專利名稱：三水羥氨芐青霉素結(jié)晶粉末的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及三水羥氨芐青霉素結(jié)晶粉末。本發(fā)明還涉及一種制備三水羥氨芐青霉素結(jié)晶粉末的方法。
β-內(nèi)酰胺抗生素的結(jié)晶粉末可以通過(guò)以下方法獲得從含有溶解形式的β-內(nèi)酰胺抗生素溶液中結(jié)晶出β-內(nèi)酰胺抗生素，分離出得到的晶體，并干燥該晶體。在本領(lǐng)域中，β-內(nèi)酰胺抗生素晶體也稱為粉末。
已知的粉末具有較差的流動(dòng)性質(zhì)。顆粒尺寸小，并且體積密度低。這例如在WO-A-9733564中有所描述，該文獻(xiàn)公開(kāi)了基于平均體積的晶粒尺寸為10μm至30μm和體積密度為0.15g/m至0.45g/ml的三水羥氨芐青霉素粉末。由于已知粉末的流動(dòng)性質(zhì)差，因此已知粉末不適于需要足夠流動(dòng)特性的應(yīng)用，例如填充膠囊。
為了改善流動(dòng)性質(zhì)，可以對(duì)已知粉末進(jìn)行本領(lǐng)域中稱為成粒、壓實(shí)、團(tuán)聚或者聚集的工藝，以形成具有改善流動(dòng)性質(zhì)的較大顆粒，所述較大顆粒通常具有的基于平均體積的晶粒尺寸大于100μm，例如參見(jiàn)WO-A-9733564和WO-A-9911261。所得的較大顆粒具有改善的流動(dòng)性質(zhì)，例如可以用作膠囊的填充材料或者可以用于片劑的制備。
這些工藝需要附加的工藝步驟，這是不利的。另外，如果應(yīng)用不當(dāng)，則這些工藝可能損害抗生素的性質(zhì)，例如顏色、穩(wěn)定性。此外，我們發(fā)現(xiàn)所得產(chǎn)品的溶解速率低。
我們驚奇地發(fā)現(xiàn)了具有高于0.45g/ml體積密度的三水羥氨芐青霉素結(jié)晶粉末以及它的制備方法。
本發(fā)明的結(jié)晶粉末具有改善的流動(dòng)性質(zhì)，不必經(jīng)受例如成粒、壓實(shí)、團(tuán)聚或者聚集的工藝。如果希望對(duì)該結(jié)晶粉末進(jìn)行例如成粒、壓實(shí)、燒結(jié)或者聚集的工藝，則由于本發(fā)明的結(jié)晶粉末改善的流動(dòng)性質(zhì)，而方便這些工藝的應(yīng)用。此外，可以向給定尺寸的膠囊中裝填更多的結(jié)晶粉末。
如這里所用的，三水羥氨芐青霉素結(jié)晶粉末優(yōu)選地指主要由三水羥氨芐青霉素晶體組成的產(chǎn)品。要理解的是，晶體并不是指例如借助于水或淀粉糊這樣的粘合劑、或者象輥壓或擠壓這樣的機(jī)械力而通過(guò)晶體組合形成的聚集體。在通常處理中，如干燥期間可能發(fā)生所不希望的聚集體形成。使用光學(xué)顯微術(shù)在140x的放大倍數(shù)下可看到聚集體。如這里所用的，主要由β-內(nèi)酰胺抗生素晶體組成的產(chǎn)品優(yōu)選地指包含至少70wt％、優(yōu)選至少80wt％、更優(yōu)選至少90wt％、更優(yōu)選至少95wt％、更優(yōu)選至少98wt％的三水羥氨芐青霉素晶體的產(chǎn)品。這些百分比可以利用噴氣篩分與光學(xué)顯微術(shù)的組合來(lái)確定。有利地，使用Alpine Air Jet 200LS-N噴氣篩在1200Pa下在1分鐘內(nèi)對(duì)10g重量的樣品進(jìn)行噴氣篩分。有利地，通過(guò)采取5mg樣品，將該樣品懸浮在表面積為22×40mm的表面上的4滴石蠟油中，并且采用140x的放大倍數(shù)，進(jìn)行光學(xué)顯微術(shù)。
要理解的是，三水羥氨芐青霉素可能含有某些雜質(zhì)。本發(fā)明的三水羥氨芐青霉素結(jié)晶粉末可包含例如至少90wt％、優(yōu)選至少95wt％、更優(yōu)選至少98wt％的三水羥氨芐青霉素。這些重量百分比是相對(duì)于結(jié)晶粉末的重量給出的。優(yōu)選地，三水羥氨芐青霉素粉末不含輔劑。
優(yōu)選地，本發(fā)明的結(jié)晶粉末具有大于0.46g/ml、優(yōu)選大于0.5g/ml、更優(yōu)選大于0.55g/ml的體積密度。這進(jìn)一步改善了流動(dòng)性質(zhì)。此外，增加的體積密度是有利的，因?yàn)榭梢詫⒔Y(jié)晶粉末裝填到一定空間內(nèi)，例如膠囊中。對(duì)于體積密度，沒(méi)有具體的上限。體積密度可以小于0.8g/ml，例如小于0.7g/ml。體積密度優(yōu)選根據(jù)USP 24中的方法I(第1913頁(yè))來(lái)確定。
優(yōu)選地，本發(fā)明的結(jié)晶粉末具有高于0.6g/ml、優(yōu)選高于0.7g/ml、更優(yōu)選高于0.8g/ml的堆積密度。增加的堆積密度改善了流動(dòng)性質(zhì)。此外，增加的堆積密度是有利的，因?yàn)榭梢詫⒏嗟漠a(chǎn)品裝填到一定空間內(nèi)，例如膠囊中。對(duì)于堆積密度，沒(méi)有具體的上限。堆積密度可以小于1.2g/ml，例如小于1.1g/ml，例如小于1.0g/ml。堆積密度優(yōu)選根據(jù)USP 24中的方法II(第1914頁(yè))來(lái)確定。
本發(fā)明還涉及三水羥氨芐青霉素結(jié)晶粉末，它具有高于0.6g/ml、優(yōu)選高于0.7g/ml、更優(yōu)選高于0.8g/ml的堆積密度。與已知粉末相比，該結(jié)晶粉末具有改善的流動(dòng)性質(zhì)。堆積密度可以小于1.2g/ml，例如小于1.1g/ml，例如小于1.0g/ml。
優(yōu)選地，本發(fā)明的結(jié)晶粉末所具有的體積密度和堆積密度要使得dt/db比低于1.7、優(yōu)選低于1.6、優(yōu)選低于1.5、優(yōu)選低于1.45，其中dt＝堆積密度，db＝體積密度。這使流動(dòng)能力得到改善。對(duì)于比率dt/db，沒(méi)有具體的下限。dt/db比可以高于1.05，例如高于1.1。
本發(fā)明還涉及三水羥氨芐青霉素結(jié)晶粉末，它具有的體積密度和堆積密度要使得dt/db比低于1.7、優(yōu)選低于1.6、優(yōu)選低于1.5、優(yōu)選低于1.45。與已知粉末相比，該結(jié)晶粉末具有改善的流動(dòng)性質(zhì)。對(duì)于比率dt/db，沒(méi)有具體的下限。dt/db比可以高于1.05，例如高于1.1。
優(yōu)選地，本發(fā)明的結(jié)晶粉末所具有的體積密度和堆積密度要使得由((dt-db)/dt)*100％所定義的壓縮指數(shù)低于40％、優(yōu)選低于35％，更優(yōu)選低于30％。這使流動(dòng)能力得到改善。對(duì)于壓縮指數(shù)，沒(méi)有具體的下限。壓縮指數(shù)例如可高于10％。
本發(fā)明還涉及三水羥氨芐青霉素結(jié)晶粉末，其具有的體積密度和堆積密度要使得由((dt-db)/dt)*100％所定義的壓縮指數(shù)低于40％、優(yōu)選低于35％，更優(yōu)選低于30％。與已知粉末相比，該結(jié)晶粉末具有改善的流動(dòng)性質(zhì)。對(duì)于壓縮指數(shù)，沒(méi)有具體的下限。壓縮指數(shù)例如可高于10％。
d10和d50是表示顆粒尺寸分布的已知方式，d50是指某一顆粒尺寸值，要使得50vol.％顆粒的顆粒尺寸小于所述值。d50也指基于平均體積的晶粒尺寸。同樣地，d10是指某一顆粒尺寸值，要使得10vol.％顆粒的顆粒尺寸小于所述值。確定d10和d50的優(yōu)選方法是激光衍射，優(yōu)選使用Malvern設(shè)備。確定d10和d50的合適裝置是可從Malvern UK的Malvern InstrumentsLtd.獲得的Malvern顆粒尺寸儀2600C，例如采用f＝300mm的物鏡和14.30mm的光束長(zhǎng)度。有利地，可以使用多分散分析模型。
