氣氛下加熱至室溫乃至溶劑的沸點(diǎn)附近，同時(shí)進(jìn)行數(shù)小時(shí)至24小時(shí)的攪拌完成反應(yīng)。步驟3(I-3)將醇體(aj)溶于DMF、THF、二烷、乙腈、甲苯等溶劑后加入鄰苯二甲酰亞胺基鉀，在光延反應(yīng)的條件下，加熱至室溫乃至溶劑的沸點(diǎn)附近，攪拌數(shù)小時(shí)至24小時(shí)完成反應(yīng)。步驟4(I-4)將鄰苯二甲酰亞胺體(ak)溶于甲醇、乙醇、異丙醇等溶劑后加入肼，加熱至室溫乃至溶劑的沸點(diǎn)附近攪拌數(shù)小時(shí)至24小時(shí)完成反應(yīng)。步驟5(I-5)將氨基體(a1)溶于DMF、乙腈、1，4-二烷、THF、氯仿等溶劑，在三乙胺、二異丙基乙胺等有機(jī)堿或Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3等無機(jī)堿存在下，加入芳基磺酰氯，于冷卻下至溶劑的沸點(diǎn)附近進(jìn)行數(shù)小時(shí)至24小時(shí)的攪拌完成反應(yīng)。步驟6(I-6)將磺酰胺體(am)溶于二氯甲烷、氯仿等溶劑后，添加三氟乙酸等酸，于冷卻下至室溫下攪拌數(shù)小時(shí)至24小時(shí)完成反應(yīng)。步驟7(I-7)將羧酸體(an)溶于甲醇、乙醇、THF等溶劑后加入氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿或它們的水溶液，冷卻下或加熱至室溫乃至溶劑的沸點(diǎn)附近攪拌數(shù)小時(shí)至24小時(shí)完成反應(yīng)。反應(yīng)式J反應(yīng)式J的制法是使反應(yīng)式F-1獲得的化合物(v)和2-鹵化苯基異硫氰酸酯反應(yīng)獲得硫脲體(ao)后，使鈀與其反應(yīng)獲得苯并噻唑體(ap)，再使所得苯并噻唑體(ap)形成為酚體(aq)，將其轉(zhuǎn)化為酯體(ar)后，通過水解獲得本發(fā)明化合物(1f)的方法。步驟1(J-1)將反應(yīng)式F-1獲得的化合物(v)溶于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氫呋喃(THF)、二烷、乙腈、氯仿等溶劑，加入2-鹵化苯基異硫氰酸酯后，于冷卻下至室溫下攪拌數(shù)小時(shí)至24小時(shí)完成反應(yīng)。鹵原子可例舉溴原子、碘原子。步驟2(J-2)將硫脲體(ao)溶于THF、二烷、DMF、甲苯、二氯甲烷等溶劑后，加入Pd2(dba)3、Pd(Ph3P)4、Pd(OAc)2等鈀催化劑，再加入根據(jù)情況適當(dāng)選擇的dppf、dppp、dppe、Ph3P等配體，在室溫乃至溶劑的沸點(diǎn)附近攪拌數(shù)小時(shí)至24小時(shí)完成反應(yīng)。反應(yīng)可根據(jù)需要在惰性氣氛下進(jìn)行。步驟3(J-3)采用具有乙酰基的酯這樣的易被堿水解的酯時(shí)，溶于甲醇、乙醇、THF等溶劑后，加入氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀等堿或它們的水溶液，冷卻下或加熱至室溫乃至溶劑的沸點(diǎn)附近進(jìn)行數(shù)小時(shí)至24小時(shí)的反應(yīng)。反應(yīng)后利用氯化銨水溶液、稀鹽酸等酸進(jìn)行中和或使反應(yīng)液呈酸性。另外，采用具有甲氧基甲基的酯這樣的易被酸水解的酯時(shí)，溶于二氯甲烷、氯仿等對(duì)酸穩(wěn)定的溶劑后，加入鹽酸等酸，通過在冷卻下至室溫下攪拌數(shù)小時(shí)至24小時(shí)完成反應(yīng)。具有叔丁基二甲基甲硅烷基這樣的甲硅烷基時(shí)，溶于THF、二烷、乙腈、二氯甲烷、氯仿等溶劑后，加入氟化四丁基銨等氟離子化合物，加熱至室溫乃至溶劑的沸點(diǎn)附近，通過攪拌數(shù)小時(shí)至24小時(shí)而完成反應(yīng)。此外，溶于DMF、乙醇、甲醇等溶劑后，添加碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鋰等堿，加熱至室溫乃至溶劑的沸點(diǎn)附近，攪拌數(shù)小時(shí)至24小時(shí)也可完成反應(yīng)。步驟4(J-4)將原料的酚體(aq)溶于DMF、THF、二烷、乙腈、甲苯等溶劑，在光延反應(yīng)的條件下使其與乳酸酯、2-羥基丁酸酯等2-羥基羧酸酯反應(yīng)。或者，將甲磺?；?、對(duì)甲苯磺酰基等離去基團(tuán)導(dǎo)入原料的酚體(aq)中，在Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3等無機(jī)堿或三乙胺、二異丙基乙胺等有機(jī)堿的存在下，對(duì)其產(chǎn)物與2-羥基羧酸酯加熱至室溫乃至溶劑的沸點(diǎn)附近的同時(shí)進(jìn)行數(shù)小時(shí)乃至24小時(shí)的攪拌使反應(yīng)完成。此外，將原料酚體(aq)溶于DMF、THF、二烷、乙腈、甲苯等溶劑，在2-溴丙酸乙酯、2-溴丁酸乙酯等2-鹵化羧酸酯或Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3等無機(jī)堿或三乙胺、二異丙基乙胺等有機(jī)堿的存在下，加熱至室溫乃至溶劑的沸點(diǎn)附近的同時(shí)攪拌數(shù)小時(shí)至24小時(shí)也可完成反應(yīng)。步驟5(J-5)采用甲酯或乙酯等易被堿水解的酯時(shí)，將酯體溶于甲醇、乙醇、THF等溶劑后，加入氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿或它們的水溶液，冷卻下或加熱至室溫乃至溶劑的沸點(diǎn)附近進(jìn)行數(shù)小時(shí)至24小時(shí)的反應(yīng)。反應(yīng)后利用鹽酸等酸使反應(yīng)液呈酸性。另外，采用叔丁酯這樣的易被酸水解的酯時(shí)，溶于二氯甲烷、氯仿等溶劑后，加入三氟乙酸等酸，通過在冷卻下至室溫下攪拌數(shù)小時(shí)至24小時(shí)完成反應(yīng)。本合成路線中，R6為氫時(shí)也可進(jìn)行合成，R6＝H時(shí)無需J-3的步驟。反應(yīng)式K反應(yīng)式K的制法是使2-硝基苯基異氰酸酯與反應(yīng)式A獲得的氨基體(d)反應(yīng)獲得硝基體(as)，還原該硝基體(as)，使所得脲體(at)與酸反應(yīng)形成酯體(au)，根據(jù)需要可與鹵化物反應(yīng)形成N-取代體(av)，然后通過水解獲得本發(fā)明化合物(1g)的方法。步驟1(K-1)將氨基體(d)溶于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氫呋喃(THF)、二烷、乙腈、氯仿等溶劑后，加入必要量的2-硝基苯基異氰酸酯或具有取代基的2-硝基苯基異氰酸酯，于冷卻下至室溫下攪拌數(shù)小時(shí)至24小時(shí)完成反應(yīng)。步驟2(K-2)將硝基體(as)溶于甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二烷等溶劑后，在氫氣氛下或甲酸存在下，通過用鈀碳等金屬催化劑進(jìn)行還原而完成反應(yīng)。步驟3(K-3)將原料的脲體(as)溶于氯仿、甲苯等溶劑后，在必要量的磷酰氯、三氯化磷、五氯化磷等酸存在下，在室溫乃至溶劑沸點(diǎn)附近攪拌數(shù)小時(shí)至24小時(shí)完成反應(yīng)。步驟4(K-4)將酯體(au)溶于DMF、乙腈、1，4-二烷、THF等溶劑后，在三乙胺、二異丙基乙胺等有機(jī)堿或Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3等無機(jī)堿的存在下，加入碘甲烷等鹵代烷或甲磺酰氯等磺酰氯等，于冷卻下至溶劑的沸點(diǎn)附近進(jìn)行數(shù)小時(shí)至24小時(shí)的攪拌完成反應(yīng)。步驟5(K-5)采用甲酯或乙酯等易被堿水解的酯時(shí)，將N-取代體(av)溶于甲醇、乙醇、THF等溶劑后，加入氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿或它們的水溶液，冷卻下或加熱至室溫乃至溶劑的沸點(diǎn)附近進(jìn)行數(shù)小時(shí)至24小時(shí)的反應(yīng)。反應(yīng)后利用鹽酸等酸使反應(yīng)液呈酸性。另外，采用叔丁酯這樣的易被酸水解的酯時(shí)，溶于二氯甲烷、氯仿等溶劑后，加入三氟乙酸等酸，通過在冷卻下至室溫下攪拌數(shù)小時(shí)至24小時(shí)完成反應(yīng)。R5為氫時(shí)無需進(jìn)行步驟4(K-4)。本發(fā)明的化合物通過上述方法獲得，但也可進(jìn)一步根據(jù)需要采用重結(jié)晶法、柱色譜法等通常的精制方法進(jìn)行精制。此外，也可根據(jù)需要按照常規(guī)方法形成所希望的鹽或溶劑化物。以上獲得的本發(fā)明化合物如后述的試驗(yàn)例所示，由于對(duì)PPARα具有選擇性地活性化作用，所以作為包括人在內(nèi)的哺乳類的不引發(fā)體重增加、造成肥胖的前提下的高脂血癥、動(dòng)脈硬化癥、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、炎癥、心臟疾病等的預(yù)防及/或治療藥有用。本發(fā)明的醫(yī)藥品以本發(fā)明化合物(1)或其鹽為有效成分，對(duì)其給藥方式無特別限定，可根據(jù)治療目的作適當(dāng)選擇，例如可以是口服固形制劑、口服液體制劑、注射劑、栓劑、外用劑、滴眼劑、滴鼻劑、滴耳劑、貼附劑中的任一種，摻入藥學(xué)中允許的載體，通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的常用的制劑方法可制得上述藥物制劑。調(diào)制口服固形制劑時(shí)，可在本發(fā)明化合物(1)中加入賦形劑及根據(jù)需要使用的粘合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、甜味劑、矯味劑等后，按照常規(guī)方法制得片劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑等。作為其添加劑可使用本領(lǐng)域常用的添加劑，例如，作為賦形劑可例示乳糖、氯化鈉、葡萄糖、淀粉、微晶纖維素、硅酸等，作為粘合劑可例示水、乙醇、丙醇、單糖、明膠液、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、蟲膠、磷酸鈣、聚乙烯吡咯烷酮等，作為崩解劑可例示瓊脂末、碳酸氫鈉、月桂基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯等，作為潤滑劑可例示精制滑石粉、硬脂酸鹽、硼砂、聚乙二醇等，作為著色劑可例示β-胡蘿卜素、黃色三氧化二鐵、焦糖等，作為甜味劑可例示蔗糖、橙皮等。調(diào)制口服液體制劑時(shí)，可在本發(fā)明的化合物(1)中加入甜味劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑、保存劑等，通過常規(guī)方法制得內(nèi)服溶液劑、糖漿劑、酏劑等。作為其添加劑，可采用本領(lǐng)域常用的添加劑，例如，作為甜味劑可例舉蔗糖等，作為緩沖劑可例舉檸檬酸鈉等，作為穩(wěn)定劑可例舉西黃蓍膠等，作為保存劑可例舉對(duì)羥基苯甲酸酯等。調(diào)制注射劑時(shí)，可在本發(fā)明化合物(1)中添加pH調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、等滲劑等，按照常規(guī)方法制得皮下、肌肉及靜脈內(nèi)注射劑。作為其添加劑，可采用本領(lǐng)域常用的添加劑，例如，作為pH調(diào)節(jié)劑可例舉磷酸鈉等，作為穩(wěn)定劑可例舉焦亞硫酸鈉等，作為等滲劑可例舉氯化鈉等。調(diào)制栓劑時(shí)，可在本發(fā)明化合物(1)中加入載體和表面活性劑按照常規(guī)方法而制得。作為其添加劑，可采用本領(lǐng)域常用的添加劑，例如，作為載體可例示聚乙二醇、硬脂等，作為表面活性劑可例示吐溫80等。調(diào)制外用劑時(shí)，可在本發(fā)明化合物(1)中加入基劑、水溶性高分子、溶劑、表面活性劑、保存劑等，按照常規(guī)方法制得溶液劑、霜?jiǎng)?、凝膠劑、軟膏劑等。作為基劑可例舉液體石蠟、白色凡士林、精制含水羊毛脂等，作為水溶性高分子可例舉羧乙烯基聚合物等，作為溶劑可例舉甘油、水等，作為表面活性劑可例舉聚氧乙烯脂肪酸酯等，作為保存劑可例舉對(duì)羥基苯甲酸酯等。調(diào)制滴眼劑時(shí)，可在本發(fā)明化合物(1)中加入pH調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、等滲劑和保存劑等，按照常規(guī)方法制得。作為其添加劑，可采用本領(lǐng)域常用的添加劑，例如，作為pH調(diào)節(jié)劑可例示磷酸鈉等，作為穩(wěn)定劑可例示焦亞硫酸鈉、EDTA等，作為等滲劑可例示氯化鈉等，作為保存劑可例示氯丁醇等。調(diào)制滴鼻劑時(shí)，可在本發(fā)明化合物(1)中加入pH調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、等滲劑和保存劑等，按照常規(guī)方法制得。作為其添加劑，可采用本領(lǐng)域常用的添加劑，例如，作為pH調(diào)節(jié)劑可例示磷酸鈉等，作為穩(wěn)定劑可例示焦亞硫酸鈉、EDTA等，作為等滲劑可例示氯化鈉等，作為保存劑可例示潔而滅等。調(diào)制滴耳劑時(shí)，可在本發(fā)明化合物(1)中加入pH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑、等滲劑、保存劑等，按照常規(guī)方法制得。作為其添加劑，可采用本領(lǐng)域常用的添加劑，例如，作為pH調(diào)節(jié)劑及緩沖劑可例示磷酸鈉等，作為穩(wěn)定劑可例示焦亞硫酸鈉、EDTA等，作為等滲劑可例示氯化鈉等，作為保存劑可例示潔而滅等。調(diào)制貼附劑時(shí)，可在本發(fā)明化合物(1)中加入粘合劑、溶劑、交聯(lián)劑、表面活性劑等，按照常規(guī)方法制備含水型貼附劑、熟石膏貼附劑等。作為其添加劑，可采用本領(lǐng)域常用的添加劑。例如，作為粘合劑可例示聚丙烯酸部分中和物、聚丙烯酸鈉、聚丙烯酸2-乙基己酯、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物等，作為溶劑可例示甘油、水等，作為交聯(lián)劑可例示二羥基鋁氨基乙酸酯、干燥氫氧化鋁凝膠等，作為表面活性劑可例示聚氧乙烯脂肪酸酯等。本發(fā)明的醫(yī)藥品的給藥量因患者的年齡、體重、癥狀、給藥方式及給藥次數(shù)等而有所不同，通常成人1天的給藥量以本發(fā)明化合物(1)計(jì)為1～1000mg，1次或分?jǐn)?shù)次給藥，可口服給藥也可非口服給藥。實(shí)施例以下，例示實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說明，但本發(fā)明并不僅限于此。制備例12-(3-甲?；窖趸?丁酸乙酯的合成將3-羥基苯甲醛(18.3g，0.150mol)溶于150mL的N，N-二甲基甲酰胺，然后加入碳酸鉀(22.80g，0.165mol)，最后加入2-溴丁酸乙酯(29.26g，0.150mol)，于80℃攪拌一晚。將反應(yīng)液的溫度回復(fù)至室溫后加入乙酸乙酯，依次用水和飽和食鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。過濾反應(yīng)液，減壓濃縮后用硅膠柱色譜法(正己烷/乙酸乙酯＝5/1)進(jìn)行精制，獲得無色油狀物(35.29g，0.149mol，99.6％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.10(t，J＝7Hz，3H)，1.26(t，J＝7Hz，3H)，1.99-2.06(m，2H)，4.23(q，J＝7Hz，2H)，4.65(t，J＝6Hz，1H)，7.17-7.22(m，1H)，7.35(s，1H)，7.45-7.49(m，2H)，9.95(s，1H).制備例22-[3-[N-[3-(4-氟苯氧基)丙基]氨基甲基]苯氧基]丁酸乙酯的合成使2-(3-甲?；窖趸?丁酸乙酯(5.0g，21.2mmol)溶于1，2-二氯乙烷2mL，加入3-(4-氟苯氧基)丙胺(4.65g，27.5mmol)，攪拌20分鐘。室溫下少量加入三乙酰氧基硼氫化鈉(95％，7.1g，31.8mmol)，徹夜攪拌。加入飽和碳酸氫鈉水溶液后用氯仿進(jìn)行萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水進(jìn)行洗滌。用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后用硅膠色層法(氯仿/甲醇＝30/1)進(jìn)行精制，獲得目的化合物6.7g(81％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.07(t，J＝7Hz，3H)，1.24(t，J＝7Hz，3H)，1.93-2.01(m，4H)，2.80(t，J＝7Hz，2H)，3.77(s，2H)，4.00(t，J＝6Hz，2H)，4.21(q，J＝7Hz，2H)，4.55(t，J＝6Hz，1H)，6.74-6.84(m，3H)，6.89-6.98(m，4H)，7.21(t，J＝8Hz，1H)制備例32-[3-[[N-(苯并唑-2-基)-N-3-(4-氟苯氧基)丙基]氨基甲基]苯氧基]丁酸乙酯的合成使2-[3-[N-[3-(4-氟苯氧基)丙基]氨基甲基]苯氧基]丁酸乙酯(6.2g，15.9mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺10mL，滴加N，N-二異丙基乙胺(3.1g，23.8mmol)。然后，加入2-氯苯并唑(2.9g，19.0mmol)，室溫下攪拌15分鐘后，于50℃徹夜攪拌。加入飽和碳酸氫鈉水溶液后用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后用硅膠色層法(己烷/乙酸乙酯＝4/1)精制，獲得目的化合物7.5g(93％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.05(t，J＝7Hz，3H)，1.17(t，J＝7Hz，3H)，1.96(五重峰，J＝7Hz，2H)，2.14(五重峰，J＝6Hz，2H)，3.70(t，J＝7Hz，2H)，4.00(t，J＝6Hz，2H)，4.12(q，J＝7Hz，2H)，4.51(t，J＝6Hz，1H)，4.72(d，J＝16Hz，1H)，4.77(d，J＝16Hz，1H)，6.75-6.81(m，3H)，6.86-7.00(m，4H)，7.01(t，J＝8Hz，1H)，7.17(t，J＝8Hz，1H)，7.19-7.23(m，2H)，7.36(d，J＝7Hz，1H)實(shí)施例12-[3-[[N-(苯并唑-2-基)-N-3-(4-氟苯氧基)丙基]氨基甲基]苯氧基]丁酸的合成使2-[3-[[N-(苯并唑-2-基)-N-3-(4-氟苯氧基)丙基]氨基甲基]苯氧基]丁酸乙酯(7.3g，14.4mmol)溶于甲醇·四氫呋喃混合溶劑25mL，滴加2mol/L的氫氧化鈉水溶液(21.6mL，43.2mmol)。