專(zhuān)利名稱(chēng)：氫溴酸常山酮的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。具體涉及一種氫溴酸常山酮的制備方法。
背景技術(shù)：
氫溴酸常山酮(halofuginone hydrobromide)化學(xué)名為7-溴-6氯-3-[3-(3-羥基-2-哌啶基)-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮屬于天然生物堿。最早作為獸藥使用，在抗家禽球蟲(chóng)病方面有獨(dú)特的功效。其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為 美國(guó)氰胺公司(American Cyeanamide Co.)在20世紀(jì)60年代對(duì)氫溴酸常山酮進(jìn)行了全合成，見(jiàn)文獻(xiàn)美國(guó)專(zhuān)利(USP3320124、2775597)，現(xiàn)在由德國(guó)赫司特公司生產(chǎn)，商品名“速丹”。
1991年以色列Agricultural Research Organization和HadasitMedical Research & Development的研究人員發(fā)現(xiàn)(USP5449678)；氫溴酸常山酮是特異性的α1(1)型膠原蛋白的合成抑制劑。此后以色列的Collgard Biopharmaceutieals Inc。把常山酮發(fā)展成為治療抗纖維化新藥(Tempostatin)。
在氫溴酸常山酮的制備方法中，中間體7-溴-6氯-(3H)-喹啉酮的合成在文獻(xiàn)USP 3320124有所報(bào)道，但該方法使用的起始原料6-溴靛紅不易得到，制備該原料的步驟繁瑣。另一中間體2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶羧酸乙酯的合成在文獻(xiàn)J.Org.Chem.1955；2141.(B.R.Baker & Francis J.McEvoy)。
2-乙?；秽诟邏簵l件、氨水存在下，發(fā)生擴(kuò)環(huán)反應(yīng)得到2-甲基-3-羥基吡啶，然后使用三甲基芐基氯化銨進(jìn)行甲基化，然后在苯基鋰的作用下，脫去2-甲基上的氫，再與乙醛反應(yīng)，得到2-(2’-羥丙基)-3-甲氧基吡啶，該化合物在鉑催化劑的存在下加氫還原，得到哌啶衍生物，其上面的羥基被三氧化鉻氧化，得到酮化合物，然后酮的α-氫溴代，最后把氨基保護(hù)，形成羧酸烯丙基酯。但該工藝2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶羧酸烯丙基酯的合成在工業(yè)化時(shí)將有諸多障礙，尤其是使用苯基鋰大大地降低其工業(yè)可行性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題在于克服上述缺陷，研究設(shè)計(jì)原料易得，制備簡(jiǎn)便得方法。
本發(fā)明提供了一種氫溴酸常山酮的制備方法，該方法包括下列步驟7-溴-6-氯-4(3H)-喹啉酮與2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶羧酸乙酯縮合、水解、脫甲基得到氫溴酸常山酮，即在室溫-15℃，7溴-6-氯-4(3H)-喹啉酮溶于20-60ml甲醇或乙醇，加入0.135-0.3mol的固體甲醇鈉或乙醇鈉，滴加9-12mmol 2-溴丙酮基-3-甲氧基呱啶羧酸乙酯及25-60ml甲醇溶液，攪拌3-6小時(shí)，減壓除去溶劑，殘余物加水，再用氯仿或鹵代烴溶液萃取，除去溶劑，殘余油與濃氫溴酸加熱回流，除去溶劑，加乙醇回流0.5-1.5小時(shí)，過(guò)濾，重結(jié)晶制得。
