專利名稱：氰酞氟苯胺的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及已知的抗抑郁藥氰酞氟苯胺1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈的制備方法和用于該方法的中間體。
背景技術(shù)：
氰酞氟苯胺是已知的抗抑郁藥，已上市幾年了，它具有如下結(jié)構(gòu) 式I它是選擇性的、中樞活性血清素(5-羥色胺；5-HT)再攝取抑制劑，因此具有抗抑郁活性。該化合物的抗抑郁活性已在許多出版物中描述，例如J.Hyttel，Prog.Neuro-Psychopharmacol.& Biol.Psychiat.，1982，6，277-295和A.Gravem，Acta Psychiatr Scand.，1987，75，478-486。EP-A-474580還披露了該化合物具有治療癡呆和腦血管疾病的作用。
氰酞氟苯胺首先在相應(yīng)于US4136193的DE2657271中公開(kāi)，該專利說(shuō)明書描述了制備氰酞氟苯胺的方法，并概要描述了可用于制備氰酞氟苯胺的其它方法。
根據(jù)所描述的方法，相應(yīng)的1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈與3-(N，N-二甲基氨基)丙基氯在用作縮合劑的甲基亞磺?；谆锎嬖谙路磻?yīng)，起始物料由相應(yīng)的5-溴衍生物與氰化銅反應(yīng)制備。
根據(jù)該僅一般描述的方法，氰酞氟苯胺可通過(guò)在脫水劑存在下進(jìn)行如下化合物的環(huán)閉合 式II隨后用氰化銅交換5-溴基團(tuán)而得到。式II的起始物料由5-溴-2-苯并[c]呋喃酮通過(guò)兩個(gè)連續(xù)格利雅反應(yīng)，即分別與4-氟苯基氯化鎂和N，N-二甲基氨基丙基氯化鎂反應(yīng)得到。
US4650884描述了一種新的和出乎意料的制備氰酞氟苯胺的方法和中間體，根據(jù)該方法，下式的中間體 式III通過(guò)用強(qiáng)硫酸脫水進(jìn)行環(huán)閉合反應(yīng)得到氰酞氟苯胺。式III的中間體由5-氰基-2-苯并[c]呋喃酮通過(guò)兩個(gè)連續(xù)格利雅反應(yīng)，即分別與4-氟苯基鹵化鎂和N，N-二甲基氨基丙基鹵化鎂反應(yīng)得到。
最后，制備氰酞氟苯胺的單個(gè)對(duì)映體的方法在US4943590中公開(kāi)，它還公開(kāi)了式III中間體的環(huán)閉合可在堿性條件下進(jìn)行。
我們現(xiàn)在驚奇地發(fā)現(xiàn)氰酞氟苯胺可使用方便的起始物料通過(guò)有利的和安全的方法制備。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明涉及制備氰酞氟苯胺的新方法，其包括如下步驟將如下式IV化合物
式IV其中R1是C1-6烷基，和X是O或NH，依次與4-鹵素-氟苯基的格利雅試劑反應(yīng)，得到式IVa化合物 式IVa其中R1和X是如上定義的，與3-鹵素-N，N-二甲基-丙基胺的格利雅試劑反應(yīng)，進(jìn)行如下式V化合物的環(huán)閉合 式V其中R1和X是如上定義的，和將得到的如下式VI化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的5-氰基衍生物，即氰酞氟苯胺，
式VI其中R1和X是如上定義的，它作為堿或可藥用的鹽分離。
另一方面，本發(fā)明分別提供式IVa和V的新中間體。
另一方面，本發(fā)明提供式VI的新中間體。
另一方面，本發(fā)明涉及含有本發(fā)明方法制備的氰酞氟苯胺的抗抑郁藥物組合物。
在整個(gè)說(shuō)明書和權(quán)利要求書中，C1-6烷基是指支鏈或直鏈的烷基，它含有1-6個(gè)碳原子，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2，2-二甲基-1-乙基和2-甲基-1-丙基。
可用于第一步驟中的4-鹵素-氟苯基的格利雅試劑是鹵化鎂，例如氯化鎂、溴化鎂或碘化鎂，優(yōu)選使用溴化鎂?？墒褂玫?-鹵素-N，N-二甲基丙基胺的格利雅試劑是鹵化鎂，例如氯化鎂、溴化鎂或碘化鎂，優(yōu)選使用溴化鎂?？煞蛛x或不分離式IVa中間體，優(yōu)選兩個(gè)反應(yīng)連續(xù)進(jìn)行而不分離中間體。