于60℃攪拌2小時(shí)后減壓濃縮，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后用硅膠色層法(氯仿/甲醇＝60/1)精制，獲得目的化合物6.7g(q.)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.04(t，J＝7Hz，3H)，1.95(五重峰，J＝7Hz，2H)，2.04(五重峰，J＝6Hz，2H)，3.56-3.64(m，2H)，3.87(t，J＝6Hz，2H)，4.50(t，J＝6Hz，1H)，4.62(d，J＝16Hz，1H)，4.68(d，J＝16Hz，1H)，6.73-6.93(m，7H)，6.99(t，J＝8Hz，1H)，7.10-7.20(m，3H)，7.34(d，J＝8Hz，1H)以下，與實(shí)施例1同樣操作，合成實(shí)施例2～實(shí)施例30的化合物。實(shí)施例22-[3-[[N-(苯并唑-2-基)-N-2-(4-氯苯氧基)乙基]氨基甲基]苯氧基]丁酸的合成1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.09(t，J＝7Hz，3H)，2.00(五重峰，J＝7Hz，2H)，3.79-3.81(m，2H)，4.13(t，J＝5Hz，2H)，4.57(t，J＝7Hz，1H)，4.84(d，J＝6Hz，2H)，6.73(d，J＝9Hz，2H)，6.86(d，J＝8Hz，1H)，6.87(s，1H)，6.92(d，J＝8Hz，1H)，7.02(t，J＝8Hz，1H)，7.13-7.25(m，5H)，7.36(d，J＝8Hz，1H).實(shí)施例32-[3-[[N-(苯并唑-2-基)-N-2-(4-氟苯氧基)乙基]氨基甲基]苯氧基]丁酸的合成1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.96(t，J＝7Hz，3H)，1.79-1.89(m，2H)，3.8(t，J＝5Hz，2H)，4.21(t，J＝5Hz，2H)，4.61(t，J＝7Hz，1H)，4.82(s，2H)，6.76(d，J＝8Hz，1H)，6.89-6.93(m，4H)，7.02(t，J＝8Hz，1H)，7.09(t，J＝8Hz，2H)，7.16(d，J＝8Hz，1H)，7.24(t，J＝8Hz，1H)，7.30(d，J＝8Hz，1H)，7.40(d，J＝8Hz，1H).實(shí)施例42-[3-[[N-(苯并唑-2-基)-N-2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]氨基甲基]苯氧基]丁酸的合成1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.59(s，6H)，3.74(s，3H)，3.78(t，J＝5Hz，2H)，4.09(t，J＝5Hz，2H)，4.84(s，2H)，6.71-6.81(m，4H)，6.81-7.05(m，5H)，7.10-7.25(m，2H)，7.35(d，J＝8Hz，1H).實(shí)施例52-[3-[[N-(苯并唑-2-基)-N-3-(4-氟苯氧基)丙基]氨基甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸的合成1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.56(s，6H)，2.04(五重峰，J＝7Hz，2H)，3.59(t，J＝7Hz，2H)，3.88(t，J＝6Hz，2H)，4.64(s，2H)，6.74-6.94(m，7H)，6.99(t，J＝8Hz，1H)，7.11-7.19(m，3H)，7.36(d，J＝7Hz，1H)實(shí)施例62-[3-[[N-(苯并唑-2-基)-N-2-(4-氯苯氧基)乙基]氨基甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸的合成1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.56(s，6H)，3.81(t，J＝5Hz，2H)，4.13(t，J＝5Hz，2H)，4.83(s，2H)，6.74(d，J＝9Hz，2H)，6.85(d，J＝8Hz，1H)，6.89(s，1H)，6.96(d，J＝8Hz，1H)，7.02(t，J＝8Hz，1H)，7.13-7.25(m，5H)，7.36(d，J＝7Hz，1H).實(shí)施例72-[4-[[N-(苯并唑-2-基)-N-2-(3-二甲基氨基苯氧基)乙基]氨基甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸的合成1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.52(s，6H)，2.87(s，6H)，3.81(t，J＝5Hz，2H)，4.09(t，J＝5Hz，2H)，4.81(s，2H)，6.20(s，1H)，6.28(d，J＝8Hz，1H)，6.40(d，8Hz，1H)，6.79(d，J＝8Hz，2H)，7.01(t，J＝8Hz，1H)，7.08-7.18(m，4H)，7.23(d，J＝8Hz，1H)，7.38(d，J＝8Hz，1H).實(shí)施例82-[3-[[N-(苯并唑-2-基)-N-3-(4-甲磺酰氧基苯氧基)丙基]氨基甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸的合成1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.53(s，6H)，2.12(brs，2H)，3.09(s，3H)，3.74(t，J＝7Hz，2H)，3.97(t，J＝6Hz，2H)，4.74(s，2H)，6.80-6.91(m，5H)，7.11-7.26(m，6H)，7.44(d，J＝7Hz，1H)實(shí)施例92-[3-[[N-(苯并唑-2-基)-N-3-苯氧基丙基]氨基甲基]苯氧基]丙酸的合成1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.61(d，J＝7Hz，3H)，2.06(五重峰，J＝6Hz，2H)，3.61-3.65(m，2H)，3.92(t，J＝6Hz，2H)，4.60-4.73(m，3H)，6.80-6.95(m，6H)，7.00(t，J＝7Hz，1H)，7.10-7.26(m，5H)，7.36(d，J＝7Hz，1H)實(shí)施例102-[4-[[N-(苯并唑-2-基)-N-3-(4-甲磺酰氧基苯氧基)丙基]氨基甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸的合成1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.58(s，6H)，2.15(brs，2H)，3.09(s，3H)，3.80(t，J＝7Hz，2H)，4.00(t，J＝6Hz，2H)，4.79(s，2H)，6.83(d，J＝9Hz，2H)，6.89(d，J＝9Hz，2H)，7.16(d，J＝9Hz，2H)，7.19(d，J＝9Hz，2H)，7.21-7.29(m，2H)，7.31(t，J＝8Hz，1H)，7.54(d，J＝8Hz，1H)，11.40(brs，1H)2-[4-[[N-(苯并唑-2-基)-N-3-(4-甲磺酰氧基苯氧基)丙基]氨基甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸鈉使2-[4-[[N-(苯并唑-2-基)-N-3-(4-甲磺酰氧基苯氧基)丙基]氨基甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸(5.96g，10.7mmol)溶于甲醇，室溫下加入NaOMe(580mg，10.7mmol)的甲醇溶液，攪拌1小時(shí)。進(jìn)行減壓濃縮，加入己烷，對(duì)所得固體進(jìn)行精制，獲得白色非晶態(tài)粉末5.2g(84％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.61(s，6H)，2.03(brs，2H)，3.08(s，3H)，3.56(brs，2H)，3.88(brs，2H)，4.64(s，2H)，6.81-6.83(m，4H)，7.01(t，J＝7Hz，1H)，7.08(d，J＝8Hz，2H)，7.14-1.18(m，4H)，7.46(d，J＝8Hz，1H)實(shí)施例112-[3-[[N-(苯并唑-2-基)-N-3-苯氧基丙基]氨基甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸的合成MS(m/z)460(M+)2-[3-[[N-(苯并唑-2-基)-N-3-苯氧基丙基]氨基甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸鈉1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.36(s，6H)，2.80(五重峰，J＝7Hz，2H)，3.64(t，J＝7Hz，2H)，3.94(t，J＝6Hz，2H)，4.62(s，2H)，6.73(d，J＝8Hz，1H)，6.82-6.86(m，4H)，6.89-6.96(m，2H)，7.04-7.15(m，3H)，7.21-7.26(m，2H)，7.30(d，J＝8Hz，1H).實(shí)施例123-[[N-(苯并唑-2-基)-N-3-苯氧基丙基]氨基甲基]苯氧基乙酸的合成MS(m/z)432(M+)3-[[N-(苯并唑-2-基)-N-3-苯氧基丙基]氨基甲基]苯氧基乙酸鈉1H-NMR(400MHz，CD3OD)δppm2.09(五重峰，J＝7Hz，2H)，3.69(t，J＝7Hz，2H)，3.97(t，J＝6Hz，2H)，4.52(s，2H)，4.74(s，2H)，6.83-6.91(m，6H)，6.99(td，J＝8，1Hz，1H)，7.13(td，J＝8，1Hz，1H)，7.18-7.27(m，5H).實(shí)施例132-[3-[[N-(苯并唑-2-基)-N-3-苯氧基丙基]氨基甲基]苯氧基]丁酸的合成MS(m/z)460(M+)2-[3-[[N-(苯并唑-2-基)-N-3-苯氧基丙基]氨基甲基]苯氧基]丁酸鈉1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.90(t，J＝7Hz，3H)，1.67-1.75(m，2H)，2.09-2.11(m，2H)，3.67(t，J＝7Hz，2H)，3.99-4.03(m，3H)，4.69(s，2H)，6.65-6.75(m，3H)，6.90-7.00(m，4H)，7.13(t，J＝8Hz，2H)，7.24-7.29(m，3H)，7.33(d，J＝7Hz，1H).實(shí)施例142-[3-[[N-(苯并唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基]苯氧基]丁酸的合成MS(m/z)490(M+)2-[3-[[N-(苯并唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基]苯氧基]丁酸鈉1H-NMR(400MHz，CD3OD)δppm1.03(t，J＝7Hz，3H)，1.87-1.92(m，2H)，2.09(五重峰，J＝6.6Hz，2H)，3.67-3.73(m，5H)，3.95(t，J＝6Hz，2H)，4.35(t，J＝6Hz，1H)，4.74(s，2H)，6.78-6.90(m，7H)，7.00(td，J＝8，1Hz，1H)，7.14-7.27(m，4H).實(shí)施例152-[3-[[N-(苯并唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸的合成MS(m/z)490(M+)2-[3-[[N-(苯并唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸鈉1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.35(s，6H)，2.03(五重峰，J＝7Hz，2H)，3.60(t，J＝7Hz，2H)，3.70(s，3H)，3.87(t，J＝6Hz，2H)，4.59(s，2H)，6.70-6.83(m，6H)，6.93(t，J＝8Hz，1H)，7.00-7.02(m，2H)，7.08(t，J＝8Hz，1H)，7.13(d，J＝8Hz，1H)，7.29(d，J＝8Hz，1H).實(shí)施例162-[3-[[N-(苯并唑-2-基)-N-3-(4-氯苯氧基)丙基]氨基甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸的合成MS(m/z)494(M+)，496(M++2)2-[3-[[N-(苯并唑-2-基)-N-3-(4-氯苯氧基)丙基]氨基甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸鈉1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.35(s，6H)，2.08(五重峰，J＝7Hz，2H)，3.64(t，J＝7Hz，2H)，4.01(t，J＝6Hz，2H)，4.66(s，2H)，6.71(d，J＝8Hz，1H)，6.72-6.76(m，2H)，6.94-7.00(m，3H)，7.08(t，J＝8Hz，1H)，7.13(t，J＝8Hz，1H)，7.26-7.35(m，4H).實(shí)施例172-[4-[[N-(苯并唑-2-基)-N-3-(3-二甲基氨基苯氧基)丙基]氨基甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸的合成MS(m/z)489(M+)2-[4-[[N-(苯并唑-2-基)-N-3-(3-二甲基氨基苯氧基)丙基]氨基甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸鈉1H-NMR(400MHz，CD3OD)δppm1.52(s，6H)，2.05-2.08(m，2H)，2.87(s，6H)，3.86(t，J＝5Hz，2H)，4.18(t，J＝5Hz，2H)，4.80(s，2H)，6.30-6.47(m，3H)，6.84(dd，J＝7，2Hz，H)，7.03-7.09(m，2H)，7.15-7.31(m，5H).實(shí)施例182-[3-[[N-(苯并唑-2-基)-N-2-苯氧基乙基]氨基甲基]苯氧基]丙酸的合成MS(m/z)432(M+)2-[3-[[N-(苯并唑-2-基)-N-2-苯氧基乙基]氨基甲基]苯氧基]丙酸鈉1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.46(d，J＝7Hz，3H)，3.87(t，J＝6Hz，2H)，4.23(t，J＝6Hz，2H)，4.75-4.80(m，3H)，6.76(dd，J＝8，2Hz，1H)，6.88-6.93(m，4H)，7.02(t，J＝8Hz，1H)，7.16(t，J＝8Hz，1H)，7.24(t，J＝8Hz，1H)，7.28-7.32(m，4H)，7.40(d，J＝8Hz，1H).實(shí)施例192-[3-[[N-(苯并唑-2-基)-N-3-(3-二甲基氨基苯氧基)丙基]氨基甲基]苯氧基]丙酸的合成MS(m/z)489(M+)2-[3-[[N-(苯并唑-2-基)-N-3-(3-二甲基氨基苯氧基)丙基]氨基甲基]苯氧基]丙酸鈉1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.38(d，J＝7Hz，3H)，2.04-2.08(m，2H)，2.86(s，6H)，3.60-3.65(m，2H)，3.93(t，J＝6Hz，2H)，4.51-4.55(m，1H)，4.57(d，J＝16Hz，1H)，4.66(d，J＝16Hz，1H)，6.25-6.28(m，2H)，6.36(dd，J＝11，2Hz，1H)，670(d，J＝8Hz，1H)，6.77(d，J＝8Hz，2H)，6.94(t，J＝8Hz，1H)，7.02-7.11(m，3H)，7.15(d，J＝8Hz，1H)，7.31(d，J＝8Hz，1H).實(shí)施例202-[3-[[N-(苯并唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基]苯氧基]丙酸的合成MS(m/z)476(M+)2-[3-[[N-(苯并唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基]苯氧基]丙酸鈉1H-NMR(400MHz，CD3OD)δppm1.50(d，J＝7Hz，3H)，2.09(五重峰，J＝7Hz，2H)，3.68-3.75(m，5H)，3.94(t，J＝6Hz，2H)，4.58(q，J＝7Hz，1H)，4.74(s，2H)，6.78-6.87(m，7H)，7.00(td，J＝8，1Hz，1H)，7.12-7.27(m，4H).實(shí)施例212-[3-[[N-(苯并唑-2-基)-N-2-苯氧基乙基]氨基甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸的合成MS(m/z)446(M+)實(shí)施例222-[4-[[N-(苯并唑-2-基)-N-2-苯氧基乙基]氨基甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸的合成MS(m/z)446(M+)實(shí)施例232-[2-[[N-(苯并唑-2-基)-N-2-苯氧基乙基]氨基甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸的合成MS(m/z)446(M+)實(shí)施例242-[3-[[N-(苯并唑-2-基)-N-2-苯氧基乙基]氨基甲基]苯氧基]丁酸的合成MS(m/z)446(M+)實(shí)施例252-[3-[[N-(苯并唑-2-基)-N-2-(3-二甲基氨基苯氧基)乙基]氨基甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸的合成MS(m/z)489(M+)實(shí)施例262-[3-[[N-(苯并唑-2-基)-N-3-(3-二甲基氨基苯氧基)丙基]氨基甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸的合成MS(m/z)503(M+)實(shí)施例272-[4-[[N-(苯并唑-2-基)-N-2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]氨基甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸的合成MS(m/z)476(M+)實(shí)施例282-[4-[[N-(苯并唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸的合成MS(m/z)490(M+)實(shí)施例292-[4-[[N-(苯并唑-2-基)-N-2-(4-氯苯氧基)乙基]氨基甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸的合成MS(m/z)480(M+)，482(M++2)實(shí)施例302-[4-[[N-(苯并唑-2-基)-N-3-(4-氯苯氧基)丙基]氨基甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸的合成MS(m/z)494(M+)，496(M++2)制備例4N-2-苯氧基乙基-3-羥基苯基乙酰胺的合成使3-羥基苯基乙酸(1.5g，9.88mmol)溶于二氯甲烷，加入WSC·HCl(2.82g，14.76mmol)和2-苯氧基乙胺(1.5g，10.95mmol)，室溫下攪拌4小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后在反應(yīng)液中加水，用氯仿萃取，用飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后用色譜法精制，定量獲得呈淡黃色油狀物的目的化合物2.85g。