反應(yīng)式一 本發(fā)明制備方法的中間體7-溴-6-氯-4(3H)-喹啉酮，由下列步驟制得由間氯甲苯為原料，0.8-2.0mol三氯化鐵為催化劑，與300-500ml溴丁烷及1.8-4.0mol溴溴化得到2，4-二溴-5-氯甲苯；通過(guò)高錳酸鉀、重鉻酸鉀或二氧化鎂氧化將甲基轉(zhuǎn)變?yōu)轸然?，得?，4-二溴-5-氯苯甲酸；后者在14mmol氧化亞銅存在下與氨水或氨氣反應(yīng)，選擇性將其鄰位溴氨化，得到2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸；再使用甲酰胺在DMF溶液中環(huán)化得到7-溴-6-氯-4(3H)-喹啉酮，反應(yīng)式二 本發(fā)明制備方法得中間體2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶羧酸乙酯，由下列步驟制得由間羥基吡啶為原料，在甲醛和二甲胺水溶液中，生成2-二甲氨基甲基-3-羥基吡啶，與乙酸酐反應(yīng)得到2-羥甲基-3-羥基吡啶雙醋酸酯，與氫溴酸反應(yīng)得到2-溴甲基-3-羥基吡啶氫溴酸鹽，再與苯基三甲基氯化銨作用生成2-溴甲基-3-甲氧基吡啶氫溴酸鹽，與金屬鋰反應(yīng)后，再與乙腈作用，用酸水解得到2-(2-氧代丙基)3-甲氧基吡啶，選擇性氫化得到2-丙酮基-3-甲氧基哌啶，溴化后，在堿性條件下與氯甲酸乙酯作用得到2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶羧酸乙酯，即(1)2-二甲胺甲基-3-羥基吡啶的合成3-羥基吡啶與0.44-1.0mol 33％二甲胺、0.38-0.84mol 35％甲醛和水混合，加熱回流2-4小時(shí)，減壓蒸餾收集12mmHg、110-120℃的餾分，冷卻制得產(chǎn)品；(2)2-溴甲基-3-羥基吡啶氫溴酸鹽的合成2-二甲胺基甲基-3-羥基吡啶加入0.3-0.68mol乙酸酐、丙酸酐或脂肪酸酸酐，加熱回流1.5-2小時(shí)，除去溶劑，用乙酸乙酯溶解殘余物，脫色，減壓除去溶劑，加入0.3-0.66mol重蒸溴化氫、氫溴酸氣體或氫溴酸乙酸溶液，加熱回流2-4小時(shí)，除去溶劑，重結(jié)晶制得產(chǎn)品；(3)2-溴甲基-3-甲氧基吡啶制備2-溴甲基-3-羥基吡啶氫溴酸鹽懸浮與90-200ml氯仿或鹵代烴溶劑中，加入二乙胺或二乙胺鹵代烴溶液，回流1-3小時(shí)，除去溶劑，殘余物溶于水，碳酸氫鈉中和至中性，蒸去水，用丙酮或丁酮提取殘余物，濃縮，固體溶于60-140ml DMF中，加入50-110mmol甲醇鈉和50-110mmol苯基三甲基氯化銨，回流4小時(shí)，冷卻除去固體，加入乙酸酐，加熱回流2-4小時(shí)，除去溶劑，加入濃氫溴酸回流2-3小時(shí)，蒸除氫溴酸，碳酸氫鈉中和至中性，氯仿萃取，蒸除溶劑得到產(chǎn)品；(4)2-丙酮基-3-甲氧基吡啶制備-15℃-0℃下，在氯氣保護(hù)下，2-溴甲基-3-甲氧基吡啶溶于正己烷、正戊烷或石油醚，加入0.14mol鋰，攪拌，加入60-140mmol乙腈正己烷溶液，室溫?cái)嚢?8小時(shí)，加水及6N鹽酸，取水層，氫氧化鈉調(diào)至pH8，二氯甲烷萃取二次，合并萃取液、除去溶劑得到產(chǎn)品；(5)2-丙酮基-3-甲氧基呱啶制備2-丙酮基-3-甲氧基吡啶與24mmol三氟醋酸或醋酸，溶于THF，加入2-10％銠-碳?xì)浠呋?，常壓通?