式V化合物的環(huán)閉合通過(guò)酸或用堿經(jīng)不穩(wěn)定酯進(jìn)行。酸性環(huán)閉合用無(wú)機(jī)酸，例如硫酸或磷酸，或有機(jī)酸，例如甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸或三氟乙酸進(jìn)行，堿性環(huán)閉合用堿，例如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶等經(jīng)不穩(wěn)定的酯，例如甲磺?；?、對(duì)甲苯磺?；?、10-樟腦磺?；⑷阴；蛉谆酋；ミM(jìn)行。反應(yīng)在惰性溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選采用冷卻，尤其在約0℃，和優(yōu)選通過(guò)一釜過(guò)程，即酯化和同時(shí)加入堿進(jìn)行。
當(dāng)X是O時(shí)，基團(tuán)R1-X-CO-轉(zhuǎn)化為氰基的過(guò)程優(yōu)選經(jīng)相應(yīng)的酰胺基團(tuán)進(jìn)行，酰胺基團(tuán)隨后以如其中X是NH的式VI化合物的相同方法轉(zhuǎn)化為氰基。
R1-X-CO-(X＝O)至酰胺的反應(yīng)通過(guò)用酸或堿水解，隨后轉(zhuǎn)化為酰氯和通過(guò)與氨或烷基胺，優(yōu)選叔丁基胺反應(yīng)胺化進(jìn)行。酸性水解可使用任何合適的酸，例如氫溴酸、鹽酸、氫溴酸/乙酸進(jìn)行。堿性水解可用任何合適的堿，例如碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等進(jìn)行。酰胺的轉(zhuǎn)化過(guò)程還可以通過(guò)酯(X＝O)與氨或烷基胺在壓力和加熱下反應(yīng)進(jìn)行。
通過(guò)常規(guī)腈合成法將酰胺轉(zhuǎn)化為氰基。因此，得到的酰胺或其中X是NH的式V的酰胺優(yōu)選通過(guò)與脫水劑，最優(yōu)選亞硫酰氯、五氯化磷等反應(yīng)轉(zhuǎn)化為氰基化合物，即氰酞氟苯胺。
此外，可水解酯，即其中X是O的式VI化合物，隨后與氯磺酰基異氰酸酯反應(yīng)以形成腈。
本發(fā)明的方法可經(jīng)分離或不分離中間體進(jìn)行。
本發(fā)明的方法還可用于制備氰酞氟苯胺的活性(S)-對(duì)映體。在這種情況下，式V化合物通過(guò)在US4943590中描述的類似方法分離成旋光對(duì)映體，從而得到式V化合物的(S)-對(duì)映體，它在步驟c)中用于環(huán)閉合反應(yīng)。因此，通式中分別包括了式V和VI中間體的單個(gè)對(duì)映體。
其它反應(yīng)條件，溶劑等是這類反應(yīng)的常規(guī)條件，可由本領(lǐng)域的技術(shù)人員容易地確定。
式IV的起始物料是商業(yè)上可得到的或由5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮通過(guò)與亞硫酰氯反應(yīng)，隨后與C1-6鏈烷醇或C1-6烷基胺反應(yīng)制備。5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮是商業(yè)上可得到的和可通過(guò)已知方法(Tirouflet，J.；Bull.Soc.Sci.Bretagne 26，1959，35)制備。
在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，X是O和R1是乙基、丙基或丁基，優(yōu)選乙基、2-丙基或叔丁基。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，X是NH，R1是乙基、丙基或丁基，優(yōu)選乙基、2-丙基或叔丁基，最優(yōu)選叔丁基。