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm3.38(s，2H)，3.61(q，J＝5Hz，2H)，4.00(t，J＝5Hz，2H)，5.97(br，1H)，6.71-6.86(m，4H)，6.96(t，J＝8Hz，1H)，7.07-7.30(m，4H).制備例52-[3-(N-2-苯氧基乙基氨基羰基甲基)苯氧基]丙酸叔丁酯的合成使N-2-苯氧基乙基-3-羥基苯基乙酰胺(1.4g，5.16mmol)溶于乙腈10mL，加入2-溴丙酸叔丁酯(1.3g，6.19mmol)、碳酸鉀1.07g(7.74mmol)，于80℃攪拌一晚。反應(yīng)結(jié)束后減壓濃縮反應(yīng)液，加入乙酸乙酯，用水和飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮后用色譜法精制，以54％的收率獲得呈黃色油狀物的目的產(chǎn)物1.14g。制備例62-[3-[2-(N-2-苯氧基乙基)氨基乙基]苯氧基]丙酸叔丁酯的合成在氬氣氛下，使2-[3-(2-苯氧基乙基氨基羰基甲基)苯氧基]丙酸叔丁酯(1.14g，2.86mmol)溶于四氫呋喃5mL，冷卻至0℃，加入1M-硼烷·THF絡(luò)合物/THF溶液(8.5mL，8.5mmol)，攪拌30分鐘后于50℃攪拌3小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后放冷，加入甲醇減壓濃縮，再加入氯仿用水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮后用色譜法精制，以85％的收率獲得呈無色油狀物的目的產(chǎn)物940mg。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.43(s，9H，)1.56(d，J＝7Hz，3H)，2.79(t，J＝7Hz，2H)，2.93(t，J＝7Hz，2H)，3.01(t，J＝5Hz，2H)，4.05(t，J＝5Hz，2H)，4.60(q，J＝7Hz，1H)，6.69(dd，J＝2，8Hz，1H)，6.75(s，1H)，6.82(d，J＝8Hz，1H)，6.86-6.97(m，3H)，7.18(t，J＝8Hz，1H)，7.25-7.29(m，2H).制備例72-[3-[2-[N-(苯并唑-2-基)-N-2-苯氧基乙基]氨基乙基]苯氧基]丙酸叔丁酯的合成使2-[3-[2-(N-2-苯氧基乙基)氨基乙基]苯氧基]丙酸叔丁酯(200mg，0.519mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺，加入2-氯苯并唑(95mg，0.623mmol)和二異丙基乙胺(0.1mL，0.623mmol)，于80℃攪拌一晚。反應(yīng)結(jié)束后加入乙酸乙酯，用水和飽和食鹽水洗滌后，用硫酸鎂進(jìn)行干燥，減壓濃縮。然后，用色譜法進(jìn)行精制，以定量收率獲得呈黃色油狀物的目的產(chǎn)物266mg。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.43(s，9H)1.57(d，J＝8Hz，3H)，3.02(t，J＝8Hz，2H)，3.82-3.90(m，4H)，4.20(t，J＝5Hz，2H)，4.60(q，J＝7Hz，1H)，6.69(dd，J＝2，8Hz，1H)，6.72-7.02(m，6H)，7.18(t，J＝8Hz，1H)，7.14-7.29(m，4H)，7.36(d，J＝8Hz，1H).實(shí)施例312-[3-[2-[N-(苯并唑-2-基)-N-2-苯氧基乙基]氨基乙基]苯氧基]丙酸的合成使2-[3-[2-[N-(苯并唑-2-基)-N-2-苯氧基乙基]氨基乙基]苯氧基]丙酸叔丁酯(266mg，0.530mmol)溶于二氯甲烷3mL，加入三氟乙酸1mL，室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后減壓濃縮，殘?jiān)弥苽湫缘腡LC進(jìn)行精制，以54％的收率獲得呈黃色油狀物的目的化合物115mg。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.60(d，J＝7Hz，3H)，3.02(t，J＝6Hz，2H)，3.68-4.19(m，6H)，4.60(q，J＝7Hz，1H)，6.58(s，1H)，6.79(d，J＝8Hz，1H)，6.85(d，J＝8Hz，2H)，6.90-6.97(m，2H)，7.12(t，J＝8Hz，1H)，7.20-7.28(m，5H)，7.44(d，J＝8Hz，1H)以下，與實(shí)施例31同樣操作，合成實(shí)施例32～實(shí)施例73的化合物。實(shí)施例322-[3-[3-[N-(苯并唑-2-基)-N-2-苯氧基乙基]氨基丙基]苯氧基]-2-甲基丙酸的合成MS(m/z)474(M+)實(shí)施例332-[4-[3-[N-(苯并唑-2-基)-N-2-苯氧基乙基]氨基丙基]苯氧基]-2-甲基丙酸的合成MS(m/z)474(M+)實(shí)施例342-[3-[2-[N-(苯并唑-2-基)-N-2-(4-氟苯氧基)乙基]氨基乙基]苯氧基]丙酸的合成MS(m/z)464(M+)實(shí)施例352-[3-[2-[N-(5-氟苯并唑-2-基)-N-2-(4-氟苯氧基)乙基]氨基乙基]苯氧基]丙酸的合成1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.57(d，J＝7Hz，3H)，2.90(t，J＝7Hz，2H)，3.64-3.80(m，6H)，4.65(q，J＝7Hz，1H)，6.67-7.12(m，11H).實(shí)施例362-[3-[2-[N-(5-氯苯并唑-2-基)-N-2-(4-氟苯氧基)乙基]氨基乙基]苯氧基]丙酸的合成MS(m/z)498(M+)，500(M++2)實(shí)施例372-[3-[2-[N-2-(4-氟苯氧基)乙基-N-(5-甲氧基苯并唑-2-基)]氨基乙基]苯氧基]丙酸的合成1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.50(d，J＝7Hz，3H)，2.84(t，J＝7Hz，2H)，3.53-3.95(m，9H)，4.61(q，J＝7Hz，1H)，6.51(dd，J＝3，9Hz，1H)，6.63-6.92(m，7H)，7.02-7.30(m，3H)實(shí)施例382-[3-[2-[N-(苯并唑-2-基)-N-3-苯氧基丙基]氨基乙基]苯氧基]丁酸的合成1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.07(t，J＝7Hz，3H)，1.98-2.06(m，4H)，2.87(t，J＝7Hz，2H)，3.45-3.74(4H，m)，3.92(t，J＝6Hz，2H)，4.55(t，J＝6Hz，1H)，6.76-6.80(m，2H)，6.85(d，J＝8Hz，2H)，6.91-7.03(m，3H)，7.09-7.19(m，4H)，7.25(t，J＝8Hz，1H)，7.33(d，J＝8Hz，1H).實(shí)施例392-[3-[2-[N-(5-氟苯并唑-2-基)-N-3-苯氧基丙基]氨基乙基]苯氧基]丁酸的合成1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.07(t，J＝8Hz，3H)，1.98-2.06(m，4H)，2.91(t，J＝7Hz，2H)，3.49-3.74(m，4H)，3.95(t，J＝6Hz，2H)，4.56(q，J＝6Hz，1H)，6.65-7.26(m，11H)，8.06(d，J＝7Hz，1H)實(shí)施例402-[3-[2-[N-(5-氯苯并唑-2-基)-N-3-苯氧基丙基]氨基乙基]苯氧基]丁酸的合成MS(m/z)508(M+)，510(M++2)實(shí)施例412-[3-[2-[N-(苯并唑-2-基)-N-2-苯氧基乙基]氨基乙基]苯氧基]丁酸的合成1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.08(t，J＝7Hz，3H)，1.96-2.02(m，2H)，2.95(t，J＝7Hz，2H)，3.58-3.64(m，1H)，3.77-4.14(m，5H)，4.52(q，J＝6Hz，1H)，6.71(s，1H)，6.79-6.82(m，2H)，6.85(d，J＝7Hz，1H)，6.92(t，J＝7Hz，1H)，7.04(t，J＝8Hz，1H)，7.16-7.26(m，6H)，7.37(d，J＝8Hz，1H)實(shí)施例422-[3-[2-[N-(5-甲氧基苯并唑-2-基)-N-2-苯氧基乙基]氨基乙基]苯氧基]丁酸的合成MS(m/z)490(M+)實(shí)施例432-[3-[2-[N-(5-氟苯并唑-2-基)-N-2-苯氧基乙基]氨基乙基]苯氧基]丙酸的合成1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.60(d，J＝7Hz，3H)，3.00(t，J＝7Hz，2H)，3.70-4.18(m，6H)，4.67(q，J＝7Hz，1H)，6.62(s，1H)，6.72-6.81(m，2H)，6.85(d，J＝8Hz，2H)，6.90(d，J＝8Hz，1H)，6.95(t，J＝7Hz，1H)，7.10-7.30(m，5H)實(shí)施例442-[3-[2-[N-(5-甲氧基苯并唑-2-基)-N-2-苯氧基乙基]氨基乙基]苯氧基]丙酸的合成1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.59(d，J＝7Hz，3H)，3.00(t，J＝6Hz，2H)，3.62-3.70(m，1H)，3.80(s，3H)，3.90-4.21(m，5H)，4.58(q，J＝7Hz，1H)，6.49(s，1H)，6.72(dd，J＝2，9Hz，1H)，6.79-6.98(m，6H)，7.09(d，J＝9Hz，2H)，7.21-7.30(m，2H)實(shí)施例452-[3-[2-[N-(苯并唑-2-基)-N-2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]氨基乙基]苯氧基]丁酸的合成MS(m/z)490(M+)實(shí)施例462-[3-[2-[N-(5-氟苯并唑-2-基)-N-2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]氨基乙基]苯氧基]丁酸的合成MS(m/z)508(M+)實(shí)施例472-[3-[2-[N-(5-氯苯并唑-2-基)-N-2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]氨基乙基]苯氧基]丁酸的合成MS(m/z)524(M+)，526(M++2)實(shí)施例482-[3-[2-[N-(5-甲氧基苯并唑-2-基)-N-2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]氨基乙基]苯氧基]丁酸的合成MS(m/z)520(M+)實(shí)施例492-[3-[2-[N-(5-氟苯并唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基乙基]苯氧基]丁酸的合成1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.07(t，J＝8Hz，3H)，1.94-2.06(m，4H)，2.88-2.95(m，2H)，3.49-3.74(m，7H)，3.91(t，J＝6Hz，2H)，4.56(q，J＝6Hz，1H)，6.74-7.26(m，11H)實(shí)施例502-[3-[2-[N-(苯并唑-2-基)-N-3-(4-氟苯氧基)丙基]氨基乙基]苯氧基]丁酸的合成MS(m/z)492(M+)實(shí)施例512-[3-[2-[N-3-(4-氟苯氧基)丙基-N-(5-甲氧基苯并唑-2-基)]氨基乙基]苯氧基]丁酸的合成MS(m/z)522(M+)實(shí)施例522-[3-[2-[N-3-(4-氯苯氧基)丙基-N-(5-甲氧基苯并唑-2-基)]氨基乙基]苯氧基]丁酸的合成MS(m/z)538(M+)，540(M++2)實(shí)施例532-[3-[2-[N-(苯并唑-2-基)-N-3-(4-氯苯氧基)丙基]氨基乙基]苯氧基]丁酸的合成MS(m/z)508(M+)，510(M++2)實(shí)施例542-[3-[2-[N-(苯并唑-2-基)-N-2-(4-氯苯氧基)乙基]氨基乙基]苯氧基]丁酸的合成1H-NMR(400MHz，CD3OD)δppm0.94(t，J＝7Hz，3H)，1.77-1.85(m，2H)，2.88(t，J＝7Hz，2H)，3.71(t，J＝5Hz，2H)，3.74(t，J＝7Hz，2H)，4.03(t，J＝5Hz，2H)，4.45(t，J＝5Hz，1H)，6.61-7.19(m，12H).實(shí)施例552-[3-[2-[N-(5-氯苯并唑-2-基)-N-2-(4-氯苯氧基)乙基]氨基乙基]苯氧基]丁酸的合成1H-NMR(400MHz，CD3OD)δppm0.94(t，J＝7Hz，3H)，1.77-1.87(m，2H)，2.89(t，J＝7Hz，2H)，3.71-3.77(m，4H)，4.04(t，J＝5Hz，2H)，4.44(t，J＝6Hz，1H)，6.61-7.14(m，11H).實(shí)施例562-[3-[2-[N-2-(4-氯苯氧基)乙基-N-(5-甲氧基苯并唑-2-基)]氨基乙基]苯氧基]丁酸的合成1H-NMR(400MHz，CD3OD)δppm0.94(t，J＝7Hz，3H)，1.77-1.85(m，2H)，2.88(t，J＝7Hz，2H)，3.68(s，3H)，3.70-3.74(m，4H)，4.02(t，J＝5Hz，2H)，4.45(t，J＝6Hz，1H)，6.48-7.12(m，11H).實(shí)施例572-[3-[2-[N-(苯并噻唑-2-基)-N-2-(4-氯苯氧基)乙基]氨基乙基]苯氧基]丁酸的合成1H-NMR(400MHz，CD3OD)δppm1.04(t，J＝7Hz，3H)，1.88-1.93(m，2H)，3.00(t，J＝7Hz，2H)，3.80(t，J＝7Hz，2H)，3.84(t，J＝5Hz，2H)，4.15(t，J＝5Hz，2H)，4.53(t，J＝5Hz，1H)，6.74-7.63(m，12H).實(shí)施例582-[3-[2-[N-(苯并唑-2-基)-N-2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]氨基乙基]苯氧基]丙酸的合成MS(m/z)476(M+)實(shí)施例592-[3-[2-[N-(5-氟苯并唑-2-基)-N-2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]氨基乙基]苯氧基]丙酸的合成MS(m/z)494(M+)實(shí)施例602-[3-[2-[N-(5-氯苯并唑-2-基)-N-2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]氨基乙基]苯氧基]丙酸的合成MS(m/z)510(M+)，512(M++2)實(shí)施例612-[3-[2-[N-(5-甲氧基苯并唑-2-基)-N-2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]氨基乙基]苯氧基]丙酸的合成MS(m/z)506(M+)實(shí)施例622-[3-[2-[N-(苯并唑-2-基)-N-3-苯氧基丙基]氨基乙基]苯氧基]丙酸的合成MS(m/z)460(M+)實(shí)施例632-[3-[2-[N-(5-氟苯并唑-2-基)-N-3-苯氧基丙基]氨基乙基]苯氧基]丙酸的合成MS(m/z)478(M+)實(shí)施例642-[3-[2-[N-(5-氯苯并唑-2-基)-N-3-苯氧基丙基]氨基乙基]苯氧基]丙酸的合成MS(m/z)494(M+)，496(M++2)實(shí)施例652-[3-[2-[N-(5-甲氧基苯并唑-2-基)-N-3-苯氧基丙基]氨基乙基]苯氧基]丙酸的合成MS(m/z)490(M+)實(shí)施例662-[3-[2-[N-(苯并唑-2-基)-N-3-(4-氯苯氧基)丙基]氨基乙基]苯氧基]丙酸的合成MS(m/z)494(M+)，496(M++2)實(shí)施例672-[3-[2-[N-3-(4-氯苯氧基)丙基-N-(5-氟苯并唑-2-基)]氨基乙基]苯氧基]丙酸的合成MS(m/z)512(M+)，514(M++2)實(shí)施例682-[3-[2-[N-(5-氯苯并唑-2-基)-N-3-(4-氯苯氧基)丙基]氨基乙基]苯氧基]丙酸的合成MS(m/z)528(M+)，530(M++2)，532(M++4)實(shí)施例692-[3-[2-[N-3-(4-氯苯氧基)丙基-N-(5-甲氧基苯并唑-2-基)]氨基乙基]苯氧基]丙酸的合成MS(m/z)524(M+)，526(M++2)實(shí)施例702-[3-[2-[N-(苯并唑-2-基)-N-3-(4-氟苯氧基)丙基]氨基乙基]苯氧基]丙酸的合成MS(m/z)478(M+)實(shí)施例712-[3-[2-[N-(5-氟苯并唑-2-基)-N-3-(4-氟苯氧基)丙基]氨基乙基]苯氧基]丙酸的合成MS(m/z)496(M+)實(shí)施例722-[3-[2-[N-(5-氯苯并唑-2-基)-N-3-(4-氟苯氧基)丙基]氨基乙基]苯氧基]丙酸的合成MS(m/z)512(M+)，514(M++2)實(shí)施例732-[3-[2-[N-3-(4-氟苯氧基)丙基-N-(5-甲氧基苯并唑-2-基)]氨基乙基]苯氧基]丙酸的合成MS(m/z)508(M+)制備例8N-(4-氯苯氧基乙基)-3-(2-甲氧基苯基)丙酰胺的合成使3-(2-甲氧基苯基)丙酸(8.3g，46.2mmol)溶于四氫呋喃20mL。室溫下滴加4-氯苯氧基乙胺(10.3g，60.0mmol)。然后，冰冷下慢慢地滴加WSC·HCl(11.5g，60.0mmol)的二氯甲烷溶液10mL，徹夜攪拌。冰冷下滴加稀鹽酸，用氯仿進(jìn)行萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮，用硅膠色層法(氯仿/甲醇＝20/1)精制，獲得目的化合物12.8g(83％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.50(t，J＝8Hz，2H)，2.95(t，J＝8Hz，2H)，3.59-3.63(m，2H)，3.81(s，3H)，3.91(t，J＝5Hz，2H)，5.87(brs，1H)，6.75-6.84(m，4H)，7.12(d，J＝7Hz，2H)，7.23(d，J＝9Hz，2H)制備例9N-(4-氯苯氧基乙基)-3-(2-羥基苯基)丙酰胺的合成使N-(4-氯苯氧基乙基)-3-(2-甲氧基苯基)丙酰胺(12.8g，38.3mmol)溶于二氯甲烷10.0mL，冰冷下慢慢滴加1.0M-三溴化硼·二氯甲烷溶液(49.8mL，49.8mmol)。