-5小時(shí)，除催化劑，減壓濃縮，殘余物溶于水，氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH9-10，二氯甲烷萃取，干燥，蒸除溶劑得到產(chǎn)品；(6)2-溴丙酮基-3-甲氧基呱啶羧酸乙酯制備2-丙酮基-3-甲氧基呱啶溶于醋酸與濃氫溴酸的醋酸溶液，加入溴醋酸溶液，攪拌3-5小時(shí)，減壓除去醋酸，殘余物溶于氯仿或鹵代烴溶液，冷卻至-5-0℃，加入飽和碳酸氫鈉溶液和氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯或氯甲酸丁酯的氯仿溶液，攪拌1-3小時(shí)，加入飽和碳酸氫鈉溶液和氯甲酸乙酯的氯仿溶液，攪拌，除去氯仿層，鹽酸洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，除去氯仿得產(chǎn)品，反應(yīng)式三
參照文獻(xiàn)EP 0551632的路線(xiàn)，使用十分易得的原料、通過(guò)常規(guī)的反應(yīng)過(guò)程，得到重要的中間化合物2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸，然后再與甲酰胺環(huán)合得到7-溴-6-氯-4(3H)-喹啉酮。并對(duì)文獻(xiàn)EP 0551632進(jìn)行了改進(jìn)，不使用價(jià)格較為昂貴的醋酸鈷和醋酸錳為催化劑，而是使用更為常見(jiàn)的高錳酸鉀氧化劑獲得了良好的效果。
本發(fā)明原料易得、工藝條件切實(shí)可行，避開(kāi)使用苯基鋰，為大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)提供了可能性。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例11)2，4-二溴-5-氯甲苯在0℃(0-5℃)攪拌下，126.5g間氯甲苯(1mol)和10g無(wú)水三氯化鐵與350ml溴丁烷形成的懸浮液中，滴加320g(2.0mol)溴，約1.5小時(shí)內(nèi)滴完，再在0℃(0-5℃)繼續(xù)反應(yīng)1(1-3)小時(shí)，然后用250ml水分兩次洗滌，有機(jī)層再用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥后，進(jìn)行蒸餾，回收溴丁烷，殘余物用少量石油醚洗滌，得固體270g為粗品，熔點(diǎn)68～74℃，用60～90℃石油醚重結(jié)晶，得到214g固體，熔點(diǎn)92～95℃，得率為75％。
2)2，4-二溴-5-氯苯甲酸57g2，4-二溴-5-氯甲苯(0.2mol)和75g高錳酸鉀和600ml水，緩慢加熱沸騰回流，同時(shí)攪拌至紫色褪盡，再繼續(xù)反應(yīng)約3(3-5)小時(shí)，用薄層層析跟蹤，至反應(yīng)基本結(jié)束。加入少量硫酸，酸化至PH＝2(1-3)，過(guò)濾，濾餅干燥后加入300ml水和30ml30％氫氧化鈉溶液，攪拌加熱至70℃(70-80℃)，趁熱過(guò)濾，用少量活性炭吸附至澄清。然后加入濃鹽酸酸化至PH＝1，冷卻至室溫，沉淀過(guò)濾，得到粗品，用甲苯重結(jié)晶，得到44.0g，得率為70％。
3)2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸在室溫及氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向2.0g氧化亞銅(0.014mol)與90ml濃氨水形成的懸浮液中，加入44g 2，4-二溴-5-氯苯甲酸(0.14mol)110ml濃氨水與120ml醋酸乙酯形成的混合液，期間反應(yīng)溫度升至35℃(35-40℃)，然后在30℃(25-30℃)攪拌3(3-5)小時(shí)，隨后加入8.1gEDTA，并用鹽酸調(diào)節(jié)PH＝3.1(3.0-3.5)，然后把乙酸乙酯蒸出，冷卻得到棕黃色固體，干燥約33.0g，熔點(diǎn)250～252℃，得率為93％。