我們發(fā)現(xiàn)具有改善的流動(dòng)能力、體積密度和/或堆積密度的結(jié)晶粉末優(yōu)選地具有增大的d50。本發(fā)明還提供d50大于10μm、優(yōu)選大于20μm、更優(yōu)選大于30μm、更優(yōu)選大于35μm、更優(yōu)選大于40μm的三水羥氨芐青霉素結(jié)晶粉末。對(duì)于d50，沒(méi)有具體的上限。本發(fā)明的結(jié)晶粉末的d50可以小于150μm，例如小于100μm。本發(fā)明的結(jié)晶粉末優(yōu)選具有增大的d10，d10優(yōu)選大于3μm、優(yōu)選大于5μm、更優(yōu)選大于8μm、更優(yōu)選大于10μm。對(duì)于本發(fā)明的結(jié)晶粉末的d10，沒(méi)有具體的上限。本發(fā)明的結(jié)晶粉末的d10可以小于50μm。
本發(fā)明還提供了一種包括篩分本發(fā)明的結(jié)晶粉末的方法。這使結(jié)晶粉末的物理性質(zhì)得到更進(jìn)一步的改善。優(yōu)選地，應(yīng)用噴氣篩分。
本發(fā)明的結(jié)晶粉末可以有利地用于藥物組合物的制備。
本發(fā)明的結(jié)晶粉末可以有利地與藥學(xué)上可接受的輔劑和/或第二藥物活性劑混合。例如，本發(fā)明的結(jié)晶粉末例如可以與相對(duì)于該結(jié)晶粉末和輔劑的總重量在0和50wt％之間、優(yōu)選0和40wt％之間、優(yōu)選0和30wt％之間、更優(yōu)選0和20wt％之間、優(yōu)選大于1wt％的輔劑混合。例如，本發(fā)明的結(jié)晶粉末可以與鹽形式、優(yōu)選鉀鹽形式的棒酸混合，羥氨芐青霉素與棒酸的重量比優(yōu)選在1∶1和15∶1之間、優(yōu)選在2∶1和10∶1之間、優(yōu)選在4∶1和8∶1之間。這些重量比是對(duì)無(wú)水羥氨芐青霉素和酸形式的棒酸鹽計(jì)算出的。因此，本發(fā)明還涉及通過(guò)包括將本發(fā)明的結(jié)晶粉末與輔劑和/或第二藥物活性劑混合的方法而可獲得的混合物。本發(fā)明還提供包含(i)本發(fā)明的結(jié)晶粉末和(ii)輔劑和/或第二藥物活性劑的混合物。
作為第二藥物活性劑，優(yōu)選使用鹽形式的棒酸、優(yōu)選是鉀鹽形式的棒酸。
作為輔劑，可以使用例如填充劑、干粘合劑、崩解劑、潤(rùn)濕劑、濕粘合劑、潤(rùn)滑劑、流動(dòng)劑等等。輔劑的例子是乳糖、淀粉、斑脫土、碳酸鈣、甘露醇、微晶纖維素、聚山梨醇酯、月桂基硫酸鈉、羧甲基纖維素Na、藻酸鈉、硬脂酸鎂(magnesium sterarate)、二氧化硅、滑石。
優(yōu)選地，該混合物含有在0和50wt％之間、優(yōu)選0和40wt％之間、優(yōu)選0和30wt％之間、更優(yōu)選0和20wt％之間、優(yōu)選大于1wt％的輔劑。這些重量百分比是相對(duì)于三水羥氨芐青霉素和輔劑的總重量給出的。
羥氨芐青霉素與棒酸的重量比優(yōu)選在1∶1和15∶1之間、優(yōu)選在2∶1和10∶1之間、優(yōu)選在4∶1和8∶1之間。這些重量比是以無(wú)水羥氨芐青霉素和酸形式的棒酸鹽計(jì)算的。
本發(fā)明的結(jié)晶粉末可以有利地用于填充藥用膠囊，例如明膠膠囊。因此，本發(fā)明也涉及含有本發(fā)明的結(jié)晶粉末的膠囊或者含有本發(fā)明的混合物的膠囊?？梢砸匀魏芜m合的方式將本發(fā)明的結(jié)晶粉末或者本發(fā)明的混合物裝填到膠囊內(nèi)。技術(shù)人員可以理解，將材料填充到膠囊內(nèi)可以包括形成該材料的栓塞(plug)，所述栓塞由該材料松散地組成。技術(shù)人員能夠理解到，含有本發(fā)明的結(jié)晶粉末或者混合物的膠囊也包括含有本發(fā)明的結(jié)晶粉末或者混合物的栓塞的膠囊。本發(fā)明還涉及將本發(fā)明的結(jié)晶粉末或者本發(fā)明的混合物用于填充膠囊或者制備片劑的應(yīng)用。
本發(fā)明還涉及填充膠囊的方法，包括將本發(fā)明的結(jié)晶粉末可選地與輔劑和/或第二藥物活性劑組合裝填進(jìn)膠囊內(nèi)。本發(fā)明還涉及包括將本發(fā)明的結(jié)晶粉末與藥學(xué)上可接受輔劑、以及可選的第二藥物活性劑混合，并將所得的混合物裝填入膠囊的方法。
我們發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的三水羥氨芐青霉素結(jié)晶粉末改善的流動(dòng)性質(zhì)方便了例如干和濕成粒、團(tuán)聚、片劑形成等工藝。因此，本發(fā)明還提供了一種包括壓縮本發(fā)明的結(jié)晶粉末或者壓縮本發(fā)明的混合物以制造壓縮產(chǎn)品的方法。該壓縮產(chǎn)品例如可以是粒劑或者片劑。本發(fā)明還涉及包含壓縮形式的結(jié)晶粉末或者壓縮形式的本發(fā)明的混合物的粒劑或者片劑。
本發(fā)明還涉及一種制備粒劑的方法，該方法包括將本發(fā)明的結(jié)晶粉末或者本發(fā)明的混合物可選地與輔劑和/或第二藥物活性劑組合裝填入輥式壓實(shí)機(jī)以制備壓實(shí)物；以及研磨該壓實(shí)物以制造粒劑。制造的粒劑可被有利地篩分，以獲得期望的顆粒尺寸分布。本發(fā)明還涉及可通過(guò)此方法獲得的粒劑。
本發(fā)明還涉及一種制備粒劑的方法，該方法包括將本發(fā)明的結(jié)晶粉末或者本發(fā)明的混合物與粘合劑混合，該粘合劑例如溶解在潤(rùn)濕液中；在濕或干的同時(shí)壓實(shí)晶體；將得到的壓實(shí)物通過(guò)篩子成粒。本發(fā)明還涉及可通過(guò)此方法獲得的粒劑。
本發(fā)明還涉及一種方法，該方法包括由本發(fā)明的結(jié)晶粉末或者由本發(fā)明的混合物形成糊；在10℃至80℃的溫度下捏和該糊；在雙螺桿擠出機(jī)中擠出該糊，以及如果需要，干燥所得的粒劑。本發(fā)明還涉及可通過(guò)此方法獲得的粒劑。
本發(fā)明還涉及一種包括壓縮本發(fā)明的粒劑可選地與輔劑和/或第二藥物活性劑的混合物以制造片劑的方法。本發(fā)明還涉及可通過(guò)此方法獲得的片劑。
本發(fā)明還提供了一種包括將本發(fā)明的三水羥氨芐青霉素結(jié)晶粉末與另一物理形式的羥氨芐青霉素，優(yōu)選是包含三水羥氨芐青霉素的粒劑進(jìn)行混合的方法。本發(fā)明還提供一種混合物，該混合物包含(i)本發(fā)明的三水羥氨芐青霉素粉末和(ii)另一物理形式的三水羥氨芐青霉素，優(yōu)選是包含三水羥氨芐青霉素的粒劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，此混合物不含輔劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，此混合物包含輔劑和/或第二藥物活性劑?；旌衔镏?要混合的)含三水羥氨芐青霉素的粒劑可以是任何適合的粒劑，例如d50在100和1000μm之間。粒劑的d50優(yōu)選地通過(guò)進(jìn)行篩分析來(lái)確定。該粒劑可以包含例如至少90wt％的三水羥氨芐青霉素，優(yōu)選至少95wt％、更優(yōu)選至少98wt％的三水羥氨芐青霉素。優(yōu)選地，粒劑中不含輔劑。粒劑可以通過(guò)任何適當(dāng)?shù)墓に嚝@得，在工藝中，例如通過(guò)輥壓、團(tuán)聚、擠出、聚集、濕或干成?；旌戏勰?，形成粒劑。