室溫下攪拌1小時(shí)后，冰冷下慢慢滴加水，攪拌30分鐘。用氯仿進(jìn)行萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鈉脫水，減壓濃縮后用柱色譜法(己烷/乙酸乙酯＝20/1)進(jìn)行精制，獲得白色固體11.6g(95％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.64(t，J＝6Hz，2H)，2.92(t，J＝6Hz，2H，)，3.61-3.65(m，2H)，3.94(t，J＝5Hz，2H)，5.99(brs，1H)，6.75(d，J＝9Hz，2H)，6.82(t，J＝7Hz，1H)，6.88(d，J＝7Hz，1H)，7.04(d，J＝7Hz，1H)，7.07(t，J＝7Hz，1H)，7.21(d，J＝9Hz，2H)，8.66(s，1H)制備例102-[2-[2-[N-2-(4-氯苯氧基)乙基氨基羰基]乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯的合成使N-(4-氯苯氧基乙基)-3-(2-羥基苯基)丙酰胺(11.6g，36.3mmol)溶于乙腈15mL，添加碳酸鉀(15.0g，109mmol)。然后，加入2-溴異丁酸叔丁酯(20.2g，90.7mmol)，于70℃攪拌4天。加水后用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮，再用硅膠色層法(氯仿/甲醇＝50/1)進(jìn)行精制，獲得目的化合物7.4g(44％)。制備例112-[2-[3-[N-2-(4-氯苯氧基)乙基]氨基丙基]苯氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯的合成使2-[2-[2-[2-(4-氯苯氧基)乙基氨基羰基]乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯(7.4g，16.0mmol)溶于四氫呋喃5.0mL。室溫下滴加1.0M-硼烷·四氫呋喃絡(luò)合物的四氫呋喃溶液(32.0mL，32.0mmol)，于50℃攪拌3小時(shí)。冰冷下加入濃鹽酸，于室溫下攪拌3小時(shí)。冰冷下滴加80％乙胺水溶液，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后用硅膠色層法(氯仿/甲醇＝50/1)進(jìn)行精制，獲得目的化合物3.9g(54％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.40(s，9H)，1.58(s，6H)，1.83(五重峰，J＝7Hz，2H)，2.67(t，J＝8Hz，2H)，2.70(t，J＝7Hz，2H)，2.99(t，J＝5Hz，2H)，4.03(t，J＝5Hz，2H)，6.68(d，J＝8Hz，1H)，6.82(t，J＝9Hz，2H)，6.84-6.88(m，1H)，7.05(t，J＝8Hz，1H)，7.12(d，J＝8Hz，1H)，7.22(d，J＝9Hz，2H)制備例122-[2-[3-[N-(苯并唑-2-基)-N-2-(4-氯苯氧基)乙基]氨基丙基]苯氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯的合成使2-[2-[3-[N-2-(4-氯苯氧基)乙基]氨基丙基]苯氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯(3.9g，8.71mmol)溶于DMF5.0mL，滴加二異丙基乙胺(1.4g，10.5mmol)。然后，滴加2-氯苯并唑(1.6g，10.5mmol)，于70℃徹夜攪拌。加水用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鈉脫水后減壓濃縮，再用硅膠色層法(正己烷/乙酸乙酯＝4/1)精制，獲得目的化合物4.5g(90％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.37(s，9H)，1.57(s，6H)，2.02-2.10(m，2H)，2.71(t，J＝8Hz，2H)，3.70(t，J＝8Hz，2H)，3.93(t，J＝6Hz，2H)，4.22(t，J＝5Hz，2H)，6.68(d，J＝8Hz，1H)，6.78(t，J＝9Hz，2H)，6.87(t，J＝8Hz，1H)，7.00(t，J＝8Hz，1H)，7.04-7.22(m，3H)，7.20(d，J＝9Hz，2H)，7.23(d，J＝8Hz，1H)，7.35(d，J＝8Hz，1H)實(shí)施例742-[2-[3-[N-(苯并唑-2-基)-N-2-(4-氯苯氧基)乙基]氨基丙基]苯氧基]-2-甲基丙酸的合成使2-[2-[3-[N-(苯并唑-2-基)-N-2-(4-氯苯氧基)乙基]氨基丙基]苯氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯(4.5g，7.87mmol)溶于二氯甲烷10.0mL，滴加50％三氟乙酸/二氯甲烷溶液6.8g，室溫下攪拌3小時(shí)。減壓濃縮，用甲苯共沸后，用硅膠色層法(氯仿/甲醇＝50/1)精制，獲得目的化合物3.3g(83％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.61(s，6H)，1.94-2.14(br，2H)，2.69(t，J＝8Hz，2H)，3.64(t，J＝8Hz，2H)，3.85(t，J＝5Hz，2H)，4.09(t，5Hz，2H)，6.70(d，J＝9Hz，2H)，6.81(d，J＝8Hz，1H)，6.89(t，J＝7Hz，1H)，7.00(t，J＝7Hz，1H)，7.10-7.19(m，3H)，7.16(d，J＝9Hz，2H)，7.21(d，J＝8Hz，1H)，7.35(d，J＝8Hz，1H)2-[2-[3-[N-(苯并唑-2-基)-N-2-(4-氯苯氧基)乙基]氨基丙基]苯氧基]-2-甲基丙酸鈉的合成使2-[2-[3-[N-(苯并唑-2-基)-N-2-(4-氯苯氧基)乙基]氨基丙基]苯氧基]-2-甲基丙酸(3.2g，6.28mmol)溶于甲醇，室溫下加入NaOMe(340mg，6.28mmol)的甲醇溶液，攪拌1小時(shí)。進(jìn)行減壓濃縮后加入己烷，對(duì)所得固體進(jìn)行精制，獲得白色非晶態(tài)粉末2.7g(81％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.35(s，6H)，1.80-2.00(br，2H)，2.48-2.60(br，2H)，3.45-3.60(br，2H)，3.80(brs，2H)，4.05-4.13(br，2H)，6.70(d，J＝9Hz，2H)，6.75-6.80(m，2H)，6.87-7.01(m，3H)，7.08(t，J＝8Hz，1H)，7.13-7.18(m，1H)，7.14(d，J＝9Hz，2H)，7.28(t，J＝8Hz，1H)MS(FAB)m/z533[(M++1)+2]，531(M++1)以下，與實(shí)施例74同樣操作，合成實(shí)施例75的化合物。實(shí)施例752-[2-[3-[N-(苯并唑-2-基)-N-2-苯氧基乙基]氨基丙基]苯氧基]-2-甲基丙酸的合成MS(m/z)474(M+)制備例132-[4-(氰基甲基)苯氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯的合成在二甲基甲酰胺75mL中加入4-羥基乙腈(13.3g，100mmol)和碳酸鉀(20.73g，150mmol)，再加入2-溴異丁酸叔丁酯(50.41mL，250mmol)，于80℃攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)液的溫度回復(fù)至室溫后加入乙酸乙酯，用水和飽和食鹽水洗滌，再用硫酸鈉干燥。減壓濃縮后用硅膠柱色譜法(正己烷/乙酸乙酯＝7/1)精制，獲得目的產(chǎn)物(18.62g，67.62mmol，67.6％)。制備例142-[4-(2-氨基乙基)苯氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯的合成將2-[4-(氰基甲基)苯氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯(5.50g，20.0mmol)溶于四氫呋喃90mL，氮?dú)夥障录尤肱鹜椤に臍溥秽j(luò)合物/四氫呋喃溶液[1.08M-BH3·THF/THF(92.6mL，100mmol)]，于50℃攪拌3小時(shí)。然后，于0℃慢慢加入1M-鹽酸，室溫下攪拌1小時(shí)后用碳酸鈉使反應(yīng)液呈堿性。蒸除四氫呋喃后加入氯仿，用水和飽和食鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。減壓濃縮反應(yīng)液后用硅膠柱色譜法(氯仿/甲醇＝10/1)精制，獲得目的產(chǎn)物(5.16g，13.02mmol，65.1％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.45(s，9H)，1.55(s，6H)，2.67(t，J＝7Hz，2H)，2.92(t，J＝7Hz，2H)，6.80(dt，J＝9，3Hz，2H)，7.05(dt，J＝9，3Hz，2H).制備例152-[4-[2-N-(苯并唑-2-基)氨基乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯的合成將2-[4-(2-氨基乙基)苯氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯(290mg，1.04mmol)溶于四氫呋喃4mL，加入二異丙基乙胺(272μL，1.56mmol)，最后加入2-氯苯并唑(145μL，1.25mmol)，在氬氣氛下于室溫?cái)嚢?5小時(shí)。然后，在反應(yīng)液中加入乙酸乙酯，用水和飽和食鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥后過濾反應(yīng)液。減壓濃縮后用硅膠柱色譜法(正己烷/乙酸乙酯＝10/1)進(jìn)行分離，獲得目的產(chǎn)物(367mg，0.925mmol，88.9％)。制備例162-[4-[2-[N-(苯并唑-2-基)-N-(4-氯苯氧基)乙基]氨基乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯的合成將2-[4-[2-N-(苯并唑-2-基)氨基乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯(50mg，0.126mmol)溶于乙腈3mL，加入碳酸銫(62mg，0.189mmol)、2-(4-氯苯氧基)-1-溴乙烷(59mg，0.252mmol)，于70℃攪拌14小時(shí)。將反應(yīng)液的溫度回復(fù)至室溫后加入乙酸乙酯，用水和飽和食鹽水洗滌，再用硫酸鈉干燥。減壓濃縮反應(yīng)液，用制備性的TLC(硅膠，正己烷/乙酸乙酯＝10/1)進(jìn)行精制，獲得目的產(chǎn)物(26mg，0.0474mmol，37.6％)。實(shí)施例762-[4-[2-[N-(苯并唑-2-基)-N-2-(4-氯苯氧基)乙基]氨基乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸的合成將2-[4-[2-[N-(苯并唑-2-基)-N-2-(4-氯苯氧基)乙基]氨基乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯(26mg，0.0474mmol)溶于二氯甲烷6mL，加入三氟乙酸0.5mL，室溫下攪拌5小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，與甲苯共沸后加入氯仿，用水和飽和食鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。然后，減壓濃縮用制備性的TLC(硅膠，氯仿/甲醇＝10/1)精制，獲得目的產(chǎn)物(23mg，0.0467mmol，98.5％)。MS(FAB)m/z495(M++1)以下，與實(shí)施例76同樣操作，合成實(shí)施例77～實(shí)施例79的化合物。實(shí)施例772-[4-[2-[N-(苯并唑-2-基)-N-2-苯氧基乙基]氨基乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸的合成MS(m/z)460(M+)實(shí)施例782-[3-[2-[N-(苯并唑-2-基)-N-2-苯氧基乙基]氨基乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸的合成MS(m/z)460(M+)實(shí)施例792-[3-[2-[N-(苯并唑-2-基)-N-2-(4-氯苯氧基)乙基]氨基乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸的合成MS(FAB)m/z495(M++1)，497[(M++1)+2]制備例172-甲氧基苯基乙酰胺的合成將2-甲氧基苯基乙酸(10.0g，60.1mmol)溶于乙腈15mL，加入吡啶(2.84g，36.1mmol)和二碳酸二叔丁酯[Boc2O(19.6g，90.2mmol)]。室溫下攪拌10分鐘后加入碳酸氫銨(7.1g，90.2mmol)。反應(yīng)結(jié)束后減壓濃縮反應(yīng)液，再將反應(yīng)液注入水中，用氯仿萃取后用1M-鹽酸、飽和食鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥，減壓濃縮后不進(jìn)行精制直接用于制備例18。制備例182-羥基苯基乙酰胺的合成使2-甲氧基苯基乙酰胺(13.0g，78.6mmol)溶于二氯甲烷10.0mL，冰冷下慢慢滴加1.0M-三溴化硼·二氯甲烷溶液(157mL，157mmol)。室溫下攪拌1小時(shí)后冰冷下慢慢滴加水，攪拌30分鐘。用氯仿萃取后有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮，再用柱色譜法(己烷/乙酸乙酯＝20/1)精制，獲得白色固體(1.8g，11.9mmol，15％)。制備例192-[2-(氨基羰基甲基)苯氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯的合成使2-羥基苯基乙酰胺(1.2g，7.93mmol)溶于乙腈10mL，添加碳酸鉀(5.5g，39.6mmol)。然后，加入2-溴異丁酸叔丁酯(8.9g，39.6mmol)，于80℃進(jìn)行攪拌。反應(yīng)結(jié)束后加水，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌。用硫酸鈉干燥后減壓濃縮，再用硅膠色層法(氯仿/甲醇＝40/1)進(jìn)行精制，獲得目的化合物(1.4g，4.87mmol，61％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.43(s，9H)，1.65(s，6H)，3.59(s，2H)，6.10-6.35(br，2H)，6.75(d，J＝8Hz，1H)，6.94(t，J＝7Hz，1H)，7.17(t，J＝8Hz，1H)，7.25(d，J＝7Hz，1H)制備例202-[2-(2-氨基乙基)苯氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯的合成將2-[2-(氨基羰基甲基)苯氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯(1.4g，4.87mmol)溶于四氫呋喃5.0mL，氮?dú)夥障录尤肱鹜椤HF絡(luò)合物/THF溶液[1.0M-BH3·THF/THF(14.6mL，14.6mmol)]，于50℃攪拌3小時(shí)。然后，于0℃慢慢加入濃鹽酸，室溫下攪拌1小時(shí)后用乙胺水溶液使反應(yīng)液呈堿性。加入乙酸乙酯，用水和飽和食鹽水洗滌后用硫酸鈉干燥。減壓濃縮反應(yīng)液后用硅膠柱色譜法(氯仿/甲醇＝30/1)精制，獲得目的產(chǎn)物(830mg，2.97mmol，61％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.43(s，9H)，1.65(s，6H)，2.09(brs.，2H)，2.79(t，J＝7Hz，2H)，2.97(t，J＝7Hz，2H)，6.69(d，J＝8Hz，1H)，6.88(t，J＝7Hz，1H)，7.07(d，J＝8Hz，1H)，7.14(d，J＝7Hz，1H)制備例212-[2-[2-(N-苯并唑-2-基)氨基乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯的合成使2-[2-(2-氨基乙基)苯氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯(762mg，2.73mmol)溶于四氫呋喃5.0mL，加入二異丙基乙胺(422.6mg，3.27mmol)，最后加入2-氯苯并唑(502.4mg，3.27mmol)，室溫下徹夜進(jìn)行攪拌。在反應(yīng)液中加入乙酸乙酯，用水和飽和食鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥后過濾反應(yīng)液。進(jìn)行減壓濃縮后用硅膠柱色譜法(己烷/乙酸乙酯＝6/1)精制，獲得目的產(chǎn)物(977mg，2.46mmol，90％)。制備例222-[2-[2-[N-(苯并唑-2-基)-N-2-苯氧基乙基]氨基乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯的合成將2-[2-[2-(N-苯并唑-2-基)氨基乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯(157mg，0.40mmol)溶于乙腈3.0mL，加入碳酸銫(282mg，0.87mmol)、2-苯氧基乙基溴(160mg，0.80mmol)，于80℃徹夜攪拌。將反應(yīng)液的溫度回復(fù)至室溫后加入乙酸乙酯，用水和飽和食鹽水洗滌后用硫酸鈉干燥。減壓濃縮反應(yīng)液，用硅膠柱色譜法(正己烷/乙酸乙酯＝4/1)精制，獲得目的產(chǎn)物(85.3mg，0.17mmol，41％)。實(shí)施例802-[2-[2-[N-(苯并唑-2-基)-N-2-苯氧基乙基]氨基乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸的合成將2-[2-[2-[N-(苯并唑-2-基)-N-2-苯氧基乙基]氨基乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯(85.3mg，0.17mmol)溶于二氯甲烷3.0mL，加入50％三氟乙酸/二氯甲烷溶液，室溫下攪拌3小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，與甲苯共沸后加入氯仿，用水和飽和食鹽水洗滌，再用硫酸鈉干燥。減壓濃縮，用制備性的TLC(硅膠，氯仿/甲醇＝20/1)精制，獲得目的產(chǎn)物(63.5mg，0.14mmol，81％)。