通式I化合物可用作游離堿或其可藥用的酸加成鹽。作為酸加成鹽，可使用與有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸形成的鹽。這類有機(jī)鹽的實(shí)例是與馬來(lái)酸、富馬酸、苯甲酸、抗壞血酸、琥珀酸、草酸、雙亞甲基水楊酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水楊酸、檸檬酸、葡糖酸、乳酸、蘋果酸、苦杏仁酸、肉桂酸、檸康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、衣康酸、乙醇酸、對(duì)氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸和乙酸茶鹼，以及8-鹵代茶鹼，例如8-溴茶鹼形成的鹽。該無(wú)機(jī)鹽的實(shí)例是與鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸形成的鹽。
化合物的酸加成鹽可通過(guò)本領(lǐng)域的已知方法制備。堿或者與計(jì)算量的酸在水混溶溶劑，例如丙酮或乙醇中反應(yīng)，隨后通過(guò)濃縮和冷卻分離鹽，或者與過(guò)量酸在水不混溶溶劑，例如乙醚、乙酸乙酯或二氯甲烷中反應(yīng)，其中鹽自發(fā)地分離。
本發(fā)明的藥物組合物可以使用合適的方式和以任何合適的形式，例如以片劑、膠囊、粉劑或糖漿的形式口腔或以用于注射的常用無(wú)菌溶液形式腸胃外給藥。
本發(fā)明的藥物制劑可通過(guò)本領(lǐng)域的常規(guī)方法制備。例如片劑可通過(guò)混合活性組分和常規(guī)輔料和/或稀釋劑，隨后在常規(guī)壓片機(jī)中壓制混合物制備。輔料或稀釋劑的實(shí)例包括玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、滑石、硬脂酸鎂、明膠、乳糖、樹(shù)膠等?？梢允褂萌魏纹渌o料或顏色添加劑、香氣、防腐劑等，只要它們與活性組分相容即可。
用于注射的溶液可通過(guò)在一部分用于注射的溶劑，優(yōu)選無(wú)菌水中溶解活性組分和可能的添加劑，調(diào)節(jié)溶液至所需的體積，消毒溶液和裝入合適的安瓶或小瓶制備?？杉尤肴魏伪绢I(lǐng)域中常規(guī)使用的合適添加劑，例如滲透壓調(diào)節(jié)劑、防腐劑、抗氧化劑等。
實(shí)施例實(shí)施例15-叔丁氧羰基-2-苯并[c]呋喃酮將5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮(100g，0.56mole)懸浮在吡啶(1200ml)中，加入對(duì)甲苯磺酰基氯(211g，1.12mole)，混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入叔丁基醇(54g，0.73mole)，在有效攪拌下將反應(yīng)混合物在室溫下放置3天。將透明溶液傾入冰水中，過(guò)濾出沉淀的結(jié)晶。從2-丙醇(500ml)中重結(jié)晶產(chǎn)物。收率123g，94％。DSC起始151.5℃。
實(shí)施例25-(2-丙氧羰基)-2-苯并[c]呋喃酮方法A)將5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮(36g，0.2mole)懸浮在亞硫酰氯(100ml)中，加入DMF(1.5ml)，將混合物回流1小時(shí)。加入甲苯(200ml)，真空蒸發(fā)溶劑，加入2-丙醇(200ml)，將混合物回流30分鐘。在冷卻至0℃后，過(guò)濾出結(jié)晶，用冷2-丙醇(50ml)洗滌。收率38g，87％。DSC起始144℃。
方法B)將5-乙氧羰基-2-苯并[c]呋喃酮(52g，0.25mole)懸浮在2-丙醇(1000ml)中，加入Ti(iPrO)4(38g，0.14mole)，將混合物回流3小時(shí)，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，過(guò)濾出結(jié)晶，用冷2-丙醇(70ml)洗滌。
收率47g，85％。DSC起始144℃。
實(shí)施例35-叔丁基氨基甲酰基-2-苯并[c]呋喃酮將5-羰基-2-苯并[c]呋喃酮(36g，0.2mole)懸浮在亞硫酰氯(100ml)中，加入DMF(1.5ml)，將混合物回流1小時(shí)。加入甲苯(200ml)，真空蒸發(fā)溶劑。殘余物溶解在THF(200ml)中，在5℃加入叔丁基胺(31g，0.42mole)的THF(200ml)溶液中。將混合物溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢柽^(guò)夜。將反應(yīng)混合物傾入冰水(400ml)，過(guò)濾結(jié)晶。用水(100ml)洗滌結(jié)晶。收率41g，DSC起始189.5℃。