本發(fā)明的一方面，本發(fā)明的結(jié)晶粉末具有高的溶解速率。優(yōu)選地，本發(fā)明的結(jié)晶粉末的T85％小于55分鐘，優(yōu)選小于50分鐘，優(yōu)選小于40分鐘，優(yōu)選小于30分鐘，優(yōu)選小于25分鐘，優(yōu)選小于20分鐘。T85％例如可以大于5分鐘。如這里所用的，T85％是指在37℃的900ml水中溶解85wt％預(yù)定量(基于500mg無(wú)水的羥氨芐青霉素)的三水羥氨芐青霉素所需的時(shí)間。T85％的確定優(yōu)選在如USP 27、“羥氨芐青霉素膠囊”章中所定義的的條件下進(jìn)行，包括使用裝置1，應(yīng)用100rpm的攪拌速率(USP 27，第711段)。優(yōu)選地，定期取樣，如每隔5分鐘，以通過(guò)紫外吸收來(lái)確定溶解的羥氨芐青霉素的量。未發(fā)現(xiàn)體積密度大于0.45g/ml的已知三水羥氨芐青霉素產(chǎn)品，例如體積密度大于0.45g/ml的三水羥氨芐青霉素粒劑，具有如此高的溶解速率。
因此，本發(fā)明還涉及三水羥氨芐青霉素產(chǎn)品，所述產(chǎn)品具有(i)小于55分鐘、優(yōu)選小于50分鐘、優(yōu)選小于40分鐘、優(yōu)選小于30分鐘、優(yōu)選小于25分鐘的T85％；和(ii)大于0.45g/ml、優(yōu)選大于0.5g/ml、更優(yōu)選大于0.55g/ml的體積密度。對(duì)于體積密度，沒(méi)有具體的上限。體積密度可以小于0.8g/ml，例如小于0.7g/ml。T85％例如可以大于5分鐘。
本發(fā)明還涉及三水羥氨芐青霉素產(chǎn)品，所述產(chǎn)品具有(i)小于55分鐘、優(yōu)選小于50分鐘、優(yōu)選小于40分鐘、優(yōu)選小于30分鐘、優(yōu)選小于25分鐘的T85％；和(ii)大于0.6g/ml、優(yōu)選大于0.7g/ml、更優(yōu)選大于0.8g/ml的堆積密度。對(duì)于堆積密度，沒(méi)有具體的上限。堆積密度可以小于1.2g/ml，例如小于1.1g/ml，例如小于1.0g/ml。
本發(fā)明還涉及三水羥氨芐青霉素產(chǎn)品，所述產(chǎn)品具有(i)小于55分鐘、優(yōu)選小于50分鐘、優(yōu)選小于40分鐘、優(yōu)選小于30分鐘、優(yōu)選小于25分鐘的T85％；和(ii)體積密度和堆積密度要使得dt/db比低于1.7、優(yōu)選低于1.6、優(yōu)選低于1.5、優(yōu)選低于1.45，其中dt＝堆積密度，db＝體積密度。這使流動(dòng)能力得以改善。對(duì)于比率dt/db，沒(méi)有具體的下限。比率dt/db可以高于1.05，例如高于1.1。
本發(fā)明還涉及三水羥氨芐青霉素產(chǎn)品，所述產(chǎn)品具有(i)小于55分鐘、優(yōu)選小于50分鐘、優(yōu)選小于40分鐘、優(yōu)選小于30分鐘、優(yōu)選小于25分鐘的T85％；和(ii)體積密度和堆積密度要使得如由((dt-db)/dt)*100％所定義的壓縮指數(shù)低于40％、優(yōu)選低于35％，更優(yōu)選低于30％。這使流動(dòng)能力得以改善。對(duì)于壓縮指數(shù)，沒(méi)有具體的下限。壓縮指數(shù)例如可高于10％。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的三水羥氨芐青霉素產(chǎn)品具有上述優(yōu)選值的體積密度、堆積密度、以上結(jié)合提到的dt/db比和壓縮指數(shù)。
本發(fā)明的三水羥氨芐青霉素產(chǎn)品可以是任何合適形式的三水羥氨芐青霉素。可以理解，三水羥氨芐青霉素產(chǎn)品可能還含有某些雜質(zhì)。優(yōu)選地，三水羥氨芐青霉素產(chǎn)品包含至少90wt％、優(yōu)選至少95wt％、更優(yōu)選至少98wt％的三水羥氨芐青霉素。這些重量百分比是相對(duì)于產(chǎn)品重量給出的。優(yōu)選地，本發(fā)明的三水羥氨芐青霉素產(chǎn)品不含輔劑。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的產(chǎn)品是本發(fā)明的三水羥氨芐青霉素結(jié)晶粉末。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的產(chǎn)品是混合物，該混合物包含(i)三水羥氨芐青霉素粉末，優(yōu)選是本發(fā)明的三水羥氨芐青霉素結(jié)晶粉末和(ii)另一物理形式的三水羥氨芐青霉素，優(yōu)選是包含三水羥氨芐青霉素的粒劑。
本發(fā)明還提供了一種包括將三水羥氨芐青霉素粉末，優(yōu)選本發(fā)明的三水羥氨芐青霉素結(jié)晶粉末，與另一物理形式的羥氨芐青霉素，優(yōu)選是包含三水羥氨芐青霉素的粒劑進(jìn)行混合以獲得本發(fā)明產(chǎn)品的方法。選擇要混合的三水羥氨芐青霉素和粒劑的量以實(shí)現(xiàn)優(yōu)選組合的T85％和體積密度、堆積密度、dt/db比和/或壓縮指數(shù)?；旌衔镏?要混合)的三水羥氨芐青霉素粉末可以是例如d50在1μm和100μm之間的粉末。本發(fā)明的三水羥氨芐青霉素結(jié)晶粉末是優(yōu)選的。
混合物中(要混合)的含有三水羥氨芐青霉素的粒劑可以是任何合適的粒劑，例如d50在100和1000μm之間的粒劑。粒劑的d50優(yōu)選地通過(guò)進(jìn)行篩分析來(lái)確定。粒劑可以包含例如至少90wt％的三水羥氨芐青霉素，優(yōu)選至少95wt％、更優(yōu)選至少98wt％的三水羥氨芐青霉素。優(yōu)選地，粒劑中不含輔劑。粒劑可以通過(guò)任何適當(dāng)工藝獲得，在工藝中，例如通過(guò)輥壓、團(tuán)聚、擠出、聚集、濕或干成粒來(lái)混合粉末以形成粒劑。
本發(fā)明的產(chǎn)品可以有利地用于藥物組合物的制備。
本發(fā)明的產(chǎn)品可以有利地與藥學(xué)上可接受輔劑和/或第二藥物活性劑混合。本發(fā)明的產(chǎn)品可以與例如相對(duì)于產(chǎn)品與輔劑總重量在0和50wt％之間、優(yōu)選0和40wt％之間、優(yōu)選0和30wt％之間、更優(yōu)選0和20wt％之間、優(yōu)選大于1wt％的輔劑混合。本發(fā)明的產(chǎn)品可以與例如鹽形式、優(yōu)選鉀鹽形式的棒酸混合，羥氨芐青霉素與棒酸的重量比優(yōu)選在1∶1和15∶1之間、優(yōu)選在2∶1和10∶1之間、優(yōu)選在4∶1和8∶1之間。這些重量比是以無(wú)水羥氨芐青霉素和酸形式的棒酸鹽計(jì)算的。因此，本發(fā)明還涉及可通過(guò)包括將本發(fā)明的產(chǎn)品與輔劑和/或第二藥物活性劑進(jìn)行混合的方法而獲得的混合物。本發(fā)明還提供了包含(i)本發(fā)明的產(chǎn)品和(ii)輔劑和/或第二藥物活性劑的混合物。
作為第二藥物活性劑，優(yōu)選使用鹽形式的棒酸、優(yōu)選是鉀鹽形式的棒酸。
作為輔劑，可以使用例如填充劑、干粘合劑、崩解劑、潤(rùn)濕劑、濕粘合劑、潤(rùn)滑劑、流動(dòng)劑等等。輔劑的例子是乳糖、淀粉、斑脫土、碳酸鈣、甘露醇、微晶纖維素、聚山梨醇酯、月桂基硫酸鈉、羧甲基纖維素Na、藻酸鈉、硬脂酸鎂、二氧化硅、滑石。
