專利名稱：制備3－脒基苯丙氨酸衍生物的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種制備3-脒基苯丙氨酸衍生物的方法，通過該方法，可以改善產物的化學總收率和提高對映體純度。3-脒基苯丙氨酸衍生物是一類高活性的尿激酶抑制劑(WO 00/1758)。
WO 00/1758描述了尿激酶抑制劑的制備方法，包括將取代的3-氰基苯丙氨酸衍生物的氰官能團轉化為脒官能團。這種方法的缺點是，由于腈官能團經過多步才轉化為脒基官能團，因此造成收率不足，這種方法另一缺點是使用致癌反應物，例如硫化氫和甲基碘，并且以高毒性氣體的形式釋放出副產物甲硫醇。這種方法需要昂貴的設備并且需要額外的分離方法。此外，必須考慮到是外消旋的，因此獲得更少過量的對映體。
Tetrahedron 51，12047-68(1995)(圖3)中描述了使用鹽酸羥胺/三乙胺并接著使用Pd進行催化氫化(10巴/AcOH/50℃)，將對位腈基轉化為脒基官能團的方法。但是，該方法的反應條件相當苛刻，以致化學收率和化學純度并不令人滿意。在該文獻中，并沒有報道對映體純度。
Tetrahedron Letters 40，7067-71(1999)中公開了一種新的由腈制備芳香族脒的較溫和的方法，其與那時所有已知的方法相比，應當具有頗多優(yōu)點。該方法中，乙酰半胱氨酸和氨的反應在約60℃的溫度下進行。這種方法的缺點是只有用貧π電子(＝吸π電子)的芳族化合物可以獲得合理的收率。
令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，使用羥胺，隨后用氫在Pd-C(10％)上還原通式(IIa)的羥基脒(Oxyamidins)，或者用乙酸酐原位制得的相應乙酰氧基脒在Pd-C(10％)上以及在溫和的反應條件下用甲酸銨對其進行還原，可以將通式(III)的取代苯丙氨酸衍生物的3-氰官能團轉化為符合通式(I)的相應化合物的脒基官能團(參見下面的

圖1)。因此，可以用最少的設備支出獲得高化學收率和純度以及沒有外消旋的反應產物。
另外，EP 0 739 886 A2描述了一種由相應的腈制備4-氨基腙基-苯丙氨酸衍生物的方法。在這種方法中，腈首先轉化為相應的硫代酰胺，其通過硫代亞胺酸酯衍生物被活化，從而用肼反應生成腙胺(Hydrazonoamid)(氨基腙)。
在J.Heterocyclic Chem.26，1623(1989)中描述了一種腈基直接轉化為氨基腙的方法。在這種方法中，要將氰基取代的缺π電子的雜芳族化合物(即有助于親核進攻的氰基)與肼回流數(shù)小時，從中獲得一般收率的氨基腙。
此外，還令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，沒有連接吸電子基的未活化的腈，也可以在類似的條件下與肼進行反應。因此式(III)的化合物可以以良好收率反應生成式(IIb)的氨基腙(參見圖1)。
還令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，這些氨基腙——類似于式IIa的偕胺肟——可以還原為式(I)的脒(參見圖1)。在Vestn.Slov.Kem.Drus.(1980)，27(3)，251-64上記載的芳基氨基腙和芳基偶氮鎓鹽之間的氮雜轉移反應中，迄今首次披露了未取代的氨基腙直接轉化為未取代的脒的過程。