MS(m/z)460(M+)以下，與實(shí)施例80同樣操作，合成實(shí)施例81的化合物。實(shí)施例812-[2-[2-[N-(苯并唑-2-基)-N-2-(4-氯苯氧基)乙基]氨基乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸的合成MS(m/z)494(M+)，496(M++2)制備例233-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯甲醛的合成將3-羥基苯甲醛(5.0g，40.0mmol)溶于乙腈10.0mL，然后加入碳酸鉀(11.3g，81.9mmol)，最后加入叔丁基二甲基氯硅烷(7.4g，49.1mmol)，室溫下進(jìn)行攪拌。反應(yīng)結(jié)束后加入乙酸乙酯，依次用水和飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。過濾反應(yīng)液，減壓濃縮后用硅膠柱色譜法(正己烷/乙酸乙酯＝20/1)精制，獲得目的化合物9.1g(94％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm0.00(s，6H)，0.77(s，9H)，6.88(d，J＝8Hz，1H)，7.10(s，1H)，7.18(t，J＝8Hz，1H)，7.25(d，J＝8Hz，1H)，9.73(s，1H)制備例24N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯甲胺的合成使3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯甲醛(1.5g，6.34mmol)溶于2-二氯乙烷10.0mL，加入3-(4-甲氧基苯氧基)丙胺(1.5g，8.25mmol)攪拌20分鐘。室溫下加入三乙酰氧基硼氫化鈉(1.75g，8.25mmol)和乙酸(495mg，8.25mmol)，徹夜攪拌。加入飽和碳酸氫鈉水溶液后用氯仿進(jìn)行萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后用硅膠色層法(氯仿/甲醇＝50/1)精制，獲得目的化合物1.9g(78％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm0.00(s，6H)，0.73(s，9H)，1.81(m，2H)，2.66(br.s，2H)，3.58(s，3H)，3.61(s，2H)，3.81(t，J＝6Hz，2H)，6.55(d，J＝7Hz，1H)，6.63(br.s，5H)，6.73(d，J＝7Hz，1H)，6.99(t，J＝7Hz，1H)制備例25N-(苯并唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯甲胺的合成使N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯甲胺(1.9g，5.0mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺3.0mL后，滴加N，N-二異丙基乙胺(768mg，5.9mmol)。然后，加入2-氯苯并唑(912mg，5.94mmol)，室溫下攪拌15分鐘后于70℃徹夜攪拌。用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后用硅膠色層法(正己烷/乙酸乙酯＝10/1)進(jìn)行精制，獲得目的化合物1.9g(73％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm0.05(s，9H)，0.85(s，6H)，1.97-2.03(m，2H)，3.60(t，J＝7Hz，2H)，3.67(s，3H)，3.87(t，J＝6Hz，2H)，4.63(s，2H)，6.65-6.80(m，7H)，6.91(t，J＝7Hz，1H)，7.05-7.09(m，2H)，7.12(d，J＝8Hz，1H)，7.27(d，J＝8Hz，1H)制備例26N-(苯并唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基-3-羥基苯甲胺的合成使N-(苯并唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯甲胺(1.9g，3.6mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺/H2O(10/1)混合溶劑5.0mL，加入碳酸銫(1.2g，3.6mmol)。室溫下攪拌3小時(shí)后減壓濃縮，加入1.0mol/L鹽酸，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水進(jìn)行洗滌。用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后用硅膠色層法(正己烷/乙酸乙酯＝5/1)進(jìn)行精制，獲得目的化合物1.3g(89％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.98(五重峰，J＝7Hz，2H)，3.37(t，J＝7Hz，2H)，3.75(s，3H)，3.86(t，J＝6Hz，2H)，4.61(s，2H)，6.65-6.81(m，7H)，6.90-7.13(m，5H)制備例27(R)-2-[3-[[N-(苯并唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基]苯氧基]丙酸乙酯的合成使N-(苯并唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基-3-羥基苯甲胺(244mg，0.6mmol)溶于甲苯5.0mL后，加入(S)-乳酸乙酯(78.4mg，0.66mmol)和三苯基膦(174mg，0.66mmol)。氬氣氛下于0℃慢慢滴加40％偶氮二羧酸二乙酯/甲苯溶液(289mL，0.66mmol)，室溫下進(jìn)行攪拌。反應(yīng)結(jié)束后減壓濃縮反應(yīng)液，加水用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后用硅膠色層法(正己烷/乙酸乙酯＝9/1)進(jìn)行精制，獲得目的化合物180mg(60％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.16(t，J＝7Hz，3H)，1.56(d，J＝7Hz，3H)，2.12(五重峰，J＝7Hz，2H)，3.67(t，J＝7Hz，2H)，3.74(s，3H)，3.94(t，J＝6Hz，2H)，4.07-4.18(m，2H)，4.68(q，J＝7Hz，1H)，4.72(s，2H)，6.75(d，J＝8Hz，1H)，6.79(s，4H)，6.83(br.s，1H)，6.88(d，J＝8Hz，1H)，6.99(t，J＝8Hz，1H)，7.14(t，J＝8Hz，1H)，7.18-7.22(m，2H)，7.35(d，J＝8Hz，1H)實(shí)施例82(R)-2-[3-[[N-(苯并唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基]苯氧基]丙酸的合成將(R)-2-[3-[[N-(苯并唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基]苯氧基]丙酸乙酯(180mg，0.36mmol)溶于四氫呋喃/H2O(6/1)的混合溶劑4.0mL，加入氫氧化鋁·H2O(25.9mg，0.43mmol)，于0℃攪拌1小時(shí)。冰冷下用1NHCl水溶液使反應(yīng)液呈酸性，用乙酸乙酯萃取后用水和飽和食鹽水洗滌。用硫酸鈉干燥后減壓濃縮，再用硅膠色層法(氯仿/甲醇＝10/1)進(jìn)行精制，獲得目的化合物112mg(65％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.40(br.s，3H)，1.98-2.03(m，2H)，3.58(t，J＝7Hz，2H)，3.70(s，3H)，3.84(t，J＝6Hz，2H)，4.55(br.s，1H)，4.59(s，2H)，6.70-6.81(m，7H)，6.93(t，J＝8Hz，1H)，7.03-7.14(m，3H)，7.31(d，J＝8Hz，1H)以下，與實(shí)施例82同樣操作，合成實(shí)施例83～88的化合物。實(shí)施例83(R)-2-[[3-[N-(苯并唑-2-基)-N-3-苯氧基丙基]氨基甲基]苯氧基]丁酸的合成1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm0.99(t，J＝7Hz，3H)，1.91(五重峰，J＝7Hz，2H)，1.99(五重峰，J＝7Hz，2H)，3.53(td，J＝7，2Hz，2H)，3.85(t，J＝4Hz，2H)，4.46(t，J＝6Hz，1H)，4.53(d，J＝16Hz，1H)，4.61(d，J＝16Hz，1H)，6.73-6.78(m，5H)，6.85(t，J＝7Hz，1H)，6.92(t，J＝7Hz，1H)，7.05-7.19(m，5H)，7.28(d，J＝7Hz，1H).實(shí)施例84(R)-2-[[3-[N-(苯并唑-2-基)-N-2-(4-氯苯氧基)乙基]氨基甲基]苯氧基]丁酸的合成1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.95(t，J＝7Hz，3H)，1.77-1.88(m，2H)，3.87(t，J＝6Hz，2H)，4.23(t，J＝5Hz，2H)，4.57(br.s，1H)，4.82(s，2H)，6.76(d，J＝8Hz，1H)，6.87-6.93(m，3H)，7.01(t，J＝8Hz，1H)，7.16(t，J＝8Hz，2H)，7.23(t，J＝8Hz，1H)，7.28-7.32(m，3H)，7.40(d，J＝8Hz，1H).實(shí)施例85(R)-2-[[3-[N-(苯并唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基]苯氧基]丁酸的合成1H-NMR(400MHz，CD3OD)δppm0.94(t，J＝7.4Hz，3H)，1.81(m，2H)，1.99(五重峰，J＝6.1Hz，2H)，3.60(t，J＝6.8Hz，2H)，3.61(s，3H)，3.85(t，J＝5.9Hz，2H)，4.40(t，J＝5.9Hz，1H)，4.65(s，2H)，6.69-6.80(m，7H)，6.91(dt，J＝7.2，1.0Hz，1H)，7.05(dt，J＝7.2，1.2Hz，1H)，7.12-7.18(m，4H).實(shí)施例86(R)-2-[[3-[N-(苯并唑-2-基)-N-2-(4-氟苯氧基)乙基]氨基甲基]苯氧基]丁酸的合成1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.94(t，J＝7Hz，3H)，1.77-1.82(m，2H)，3.86(t，J＝6Hz，2H)，4.21(t，J＝6Hz，2H)，4.46(br.s，1H)，4.81(s，2H)，6.75(d，J＝9Hz，1H)，6.87-6.93(m，4H)，7.02(t，J＝8Hz，1H)，7.06(t，J＝9Hz，2H)，7.16(t，J＝8Hz，1H)，7.21(t，J＝8Hz，1H)，7.30(d，J＝8Hz，1H)，7.40(d，J＝8Hz，1H).實(shí)施例87(R)-2-[[3-[N-(苯并唑-2-基)-N-3-(4-氟苯氧基)丙基]氨基甲基]苯氧基]丁酸的合成1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，60℃)δppm0.94(t，J＝7Hz，3H)，1.73-1.88(m，2H)，2.06(五重峰，J＝7Hz，2H)，3.65(t，J＝7Hz，2H)，3.98(t，J＝7Hz，2H)，4.35(t，J＝7Hz，1H)，4.70(s，2H)，6.76(d，J＝8Hz，1H)，6.86-6.92(m，4H)，6.97(t，J＝8Hz，1H)，7.04(t，J＝8Hz，2H)，7.12(t，J＝8Hz，1H)，7.17(t，J＝8Hz，1H)，7.26(d，J＝8Hz，1H)，7.31(d，J＝8Hz，1H).實(shí)施例88(R)-2-[[3-[N-(苯并唑-2-基)-N-3-苯氧基丙基]氨基甲基]苯氧基]丙酸的合成1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.46(d，J＝7Hz，3H)，2.09(五重峰，J＝7Hz，2H)，3.66(t，J＝7Hz，2H)，4.00(t，J＝6Hz，2H)，4.73(s，2H)，4.78(q，J＝7Hz，1H)，6.78(dd，J＝8，2Hz，1H)，6.86(br.s，1H)，6.90-6.93(m，4H)，6.98(td，J＝8，1Hz，1H)，7.14(td，J＝8，1Hz，1H)，7.23-7.34(m，5H).制備例283-[[3-[N-(苯并唑-2-基)-N-3-苯基亞磺?；鵠氨基甲基]苯氧基]丙酸乙酯的合成室溫下，在3-[[3-[N-(苯并唑-2-基)-N-3-苯基硫代丙基]氨基甲基]苯氧基]丙酸乙酯(50.0mg，0.1mmol)的二氯甲烷溶液中加入間氯過苯甲酸(18mg，0.1mmol)，相同溫度下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液加入10％硫代硫酸鈉水溶液(10mL)中，用氯仿進(jìn)行萃取。所得有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌后用硫酸鈉干燥，減壓下蒸除溶劑。用柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)對(duì)所得淡黃色油狀化合物進(jìn)行精制，獲得呈無色油狀的目的產(chǎn)物(49mg，0.096mmol，96.3％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.19(t，J＝7Hz，3H)，1.58(d，J＝7Hz，3H)，1.97-2.16(m，2H)，2.72-2.91(m，2H)，3.55-3.69(m，2H)，4.12-4.21(m，2H)，4.64-4.74(m，3H)，6.78(d，J＝8Hz，1H)，6.81(s，1H)，6.86(d，J＝8Hz，1H)，7.03(t，J＝8Hz，1H)，7.16-7.27(m，3H)，7.35(d，J＝8Hz，1H)，7.47-7.56(m，5H).實(shí)施例893-[[3-[N-(苯并唑-2-基)-N-3-苯基亞磺酰基丙基]氨基甲基]苯氧基]丙酸的合成將3-[[3-[N-(苯并唑-2-基)-N-3-苯基亞磺?；鵠氨基甲基]苯氧基]丙酸乙酯(49mg，0.096mmol)溶于乙醇1mL，室溫下加入1M氫氧化鈉水溶液，于80℃攪拌1小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液后，加入飽和氯化銨水溶液，用氯仿萃取。氯仿層用干燥硫酸鈉干燥，減壓濃縮后，用制備性的TLC(硅膠，氯仿/甲醇＝10/1)進(jìn)行精制，獲得目的產(chǎn)物(45mg，98.0％)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δppm1.53(d，J＝7Hz，3H)，1.89-2.10(m，2H)，2.81-3.10(m，2H)，3.61(t，J＝7Hz，2H)，4.63-4.75(m，3H)，6.79-6.86(m，3H)，7.04(t，J＝8Hz，1H)，7.17(t，J＝8Hz，1H)，7.19(t，J＝8Hz，1H)，7.27(d，J＝8Hz，1H)，7.31(d，J＝8Hz，1H)，7.52-7.61(m，5H).以下，與實(shí)施例89同樣操作，合成實(shí)施例90和實(shí)施例91的化合物。實(shí)施例902-[3-[[N-(苯并唑-2-基)-N-3-苯亞磺酰基丙基]氨基甲基]苯氧基]丁酸的合成1H-NMR(400MHz，CD3OD)δppm1.03(t，J＝7Hz，3H)，1.89-2.05(m，4H)，2.80-3.00(m，2H)，3.59(t，J＝7Hz，2H)，4.49(t，J＝6Hz，1H)，4.68(s，2H)，6.80-6.86(m，3H)，7.03(t，J＝8Hz，1H)，7.15(d，J＝8Hz，1H)，7.19(d，J＝8Hz，1H)，7.27(d，J＝8Hz，1H)，7.30(d，J＝8Hz，1H)，7.50-7.59(m，5H).實(shí)施例912-[3-[[N-(苯并唑-2-基)-N-3-苯磺酰基丙基]氨基甲基]苯氧基]丙酸的合成1H-NMR(400MHz，CD3OD)δppm1.52(d，J＝7Hz，3H)，1.98(五重峰，J＝7Hz，2H)，3.21(t，J＝7Hz，2H)，3.58(t，J＝7Hz，2H)，4.64-4.67(m，3H)，6.78-6.84(m，3H)，7.04(t，J＝8Hz，1H)，7.16(t，J＝8Hz，1H)，7.19(t，J＝8Hz，1H)，7.27(d，J＝8Hz，1H)，7.31(d，J＝8Hz，1H)，7.58(t，J＝8Hz，2H)，7.67(t，J＝7Hz，1H)，7.85(d，J＝8Hz，2H).制備例294-疊氮基丁酰苯的合成室溫下，將4-氯丁酰苯(300.0mg，1.64mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)，相同溫度下加入疊氮化鈉(1.07g，16.42mmol)后，于100℃攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)液加入飽和碳酸氫鈉水溶液后用乙酸乙酯萃取。萃取的有機(jī)層用水和飽和食鹽水依次洗滌后用干燥硫酸鈉干燥，減壓濃縮后用硅膠柱色譜法(正己烷/乙酸乙酯＝5/1)精制，獲得無色油狀物(285.5mg，91.9％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.05(五重峰，J＝7Hz，2H)，3.09(t，J＝7Hz，2H)，3.43(t，J＝7Hz，2H)，7.48(t，J＝8Hz，2H)，7.58(t，J＝8Hz，2H)，7.97(dd，J＝6，1Hz，1H).制備例304，4-亞乙二氧基-4-苯基丁基疊氮(phenylbutylazide)的合成室溫下，將4-疊氮基丁酰苯(100.0mg，0.53mmol)溶于甲苯(5mL)，相同溫度下依次加入乙二醇(0.06mL，1.06mmol)和對(duì)甲苯磺酸·一水合物(10.1mg，0.05mmol)后，用迪安-斯達(dá)克管回流24小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至室溫后加水，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。萃取的有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后用干燥硫酸鈉干燥，減壓濃縮后獲得無色油狀物(133mg)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.67(五重峰，J＝7Hz，2H)，1.94-1.98(m，2H)，3.26(t，J＝7Hz，2H)，3.78(t，J＝7Hz，2H)，4.02(t，J＝7Hz，2H)，7.31-7.37(m，3H)，7.45(dd，J＝7，1Hz，2H).