實(shí)施例41-(3-二甲基氨基丙基)-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫異苯并呋喃-5-甲酸叔丁基酯草酸鹽將由4-氟溴苯(31.5g，0.18mole)和鎂削(5.1g，0.21mole)制備的4-氟苯基溴化鎂的無(wú)水THF(150ml)溶液滴加到5-叔丁氧羰基-2-苯并[c]呋喃酮(35.1g，0.15mole)的無(wú)水THF(150ml)懸浮液中。將溫度保持在低于5℃，在加完后，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。
將由無(wú)水THF(150ml)中的3-二甲基氨基丙基氯(21.9g，0.18mole)和鎂削(5.1g，0.21mole)制備的第二格利雅溶液加入反應(yīng)混合物中。在加入過(guò)程中將溫度保持在低于10℃，在攪拌下使反應(yīng)在室溫下持續(xù)過(guò)夜。
將反應(yīng)混合物傾入冰水(300ml)和氯化銨飽和溶液(100ml)中，真空蒸發(fā)THF。加入乙酸乙酯(300ml)，分離有機(jī)相，用水(2×100ml)和鹽水(50ml)洗滌。用2M鹽酸(2×100ml)提取有機(jī)相，在水相中加入4M氫氧化鈉(100ml)得到9或更高的pH。水層用乙酸乙酯(400ml)提取，有機(jī)相用水(100ml)、鹽水(50ml)洗滌，用硫酸鎂(20g)干燥。
向有機(jī)相加入三乙胺(45.5g，0.45mole)，將溶液冷卻至5℃，滴加甲磺?；?19.5g，0.17mole)在乙酸乙酯(100ml)中的溶液，加完后，在攪拌下將反應(yīng)混合物放置1小時(shí)。用0.1M氫氧化鈉(2×100ml)洗滌反應(yīng)混合物，干燥(硫酸鎂，10g)有機(jī)相，真空蒸發(fā)溶劑。將由此得到的物質(zhì)(15g標(biāo)題化合物，為游離堿)溶解在丙酮(120ml)中，用溶解于丙酮(120ml)的無(wú)水草酸(13.5g，0.15mole)處理。將混合物在室溫下放置過(guò)夜，過(guò)濾沉淀的草酸鹽。收率34g，43％。DSC起始172℃。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)1.43(1H，m)，1.47-1.57(10H，s+m)，2.21(2H，t，J＝10Hz)，2.63(6H，s)，2.97(2H，t，J＝10Hz)，5.14(1H，d，J＝12.5Hz)，5.22(1H，d，J＝12.5Hz)，7.16(2H，t，J＝8.5Hz)，7.56(2H，dt，J＝1.2Hz J＝8.5Hz)，7.60(1H，d，J＝8.5Hz)，7.82(1H，s)，8.86(1H，d，J＝8.5Hz).
元素分析，計(jì)算值C26H32N1F1O7；C，63.78H，6.60N，2.86.實(shí)測(cè)值C，63.95H，6.51N，3.14.
以類似的方法由分別5-(2-丙氧羰基)-2-苯并[c]呋喃酮和5-(乙氧羰基)-2-苯并[c]呋喃酮制備如下化合物1-(3-二甲基氨基丙基)-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫異苯并[c]呋喃-5-甲酸2-丙基酯草酸鹽收率20g，(42％)丙酮中結(jié)晶DSC開(kāi)始79℃。
1H NMR (DMSO-d6，250MHz)1.40(6H，d，J＝6.5Hz)，1.40-1.60(2H，m)，2.20(2H，t，J＝10Hz)，2.63(6H，s)，2.98(2H，t，J＝10Hz)，5.12(1H，七重峰，J＝6.5Hz)，5.15(1H，d，J＝12.5Hz)，5.24(1H，d，J＝12.5Hz)，7.18(2H，t，J＝8.5Hz)，7.57(2H，dt，J＝1.2Hz J＝8.5Hz)，7.63(1H，d，J＝8.5Hz)，7.88(1H，s)，8.90(1H，d，J＝8.5Hz).