優(yōu)選地，該混合物含有0和50wt％之間、優(yōu)選0和40wt％之間、優(yōu)選0和30wt％之間、更優(yōu)選0和20wt％之間、優(yōu)選大于1wt％的輔劑。這些重量百分比是相對(duì)于三水羥氨芐青霉素和輔劑的總重量給出的。
羥氨芐青霉素與棒酸的重量比優(yōu)選在1∶1和15∶1之間、優(yōu)選在2∶1和10∶1之間、優(yōu)選在4∶1和8∶1之間。這些重量比是以無(wú)水羥氨芐青霉素和酸形式的棒酸鹽計(jì)算的。
本發(fā)明的產(chǎn)品可以有利地用于裝填藥用膠囊，例如明膠膠囊。因此，本發(fā)明也涉及含有本發(fā)明產(chǎn)品的膠囊或者含有本發(fā)明混合物的膠囊?？梢砸匀魏芜m合的方式將本發(fā)明的產(chǎn)品或者本發(fā)明的混合物裝填入膠囊。技術(shù)人員可以理解，將材料裝填到膠囊內(nèi)可以包括形成該材料的栓塞，所述栓塞由該材料松散地組成。技術(shù)人員能夠理解，含有本發(fā)明的產(chǎn)品或者混合物的膠囊也包括含有本發(fā)明的產(chǎn)品或者混合物的栓塞的膠囊。本發(fā)明還涉及將本發(fā)明的產(chǎn)品或者本發(fā)明的混合物用于填充膠囊或者制備片劑的應(yīng)用。
本發(fā)明還涉及填充膠囊的方法，包括將本發(fā)明的產(chǎn)品可選地與輔劑和/或第二藥物活性劑組合裝填入膠囊。本發(fā)明還涉及一種包括將本發(fā)明的產(chǎn)品與藥學(xué)上可接受輔劑、以及可選的第二藥物活性劑混合，并將所得的混合物裝填入膠囊的方法。
我們發(fā)現(xiàn)本發(fā)明產(chǎn)品的改善的流動(dòng)性質(zhì)方便了例如干和濕成粒、團(tuán)聚、片劑形成等工藝。因此，本發(fā)明還提供了一種包括壓縮本發(fā)明的產(chǎn)品或者壓縮本發(fā)明的混合物以制造壓縮產(chǎn)品的方法。該壓縮產(chǎn)品例如可以是粒劑或者片劑。本發(fā)明還涉及包含壓縮形式的本發(fā)明產(chǎn)品或者壓縮形式的本發(fā)明混合物的粒劑或者片劑。
本發(fā)明還涉及一種制備粒劑的方法，該方法包括將本發(fā)明的產(chǎn)品或者本發(fā)明的混合物可選地與輔劑和/或第二藥物活性劑組合裝填入輥式壓實(shí)機(jī)以制備壓實(shí)物；以及研磨該壓實(shí)物以制造粒劑。制造的粒劑可被有利地篩分以獲得期望的顆粒尺寸分布。本發(fā)明還涉及通過(guò)此方法可獲得的粒劑。
本發(fā)明還涉及一種制備粒劑的方法，該方法包括將本發(fā)明的產(chǎn)品或者本發(fā)明的混合物與粘合劑混合，該粘合劑例如溶解在潤(rùn)濕液中；在濕或干的同時(shí)壓實(shí)晶體；將得到的壓實(shí)物通過(guò)篩子成粒。本發(fā)明還涉及通過(guò)此方法可獲得的粒劑。
本發(fā)明還涉及一種方法，該方法包括由本發(fā)明的產(chǎn)品或者由本發(fā)明的混合物形成糊；在10℃至80℃的溫度下捏和該糊；在雙螺桿擠出機(jī)內(nèi)擠壓該糊；以及如果需要，干燥所得的粒劑。本發(fā)明還涉及通過(guò)此方法可獲得的粒劑。
本發(fā)明還涉及一種包括壓縮本發(fā)明的粒劑和可選的與輔劑和/或第二藥物活性劑的混合物以制造片劑的方法。本發(fā)明還涉及通過(guò)此方法可獲得的片劑。
三水羥氨芐青霉素結(jié)晶粉末可以通過(guò)如下方法得到制備含有溶解的羥氨芐青霉素的溶液，從所述溶液中結(jié)晶出三水羥氨芐青霉素以形成晶體，從所述溶液中分離出該晶體，干燥所分離的晶體。如這里所用的，術(shù)語(yǔ)結(jié)晶粉末包括但不限于通過(guò)此方法獲得的和/或可獲得的干燥產(chǎn)品。
令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，具有改善的流動(dòng)性質(zhì)、特別是高體積密度和/或高堆積密度的結(jié)晶粉末可以通過(guò)選擇結(jié)晶、分離和/或干燥的條件而獲得。
已發(fā)現(xiàn)，具有改善的流動(dòng)性質(zhì)、特別是高體積密度和/或高堆積密度的結(jié)晶粉末的制備優(yōu)選地包括在使得干燥晶體具有增大的顆粒尺寸、特別是增大的d50和/或d10的條件下進(jìn)行特別是結(jié)晶、分離和干燥的工藝。
優(yōu)選的結(jié)晶條件可以包括較長(zhǎng)的停留時(shí)間、較低濃度的羥氨芐青霉素水溶液、較低濃度的蛋白質(zhì)水溶液和/或使用高純度的水溶液。更優(yōu)選的條件在下文中描述。
還發(fā)現(xiàn)，特別是對(duì)于具有增大尺寸的晶體，機(jī)械沖擊的程度，例如在結(jié)晶、分離和/或干燥過(guò)程中會(huì)影響體積密度和堆積密度。如果晶體例如在干燥和/或分離或者晶體傳輸過(guò)程中受到機(jī)械力，則令人驚奇地發(fā)現(xiàn)與沒(méi)有機(jī)械沖擊的情況相比，體積密度和堆積密度都增大了。然而，如果該機(jī)械力過(guò)大，則發(fā)現(xiàn)體積密度和堆積密度降低。分離過(guò)程中的機(jī)械沖擊例如可以在離心期間獲得。干燥過(guò)程中的機(jī)械沖擊例如可以通過(guò)使用接觸式干燥機(jī)，例如Vrieco-Nauta接觸式干燥機(jī)或者快速干燥機(jī)而獲得。機(jī)械沖擊也可以通過(guò)采用氣體輸送，例如將三水羥氨芐青霉素從分離步驟氣體輸送到干燥步驟而獲得。雖然不希望受限于任何科學(xué)理論，但認(rèn)為有限程度的機(jī)械沖擊會(huì)具有使較大的針狀晶體破裂的效果，因而導(dǎo)致體積密度和/或堆積密度增大。然而，認(rèn)為過(guò)大程度的機(jī)械力會(huì)產(chǎn)生過(guò)細(xì)的晶體，因而降低了體積密度和/或堆積密度。利用本發(fā)明提出的這種觀點(diǎn)并通過(guò)改變機(jī)械力，技術(shù)人員能夠發(fā)現(xiàn)實(shí)現(xiàn)最佳體積密度和/或堆積密度的條件。
因此，本發(fā)明提供了一種制備三水羥氨芐青霉素結(jié)晶粉末的方法，所述方法包括從含有溶解的羥氨芐青霉素的溶液中結(jié)晶出三水羥氨芐青霉素；從所述溶液中分離出晶體；干燥所分離出的晶體；其中，該方法，優(yōu)選結(jié)晶、分離和/或干燥在所得結(jié)晶粉末的體積密度大于0.45g/ml、優(yōu)選大于0.5g/ml、更優(yōu)選大于0.55g/ml的條件下進(jìn)行。對(duì)于體積密度，沒(méi)有具體的上限。該方法，優(yōu)選結(jié)晶、分離和/或干燥例如可以在體積密度小于0.8g/ml、例如小于0.7g/ml的條件下進(jìn)行。
本發(fā)明還提供了一種制備三水羥氨芐青霉素結(jié)晶粉末的方法，所述方法包括從含有溶解的羥氨芐青霉素的溶液中結(jié)晶出三水羥氨芐青霉素；從所述溶液中分離出晶體；干燥所分離出的晶體；其中，該方法，優(yōu)選結(jié)晶、分離和/或干燥在所得結(jié)晶粉末的堆積密度大于0.6g/ml、優(yōu)選大于0.7g/ml、更優(yōu)選大于0.8g/ml的條件下進(jìn)行。對(duì)于堆積密度，沒(méi)有具體的上限。該方法，優(yōu)選結(jié)晶、分離和/或干燥例如可以在堆積密度小于1.2g/ml、例如小于1.1g/ml、例如小于1.0g/ml的條件下進(jìn)行。
本發(fā)明還提供了一種制備三水羥氨芐青霉素結(jié)晶粉末的方法，所述方法包括從含有溶解的羥氨芐青霉素的溶液中結(jié)晶出三水羥氨芐青霉素；從所述溶液中分離出晶體；干燥所分離出的晶體；其中，該方法，優(yōu)選結(jié)晶、分離和/或干燥在所得結(jié)晶粉末的dt/db比低于1.7、優(yōu)選低于1.6、優(yōu)選低于1.5、優(yōu)選低于1.45的條件下進(jìn)行，其中dt＝堆積密度，db＝體積密度。對(duì)于該比率，沒(méi)有具體的下限。該方法，優(yōu)選結(jié)晶、分離和/或干燥例如可以在dt/db比高于1.05，例如高于1.1的條件下進(jìn)行。