圖1 因此，本發(fā)明的主題在于在最少的設備支出，高化學收率和純度以及沒有外消旋的情況下，將通式(III)的3-氰基-苯丙氨酸衍生物轉化為通式I的以L構型或以D構型存在的3-脒基衍生物或其與酸形成的鹽，其中R1是(a)下式的基團
其中p＝1和r＝2以及R2是芐氧羰基、芐氨基羰基或2-噻吩基肼基羰基，或者p＝2和r＝1以及R2是乙氧羰基、2-丙氧羰基、2-丙氨基羰基、甲氨基羰基或甲基；或是(b)下式的基團 其中R3是甲氧羰基、乙氧羰基、芐氧羰基、二甲氨基羰基、乙?；虮；?br> 在本發(fā)明方法的第一個實施方案中，使用鹽酸羥胺，在碳酸鈉存在下，在醇水溶液中，并在回流溫度下經由通式(IIa)的偕胺肟中間步驟將腈基轉化為脒基官能團，其中較理想的是將式(III)的化合物與最高5倍過量的鹽酸羥胺/0.5-0.6當量的碳酸鈉在醇水溶液中，優(yōu)選在乙醇水溶液中回流2-20小時，優(yōu)選回流4-10小時，將腈基轉化為脒基官能團。但腈(III)與鹽酸羥胺的反應還可以在三乙胺存在下在醇溶液中，在有或沒有加入其它有機溶劑例如二氯甲烷的情況下，在室溫下進行。
接著，使用氫氣或使用甲酸銨(其理想地是以至少四倍過量的量來使用)，直接由未取代的偕胺肟，或者通過與乙酸酐在鹽酸存在下并有利地在20-60℃原位制得的乙?；馁砂冯?，在醇/水溶液中、優(yōu)選在乙醇/水溶液中，有利地以1∶1-20∶1、優(yōu)選3∶1-10∶1、理想地是5∶1的比例，在Pd/C存在下，有利地以1-50％、優(yōu)選5-30％的Pd/C(約10％)存在下，有利地在常壓下以及在10-50℃的溫度范圍內，優(yōu)選在20-30℃的溫度范圍內，理想地是在室溫下，進行偕胺肟官能團的還原。但還可以通過在Pd/C存在下、在醇和乙酸或氯化氫的混合溶液中，在約1-3巴的壓力下通過氫化進行反應。
在本發(fā)明方法的第二種實施方案中，由通式(IIb)的氨基腙中間步驟，通過式(III)的化合物與過量的肼在醇溶液中、優(yōu)選在乙醇溶液中有利地回流2-20小時，優(yōu)選回流4-10小時，將通式(III)的3-氰基-苯丙氨酸衍生物轉化為通式I的3-脒基衍生物。氨基腙中間步驟(IIb)還原為相應的脒(I)的反應在與由偕胺肟(IIa)的制備過程相同的反應條件下進行。
本發(fā)明的另一主題是在圖1中所示的以(L)-或(D)-對映體形式，和以(E)-或(Z)-異構體形式，或者以(E/Z)混合物形式，以及以游離堿或其與酸形成的鹽的形式存在的通式(II)的化合物，特別是下面式(IV)和(V)的各化合物。
下面的實施例用于進一步闡釋根據本發(fā)明所改善的合成方法和新中間體的合成，而不是對本發(fā)明進行限制。
利用質子-NMR、HPLC-電噴霧-MS或元素分析法對在這些實施例中獲得的洗出液和產物進行分析。對映異構體純度通過本身已知方法用HPLC法和手性分析柱確定。通式(III)的初始化合物和其制備是已知的(例如WO 00/17158)。
實施例1(A)N-α-2，4，6-三異丙基苯基磺?；?3-氧雜脒基(oxamidino)-(L)-苯丙氨酸-4-乙氧羰基-哌嗪酰胺(piperazid)