制備例314，4-亞乙二氧基-4-苯基丁胺的合成室溫下，將4，4-亞乙二氧基-4-苯基丁基疊氮(130.0mg，0.56mmol)溶于四氫呋喃(5mL)后，相同溫度下依次加入水(0.01mL，0.56mmol)、三苯基膦(146.2mg，0.56mmol)的四氫呋喃(2mL)溶液后，室溫下攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)液加入飽和碳酸氫鈉水溶液后用氯仿萃取。萃取的有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后用干燥硫酸鈉干燥，減壓濃縮后用硅膠柱色譜法(氯仿/甲醇＝10/1)精制，獲得無色油狀物(61.8mg，56.4％，2個(gè)步驟)。制備例322-[3-[N-(4，4-亞乙二氧基-4-苯基丁基)氨基甲基]苯氧基]丁酸叔丁酯的合成室溫下，將4，4-亞乙二氧基-4-苯基丁胺(27.0mg，0.13mmol)溶于氯仿(3mL)，相同溫度下依次加入2-(3-甲?；窖趸?丁酸叔丁酯(34.4g，0.13mmol)的氯仿(2mL)溶液、三乙酰氧基硼氫化鈉(41.4mg，0.20mmol)后，室溫下攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)液加入飽和碳酸氫鈉水溶液后用氯仿萃取。萃取的有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后用干燥硫酸鈉干燥，減壓濃縮后用硅膠柱色譜法(氯仿/甲醇＝10/1)精制，獲得無色油狀物(38.5mg，64.9％)。1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.06(t，J＝7Hz，3H)，1.42(s，9H)，1.56(五重峰，J＝7Hz，2H)，1.81-2.05(m，4H)，2.24(br.s，1H)，2.59(t，J＝7Hz，2H)，3.62-3.82(m，4H)，3.99(s，2H)，4.43(t，J＝6Hz，1H)，6.70-6.89(m，3H)，7.15-7.41(m，6H).制備例332-[3-[[N-(苯并唑-2-基)-N-(4，4-亞乙二氧基-4-苯基丁基)]氨基甲基]苯氧基]丁酸叔丁酯的合成室溫下，將2-[3-[N-(4，4-亞乙二氧基-4-苯基丁基)氨基甲基]苯氧基]丁酸叔丁酯(38.0mg，0.08mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)后，加入二異丙基乙胺(0.022mL，0.13mmol)完全溶解，再滴加2-氯苯并唑(0.014mL，0.13mmol)。于80℃攪拌1小時(shí)后將反應(yīng)液溫度回復(fù)至室溫。將反應(yīng)液加入水中后用乙酸乙酯萃取。萃取的有機(jī)層依次用水和飽和食鹽水洗滌后用干燥硫酸鈉干燥，減壓濃縮后用硅膠柱色譜法(正己烷/乙酸乙酯＝2/1)精制，獲得無色油狀物(47.8mg，100％)。1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm(t，J＝7Hz，3H)，1.38(s，9H)，1.70-1.95(m，6H)，3.48(t，J＝7Hz，2H)，3.68-3.72(m，2H)，3.92-4.04(m，2H)，4.40(t，J＝7Hz，1H)，4.69(s，2H)，6.74-6.85(m，3H)，7.00(t，J＝7Hz，1H)，7.12-7.43(m，9H).制備例342-[3-[[N-(苯并唑-2-基)-N-(4-氧代-4-苯基丁基)]氨基甲基]苯氧基]丁酸叔丁酯的合成室溫下，將2-[3-[[N-(苯并唑-2-基)-N-(4，4-亞乙二氧基-4-苯基丁基)]氨基甲基]苯氧基]丁酸叔丁酯(48.0mg，0.08mmol)溶于丙酮-水(10∶1，5.5mL)后，于相同溫度下加入對(duì)甲苯磺酸吡啶(2.2mg，0.01mmol)，回流24小時(shí)。將反應(yīng)液的溫度回復(fù)至室溫后加水，用乙酸乙酯萃取。萃取的有機(jī)層依次用水、飽和食鹽水洗滌后用干燥硫酸鈉干燥，減壓濃縮后用硅膠柱色譜法(正己烷/乙酸乙酯＝2/1)精制，獲得無色油狀物(40.6mg，89.8％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.03(t，J＝7Hz，3H)，1.35(s，9H)，1.91(五重峰，J＝7Hz，2H)，2.12(五重峰，J＝7Hz，2H)，2.99(t，J＝7Hz，2H)，3.59(t，J＝7Hz，2H)，4.39(t，J＝6Hz，1H)，4.74(dd，J＝16，20Hz，2H)，6.75(d，J＝8Hz，1H)，6.85(s，1H)，6.90(d，J＝8Hz，1H)，6.96(t，J＝8Hz，1H)，7.12(t，J＝8Hz，2H)，7.19(t，J＝8Hz，1H)，7.31(d，J＝8Hz，1H)，7.38(t，J＝8Hz，2H)，7.49(t，J＝8Hz，1H)，7.87(d，J＝7Hz，2H).實(shí)施例922-[3-[[N-(苯并唑-2-基)-N-(4-氧代-4-苯基丁基)]氨基甲基]苯氧基]丁酸的合成室溫下，將2-[3-[[N-(苯并唑-2-基)-N-(4-氧代-4-苯基丁基)]氨基甲基]苯氧基]丁酸叔丁酯(40.0mg，0.08mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，于0℃滴加三氟乙酸(2mL)后，室溫下攪拌1小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液后加入甲苯(1mL)，減壓下使三氟乙酸共沸。用硅膠柱色譜法(氯仿/甲醇＝10/1)精制，獲得白色固體(35.8mg，100％)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δppm0.93(t，J＝7Hz，3H)，1.76-1.84(m，2H)，1.98(五重峰，J＝7Hz，2H)，2.95(t，J＝7Hz，2H)，3.50(t，J＝7Hz，2H)，4.40(t，J＝6Hz，1H)，4.64(s，2H)，6.72(d，J＝7Hz，1H)，6.81(d，J＝7Hz，2H)，6.89(t，J＝8Hz，1H)，7.03(t，J＝8Hz，1H)，7.11(t，J＝8Hz，3H)，7.31(t，J＝8Hz，2H)，7.42(t，J＝7Hz，1H)，7.80(d，J＝8Hz，2H).以下，與實(shí)施例92同樣操作，合成實(shí)施例93的化合物。實(shí)施例932-[3-[[N-(苯并唑-2-基)-N-(4-氧代-4-苯基丁基)]氨基甲基]苯氧基]丙酸的合成1H-NMR(400MHz，CD3OD)δppm1.52(d，J＝7Hz，3H)，2.07(五重峰，J＝7Hz，2H)，3.03(t，J＝7Hz，2H)，3.59(t，J＝7Hz，2H)，4.67-4.73(m，3H)，6.80(d，J＝9Hz，1H)，6.91(d，J＝7Hz，2H)，6.98(t，J＝8Hz，1H)，7.12(t，J＝8Hz，1H)，7.21(t，J＝8Hz，3H)，7.40(t，J＝8Hz，2H)，7.51(t，J＝7Hz，1H)，7.80(d，J＝8Hz，2H).制備例352-[3-[N-(3-羥基丙基)氨基甲基]苯氧基]丁酸叔丁酯的合成室溫下，將2-(3-甲酰基苯氧基)丁酸叔丁酯(105.1mg，0.42mmol)溶于氯仿(10mL)，相同溫度下依次加入3-氨基-1-丙醇(0.04mL，0.47mmol)、三乙酰氧基硼氫化鈉(134.6mg，0.63mmol)、乙酸(0.03mL，0.51mmol)后，室溫下攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)液加入飽和碳酸氫鈉水溶液后用氯仿萃取。萃取的有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后用干燥硫酸鈉干燥，減壓濃縮后用硅膠柱色譜法(氯仿/甲醇＝10/1)精制，獲得無色油狀物(43.3mg，33.3％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.43(s，9H)，1.57(d，J＝7Hz，3H)，1.73(五重峰，J＝6Hz，2H)，2.88(t，J＝7Hz，2H)，3.77-3.80(m，4H)，4.29(br.s，2H)，4.63(q，J＝7Hz，1H)，6.75(dd，J＝8，3Hz，1H)，6.84(s，1H)，6.91(d，J＝8Hz，1H)，7.22(t，J＝8Hz，1H).制備例362-[3-[[N-(苯并唑-2-基)-N-3-羥基丙基]氨基甲基]苯氧基]丁酸叔丁酯的合成室溫下，將2-[3-[N-(3-羥基丙基)氨基甲基]苯氧基]丁酸叔丁酯(43.0mg，0.14mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)后，加入二異丙基乙胺(0.04mL，0.21mmol)完全溶解，再滴加2-氯苯并唑(0.02mL，0.21mmol)。于80℃攪拌20小時(shí)后將反應(yīng)液的溫度回復(fù)至室溫。將反應(yīng)液加入水中后用乙酸乙酯萃取。萃取的有機(jī)層依次用水和飽和食鹽水洗滌后用干燥硫酸鈉干燥，減壓濃縮后用硅膠柱色譜法(正己烷/乙酸乙酯＝2/1)精制，獲得無色油狀物(47.9mg，80.2％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.38(s，9H)，1.55(d，J＝7Hz，3H)，1.74(五重峰，J＝6Hz，2H)，3.58(t，J＝5Hz，2H)，3.68(t，J＝6Hz，2H)，4.60(q，J＝7Hz，1H)，4.67(s，2H)，4.92(br.s，1H)，6.77(d，J＝8Hz，1H)，6.83(s，1H)，6.89(d，J＝8Hz，1H)，7.02(t，J＝8Hz，1H)，7.16(t，J＝8Hz，1H)，7.21-7.26(m，2H)，7.32(d，J＝8Hz，1H).制備例372-[3-[[N-(苯并唑-2-基)-N-3-鄰苯二甲酰亞胺基丙基]氨基甲基]苯氧基]丁酸叔丁酯的合成氬氣氛下，將2-[3-[[N-(苯并唑-2-基)-N-3-羥基丙基]氨基甲基]苯氧基]丁酸叔丁酯(47.0mg，0.11mmol)、鄰苯二甲酰亞胺(19.5mg，0.13mmol)、三苯基膦(34.7mg，0.13mmol)溶于四氫呋喃(5mL)，于0℃滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.06mL，0.13mmol)。室溫下攪拌3小時(shí)后將反應(yīng)液加入水中，用乙酸乙酯萃取。萃取的有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，用干燥硫酸鈉干燥。過濾反應(yīng)液，減壓濃縮后用硅膠柱色譜法(正己烷/乙酸乙酯＝2/1)精制，獲得無色油狀物(61.2mg，100％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.38(s，9H)，1.55(d，J＝7Hz，3H)，2.07(五重峰，J＝7Hz，2H)，3.57(t，J＝7Hz，2H)，3.74(t，J＝7Hz，2H)，4.58(q，J＝7Hz，1H)，4.78(s，2H)，6.73(d，J＝8Hz，1H)，6.82(s，1H)，6.86(d，J＝8Hz，1H)，6.99(t，J＝8Hz，1H)，7.12-7.20(m，3H)，7.29(t，J＝8Hz，1H)，7.70-7.76(m，2H)，7.81-7.87(m，2H).制備例382-[3-[[N-3-氨基丙基-N-(苯并唑-2-基)]氨基甲基]苯氧基]丁酸叔丁酯的合成室溫下，將2-[3-[[N-(苯并唑-2-基)-N-3-鄰苯二甲酰亞胺基丙基]氨基甲基]苯氧基]丁酸叔丁酯(60mg，0.11mmol)溶于乙醇(10mL)，相同溫度下加入肼-水合物(0.03mL，0.55mmol)后于80℃攪拌24小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液后加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。萃取的有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后用干燥硫酸鈉干燥，減壓濃縮后用硅膠柱色譜法(正己烷/乙酸乙酯＝1/2)精制，獲得無色油狀物(31.0mg，63.8％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.42(s，9H)，1.57(d，J＝7Hz，3H)，1.88-1.98(m，2H)，3.20-3.33(m，4H)，4.62(q，J＝7Hz，1H)，4.69(s，2H)，5.80(br.s，2H)，6.74(d，J＝7Hz，2H)，6.81(s，1H)，6.80-7.02(m，3H)，7.22-7.26(m，2H).制備例392-[3-[[N-(苯并唑-2-基)-N-3-(N’，N’-二(苯磺酰基)氨基)丙基]氨基甲基]苯氧基]丁酸叔丁酯的合成室溫下，將2-[3-[[N-3-氨基丙基-N-(苯并唑-2-基)]氨基甲基]苯氧基]丁酸叔丁酯(30.0mg，0.068mmol)溶于四氫呋喃(2mL)，相同溫度下依次滴加苯磺酰氯(0.009mL，0.068mmol)、三乙胺(0.009mL，0.068mmol)。室溫下攪拌48小時(shí)后將反應(yīng)液加入水中，用乙酸乙酯萃取。萃取的有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，用干燥硫酸鈉干燥。過濾反應(yīng)液，減壓濃縮后用硅膠柱色譜法(正己烷/乙酸乙酯＝2/1)精制，獲得無色油狀物(26.6mg，55.4％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.44(s，9H)，1.60(d，J＝7Hz，3H)，2.11(五重峰，J＝7Hz，2H)，3.19(t，J＝7Hz，2H)，3.74(t，J＝7Hz，2H)，4.48(dd，J＝15，24Hz，2H)，4.71(q，J＝7Hz，1H)，6.72-6.80(m，3H)，6.89(s，1H)，7.03(t，J＝8Hz，2H)，7.08(dt，J＝7，2Hz，1H)，7.15(d，J＝7Hz，2H)，7.21(t，J＝8Hz，2H)，7.28(t，J＝8Hz，2H)，7.35-7.42(m，2H)，7.56(t，J＝8Hz，1H)，7.69(d，J＝7Hz，2H).制備例402-[3-[[N-(苯并唑-2-基)-N-3-(N’，N’-二(苯磺?；?氨基)丙基]氨基甲基]苯氧基]丁酸的合成室溫下，將2-[3-[[N-(苯并唑-2-基)-N-3-(N’，N’-二(苯磺酰基)氨基)丙基]氨基甲基]苯氧基]丁酸叔丁酯(26.0mg，0.037mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，于0℃滴加三氟乙酸(2mL)后，室溫下攪拌3小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液后加入甲苯(1mL)，減壓下使三氟乙酸共沸。用硅膠柱色譜法(氯仿/甲醇＝10/1)精制，獲得白色固體(23.9mg，100％)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δppm1.52(d，J＝7Hz，3H)，1.78(五重峰，J＝7Hz，2H)，2.88(t，J＝6Hz，2H)，3.49(t，J＝7Hz，2H)，4.61(q，J＝7Hz，1H)，4.66(s，2H)，6.73-6.83(m，4H)，6.91-6.98(m，1H)，7.06(t，J＝8Hz，1H)，7.15-7.32(m，6H)，7.46(t，J＝8Hz，2H)，7.54(t，J＝7Hz，1H)，7.67-7.70(m，1H)，7.79(d，J＝8Hz，2H).實(shí)施例942-[3-[[N-3-苯磺酰胺基丙基-N-(苯并唑-2-基)]氨基甲基]苯氧基]丁酸的合成室溫下，將2-[3-[[N-(苯并唑-2-基)-N-3-(N’，N’-二(苯磺?；?氨基)丙基]氨基甲基]苯氧基]丁酸(23.9mg，0.037mmol)溶于乙醇(2mL)，于0℃滴加4N氫氧化鈉水溶液(1mL)后，室溫下攪拌24小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液后加入1N鹽酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。萃取的有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，用干燥硫酸鈉干燥。過濾反應(yīng)液，減壓濃縮后用硅膠柱色譜法(氯仿/甲醇＝10/1)精制，獲得白色固體(14.1mg，78.2％)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δppm1.43(d，J＝7Hz，3H)，1.69(五重峰，J＝7Hz，2H)，2.78(t，J＝7Hz，2H)，3.40(t，J＝7Hz，2H)，4.54(q，J＝7Hz，1H)，4.57(s，2H)，6.70-6.75(m，3H)，6.95(t，J＝7Hz，1H)，7.08(t，J＝7Hz，1H)，7.11(t，J＝8Hz，1H)，7.18(d，J＝7Hz，1H)，7.22(d，J＝8Hz，1H)，7.37(t，J＝7Hz，2H)，7.45(t，J＝7Hz，1H)，7.70(d，J＝7Hz，2H).以下，與實(shí)施例94同樣操作，合成實(shí)施例95的化合物。實(shí)施例952-[3-[[N-3-苯磺酰胺基丙基-N-(苯并唑-2-基)]氨基甲基]苯氧基]丙酸的合成1H-NMR(400MHz，CD3OD)δppm1.43(d，J＝7Hz，3H)，1.69(五重峰，J＝7Hz，2H)，2.78(t，J＝7Hz，2H)，3.40(t，J＝7Hz，2H)，4.54(q，J＝7Hz，1H)，4.57(s，2H)，6.70-6.75(m，3H)，6.95(t，J＝7Hz，1H)，7.08(t，J＝7Hz，1H)，7.11(t，J＝8Hz，1H)，7.18(d，J＝7Hz，1H)，7.22(d，J＝8Hz，1H)，7.37(t，J＝7Hz，2H)，7.45(t，J＝7Hz，1H)，7.70(d，J＝7Hz，2H).制備例413-[[N-2-碘苯基氨基羰基-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基]苯酚的合成使2-碘苯基異硫氰酸酯(2.5g，9.58mmol)溶于四氫呋喃50mL，加入3-[N-[3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基]苯酚(2.75g，9.57mmol)后，室溫下攪拌。2小時(shí)后減壓濃縮反應(yīng)液，加入乙酸乙酯(200mL)，用水和飽和食鹽水洗滌后用干燥硫酸鈉干燥。減壓濃縮反應(yīng)液后用硅膠柱色譜法(正己烷/乙酸乙酯＝2/1)精制，獲得黃色油狀物(4.27g，7.79mmol，81.3％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.25(五重峰，J＝7Hz，2H)，3.74(s，3H)，3.97-4.05(m，4H)，5.10(s，2H)，6.77(s，5H)，6.91-6.95(m，3H)，7.22-7.26(m，1H)，7.31(t，J＝8Hz，1H)，7.53(d，J＝8Hz，1H)，7.78(d，J＝8Hz，1H).