本發(fā)明還提供一種制備三水羥氨芐青霉素結(jié)晶粉末的方法，所述方法包括從含有溶解的羥氨芐青霉素的溶液中結(jié)晶出三水羥氨芐青霉素；從所述溶液中分離出晶體；干燥所分離出的晶體；其中，該方法，優(yōu)選結(jié)晶、分離和/或干燥在如((dt-db)/dt)*100％所定義的壓縮指數(shù)低于40％、優(yōu)選低于35％、更優(yōu)選低于30％的條件下進(jìn)行，其中dt＝堆積密度，db＝體積密度。對(duì)于壓縮指數(shù)，沒(méi)有具體的下限。壓縮指數(shù)例如可高于10％。
本發(fā)明還提供了一種制備三水羥氨芐青霉素結(jié)晶粉末的方法，所述方法包括從含有溶解的羥氨芐青霉素的溶液中結(jié)晶出三水羥氨芐青霉素；從所述溶液中分離出晶體；干燥所分離出的晶體；其中，該方法，優(yōu)選結(jié)晶、分離和/或干燥在所得結(jié)晶粉末的d50大于10μm、優(yōu)選大于20μm、更優(yōu)選大于30μm、特別大于35μm、更優(yōu)選大于40μm的條件下進(jìn)行。對(duì)于d50，沒(méi)有具體的上限。該方法，優(yōu)選結(jié)晶、分離和/或干燥例如可以在所得結(jié)晶粉末的d50小于150μm、例如小于100μm的條件下進(jìn)行。優(yōu)選地，該方法，優(yōu)選結(jié)晶、分離和/或干燥在干燥晶體的d10大于3μm、優(yōu)選大于5μm、更優(yōu)選大于8μm、更優(yōu)選大于10μm的條件下進(jìn)行。對(duì)于d10，沒(méi)有具體的上限。該方法，優(yōu)選結(jié)晶、分離和/或干燥可以在所得結(jié)晶粉末的d10小于50μm的條件下進(jìn)行。
可用來(lái)表示產(chǎn)品干燥程度的水分活度可以具有任何合適的值。干燥可以在使所得三水羥氨芐青霉素結(jié)晶粉末具有例如高于0.05、例如高于0.1、例如高于0.15、例如高于0.2、例如高于0.25、例如高于0.3、例如低于0.7、例如低于0.6、例如低于0.5的水分活度下進(jìn)行。本發(fā)明的三水羥氨芐青霉素結(jié)晶粉末的水分活度可以例如高于0.05、例如高于0.1、例如高于0.15、例如高于0.2、例如高于0.25、例如高于0.3。本發(fā)明的三水羥氨芐青霉素結(jié)晶粉末的水分活度可以例如低于0.7、例如低于0.6、例如低于0.5。這些值指的是25℃下測(cè)得的水分活度。已知水分活度定義為平衡相對(duì)濕度除以100％。確定樣品水分活度的優(yōu)選方法是將定量的樣品放到較小體積的封閉室中，測(cè)量作為時(shí)間函數(shù)的相對(duì)濕度，直至相對(duì)濕度已為常數(shù)(例如30分鐘后)，后者即為該樣品的平衡相對(duì)濕度。優(yōu)選地，使用Novasina TH200 Thermoconstanter，其樣品托架體積為12ml并在其中裝有3g樣品。
優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明，制備三水羥氨芐青霉素結(jié)晶粉末的方法包括通過(guò)在固定在載體上的酶的存在下，將6-氨基青霉酸或其鹽與活化形式的對(duì)羥苯基甘氨酸反應(yīng)來(lái)制備羥氨芐青霉素；形成含羥氨芐青霉素的水溶液，所述水溶液含有鹽酸；和從所述水溶液中結(jié)晶出三水羥氨芐青霉素。
優(yōu)選地，從其中結(jié)晶出三水羥氨芐青霉素的溶液是水溶液?？梢允褂萌魏芜m合的水溶液。適合的水溶液包括其中水與有機(jī)溶劑的重量比在100∶0和70∶30之間、優(yōu)選在100∶0和80∶20之間、優(yōu)選在100∶0和90∶10之間、優(yōu)選在100∶0和95∶5之間、優(yōu)選在100∶0和99∶1之間的溶液。
優(yōu)選地，從其中結(jié)晶出三水羥氨芐青霉素的溶液每1,000,000重量份的羥氨芐青霉素(羥氨芐青霉素的總濃度，不論是否以溶解的形式)含有少于200重量份的蛋白質(zhì)，優(yōu)選少于100重量份的蛋白質(zhì)，更優(yōu)選少于50重量份的蛋白質(zhì)，更優(yōu)選少于35重量份的蛋白質(zhì)。
優(yōu)選地，從其中結(jié)晶出三水羥氨芐青霉素的溶液是羥氨芐青霉素濃度(羥氨芐青霉素總濃度，不論是否以溶解的形式)小于0.6mol/l，優(yōu)選小于0.5mol/l，更優(yōu)選小于0.4mol/l，更優(yōu)選小于0.3mol/l的水溶液。
從其中結(jié)晶出三水羥氨芐青霉素的水溶液優(yōu)選為含鹽酸或者氯化物的溶液。從其中結(jié)晶出三水羥氨芐青霉素的水溶液優(yōu)選地對(duì)于每摩爾羥氨芐青霉素(羥氨芐青霉素總濃度，不論是否以溶解的形式)包含在0.9mol和5mol之間的鹽酸或者氯化物，優(yōu)選在0.9mol和3mol之間的鹽酸或者氯化物，更優(yōu)選在0.9mol和1.5mol之間的鹽酸或者氯化物。從其中結(jié)晶出羥氨芐青霉素的水溶液優(yōu)選地對(duì)于每摩爾羥氨芐青霉素包含多于1.0mol的鹽酸或者氯化物。
優(yōu)選地，在2和7之間，優(yōu)選在3和6之間的pH值下從水溶液中結(jié)晶出三水羥氨芐青霉素。優(yōu)選地，該方法包括在pH值優(yōu)選在2和5之間、優(yōu)選在3和4之間的第一步驟中，以及在pH值高于第一步驟的pH值，優(yōu)選在4和7之間，優(yōu)選在4.5和6之間的第二步驟中從水溶液中結(jié)晶出三水羥氨芐青霉素。
優(yōu)選地，在5℃和40℃之間，優(yōu)選在10℃和30℃之間，更優(yōu)選在15℃和25℃之間的溫度下從水溶液中結(jié)晶出三水羥氨芐青霉素。
從其中結(jié)晶出三水羥氨芐青霉素的溶液可以以任何合適的方式制備。含有溶解的羥氨芐青霉素的水溶液可以通過(guò)溶解三水羥氨芐青霉素來(lái)制備。可以將三水羥氨芐青霉素加到溶液中，并使所加入的三水羥氨芐青霉素溶解。也可以通過(guò)直接在溶液中形成三水羥氨芐青霉素晶體，并使三水羥氨芐青霉素晶體溶解在水性懸浮液中來(lái)制備所述懸浮液。在制備羥氨芐青霉素的方法中，該方法優(yōu)選地包括制備含有溶解的羥氨芐青霉素的水溶液，所述水溶液的羥氨芐青霉素濃度小于0.6mol/l、優(yōu)選小于0.5mol/l、更優(yōu)選小于0.4mol/l、更優(yōu)選小于0.3mol/l。該方法優(yōu)選地包括制備含有溶解的羥氨芐青霉素的水溶液，所述水溶液具有在0和1.5之間、優(yōu)選在0.5和1.2之間的pH值。羥氨芐青霉素的溶解可以以任何合適的方式進(jìn)行，例如通過(guò)加入酸，優(yōu)選通過(guò)加鹽酸到含有三水羥氨芐青霉素晶體的水性懸浮液中。對(duì)于每摩爾羥氨芐青霉素，可以加入的酸，優(yōu)選鹽酸的量在0.9mol和5mol之間，優(yōu)選在0.9mol和3mol之間，更優(yōu)選在0.9mol和1.5mol之間。優(yōu)選對(duì)于每摩爾羥氨芐青霉素加入的鹽酸多于1.0mol。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，該方法包括在少于60分鐘、優(yōu)選少于30分鐘、更優(yōu)選少于15分鐘、更優(yōu)選少于10分鐘、更優(yōu)選少于8分鐘內(nèi)保持(水)溶液或者(水性)懸浮液的pH值小于1.5、優(yōu)選小于1.2，因?yàn)檫@可以提高羥氨芐青霉素的純度。優(yōu)選地，該方法包括使用快速混合器，例如靜態(tài)混合器將水溶液或者水性懸浮液與酸進(jìn)行混合。這可以減少水溶液或者水性懸浮液保持低pH值的時(shí)間。酸與水性懸浮液的混合可以在任何適合的溫度下進(jìn)行，例如高于-5℃，例如高于5℃，例如高于10℃，例如高于15℃，例如低于50℃，例如低于40℃。優(yōu)選地，該方法包括在所述結(jié)晶之前過(guò)濾溶液。優(yōu)選地，該方法包括過(guò)濾含有溶解的羥氨芐青霉素的水溶液，所述水溶液優(yōu)選地具有在0和1.5之間、優(yōu)選在0.5和1.2之間的pH值。該溶液可以通過(guò)任何適合的過(guò)濾器。優(yōu)選地，使用孔尺寸小于40μm、優(yōu)選小于20μm、優(yōu)選小于10μm和更優(yōu)選小于5μm的過(guò)濾器。