4)7-溴-6-氯-4(3H)-喹啉酮33g2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸(0.13mol)和70ml甲酰胺溶解于80mlDMF中，該溶液加熱回流16(12-18)小時(shí)，然后冷卻，得到沉淀，過(guò)濾，用少量乙醇洗滌，用乙二醇單甲醚重結(jié)晶，得到棕黃色晶體24.0g，得率為67％。
實(shí)施例21)2-二甲胺基甲基-3-羥基吡啶的合成41g 3-羥基吡啶(0.43mol)、67ml 33％二甲胺(0.49mol)、35ml35％甲醛(0.42mol)和65ml水混合，該溶液加熱回流2(2-4)小時(shí)，減壓蒸餾收集12mmHg、110～120℃之間的餾分，冷卻后得到淡黃色至淡青色固體45.0g，熔點(diǎn)56～59℃，得率為68％。
2)2-溴甲基-3-羥基吡啶氫溴酸鹽的合成100 2-二甲胺基甲基-3-羥基吡啶(0.065mol)加入35ml乙酸酐(0.34mol)中，該溶液加熱回流1.5～2小時(shí)，減壓蒸出乙酸酐和生成的乙酸。用乙酸乙酯50ml溶解殘余物，活性炭脫色處理，減壓蒸出乙酸乙酯，加入重蒸溴化氫60ml(0.33mol)，加熱回流2(2-4)小時(shí)，常壓蒸出氫溴酸45ml，冷卻后過(guò)濾，用丙酮洗滌，甲醇和乙醚重結(jié)晶后，得到灰色固體10.0g，熔點(diǎn)182～187℃，得率為56％。
3)2-溴甲基-3-甲氧基吡啶10g 2-溴甲基-3-羥基吡啶氫溴酸鹽(53mmol)懸浮于100ml氯仿中，12g二乙胺慢慢加入，混合物升溫，固體逐漸溶解，回流1.5(1-3)小時(shí)，將溶劑蒸除，把殘余物溶于水，然后用碳酸氫鈉中和至中性，并將水分蒸干，用丙酮提取殘余物，然后將丙酮濃縮，將得到的固體溶于70(70-100)ml DMF，加入3g甲醇鈉固體(55mmol)和18g苯基三甲基氯化銨(55mmol)，回流4小時(shí)，溶液冷卻，過(guò)濾去除固體，加入40ml乙酸酐，加熱回流2(2-4)小時(shí)，減壓下將溶劑除去，然后再加入濃氫溴酸60ml，回流1.5(2-3)小時(shí)，蒸除氫溴酸，用固體碳酸氫鈉調(diào)節(jié)至中性，用氯仿萃取，蒸除氯仿得到油狀物6.5g，得率65％。
4)2-丙酮基-3-甲氧基吡啶在氮?dú)獗Ｗo(hù)，0℃(-15-0℃)下，10.1g油狀物(50mmol)溶于60ml正己烷，1g鋰(140mmol)，攪拌，直至銀灰色的鋰消失，出現(xiàn)淡紫色的懸浮物，然后逐漸加入3g乙腈(70mmol)20ml正己烷溶液，滴完后，讓體系逐漸回至室溫，然后室溫?cái)嚢?8小時(shí)，再加入40ml水，其后用6N鹽酸約35ml，體系分層，取水層，并用固體氫氧化鈉調(diào)至pH8，用40ml二氯甲烷提取，水層再用2×30ml二氯甲烷萃取，合并有機(jī)層，干燥，蒸出回收二氯甲烷，得到黃棕色油狀物6g，即為2-丙酮基-3-甲氧基吡啶，得率72％。
5)2-丙酮基-3-甲氧基哌啶在室溫下，3.3g 2-丙酮基-3-甲氧基吡啶(20mmol)和2.7g三氟醋酸(24mmol)，溶于100mlTHF，加入3.8g 5％銠-碳?xì)浠呋瘎和?，約3(3-5)小時(shí)后，過(guò)濾催化劑，溶液減壓濃縮，殘余物溶于50ml水中，用20％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)至pH10(9-10)，然后用3×80ml二氯甲烷萃取，合并有機(jī)層，干燥，蒸除溶劑，得到黃色油狀物1.8g，即為2-丙酮基-3-甲氧基哌啶。