元素分析，計(jì)算值C23H28N1F1O3，1.1(COOH)2；C，62.41H，6.27N，2.90.實(shí)測(cè)值C，62.41H，6.34N，3.21.
1-(3-二甲基氨基丙基)-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫異苯并[c]呋喃-5-甲酸乙基酯草酸鹽收率14.1g，(30％)丙酮中結(jié)晶DSC開(kāi)始148℃。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)1.31(3H，t，J＝7.5Hz)，1.44(1H，m)，1.55(1H，m)，2.22(2H，t，J＝10Hz)，2.64(6H，s)，3.00(2H，t，J＝10Hz)，4.39(2H，q，J＝7.5Hz)，5.15(1H，d，J＝12.5Hz)，5.23(1H，d，J＝12.5Hz)，7.15(2H，t，J＝8.5Hz)，7.58(2H，dt，J＝1.2Hz J＝8.5Hz)，7.65(1H，d，J＝8.5Hz)，7.89(1H，s)，8.92(1H，d，J＝8.5Hz).
元素分析，計(jì)算值C26H32NF1O7，1.5H2O；C，59.00H，6.40N，2.86.實(shí)測(cè)值C，58.99H，5.93N，2.92.
實(shí)施例55-(叔丁基氨基甲?；?-1-(3-二甲基氨基丙基)-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫異苯并[c]呋喃草酸鹽將由4-氟溴苯(42g，0.24mole)和鎂屑(7g，0.29mole)制備的4-氟苯基溴化鎂的無(wú)水THF(120ml)溶液滴加到5-叔丁基氨基甲?；?2-苯并[c]呋喃酮(23.3g，0.1mole)的無(wú)水THF(120ml)懸浮液中。將溫度保持在低于5℃，在加完后，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。
將由無(wú)水THF(100ml)中的3-二甲基氨基丙基氯(14.6g，0.12mole)和鎂削(3.4g，0.14mole)制備的第二格利雅溶液加入反應(yīng)混合物中。在加入過(guò)程中將溫度保持在低于10℃，在攪拌下使反應(yīng)在室溫下持續(xù)過(guò)夜。
將反應(yīng)混合物傾入冰水(250ml)和氯化銨飽和溶液(100ml)中，真空蒸發(fā)THF。加入乙酸乙酯(300ml)，分離有機(jī)相，用水(2×100ml)和鹽水(50ml)洗滌。用2M鹽酸(2×100ml)提取有機(jī)相，在水相中加入4M氫氧化鈉(100ml)得到9或更高的pH。水層用乙酸乙酯(400ml)提取，有機(jī)相用水(100ml)、鹽水(50ml)洗滌，用硫酸鎂(20g)干燥。
向有機(jī)相加入三乙胺(45.5g，0.45mole)，將溶液冷卻至5℃，滴加甲磺?；?19.5g，0.17mole)在乙酸乙酯(100ml)中的溶液，加完后，在攪拌下將反應(yīng)混合物放置1小時(shí)。用0.1M氫氧化鈉(2×100ml)洗滌反應(yīng)混合物，干燥(硫酸鎂，10g)有機(jī)相，真空蒸發(fā)溶劑。將由此得到的物質(zhì)(15g標(biāo)題化合物，為游離堿)溶解在丙酮(100ml)中，用溶解于丙酮(100ml)的無(wú)水草酸(10g，0.11mole)處理。攪拌下將混合物在室溫下放置3天，過(guò)濾沉淀的草酸鹽。收率7g，14％。DSC起始167℃。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)1.35(9H，s)，1.37-1.58(2H，m+m)，2.21(2H，t，J＝10Hz)，2.61(6H，s)，2.96(2H，t，J＝10Hz)，5.12(1H，d，J＝12.5Hz)，5.20(1H，d，J＝12.5Hz)，7.15(2H，t，J＝8.5Hz)，7.52(1H，d，J＝8.5Hz)，7.57(2H，dt，J＝1.3Hz J＝8.5Hz)，7.67-7.75(3H，s+br s+d，J＝8.5Hz).