通過(guò)提高pH值，例如通過(guò)加入堿，例如NaOH，三水羥氨芐青霉素可以有利地從所述水溶液中結(jié)晶出。
結(jié)晶可以間歇或者連續(xù)地進(jìn)行。當(dāng)該工藝過(guò)程間歇進(jìn)行時(shí)，優(yōu)選向水溶液中添加晶種。優(yōu)選地，結(jié)晶連續(xù)地進(jìn)行。
優(yōu)選地通過(guò)在水性反應(yīng)介質(zhì)中、在酶的存在下將6-氨基青霉酸或其衍生物，例如6-氨基青霉酸的鹽與選自活化形式的對(duì)羥苯基甘氨酸的酰化劑反應(yīng)來(lái)制備羥氨芐青霉素?；罨问降膶?duì)羥苯基甘氨酸優(yōu)選為對(duì)羥苯基甘氨酸的酯或者酰胺。合適的酯包括例如1至4烷基酯，例如甲酯、乙酯、正丙酯或異丙酯。也可以使用二醇酯，例如乙二醇酯。可以使用在-CONH2基團(tuán)中未被取代的酰胺。
酶可以是任何具有水解活性的酶(水解酶)。酶可以例如是?；D(zhuǎn)移酶、特別是青霉素G?；D(zhuǎn)移酶，酰胺酶或者酯酶。酶可以從各種天然的微生物，如真菌和細(xì)菌中分離出。已發(fā)現(xiàn)的產(chǎn)生青霉素酰基轉(zhuǎn)移酶的生物體例如是醋酸桿菌屬、氣單胞菌屬、產(chǎn)堿基因(Alcaligenes)、白扁絲霉(aphanocladium)、芽孢桿菌屬sp.、頭孢霉屬、埃希氏菌屬、黃桿菌屬、克呂沃爾氏菌屬、枝動(dòng)桿菌屬、精蛋白桿菌屬、假單胞桿菌屬或者黃單胞菌屬。
在酶的存在下制備羥氨芐青霉素的方法在WO-A-9201061、WO-A-9417800、WO-A-9704086、WO-A-9820120、EP-A-771357中有描述，通過(guò)引用將其內(nèi)容結(jié)合于此。
反應(yīng)可以在任何合適的pH值下進(jìn)行，優(yōu)選pH值在5和9之間，優(yōu)選在5.5和8之間，更優(yōu)選在6和7.5之間。反應(yīng)可以在任何適合的溫度下進(jìn)行，例如溫度在0℃和40℃之間，優(yōu)選在0℃和30℃之間，更優(yōu)選在0℃和15℃之間。
所形成的羥氨芐青霉素可以在反應(yīng)進(jìn)行的條件下結(jié)晶。羥氨芐青霉素的結(jié)晶可以例如在5和8之間、優(yōu)選在5.5和7.5之間的pH值下進(jìn)行。
優(yōu)選地，酶是固定在載體上的酶?？梢允褂萌魏芜m合的載體。優(yōu)選地，該載體包含膠凝劑和含有游離氨基的聚合體。優(yōu)選地，聚合體選自藻酸胺、殼聚糖、果膠或者聚乙烯亞胺。優(yōu)選地，膠凝劑是明膠。此載體及其制備在EP-A-222462和WO-A-9704086中有描述。在固定化之前，優(yōu)選用離子交換色譜純化分離出的酶。
優(yōu)選地，酶是固定在載體上的酶，并且該方法優(yōu)選地包括將包含所形成的羥氨芐青霉素的產(chǎn)品從固定化酶上分離。所述從固定化酶上分離產(chǎn)品可以通過(guò)使用任何適合的方法進(jìn)行，例如通過(guò)利用重力或者對(duì)固定化酶的主要部分不可滲透的濾篩。優(yōu)選地，從固定化酶分離出的產(chǎn)品對(duì)于每1,000,000重量份的羥氨芐青霉素含有少于200重量份的蛋白質(zhì)，優(yōu)選少于100重量份蛋白質(zhì)、更優(yōu)選少于50重量份蛋白質(zhì)、更優(yōu)選少于35重量份蛋白質(zhì)。這優(yōu)選地通過(guò)使用充分固定在載體上的酶以避免少量的蛋白質(zhì)與三水羥氨芐青霉素分離來(lái)實(shí)現(xiàn)。這樣的優(yōu)點(diǎn)是最終得到的三水羥氨芐青霉素對(duì)于每1,000,000重量份的羥氨芐青霉素含有少于200重量份的蛋白質(zhì)、優(yōu)選少于100重量份蛋白質(zhì)、更優(yōu)選少于50重量份蛋白質(zhì)、更優(yōu)選少于35重量份蛋白質(zhì)。從固定化酶分離出的產(chǎn)品可以是含溶解形式的羥氨芐青霉素的水溶液。從固定化酶分離出的產(chǎn)品也可以是濕餅(wetcake)。所分離的產(chǎn)品優(yōu)選是包含三水羥氨芐青霉素晶體的水性懸浮液。優(yōu)選地，該方法包括溶解所述三水羥氨芐青霉素晶體以形成含有溶解的羥氨芐青霉素的水溶液。
本發(fā)明還涉及通過(guò)本發(fā)明的方法可獲得的三水羥氨芐青霉素結(jié)晶粉末。
通過(guò)下面非限制性的實(shí)施例將進(jìn)一步闡明本發(fā)明。
實(shí)施例和對(duì)比實(shí)驗(yàn)實(shí)施例I-V固定化酶的制備如WO-A-9212782中所述的，分離出大腸桿菌青霉素?；D(zhuǎn)移酶，用離子交換色譜進(jìn)行純化，并如EP-A-222462和WO-A-9704086中所述的進(jìn)行固定化。
對(duì)于青霉素G?；D(zhuǎn)移酶的活度采用如下定義一個(gè)單位(U)對(duì)應(yīng)于在標(biāo)準(zhǔn)條件下(100g.l-1青霉素G鉀鹽，0.05M磷酸鉀緩沖液，pH值8.0，28℃)，每分鐘水解1微摩爾青霉素G的酶的量。
羥氨芐青霉素的制造將162.2g 6-APA(6-氨基青霉酸)和184.8g HPGM(D(-)-對(duì)羥苯基甘氨酸甲酯)懸浮于450ml水中。冷卻該懸浮液至10℃。向此反應(yīng)混合物中加入32850單位的固定化青霉素?；D(zhuǎn)移酶，并加水至最終體積為1500ml。攪拌該混合物6小時(shí)。在反應(yīng)過(guò)程中，pH值升至6.9，反應(yīng)結(jié)束時(shí)pH值已降至6.2。向此混合物中加入750ml水，在2小時(shí)內(nèi)用篩子(篩孔為100微米)過(guò)濾該懸浮液，以分離掉固定化酶。將所得的含有三水羥氨芐青霉素晶體的懸浮液冷卻至0℃。該懸浮液含有相對(duì)于三水羥氨芐青霉素少于50ppm的蛋白質(zhì)(對(duì)于每1,000,000重量份的三水羥氨芐青霉素少于50重量份蛋白質(zhì))。