6)2-(溴丙酮基)-3-甲氧基哌啶羧酸乙酯室溫下，1.5g(9mmol)2-丙酮基-3-甲氧基哌啶溶于6ml醋酸與5ml濃氫溴酸的10ml醋酸溶液混合，加入2g溴10ml醋酸溶液，滴完后再攪拌3(3-5)小時(shí)，然后減壓蒸除醋酸，殘余物溶于30ml氯仿，然后冷卻至0℃(-5-0℃)，加入40ml飽和碳酸氫鈉溶液和1.1g氯甲酸乙酯的5ml氯仿溶液，混合物攪拌2(1-3)小時(shí)，再用15ml飽和碳酸氫鈉溶液和1.1g氯甲酸乙酯的5ml氯仿溶液，再攪拌2小時(shí)，分離氯仿層，用2×30ml1N鹽酸洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸除氯仿，得到產(chǎn)物2.7g，2-(3-溴代-2-氧代丙基)-3-甲氧基哌啶羧酸乙酯。
實(shí)施例3氫溴酸常山酮的合成在室溫下(或15℃)，2.6g 7-溴-6-氯-4(3H)-喹啉酮(10mmol)溶于30ml甲醇，再加入8g固體甲醇鈉(0.15mol)，滴加3.2g 2-溴丙酮基-3-甲氧基哌啶羧酸乙酯(10mmol)30ml甲醇溶液，然后攪拌4(3-6)小時(shí)，減壓除去溶劑，殘余物中加入30ml水，再用3×50ml氯仿萃取，氯仿層干燥，減壓蒸除氯仿，得到深棕色的粘性油，將該油與20ml濃氫溴酸加熱回流2小時(shí)，溶液蒸發(fā)至干，加入30ml乙醇加熱回流30分鐘(0.5-1.5小時(shí))，過(guò)濾，干燥，得粗品3.0g，重結(jié)晶得到2.1g，得率41％，熔點(diǎn)247℃。
權(quán)利要求
1.一種氫溴酸常山酮的制備方法，其特征在于該方法包括下列步驟7-溴-6-氯-4(3H)-喹啉酮與2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶羧酸乙酯縮合、水解、脫甲基得到氫溴酸常山酮，即在室溫-15℃，7溴-6-氯-4(3H)-喹啉酮溶于20-60ml甲醇或乙醇，加入0.135-0.3mol的固體甲醇鈉或乙醇鈉，滴加9-12mmol 2-溴丙酮基-3-甲氧基呱啶羧酸乙酯及25-60ml甲醇溶液，攪拌3-6小時(shí)，減壓除去溶劑，殘余物加水，再用氯仿或鹵代烴溶液萃取，除去溶劑，殘余油與濃氫溴酸加熱回流，除去溶劑，加乙醇回流0.5-1.5小時(shí)，過(guò)濾，重結(jié)晶制得，反應(yīng)式一
2.一種中間體7-溴-6-氯-4(3H)-喹啉酮的制備方法，其特征在于該方法包括下列步驟由間氯甲苯為原料，0.8-2.0mol三氯化鐵為催化劑，與300-500ml溴丁烷及1.8-4.0mol溴溴化得到2，4-二溴-5-氯甲苯；通過(guò)高錳酸鉀、重鉻酸鉀或二氧化鎂氧化將甲基轉(zhuǎn)變?yōu)轸然?，得?，4-二溴-5-氯苯甲酸；后者在氧化亞銅14mmol存在下與氨水或氨氣反應(yīng)，選擇性將其鄰位溴氨化，得到2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸；再使用甲酰胺在DMF溶液中環(huán)化得到7-溴-6-氯-4(3H)-喹啉酮，反應(yīng)式二
3.一種中間體2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶羧酸乙酯的制備方法，其特征在于該方法包括下列步驟由間羥基吡啶為原料，在甲醛和二甲胺水溶液中，生成2-二甲氨基甲基-3-羥基吡啶，與乙酸酐反應(yīng)得到2-羥甲基-3-羥基吡啶雙醋酸酯，與氫溴酸反應(yīng)得到2-溴甲基-3-羥基吡啶氫溴酸鹽，再與苯基三甲基氯化銨作用生成2-溴甲基-3-甲氧基吡啶氫溴酸鹽，與金屬鋰反應(yīng)后，再與乙腈作用，用酸水解得到2-(2-氧代丙基)3-甲氧基吡啶，選擇性氫化得到2-丙酮基-3-甲氧基哌啶，溴化后，在堿性條件下與氯甲酸乙酯作用得到2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶羧酸乙酯，即(1)2-二甲胺甲基-3-羥基吡啶的合成3-羥基吡啶與0.44-1.0mol 