元素分析，計(jì)算值C26H32N1F1O7；C，63.91H，6.82N，5.73.實(shí)測(cè)值C，63.53H，6.82N，5.81.
實(shí)施例61-(3-二甲基氨基丙基)-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫異苯并[c]呋喃-5-甲腈草酸鹽方法A)將1-(3-二甲基氨基丙基)-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫異苯并[c]呋喃-5-甲酸叔丁基酯草酸鹽(20g，0.048mole)溶解在乙酸(100ml)中，加入HBr(20ml，33％乙酸中)，攪拌下放置10分鐘。真空除去溶劑，殘余物與甲苯(100ml)共蒸發(fā)。殘余物溶解在甲苯(80ml)和亞硫酰氯(80ml)。加入DMF(1ml)，將混合物回流1小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶解在乙酸乙酯(100ml)中，將氫氧化銨(100ml，25％水溶液)和冰(100g)混合并加入，在良好攪拌下放置30分鐘。有機(jī)相用水(50ml)和鹽水(20ml)洗滌，用硫酸鎂(10g)干燥。真空除去溶劑，將殘余物溶解在亞硫酰氯(40ml)中，回流2小時(shí)。加入甲苯(100ml)，真空除去溶劑。加入甲苯(100ml)，有機(jī)相用2N氫氧化鈉(100ml)和水(50ml)洗滌。真空除去溶劑，得到的產(chǎn)物用快速色譜法純化，得到標(biāo)題化合物，為游離堿油狀物。
由丙酮結(jié)晶出草酸鹽。收率9.0g(43％)。DSC起始156℃。1HNMR(DMSO-d6，500MHz)1.40(1H，m)，1.50(1H，m)，2.21(2H，t，J＝10Hz)，2.61(6H，s)，2.95(2H，t，J＝10Hz)，5.15(1H，d，J＝12.5Hz)，5.22(1H，d，J＝12.5Hz)，7.17(2H，t，J＝8.5Hz)，7.58(2H，dt，J＝1.2Hz J＝8.5Hz)，7.63(1H，d，J＝8.5Hz)，7.80(1H，d，J＝8.5Hz)，8.82(1H，s).
元素分析，計(jì)算值C22H23N2F1O5；C，63.75H，5.60N，6.76。實(shí)測(cè)值C，63.12H，6.59N，6.66。
方法B)將5-(叔丁基氨基甲?；?-1-(3-二甲基氨基丙基)-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫異苯并[c]呋喃草酸鹽(1g，0.002mole)溶解在亞硫酰氯(10ml)中，將混合物回流2小時(shí)。加入甲苯(10ml)，真空除去溶劑。將殘余物溶解在乙酸乙酯(15ml)中，將氫氧化銨(5ml，25％水溶液)和冰(5g)混合和加入，分相。有機(jī)相用水(10ml)洗滌，用硫酸鎂干燥。在真空蒸發(fā)溶劑后，從丙酮中結(jié)晶標(biāo)題化合物。收率0.66g，78％。DSC起始156℃。
權(quán)利要求
1.式V化合物的(S)-對(duì)映體 式V其中R1是C1-6烷基和X是O或NH。
2.式VI化合物的(S)-對(duì)映體 式VI其中R1是C1-6烷基和X是O或NH。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種制備氰酞氟苯胺的方法，其包括如下步驟將如下式(IV)化合物(其中R
文檔編號(hào)C07C229/38GK1495157SQ20031011640
公開(kāi)日2004年5月12日 申請(qǐng)日期1998年3月3日 優(yōu)先權(quán)日1997年7月8日
發(fā)明者H·彼得森, H 彼得森 申請(qǐng)人:H.隆德貝克有限公司