使用靜態(tài)混合器將如上所得的水中含有羥氨芐青霉素的水性懸浮液(每升懸浮液中有100g三水羥氨芐青霉素)與32wt％的HCL溶液混合(在25℃的溫度下)，從而得到pH值為1的溶液。在靜態(tài)混合器中的停留時(shí)間為1.5分鐘。將所得的酸性溶液泵吸通過(guò)兩個(gè)過(guò)濾器，第一過(guò)濾器的孔隙為40μm，第二過(guò)濾器的孔隙為4.5μm。在過(guò)濾器中的停留時(shí)間約為3分鐘。將該酸性經(jīng)過(guò)濾的溶液進(jìn)料至通過(guò)加入8M NaOH溶液而pH值保持為3.7的第一攪拌釜中。該第一釜內(nèi)的溫度在17℃和23℃之間。在第一釜內(nèi)的停留時(shí)間為45分鐘。將第一釜中的物料進(jìn)料至通過(guò)加入8MNaOH溶液而pH值保持為5.0的第二攪拌釜中。第二攪拌釜內(nèi)的溫度在17℃和23℃之間。在第二攪拌釜內(nèi)的停留時(shí)間為15分鐘。將第二攪拌釜內(nèi)的物料進(jìn)料至溫度保持在1℃至5℃的第三攪拌釜中，在第三攪拌釜內(nèi)的停留時(shí)間大于4小時(shí)。將第三攪拌釜的物料進(jìn)料至反濾離心機(jī)，以分離出羥氨芐青霉素晶體，從而得到含有86wt％固體物料的濕濾餅。用水洗滌該濕濾餅，并將其氣體輸送至錐形真空接觸式干燥器(Vrieco-Nauta)，在其中在30℃至40℃的溫度、30mbar的壓力下干燥7小時(shí)。
顆粒尺寸分布、體積密度和堆積密度的測(cè)量使用Malvern顆粒尺寸儀2600C確定來(lái)自混合器的樣品的顆粒尺寸分布(包括d10和d50)，該顆粒尺寸儀2600C具有f＝300mm的物鏡，Malvern樣品測(cè)量單元PS1和Malvern干粉進(jìn)樣器PS64。光束長(zhǎng)度為14.30mm。使用多分散分析模型。
體積密度按USP 24的方法I(第1913頁(yè))來(lái)確定。
堆積密度按USP 24的方法II(第1914頁(yè))來(lái)確定。
利用上述方法制備五批不同的料。表1示出了所得晶體的堆積密度、體積密度、d50和d10。
實(shí)施例VI將實(shí)施例V的粉末進(jìn)行噴氣篩分(由Hosakava Alpine制造的200 LS-N噴氣篩)。使用75μm的濾篩進(jìn)行篩分10分鐘。使用振動(dòng)篩(425μm)將在所述篩分過(guò)程中形成的少許團(tuán)聚物從篩頂部分(overheadsfraction，未通過(guò)篩)除去，然后確定篩頂部分所得晶體的堆積密度、體積密度、d50和d10。結(jié)果如表1所示。此實(shí)施例表明壓縮性和Hausner比進(jìn)一步下降了。所得粉末流過(guò)8mm Klein杯。
表1
對(duì)比實(shí)驗(yàn)A在制備羥氨芐青霉素的化學(xué)工藝中，得到了在稀HCl和異丙醇中含有羥氨芐青霉素的溶液。將此溶液進(jìn)料至攪拌釜中。在20℃下將pH值保持在3.7。然后通過(guò)添加NaOH使pH值升至5.0。在1℃至5℃下，將所得混合物在容器中保存3至12個(gè)小時(shí)。用離心機(jī)分離羥氨芐青霉素，并用流動(dòng)床干燥器對(duì)其進(jìn)行干燥。表1示出了堆積密度、體積密度、d50、d10。
參考實(shí)驗(yàn)B重復(fù)實(shí)施例I，區(qū)別在于不使用錐形真空接觸式干燥器(Vrieco-Nauta)進(jìn)行干燥，而使用物料在其中不會(huì)機(jī)械碰撞的干燥器(通風(fēng)爐)。在35℃下進(jìn)行干燥16小時(shí)。結(jié)果示于表1。實(shí)施例I-IV與實(shí)施例B的比較表明在干燥期間機(jī)械碰撞的采用導(dǎo)致體積密度和堆積密度增大。
實(shí)施例VII將實(shí)施例IV的三水羥氨芐青霉素結(jié)晶粉末用手裝填入6個(gè)明膠膠囊(size 0)中(每個(gè)膠囊含有無(wú)水羥氨芐青霉素500mg)。不添加輔劑。使用裝置1，在USP 27、“羥氨芐青霉素膠囊”段中描述的條件(包括攪拌速率為100rpm，溫度為37℃)下進(jìn)行溶解測(cè)試。使用六個(gè)燒杯，每個(gè)都裝有900ml水。每5分鐘進(jìn)行采樣，使用最大吸收波長(zhǎng)為272nm的紫外吸收確定溶解的羥氨芐青霉素的量。
15分鐘內(nèi)溶解84wt％的羥氨芐青霉素。
20分鐘內(nèi)溶解90wt％的羥氨芐青霉素。
對(duì)比實(shí)驗(yàn)C使用商購(gòu)粒狀不含輔劑的三水羥氨芐青霉素粒劑重復(fù)實(shí)施例VII，該粒劑是通過(guò)輥壓具有如表2所示尺寸分布的三水羥氨芐青霉素粉末而得到的。60分鐘之后，82.0wt％的羥氨芐青霉素溶解。
對(duì)比實(shí)驗(yàn)D使用具有如表2所示的不同顆粒尺寸分布的、商購(gòu)粒狀不含輔劑的三水羥氨芐青霉素重復(fù)實(shí)施例VII。結(jié)果示于

圖1。60分鐘之后，84.4wt％的羥氨芐青霉素溶解。
表2
實(shí)施例VIII稱量20g本發(fā)明的三水羥氨芐青霉素結(jié)晶粉末、2g微晶纖維素(AvicelPH102)于200ml的容器中，并在Turbula T2C共混機(jī)中混合5分鐘。加入0.1g硬脂酸鎂，再混合2分鐘。
將部分混合物轉(zhuǎn)移到直徑為7mm、高為2.3cm的壓模內(nèi)，使得該壓模被充分填滿。沖壓機(jī)置于壓模頂部，并在5秒鐘內(nèi)施加5kg的壓力。填滿壓模內(nèi)的所得空余空間并再次施加5kg的壓力。重復(fù)此過(guò)程直至發(fā)現(xiàn)體積不再減小。最后，從壓模內(nèi)釋出所形成的栓塞并將其填入空的明膠膠囊體Capsugel的nr.0 Star-lock中。制劑的組成如下三水羥氨芐青霉素結(jié)晶粉末 570.1mg(500mg羥氨芐青霉素)微晶纖維素57.1mg硬脂酸鎂2.8mg
合計(jì) 630.0mg此實(shí)施例表明本發(fā)明的結(jié)晶粉末可以以500mg羥氨芐青霉素(以無(wú)水羥氨芐青霉素計(jì))的指定量直接用于填充膠囊，而不需壓實(shí)或成粒步驟。
實(shí)施例IX稱量297.5g本發(fā)明的三水羥氨芐青霉素結(jié)晶粉末、88.5g微晶纖維素(AvicelPH200)、10g交聯(lián)羧甲纖維素鈉(Ac-Di-Sol)和1g二氧化硅膠體(Aerosil200)于1000ml的容器中，并在Turbula TC2共混機(jī)中混合10分鐘，加入3g硬脂酸鎂并再混合2分鐘。
將該混合物轉(zhuǎn)移到KorschEKO外心片劑壓力機(jī)的送料器中，并壓出具有以下性質(zhì)的片劑制劑的組成如下三水羥氨芐青霉素結(jié)晶粉末581.7mg(500mg羥氨芐青霉素)微晶纖維素 190.3mg交聯(lián)羧甲纖維素鈉20二氧化硅膠體2硬脂酸鎂6mg800mg
權(quán)利要求
1.一種三水羥氨芐青霉素結(jié)晶粉末，具有大于0.45g/ml、優(yōu)選大于0.5g/ml、更優(yōu)選大于0.55g/ml的體積密度。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的結(jié)晶粉末，具有大于0.6g/ml、優(yōu)選大于0.7g/ml、更優(yōu)選大于0.8g/ml的堆積密度。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的結(jié)晶粉末，具有大于10μm、優(yōu)選大于20μm、更優(yōu)選大于30μm、更優(yōu)選大于35μm、更優(yōu)選大于40μm、優(yōu)選小于150μm的d50。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)的結(jié)晶粉末，具有大于3μm、優(yōu)選大于5μm、更優(yōu)選大于8μm、更優(yōu)選大于10μm的d10。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)的結(jié)晶粉末，具有小于55分鐘、優(yōu)選小于50分鐘、優(yōu)選小于40分鐘、優(yōu)選小于30分鐘的T85％，其中T85％是在37℃的900ml水中溶解85wt％的預(yù)定量(基于500mg無(wú)水羥氨芐青霉素)三水羥氨芐青霉素所需的時(shí)間。