制備例423-[[N-(苯并噻唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基]苯酚的合成氬氣氛下，加入3-[[N-2-碘苯基氨基羰基-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基]苯酚(4.27g，7.79mmol)，溶于1，4-二烷(100mL)后，加入三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(400mg，0.390mmol)、1，1’-二(苯基膦基)二茂鐵(215mg，0.390mmol)，于80℃進(jìn)行攪拌。反應(yīng)結(jié)束后用硅藻土過濾，減壓濃縮。用硅膠柱色譜法(正己烷/乙酸乙酯＝2/1)精制，獲得淡褐色粉末(2.31g，5.49mmol，70.6％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.08(五重峰，J＝7Hz，2H)，3.53(t，J＝7Hz，2H)，3.76(s.3H)，3.91(t，J＝6Hz，2H)，4.67(s，2H)，6.96-6.83(m，7H)，7.04(t，J＝8Hz，1H)，7.15(t，J＝8Hz，1H)，7.23(t，J＝8Hz，1H)，7.46(d，J＝8Hz，2H).制備例433-[[3-N-(苯并噻唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基]苯氧基]丙酸乙酯的合成氬氣氛下，使3-[[N-(苯并噻唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基]苯酚(1.33g，31.6mmol)溶于甲苯10mL，加入乳酸乙酯(486mg，4.11mmol)、三苯基膦(1.07g，4.11mmol)，冷卻至0℃。慢慢滴加偶氮二羧酸二乙酯(40％甲苯中)(1.8mL，4.11mmol)后慢慢升溫至室溫，攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)液溶于乙酸乙酯(100mL)后，用水和飽和食鹽水洗滌，再用干燥硫酸鎂干燥。用硅膠柱色譜法(正己烷/乙酸乙酯＝4/1)精制，獲得黃色非晶態(tài)物質(zhì)(1.17g，2.25mmol，71.1％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.57(d，J＝7Hz，3H)，2.16(五重峰，J＝7Hz，2H)，3.70(t，J＝7Hz，2H)，3.76(s，3H)，3.96(t，J＝6Hz，2H)，4.07-4.17(m，2H)，4.68(q，J＝7Hz，2H)，4.74(s，2H)，6.75(dd，J＝9，2Hz，1H)，6.81-6.83(m，5H)，6.89(d，J＝7Hz，1H)，7.05(dt，J＝7，1Hz，1H)，7.21(t，J＝8Hz，1H)，7.28(dt，J＝7，1Hz，1H)，7.55(dd，J＝7，1Hz，2H).實(shí)施例963-[[3-N-(苯并噻唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基]苯氧基]丙酸的合成將3-[[3-N-(苯并噻唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基]苯氧基]丙酸乙酯(1.17g，2.25mmol)溶于乙醇(10mL)后，滴加4M氫氧化鈉水溶液(1.13mL)，室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后加入2N鹽酸(5mL)使溶液呈酸性后，加入氯仿(20mL)進(jìn)行萃取。有機(jī)層用水和飽和食鹽水洗滌，用干燥硫酸鈉干燥。減壓濃縮后用硅膠柱色譜法(氯仿/甲醇＝20/1)精制，獲得淡褐色非晶態(tài)物質(zhì)(1.00g，2.03mmol，90.3％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.53(d，J＝7Hz，3H)，2.04(br，2H)，3.61(br，2H)，3.72(s，3H)，3.86(br，2H)，4.56(br，1H)，4.62(s，2H)，6.72-6.81(m，7H)，7.00(t，J＝8Hz，1H)，7.08(br，1H)，7.24(t，J＝8Hz，1H)，7.50(d，J＝8Hz，2H).以下，由實(shí)施例96同樣操作，合成實(shí)施例97～實(shí)施例111的化合物。實(shí)施例972-[[3-N-(苯并噻唑-2-基)-N-2-苯氧基乙基]氨基甲基]苯氧基]丁酸的合成1H-NMR(400MHz，CD3OD)δppm0.91(t，J＝8Hz，3H)，1.75-1.82(m，2H)，3.77-3.87(m，2H)，4.11(t，J＝6Hz，2H)，4.38(t，J＝6Hz，1H)，4.73(s，2H)，6.70(d，J＝9Hz，1H)，6.74-6.79(m，4H)，6.95(t，J＝7Hz，1H)，7.08-7.13(m，4H)，7.16(t，J＝7Hz，1H)，7.39(d，J＝8Hz，1H)，7.50(d，J＝8Hz，1H).實(shí)施例982-[[3-N-(苯并噻唑-2-基)-N-2-(4-氟苯氧基)乙基]氨基甲基]苯氧基]丁酸的合成1H-NMR(400MHz，CD3OD)δppm0.92(t，J＝7Hz，3H)，1.76-1.82(m，2H)，3.84(t，J＝5Hz，2H)，4.10(t，J＝5Hz，2H)，4.36(t，J＝6Hz，1H)，4.74(s，2H)，6.70-6.87(m，7H)，6.96(td，J＝8，2Hz，1H)，7.10(t，J＝8Hz，1H)，7.17(td，J＝8，2Hz，1H)，7.39(d，J＝8Hz，1H)，7.52(d，J＝8Hz，1H).實(shí)施例992-[3-[[N-(苯并噻唑-2-基)-N-2-(4-氯苯氧基)乙基]氨基甲基]苯氧基]丁酸的合成1H-NMR(400MHz，CD3OD)δppm0.92(t，J＝7Hz，3H)，1.76-1.82(m，2H)，3.85(t，J＝6Hz，2H)，4.12(t，J＝5Hz，2H)，4.33(t，J＝6Hz，1H)，4.74(s，2H)，6.70-6.79(m，5H)，6.95(td，J＝8，2Hz，1H)，7.08-7.12(m，3H)，7.18(td，J＝8，2Hz，1H)，7.39(d，J＝8Hz，1H)，7.52(d，J＝8Hz，1H).實(shí)施例1002-[3-[[N-(苯并噻唑-2-基)-N-2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]氨基甲基]苯氧基]丁酸的合成1H-NMR(400MHz，CD3OD)δppm1.01(t，J＝7Hz，3H)，1.85-1.90(m，2H)，3.70(s，3H)，3.91(t，J＝5Hz，2H)，4.17(t，J＝5Hz，2H)，4.42(t，J＝6Hz，1H)，4.84(s，2H)，6.79-6.81(m，5H)，6.86-6.88(m，2H)，7.06(td，J＝8，2Hz，1H)，7.19(t，J＝8Hz，1H)，7.26(td，J＝8，2Hz，1H)，7.48(d，J＝8Hz，1H)，7.61(d，J＝7Hz，1H).實(shí)施例1012-[3-[[N-(苯并噻唑-2-基)-N-2-苯氧基乙基]氨基甲基]苯氧基]丙酸的合成1H-NMR(400MHz，CD3OD)δppm1.49(d，J＝7Hz，3H)，3.93(t，J＝5Hz，2H)，4.21(t，J＝5Hz，2H)，4.62(q，J＝6Hz，1H)，4.83(s，2H)，6.79(d，J＝9Hz，1H)，6.84-6.90(m，5H)，7.05(td，J＝8，2Hz，1H)，7.17-7.21(m，3H)，7.26(td，J＝8，2Hz，1H)，7.48(d，J＝8Hz，1H)，7.60(d，J＝8Hz，1H).實(shí)施例1022-[3-[[N-(苯并噻唑-2-基)-N-2-(4-氟苯氧基)乙基]氨基甲基]苯氧基]丙酸的合成1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.41(d，J＝6Hz，3H)，3.81-3.90(m，2H)，4.07-4.16(m，2H)，4.56(q，J＝7Hz，1H)，4.72(s，2H)，6.15(brd，1H)，6.70-6.75(m，2H)，6.82-6.84(m，2H)，6.89(t，J＝8Hz，2H)，7.02(t，J＝8Hz，1H)，7.09(t，J＝8Hz，1H)，7.24(t，J＝7Hz，2H)，7.49(d，J＝8Hz，1H)，7.51(d，J＝8Hz，1H).實(shí)施例1032-[3-[[N-(苯并噻唑-2-基)-N-2-(4-氯苯氧基)乙基]氨基甲基]苯氧基]丙酸的合成1H-NMR(400MHz，CD3OD)δppm1.50(d，J＝7Hz，3H)，3.94(t，J＝5Hz，2H)，4.21(t，J＝5Hz，2H)，4.55(q，J＝7Hz，1H)，4.82(s，2H)，6.79(d，J＝8Hz，1H)，6.83-6.87(m，4H)，7.06(t，J＝8Hz，1H)，7.18(t，J＝8Hz，3H)，7.27(t，J＝8Hz，1H)，7.48(d，J＝8Hz，1H)，7.61(d，J＝8Hz，1H).實(shí)施例1042-[3-[[N-(苯并噻唑-2-基)-N-2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]氨基甲基]苯氧基]丙酸的合成1H-NMR(400MHz，CD3OD)δppm1.49(d，J＝7Hz，3H)，3.71(s，3H)，3.92(t，J＝5Hz，2H)，4.19(t，J＝5Hz，2H)，4.51(q，J＝7Hz，1H)，4.84(s，2H)，6.77-6.88(m，7H)，7.06(td，J＝8，2Hz，1H)，7.18(t，J＝8Hz，1H)，7.27(td，J＝8，2Hz，1H)，7.48(d，J＝8Hz，1H)，7.61(d，J＝8Hz，1H).實(shí)施例1052-[3-[[N-(苯并噻唑-2-基)-N-3-苯氧基丙基]氨基甲基]苯氧基]丁酸的合成1H-NMR(400MHz，CD3OD)δppm1.02(t，J＝7Hz，3H)，1.85-1.96(m，2H)，2.12(五重峰，J＝7Hz，2H)，3.69(t，J＝7Hz，2H)，3.97(t，J＝6Hz，2H)，4.49(t，J＝6Hz，1H)，4.74(s，2H)，6.80(d，J＝8Hz，1H)，6.86-6.91(m，4H)，7.04(td，J＝8，2Hz，1H)，7.18-7.27(m，5H)，7.46(d，J＝8Hz，1H)，7.58(d，J＝8Hz，1H).實(shí)施例1062-[3-[[N-(苯并噻唑-2-基)-N-3-(4-氟苯氧基)丙基]氨基甲基]苯氧基]丁酸的合成1H-NMR(400MHz，CD3OD)δppm1.03(t，J＝7Hz，3H)，1.85-1.96(m，2H)，2.13(五重峰，J＝6Hz，2H)，3.72(t，J＝7Hz，2H)，3.97(t，J＝6Hz，2H)，4.51(t，J＝6Hz，1H)，4.77(s，2H)，6.80-6.97(m，7H)，7.05(t，J＝8Hz，1H)，7.22(t，J＝8Hz，1H)，7.26(td，J＝8，2Hz，1H)，7.46(d，J＝8Hz，1H)，7.59(d，J＝8Hz，1H).實(shí)施例1072-[3-[[N-(苯并噻唑-2-基)-N-3-(4-氯苯氧基)丙基]氨基甲基]苯氧基]丁酸的合成1H-NMR(400MHz，CD3OD)δppm0.94(t，J＝7Hz，3H)，1.78-1.83(m，2H)，2.05(五重峰，J＝7Hz，2H)，3.62(t，J＝7Hz，2H)，3.89(t，J＝6Hz，2H)，4.36(t，J＝6Hz，1H)，4.67(s，2H)，6.70-6.79(m，5H)，6.96(td，J＝8，2Hz，1H)，7.10-7.13(m，3H)，7.16(td，J＝8，2Hz，1H)，7.36(d，J＝8Hz，1H)，7.50(d，J＝8Hz，1H).實(shí)施例1082-[3-[[N-(苯并噻唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基]苯氧基]丁酸的合成1H-NMR(400MHz，CD3OD)δppm1.02(t，J＝7Hz，3H)，1.87-1.93(m，2H)，2.11(五重峰，J＝6Hz，2H)，3.68-3.71(m，5H)，3.94(t，J＝6Hz，2H)，4.47(t，J＝6Hz，1H)，4.75(s，2H)，6.78-6.82(m，5H)，6.87(m，2H)，7.04(t，J＝8Hz，1H)，7.21(t，J＝8Hz，1H)，7.26(td，J＝8，2Hz，1H)，7.46(d，J＝8Hz，1H)，7.59(d，J＝8Hz，1H).實(shí)施例1092-[3-[[N-(苯并噻唑-2-基)-N-3-苯氧基丙基]氨基甲基]苯氧基]丙酸的合成1H-NMR(400MHz，CD3OD)δppm1.42(d，J＝7Hz，3H)，2.05(五重峰，J＝7Hz，2H)，3.62(t，J＝7Hz，2H)，3.90(t，J＝6Hz，2H)，4.56(q，J＝7Hz，1H)，4.66(s，2H)，6.71(d，J＝8Hz，1H)，6.77-6.81(m，5H)，6.95(t，J＝8Hz，1H)，7.09-7.18(m，4H)，7.36(d，J＝8Hz，1H)，7.50(d，J＝8Hz，1H).實(shí)施例1102-[3-[[N-(苯并噻唑-2-基)-N-3-(4-氟苯氧基)丙基]氨基甲基]苯氧基]丙酸的合成1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.37(d，J＝5Hz，3H)，2.07(五重峰，J＝6Hz，2H)，3.62(t，J＝7Hz，2H)，3.87(t，J＝6Hz，2H)，4.52(q，J＝7Hz，1H)，4.62(s，2H)，6.69-6.80(m，5H)，6.91(t，J＝8Hz，2H)，7.00(t，J＝8Hz，1H)，7.06(t，J＝8Hz，1H)，7.22(t，J＝8Hz，1H)，7.48(t，J＝8Hz，2H).實(shí)施例1112-[3-[[N-(苯并噻唑-2-基)-N-3-(4-氯苯氧基)丙基]氨基甲基]苯氧基]丙酸的合成1H-NMR(400MHz，CD3OD)δppm1.51(d，J＝7Hz，3H)，2.12(五重峰，J＝7Hz，2H)，3.70(t，J＝7Hz，2H)，3.96(t，J＝6Hz，2H)，4.62(q，J＝7Hz，1H)，4.74(s，2H)，6.79-6.87(m，5H)，7.04(t，J＝7Hz，1H)，7.17-7.22(m，3H)，7.25(td，J＝8，2Hz，1H)，7.45(d，J＝8Hz，1H)，7.58(d，J＝8Hz，1H).制備例442-[3-[[N-2-硝基苯基氨基羰基-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基]苯氧基]丙酸乙酯的合成使2-[3-[[N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基]苯氧基]丙酸乙酯(754mg，1.94mmol)溶于四氫呋喃3.0mL，加入2-硝基苯基異氰酸酯(290mg，1.76mmol)。室溫下攪拌5小時(shí)后加水，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后用硅膠柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制，獲得目的化合物1.0g(96％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.21(t，J＝7Hz，3H)，1.60(d，J＝7Hz，3H)，2.14(五重峰，J＝7Hz，2H)，3.64(t，J＝7Hz，2H)，3.76(s，3H)，3.99(t，J＝7Hz，2H)，4.18(q，J＝7Hz，2H)，4.63(s，2H)，4.74(q，J＝7Hz，1H)，6.76-6.93(m，7H)，7.04(t，J＝8Hz，1H)，7.25(t，J＝8Hz，1H)，7.59(t，J＝7Hz，1H)，8.17(d，J＝8Hz，1H)，8.68(d，J＝9Hz，1H)，10.21(s，1H)制備例452-[3-[[N-2-氨基苯基氨基羰基-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基]苯氧基]丙酸乙酯的合成使2-[3-[[N-2-硝基苯基氨基羰基-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基]苯氧基]丙酸乙酯(1.0g，1.81mmol)溶于乙酸乙酯3.0mL，加入催化量的5％鈀碳，在氫氣氛下于室溫?cái)嚢?小時(shí)。用硅藻土除去鈀，減壓濃縮后用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝30∶1)精制，獲得目的化合物892mg(99％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.22(t，J＝7Hz，3H)，1.61(d，J＝7Hz，3H)，2.04(五重峰，J＝6Hz，2H)，3.60(t，J＝7Hz，2H)，3.76(s，3H)，3.80(brs.，2H)，4.02(t，J＝6Hz，2H)，4.17-4.22(m，2H)，4.55(d，J＝16Hz，1H)，4.75(d，J＝16Hz，1H)，6.65-6.97(m，12H)，7.26(t，J＝8Hz，1H)制備例462-[3-[[N-(苯并咪唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基]苯氧基]丙酸乙酯的合成使2-[3-[[N-2-氨基苯基氨基羰基-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基]苯氧基]丙酸乙酯(108mg，0.20mmol)溶于甲苯3.0mL，室溫下加入磷酰氯(0.02mL，0.22mmol)，攪拌2小時(shí)。加入飽和碳酸氫鈉水溶液后用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝50∶1)精制，獲得目的化合物50.5mg(48％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.16(t，J＝7Hz，3H)，1.58(d，J＝7Hz，3H)，1.97-2.00(m，2H)，3.62-3.65(m，2H)，3.78(s，3H)，4.03-4.13(m，2H)，4.69(q，J＝7Hz，2H)，4.72(d，J＝16Hz，1H)，4.82(d，J＝16Hz，1H)，6.76(dd，J＝16，3Hz，1H)，6.84-6.95(m，10H)，7.21(t，J＝8Hz，1H)制備例472-[3-[[N-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基]苯氧基]丙酸乙酯的合成使2-[3-[[N-(苯并咪唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基]苯氧基]丙酸乙酯(49.0mg，0.09mmol)溶于二甲基甲酰胺3.0mL，于0℃加入55％氫化鈉(4.25mg，0.097mmol)，攪拌20分鐘。于0℃慢慢滴加甲基碘(0.007mL，0.12mmol)后，室溫下攪拌2小時(shí)。