將75.4g(0.126mol)N-α-2，4，6-三異丙基苯基磺?；?3-氰基-(L)-苯丙氨酸-4-乙氧羰基-哌嗪酰胺溶于1.5L乙醇中，向該溶液中加入32.5g(0.47mol)鹽酸羥胺和25.4g(0.24mol)Na2CO3在0.5L水中形成的溶液并在加熱下(80℃)回流反應6小時。蒸餾除去溶劑后，將獲得的粗產物置入1.5L乙酸乙酯中并用水(3×0.5L)進行萃取，用飽和NaCl溶液洗滌，通過Na2SO4進行干燥，過濾，蒸餾除去溶劑。收率71.3g(90％)(B)N-α-2，4，6-三異丙基苯基磺酰基-3-脒基-(L)-苯丙氨酸-4-乙氧羰基-哌嗪酰胺鹽酸鹽將71.3g(0.113mol)在(A)中獲得的N-α-2，4，6-三異丙基苯基磺?；?3-氧雜脒基-(L)-苯丙氨酸-4-乙氧羰基-哌嗪酰胺溶于0.71L乙醇中，向該溶液中加入14.2g10％的鈀碳在140ml水中形成的懸浮液。導入氫氣至飽和后，在常壓下進行氫化直至反應完全(約5小時)。懸浮液用硅藻土進行過濾，用乙醇/水(9∶1)進行洗滌并蒸餾除去溶劑。獲得的粗產物用硅膠60(乙酸乙酯/2-丙醇，8∶2)提純，隨后通過Amberlite IRA-400(Cl-形式)在2-丙醇/水(8∶2)中將其轉化為相應的鹽酸鹽。收率65.4g(89％)，ee值99.9％的(L)型。
(C)N-α-2，4，6-三異丙基苯基磺?；?3-脒基-(L)-苯丙氨酸-4-乙氧羰基-哌嗪酰胺鹽酸鹽將71.3g(0.113mol)在(A)中獲得的N-α-2，4，6-三異丙基苯基磺?；?3-氧雜脒基-(L)-苯丙氨酸-4-乙氧羰基-哌嗪酰胺溶于0.71L乙醇中，向該溶液中加入45.6g(0.46mol)乙酸酐并在室溫下攪拌10分鐘。然后加入0.46L 1N的HCl并將此變熱的溶液再攪拌10分鐘。冷卻至室溫后，加入29g(0.46mol)甲酸銨并攪拌5分鐘。再加入14.2g 10％的Pd/C在140ml水中形成的懸浮液之后，于室溫下攪拌24小時。用HPLC監(jiān)控，反應完全后，懸浮液用硅藻土過濾，用1∶9的水/乙醇混合物洗滌并蒸餾除去溶劑。將粗產物吸收到1.5L乙酸乙酯中，用3份的各0.5L 1N的HCl、水和飽和NaCl洗滌并通過Na2SO4進行干燥，用硅膠60(乙酸乙酯/2-丙醇，8∶2)進行色譜提純，并接著在離子交換色譜之后，用Amberlite IRA-400(Cl-形式)在2-丙醇/水(8∶2)中將其轉化為相應的鹽酸鹽，得到62.5g(85％)產物，ee值99.9％的(L)型。
實施例2
(A)N-α-2，4，6-三異丙基苯基磺?；?(L)-3-氧雜脒基-苯丙氨酰基-3-哌啶酸-芐基酰胺將2.3g(3.6mmol)N-α-2，4，6-三異丙基苯基磺?；?(L)-3-氰基-苯丙氨?；?3-哌啶酸-芐基酰胺溶于45ml乙醇中，向該溶液中加入0.94g(13.6mmol)鹽酸羥胺，然后再加入0.74g(7mmol)Na2CO3在15ml水中形成的溶液并加熱(80℃)回流反應6小時。蒸餾除去溶劑后，將獲得的粗產物吸收入100ml乙酸乙酯中，用水(3×30ml)進行萃取，用飽和NaCl溶液洗滌，通過Na2SO4進行干燥，過濾和蒸餾除去溶劑。收率2.1g(87％)(B)N-α-2，4，6-三異丙基苯基磺?；?(L)-3-脒基-苯丙氨?；?3-哌啶酸-芐基酰胺鹽酸鹽將2.1g(3.1mmol)在(A)中獲得的N-α-2，4，6-三異丙基苯基磺酰基(L)-3-氧雜脒基-苯丙氨?