33％二甲胺、0.38-0.84mol 35％甲醛和水混合，加熱回流2-4小時(shí)，減壓蒸餾收集12mmHg、110-120℃的餾分，冷卻制得產(chǎn)品；(2)2-溴甲基-3-羥基吡啶氫溴酸鹽的合成2-二甲胺基甲基-3-羥基吡啶加入0.3-0.68mol乙酸酐、丙酸酐或脂肪酸酸酐，加熱回流1.5-2小時(shí)，除去溶劑，用乙酸乙酯溶解殘余物，脫色，減壓除去溶劑，加入0.3-0.66mol重蒸溴化氫、氫溴酸氣體或氫溴酸乙酸溶液，加熱回流2-4小時(shí)，除去溶劑，重結(jié)晶制得產(chǎn)品；(3)2-溴甲基-3-甲氧基吡啶制備2-溴甲基-3-羥基吡啶氫溴酸鹽懸浮與90-200ml氯仿或鹵代烴溶劑中，加入二乙胺或二乙胺鹵代烴溶液，回流1-3小時(shí)，除去溶劑，殘余物溶于水，碳酸氫鈉中和至中性，蒸去水，用丙酮或丁酮提取殘余物，濃縮，固體溶于60-140ml DMF中，加入50-110mmol甲醇鈉和50-110mmol苯基三甲基氯化銨，回流4小時(shí)，冷卻除去固體，加入乙酸酐，加熱回流2-4小時(shí)，除去溶劑，加入濃氫溴酸回流2-3小時(shí)，蒸除氫溴酸，碳酸氫鈉中和至中性，氯仿萃取，蒸除溶劑得到產(chǎn)品；(4)2-丙酮基-3-甲氧基吡啶制備-15℃-0℃下，在氯氣保護(hù)下，2-溴甲基-3-甲氧基吡啶溶于正己烷、正戊烷或石油醚，加入0.14mol鋰，攪拌，加入60-140mmol乙腈正己烷溶液，室溫?cái)嚢?8小時(shí)，加水及6N鹽酸，取水層，氫氧化鈉調(diào)至pH8，二氯甲烷萃取二次，合并萃取液、除去溶劑得到產(chǎn)品；(5)2-丙酮基-3-甲氧基呱啶制備2-丙酮基-3-甲氧基吡啶與24mmol三氟醋酸或醋酸，溶于THF，加入2-10％銠-碳?xì)浠呋?，常壓通?-5小時(shí)，除催化劑，減壓濃縮，殘余物溶于水，氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH9-10，二氯甲烷萃取，干燥，蒸除溶劑得到產(chǎn)品；(6)2-溴丙酮基-3-甲氧基呱啶羧酸乙酯制備2-丙酮基-3-甲氧基呱啶溶于醋酸與濃氫溴酸的醋酸溶液，加入溴醋酸溶液，攪拌3-5小時(shí)，減壓除去醋酸，殘余物溶于氯仿或鹵代烴溶液，冷卻至-5-0℃，加入飽和碳酸氫鈉溶液和氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯或氯甲酸丁酯的氯仿溶液，攪拌1-3小時(shí)，加入飽和碳酸氫鈉溶液和氯甲酸乙酯的氯仿溶液，攪拌，除去氯仿層，鹽酸洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，除去氯仿得產(chǎn)品，
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明公開(kāi)了一種氫溴酸常山酮的制備方法。本發(fā)明以間氯甲苯、間羥基吡啶為原料分別合成7－溴－6－氯－4(3H)－喹啉酮和2－溴丙酮基－3－甲氧基－1－哌啶羧酸乙酯兩個(gè)重要的中間體，這兩個(gè)中間體再經(jīng)過(guò)縮合、水解、脫甲基等即可得到產(chǎn)物。
文檔編號(hào)C07D239/00GK1651428SQ20041001616
公開(kāi)日2005年8月10日 申請(qǐng)日期2004年2月6日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月6日
發(fā)明者毛中興, 茅關(guān)興, 金軍挺, 黃文彬 申請(qǐng)人:上海因諾生化科技有限公司, 上海醫(yī)藥工業(yè)有限公司