6.一種混合物，包含(i)根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的結(jié)晶粉末；和(ii)(a)包含三水羥氨芐青霉素的粒劑；和/或(b)第二藥物活性劑；和/或(c)輔劑
7.一種三水羥氨芐青霉素產(chǎn)品，具有(i)小于55分鐘、優(yōu)選小于50分鐘、優(yōu)選小于40分鐘、優(yōu)選小于30分鐘、優(yōu)選小于25分鐘的T85％；和(ii)大于0.45g/ml、優(yōu)選大于0.5g/ml、更優(yōu)選大于0.55g/ml的體積密度。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的產(chǎn)品，包含(i)三水羥氨芐青霉素粉末和(ii)包含羥氨芐青霉素的粒劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的產(chǎn)品，其中所述三水羥氨芐青霉素粉末是根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的三水羥氨芐青霉素結(jié)晶粉末。
10.根據(jù)權(quán)利要求8或9的產(chǎn)品，其中所述粒劑具有在100μm和1000μm之間的d50。
11.根據(jù)權(quán)利要求8至10任一項(xiàng)的產(chǎn)品或者根據(jù)權(quán)利要求6的混合物，其中所述粒劑不含輔劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求7至11任一項(xiàng)的產(chǎn)品，其中所述產(chǎn)品不含輔劑。
13.一種混合物，包括(i)根據(jù)權(quán)利要求7至12任一項(xiàng)的產(chǎn)品和(ii)輔劑和/或第二藥物活性劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的混合物，所述混合物具有(i)小于60分鐘、優(yōu)選小于50分鐘、優(yōu)選小于40分鐘、優(yōu)選小于30分鐘、優(yōu)選小于25分鐘的T85％；和(ii)大于0.45g/ml、優(yōu)選大于0.5g/ml、更優(yōu)選大于0.55g/ml的體積密度。
15.根據(jù)權(quán)利要求6或13或14的混合物，其中所述第二藥物活性劑是鹽形式的棒酸，優(yōu)選鉀鹽形式的棒酸。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的結(jié)晶粉末或根據(jù)權(quán)利要求7至12任一項(xiàng)的產(chǎn)品或根據(jù)權(quán)利要求6或13至15任一項(xiàng)的混合物用于裝填膠囊或者制備片劑的用途。
17.一種膠囊，含有根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的結(jié)晶粉末或根據(jù)權(quán)利要求7至12任一項(xiàng)的產(chǎn)品或根據(jù)權(quán)利要求6或14至15任一項(xiàng)的混合物。
18.一種方法，包括壓縮根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的結(jié)晶粉末或根據(jù)權(quán)利要求7至12任一項(xiàng)的產(chǎn)品或根據(jù)權(quán)利要求6或13至15任一項(xiàng)的混合物以制造壓縮產(chǎn)品。
19.一種粒劑或者片劑，包含壓縮形式的根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的結(jié)晶粉末或根據(jù)權(quán)利要求7至12任一項(xiàng)的產(chǎn)品或根據(jù)權(quán)利要求6或13至15任一項(xiàng)的混合物。
20.根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的結(jié)晶粉末或根據(jù)權(quán)利要求7至12任一項(xiàng)的產(chǎn)品用于制備藥物組合物的用途。
21.一種制備三水羥氨芐青霉素結(jié)晶粉末的方法，所述方法包括從含有溶解的羥氨芐青霉素的溶液中結(jié)晶出三水羥氨芐青霉素；從所述溶液中分離出晶體；和干燥所分離的晶體；從而得到體積密度大于0.45g/ml、優(yōu)選大于0.5g/ml、更優(yōu)選大于0.55g/ml的結(jié)晶粉末。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，得到堆積密度大于0.6g/ml、優(yōu)選大于0.7g/ml、更優(yōu)選大于0.8g/ml的結(jié)晶粉末。
23.根據(jù)權(quán)利要求21或22的方法，得到d50大于10μm、優(yōu)選大于20μm、更優(yōu)選大于30μm、更優(yōu)選大于35μm、更優(yōu)選大于40μm的結(jié)晶粉末。
24.根據(jù)權(quán)利要求21至23任一項(xiàng)的方法，得到d10大于3μm、優(yōu)選大于5μm、更優(yōu)選大于8μm、更優(yōu)選大于10μm的結(jié)晶粉末。
25.根據(jù)權(quán)利要求21至24任一項(xiàng)的方法，其中該方法包括在所述干燥期間對(duì)晶體進(jìn)行機(jī)械沖壓。
26.根據(jù)權(quán)利要求21至25任一項(xiàng)的方法，其中該方法包括通過(guò)在固定在載體上的酶存在下，將6-氨基青霉酸或其鹽與活化形式的對(duì)羥苯基甘氨酸反應(yīng)來(lái)制備羥氨芐青霉素；形成含羥氨芐青霉素的水溶液，所述水溶液含有鹽酸；和從所述水溶液中結(jié)晶出三水羥氨芐青霉素。
27.根據(jù)權(quán)利要求21至26任一項(xiàng)的方法，其中羥氨芐青霉素從其中結(jié)晶出的水溶液具有小于0.6mol/l、優(yōu)選小于0.5mol/l、更優(yōu)選小于0.4mol/l、更優(yōu)選小于0.3mol/l的羥氨芐青霉素濃度。
28.根據(jù)權(quán)利要求21至27任一項(xiàng)的方法，其中從中結(jié)晶出羥氨芐青霉素的溶液對(duì)于在所述溶液中每1,000,000重量份的羥氨芐青霉素抗生素含有少于200重量份的蛋白質(zhì)，優(yōu)選少于100重量份的蛋白質(zhì)，更優(yōu)選少于50重量份的蛋白質(zhì)，更優(yōu)選少于35重量份的蛋白質(zhì)。
全文摘要
本發(fā)明涉及體積密度大于0.45g/ml的三水羥氨芐青霉素結(jié)晶粉末。本發(fā)明還涉及一種制備三水羥氨芐青霉素結(jié)晶粉末的方法，所述方法包括從含有溶解的羥氨芐青霉素的溶液中結(jié)晶出三水羥氨芐青霉素；從所述溶液中分離出晶體；和干燥所分離的晶體，得到體積密度大于0.45g/ml的結(jié)晶粉末。
文檔編號(hào)C07D499/00GK1761456SQ200480007466
公開(kāi)日2006年4月19日 申請(qǐng)日期2004年3月19日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月21日
發(fā)明者珍·威廉·格勒嫩達(dá)爾, 埃韋拉德斯·喬翰納斯·安瑟納斯·瑪麗亞·賴恩德特斯, 托馬斯·萬(wàn)德杜斯 申請(qǐng)人:帝斯曼知識(shí)產(chǎn)權(quán)資產(chǎn)管理有限公司