加水，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后用硅膠色層法(正己烷；乙酸乙酯＝1∶1)精制，獲得目的化合物40.7mg(81％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.21(t，J＝7Hz，3H)，1.58(d，J＝7Hz，3H)，2.02(五重峰，J＝6Hz，2H)，3.44(t，J＝7Hz，2H)，3.63(s，3H)，3.74(s，3H)，3.88(t，J＝6Hz，2H)，4.13-4.18(m，2H)，4.45(s，2H)，4.68(q，J＝7Hz，1H)，6.68-6.77(m，5H)，6.91(s，1H)，6.96(d，J＝8Hz，1H)，7.14-7.21(m，4H)，7.58-7.61(m，1H)實(shí)施例1122-[3-[[N-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基]苯氧基]丙酸的合成使2-[3-[[N-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基]苯氧基]丙酸乙酯(39.0mg，0.075mmol)溶于乙醇3.0mL，滴加2mol/L氫氧化鈉水溶液(0.075mL，0.15mmol)，室溫下攪拌5小時(shí)。減壓濃縮后加入飽和氯化銨水溶液，用氯仿萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后用硅膠色層法(氯仿∶甲醇＝30∶1)精制，獲得目的化合物29.3mg(79％)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δppm1.38(d，J＝7Hz，3H)，1.89(五重峰，J＝7Hz，2H)，3.37(t，J＝6Hz，2H)，3.55(s，3H)，3.57(s，3H)，3.78(t，J＝6Hz，2H)，4.35(s，2H)，4.39(q，J＝7Hz，1H)，6.55-6.61(m，4H)，6.68(dd，J＝8，2Hz，1H)，6.75(d，J＝8Hz，1H)，6.80(s，1H)，7.02-7.07(m，3H)，7.14-7.17(m，1H)，7.29-7.32(m，1H)以下，與實(shí)施例12同樣操作，合成實(shí)施例113～實(shí)施例124的化合物。實(shí)施例1132-[3-[[N-(苯并咪唑-2-基)-N-3-苯氧基丙基]氨基甲基]苯氧基]丁酸的合成1H-NMR(400MHz，CD3OD)δppm0.92(t，J＝7Hz，3H)，1.73-1.85(m，2H)，2.02(五重峰，J＝6Hz，2H)，3.56-3.60(m，2H)，3.91(t，J＝6Hz，2H)，4.21-4.24(m，1H)，4.61(s，2H)，6.69-6.80(m，6H)，6.93-6.97(m，2H)，7.06-7.16(m，5H).實(shí)施例1142-[3-[[N-(苯并咪唑-2-基)-N-3-苯氧基丙基]氨基甲基]苯氧基]丙酸的合成1H-NMR(400MHz，CD3OD)δppm1.38(d，J＝7Hz，3H)，1.99(五重峰，J＝6Hz，2H)，3.55(t，J＝7Hz，2H)，3.87(t，J＝6Hz，2H)，4.40(t，J＝7Hz，1H)，4.58(s，2H)，6.67-6.76(m，6H)，6.93-6.95(m，2H)，7.05-7.14(m，5H).實(shí)施例1152-[3-[[N-(1-甲磺酰基苯并咪唑-2-基)-N-3-苯氧基丙基]氨基甲基]苯氧基]丁酸的合成1H-NMR(400MHz，CD3Cl3)δppm1.26(d，J＝7Hz，3H)，1.83(br.s，2H)，2.02-2.06(m，2H)，2.57(s，3H)，3.54(br.s，2H)，3.95(t，J＝6Hz，2H)，4.40(br.s，1H)，4.52(d，J＝15Hz，1H)，4.59(d，J＝15Hz，1H)，6.74-6.87(m，5H)，7.08-7.29(m，6H)，7.46(d，J＝8Hz，1H)，7.73(d，J＝8Hz，1H).實(shí)施例1162-[3-[[N-(1-甲磺?；讲⑦溥?2-基)-N-3-苯氧基丙基]氨基甲基]苯氧基]丙酸的合成1H-NMR(400MHz，CD3Cl3)δppm1.43(br.s，3H)，2.06(br.s，2H)，3.55(t，J＝7Hz，2H)，3.96(t，J＝7Hz，2H)，3.96(t，J＝6Hz，2H)，4.51-4.61(m，3H)，6.75-6.88(m，6H)，7.07-7.29(m，5H)，7.47(d，J＝8Hz，1H)，7.73(d，J＝8Hz，1H).實(shí)施例1172-[3-[[N-(苯并咪唑-2-基)-N-3-(4-氟苯氧基)丙基]氨基甲基]苯氧基]丙酸的合成1H-NMR(400MHz，CD3OD)δppm1.50(d，J＝7Hz，3H)，2.16(五重峰，J＝6Hz，2H)，3.73-3.77(m，2H)，3.87(t，J＝6Hz，2H)，4.01(t，J＝6Hz，2H)，4.52(q，J＝6Hz，2H)，4.76(s，2H)，6.82-6.85(m，5H)，6.90-7.00(m，2H)，7.19-7.32(m，5H).實(shí)施例1182-[3-[[N-(苯并咪唑-2-基)-N-3-(4-氟苯氧基)丙基]氨基甲基]苯氧基]丁酸的合成1H-NMR(400MHz，CD3OD)δppm1.03(t，J＝7Hz，3H)，1.84-1.92(m，2H)，2.16(五重峰，J＝6Hz，2H)，3.73-3.77(m，2H)，4.01(t，J＝6Hz，2H)，4.33-4.36(m，1H)，4.76(s，2H)，6.81-6.95(m，7H)，7.19-7.25(m，3H)，7.30-7.33(m，2H).實(shí)施例1192-[3-[[N-(苯并咪唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基]苯氧基]丙酸的合成1H-NMR(400MHz，CD3OD)δppm1.39(d，J＝7Hz，3H)，1.99(五重峰，J＝6Hz，2H)，3.54-3.57(m，2H)，3.60(s，3H)，3.84(t，J＝6Hz，2H)，4.39(q，J＝7Hz，1H)，4.60(s，2H)，6.55-6.70(m，7H)，6.93-6.95(m，2H)，7.07(t，J＝8Hz，1H)，7.09-7.14(m，2H).實(shí)施例1202-[3-[[N-(苯并咪唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基]苯氧基]丁酸的合成1H-NMR(400MHz，CD3OD)δppm1.03(t，J＝7Hz，3H)，1.85-1.91(m，2H)，2.13(五重峰，J＝7Hz，2H)，3.70(s，3H)，3.72-3.75(m，2H)，3.98(t，J＝5Hz，2H)，4.32(t，J＝5Hz，1H)，4.74(s，2H)，6.77(d，J＝1Hz，5H)，6.82(t，J＝8Hz，2H)，7.17(dd，J＝6，3Hz，2H)，7.21(t，J＝8Hz，1H)，7.28(dd，J＝6，3Hz，2H).實(shí)施例1212-[3-[[N-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-N-3-苯氧基丙基]氨基甲基]苯氧基]丙酸的合成1H-NMR(400MHz，CD3OD)δppm1.37(t，J＝7Hz，3H)，1.90(五重峰，J＝6Hz，2H)，3.36(t，J＝7Hz，2H)，3.53(s，3H)，3.81(t，J＝6Hz，2H)，4.33(s，2H)，4.39(q，J＝7Hz，2H)，6.62-6.79(m，6H)，7.00-7.06(m，5H)，7.13-7.15(m，1H)，7.29-7.32(m，1H).實(shí)施例1222-[3-[[N-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-N-3-苯氧基丙基]氨基甲基]苯氧基]丁酸的合成1H-NMR(400MHz，CD3OD)δppm0.91(t，J＝7Hz，3H)，1.76-1.94(m，4H)，3.38(t，J＝7Hz，2H)，3.55(s，3H)，3.83(t，J＝6Hz，2H)，4.36(s，2H)，6.63-6.79(m，6H)，7.01-7.06(m，5H)，7.15-7.16(m，1H)，7.30-7.32(m，1H).實(shí)施例1232-[3-[[N-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-N-3-(4-氟苯氧基)丙基]氨基甲基]苯氧基]丙酸的合成1H-NMR(400MHz，CD3OD)δppm1.39(d，J＝6Hz，3H)，1.93(五重峰，J＝7Hz，2H)，3.40(t，J＝7Hz，2H)，3.59(s，3H)，3.83(t，J＝6Hz，2H)，4.36-4.44(m，3H)，6.59-6.69(m，2H)，6.72-6.81(m，2H)，7.04-7.09(m，6H)，7.18-7.20(m，1H)，7.29-7.32(m，1H).實(shí)施例1242-[3-[[N-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-N-3-(4-氟苯氧基)丙基]氨基甲基]苯氧基]丁酸的合成1H-NMR(400MHz，CD3OD)δppm0.93(t，J＝7Hz，3H)，1.73-1.85(m，2H)，1.94(五重峰，J＝6Hz，2H)，3.41(t，J＝7Hz，2H)，3.60(s，3H)，3.83(t，J＝6Hz，2H)，4.22-4.25(m，1H)，4.39(s，2H)，6.61-6.81(m，7H)，7.04-7.09(m，3H)，7.18-7.32(m，2H).與實(shí)施例1同樣操作，合成以下的表1～表4所示的化合物。表1表2表3表4此外，還可以合成以下的表5～表8的化合物。表5表6表7表8<tablesid="table35"num="035"><tablewidth="472">實(shí)施例R1R2R3aR4an251EtH6-OHH3252EtH7-OHH3253MeH6-OHH3254MeHH4-OH3255EtH6-OH4-F3256EtH7-OH4-F3257EtH4-OH4-OH3258EtH5-OH4-OH3259EtH6-OH4-OH3260EtH7-OH4-OH3261EtH5-OH4-OMe3262EtH6-OH4-OMe3263EtH7-OH4-OMe3264MeH5-OH4-OMe3265MeH7-OH4-OMe3</table></tables>試驗(yàn)例1用以下的方法測定式(1)所示的本發(fā)明化合物及作為比較化合物的WO02/46176中記載的化合物(以下分別記為化合物A、化合物B及化合物C)的PPAR受體活性化作用(Proc.Natl.Acad.Sci.，92，pp7297-7301，1995，JournalofLipidResearch，40，pp2099-2110，1999，Proc.Natl.Acad.Sci，98，pp5306-5311，2001)。化合物A化合物B化合物C(1)測定方法轉(zhuǎn)染測定所有的轉(zhuǎn)染測定采用來自Africangreen猴子的腎的細(xì)胞株COS細(xì)胞進(jìn)行。COS細(xì)胞的培養(yǎng)以5％的CO2濃度進(jìn)行，采用培養(yǎng)液中含10％胎牛血清、谷氨酸及抗生素的DMEM培養(yǎng)基。表達(dá)載體采用含有作為酵母轉(zhuǎn)錄因子的Gal4DNA結(jié)合域和人PPAR的配體結(jié)合域的嵌合體。各同種型的嵌合體采用分別含有Gal4轉(zhuǎn)錄因子的編號(hào)1至147的氨基酸及人PPARα的編號(hào)166～467的氨基酸、人PPARγ2的編號(hào)182至505的氨基酸、人PPARδ的編號(hào)137～441的氨基酸的嵌合體。此外，表達(dá)載體采用螢火蟲熒光素酶，其啟動(dòng)子區(qū)域含有5個(gè)Gal4的識(shí)別序列。對(duì)細(xì)胞的質(zhì)粒的轉(zhuǎn)染通過使用了脂轉(zhuǎn)染胺試劑的方法進(jìn)行。另外，采用β-半乳糖苷酶表達(dá)載體作為內(nèi)標(biāo)。對(duì)細(xì)胞轉(zhuǎn)染后，替換為添加了化合物的DMEM培養(yǎng)基(含0.2％血清)，再進(jìn)行16小時(shí)的培養(yǎng)。然后，測定細(xì)胞溶解液中的熒光素酶活性及β-半乳糖苷酶活性。此外，本實(shí)驗(yàn)中的化合物的溶解·稀釋采用二甲基甲酰胺(DMSO)，對(duì)細(xì)胞進(jìn)行處理時(shí)將DMEM培養(yǎng)基(含0.2％血清)中的DMSO濃度調(diào)整為0.1％。作為陽性對(duì)照化合物，PPARα采用WY14643，PPARγ采用特羅格力太腙(JournalofMedicinalChemistry，43，pp527-550，2000)，PPARδ采用GW501516(Proc.Natl.Acad.Sci，98，pp5306-5311，2001)。表9所示為hPPARα、hPPARγ、hPPARδ拮抗活性測定結(jié)果。表9化合物A和化合物B的hPPARα選擇性對(duì)應(yīng)于hPPARγ及δ的ED50值僅顯現(xiàn)10倍以下的選擇性。此外，化合物C不能夠使任何的hPPAR的同種型活性化。另一方面，本發(fā)明化合物顯現(xiàn)出優(yōu)良的hPPARα選擇性，這說明其明顯地具備優(yōu)于WO02/46176記載的化合物A、化合物B及化合物C的hPPARα選擇性。作為一例，圖1～圖5中總結(jié)了本發(fā)明化合物(實(shí)施例1及實(shí)施例2)及比較化合物(化合物A、化合物B及化合物C)的使hPPARα活性化的EC50值的濃度及10倍濃度下的各同種型的活性化倍率?；钚曰堵室詢H用不含化合物的溶劑(DMSO)進(jìn)行處理時(shí)的活性值作為對(duì)照、用對(duì)應(yīng)于該對(duì)照值的倍率表示。從該結(jié)果可看出，化合物A和化合物B在使hPPARα活性化的EC50值的10倍濃度下對(duì)hPPARγ及δ顯現(xiàn)出強(qiáng)活性化作用，對(duì)應(yīng)于此，實(shí)施例1及實(shí)施例2的化合物即使在使hPPARα活性化的EC50值的濃度的10倍濃度下也幾乎不會(huì)使hPPARγ及δ活性化。此外，化合物C不能夠使任何的hPPAR的同種型活性化。從以上結(jié)果可看出，本發(fā)明化合物是優(yōu)良的hPPARα選擇性活性化試劑。權(quán)利要求1.下述的通式(1)表示的化合物或其鹽，式中，R1及R2可以相同或不同，表示氫原子、甲基或乙基，R3a、R3b、R4a及R4b可以相同或不同，表示氫原子、鹵原子、硝基、羥基、C1-4烷基、三氟甲基、C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基氧基、二C1-4烷基氨基、C1-4烷基磺酰氧基、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷基亞磺?；駽1-4烷基硫代基，R3a和R3b或R4a和R4b結(jié)合起來表示亞烷二氧基，X表示氧原子、硫原子或N-R5(R5表示氫原子、C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基)，Y表示氧原子、S(O)1基(1表示0～2的數(shù))、羰基、羰基氨基、氨基羰基、磺酰氨基、氨基磺酰基或NH基，Z表示CH或N，n表示1～6的數(shù)，m表示2～6的數(shù)。2.如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中，X為氧原子，Y為氧原子，Z為CH。3.選自2-[3-[[N-(苯并唑-2-基)-N-3-(4-氟苯氧基)丙基]氨基甲基]苯氧基]丁酸、2-[3-[[N-(苯并唑-2-基)-N-2-(4-氯苯氧基)乙基]氨基甲基]苯氧基]丁酸、2-[3-[[N-(苯并唑-2-基)-N-2-(4-氟苯氧基)乙基]氨基甲基]苯氧基]丁酸、2-[3-[[N-(苯并唑-2-基)-N-3-苯氧基丙基]氨基甲基]苯氧基]丙酸、3-[[N-(苯并唑-2-基)-N-3-苯氧基丙基]氨基甲基]苯氧基乙酸、2-[3-[[N-(苯并唑-2-基)-N-3-苯氧基丙基]氨基甲基]苯氧基]丁酸、2-[3-[[N-(苯并唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基]苯氧基]丁酸、2-[3-[[N-(苯并唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基]苯氧基]丙酸及它們的鹽的化合物。4.醫(yī)藥品，其特征在于，以權(quán)利要求1～3中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽為有效成分。5.高脂血癥治療劑，其特征在于，以權(quán)利要求1～3中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽為有效成分。6.動(dòng)脈硬化癥治療劑，其特征在于，以權(quán)利要求1～3中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽為有效成分。7.糖尿病治療劑，其特征在于，以權(quán)利要求1～3中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽為有效成分。8.糖尿病并發(fā)癥治療劑，其特征在于，以權(quán)利要求1～3中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽為有效成分。9.炎癥治療劑，其特征在于，以權(quán)利要求1～3中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽為有效成分。10.心臟疾病治療劑，其特征在于，以權(quán)利要求1～3中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽為有效成分。11.醫(yī)藥組合物，其特征在于，含有權(quán)利要求1～3中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽及藥學(xué)中允許的載體。12.權(quán)利要求1～3中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽在醫(yī)藥品的制備中的應(yīng)用13.選自高脂血癥、動(dòng)脈硬化癥、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、炎癥及心臟疾病的疾病的治療方法，其特征在于，服用有效量的權(quán)利要求1～3中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽。全文摘要本發(fā)明提供可選擇性地使PPARα活性化的化合物。下述的通式(1)表示的化合物或其鹽及含有該化合物或其鹽的醫(yī)藥組合物，式中，R文檔編號(hào)C07D263/58GK1845905SQ20048002514公開日2006年10月11日申請(qǐng)日期2004年9月2日優(yōu)先權(quán)日2003年9月3日發(fā)明者山嵜行由,當(dāng)間勉,西川雅大,小澤秀史,奧田步,荒木崇彰,安部一豊,尾田聡一申請(qǐng)人:興和株式會(huì)社