；?3-哌啶酸-芐基酰胺溶于20ml乙醇中并向該溶液中加入0.4g10％的鈀碳在5ml水中形成的懸浮液。導入氫氣直到飽和，然后在常壓下氫化直至反應完全(約4小時)。懸浮液用硅藻土進行過濾，用乙醇/水(9∶1)進行洗滌，蒸餾除去溶劑。獲得的粗產物用硅膠60(乙酸乙酯/2-丙醇，8∶2)提純，隨后通過Amberlite IRA-400(Cl-形式)在2-丙醇/水(8∶2)中將其轉化為相應的鹽酸鹽。收率1.74g(85％)，ee值99.7％的(L)型。
實施例3(A)N-α-2，4，6-三異丙基苯基磺?；?3-氨基腙-(L)-苯丙氨酸-4-乙氧羰基-哌嗪酰胺將75.4g(0.126mol)N-α-2，4，6-三異丙基苯基磺?；?3-氰基-(L)-苯丙氨酸-4-乙氧羰基-哌嗪酰胺溶于1.5L乙醇中，向該溶液中加入18.1g(0.47mol)100％的肼水合物溶液并加熱(80℃)回流反應6小時。蒸餾除去溶劑后，將獲得的粗產物中置入1.5L乙酸乙酯，用水(3×0.5L)進行萃取，用飽和NaCl溶液洗滌，通過Na2SO4進行干燥，過濾，蒸餾除去溶劑。收率65.7g(83％)(B)N-α-2，4，6-三異丙基苯基磺?；?3-脒基-(L)-苯丙氨酸-4-乙氧羰基-哌嗪酰胺鹽酸鹽將65.5g(0.104mol)在(A)中獲得的N-α-2，4，6-三異丙基苯基磺酰基-3-氨基腙-(L)-苯丙氨酸-4-乙氧羰基-哌嗪酰胺溶于0.66L乙醇中并向該溶液中加入13.1g10％的鈀碳在130ml水中的懸浮液。導入氫氣至飽和，在常壓下氫化直至反應完全(約5小時)。懸浮液用硅藻土進行過濾，用乙醇/水(9∶1)進行洗滌，蒸餾除去溶劑。獲得的粗產物用硅膠60(乙酸乙酯/2-丙醇，8∶2)提純，隨后通過AmberliteIRA-400(Cl-形式)在2-丙醇/水(8∶2)中轉化為相應的鹽酸鹽。收率54.1g(80％)，ee值99.8％的(L)型。
權利要求
1.以(L)-或(D)-對映體形式，和以(E)-或(Z)-異構體形式，或者以(E/Z)混合物形式，以及以游離堿或其與酸形成的鹽的形式存在的通式(IIa)的3-羥基脒基-苯丙氨酸衍生物的制備方法， 其中R1是(a)下式的基團 其中p＝1和r＝2以及R2是芐氧羰基、芐氨基羰基或2-噻吩基肼基羰基，或者p＝2和r＝1以及R2是乙氧羰基、2-丙氧羰基、2-丙氨基羰基、甲氨基羰基或甲基；或是(b)下式的基團 其中R3是甲氧羰基、乙氧羰基、芐氧羰基、二甲氨基羰基、乙?；虮；?，其特征在于其中R1如上定義的通式(III)的腈 與鹽酸羥胺在碳酸鈉存在下，在醇水溶液中于回流溫度下進行反應。
2.權利要求1的方法，其中通式(III)的腈與鹽酸羥胺在三乙胺存在下，在醇溶液中，任選地加入其它的有機溶劑，在室溫下進行反應。
3.權利要求2的方法，其特征在于，所使用的其它有機溶劑是二氯甲烷。
4.權利要求1的方法，其特征在于，使用1-5倍過量的鹽酸羥胺和基于鹽酸羥胺計0.5-0.6摩爾當量的碳酸鈉。
5.權利要求1或4的方法，其特征在于，反應在乙醇水溶液中，在回流下進行。
6.以(L)-或(D)-對映體形式，和以(E)-或(Z)-異構體形式，或者以(E/Z)混合物形式，以及以游離堿或其與酸形成的鹽的形式存在的通式(IIb)的3-氨基腙-苯丙氨酸衍生物的制備方法， 其中R1如權利要求1中所定義，其特征在于，權利要求1中定義的通式(III)的腈與過量的肼在醇溶液中加熱回流。
7.權利要求6的方法，其特征在于，在乙醇溶液中，加熱回流2-20小時，優(yōu)選4-10小時。
8.以L-或D-構型異構體存在的通式(I)的3-脒基-苯丙氨酸衍生物或其與酸形成的鹽的制備方法 其中R1如權利要求1中所定義，其特征在于，以(L)-或(D)-對映體形式，和以(E)-或(Z)-異構體形式，或者以(E/Z)混合物形式存在的且其中R1如權利要求1中所定義的通式(IIa)化合物或權利要求6中定義的通式(IIb)的化合物，在Pd/C存在下，于醇水溶液中，用氫或甲酸銨進行還原。
9.權利要求8的方法，其中權利要求1中定義的通式(IIa)的化合物或權利要求6中定義的通式(IIb)的化合物，在Pd/C存在下，于混合有乙酸或氯化氫的醇溶液中，在1-3巴的壓力下，進行氫化反應。
10.權利要求8的方法的變換方法，其特征在于，通式(IIa)或(IIb)的化合物與乙酸酐在鹽酸存在下，轉化為相應的乙酰氧基脒基或乙酰氨基脒基衍生物，并在Pd/C存在下，在醇水溶液中用氫或甲酸銨使之還原。
11.權利要求10的方法，其中乙酰氧基脒基或乙酰氨基脒基衍生物，在Pd/C存在下，在醇與乙酸或氯化氫的混合溶液中，于1-3巴的壓力下進行氫化。
12.權利要求10的方法，其特征在于，式(IIa)或(IIb)的化合物轉化為相應的乙酰氧基脒基或乙酰氨基脒基衍生物的反應在20-60℃的溫度進行。
13.權利要求8、10和12之一的方法，其特征在于，在乙醇和水比值為1∶1-20∶1，優(yōu)選3∶1-10∶1，特別優(yōu)選5∶1的溶液中進行還原。
14.權利要求8、10、12和13之一的方法，其特征在于，在1-50％，優(yōu)選5-30％的Pd/C(約10％)存在下進行還原。
15.權利要求8、10、12-14之一的方法，其特征在于，在10-50℃，優(yōu)選在20-30℃的溫度下進行還原。
16.權利要求8、10和12-15之一的方法，其特征在于，用至少四倍過量的甲酰銨進行還原。
17.以(L)-或(D)-對映體形式，和以(E)-或(Z)-異構體形式，或者以(E/Z)混合物形式以及以游離堿或其與酸形成的鹽的形式存在的通式(IIa)的化合物 其中R1如權利要求1中所定義。
18.以(L)-或(D)-對映體形式，和以(E)-或(Z)-異構體形式，或者以(E/Z)混合物形式以及以游離堿或其與酸形成的鹽的形式存在的通式(IIb)的化合物 其中R1如權利要求1中所定義。
19.權利要求17或18的化合物，其是以(L)-或(D)-對映體形式和以(E)-或(Z)-異構體形式，或者以(E/Z)混合物形式以及以游離堿或其與酸形成的鹽的形式存在的式(IV)和(V)的化合物
全文摘要
本發(fā)明涉及由3－氰基苯丙氨酸衍生物制備對映體純的3－脒基苯丙氨酸衍生物的方法，其作為藥物活性尿激酶抑制劑。本發(fā)明的制備方法得到了新的中間體，即3－羥基脒基－和3－氨基腙－苯丙氨酸衍生物。這些中間體或其乙酰基衍生物可以在溫和的條件下(H
文檔編號C07D295/20GK1639142SQ03804714
公開日2005年7月13日 申請日期2003年2月28日 優(yōu)先權日2002年2月28日
發(fā)明者H·齊格勒, P·維克斯特倫 申請人:彭特法姆股份公司