專利名稱：三甲基氫醌二酰化物的制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種通過使酮基異佛爾酮與?；噭┰谒^的NH-或CH-酸性催化劑存在下反應(yīng)而制備2，3，5-三甲基氫醌二?；锏姆椒āＴ摲椒ǖ漠a(chǎn)物可以用作生產(chǎn)2，3，5-三甲基氫醌的反應(yīng)物，而2，3，5-三甲基氫醌本身是用于生產(chǎn)維生素E族中最具活力的成員一(全外消旋)-α-生育酚的已知的有價值的反應(yīng)物。
已知2，3，5-三甲基氫醌二?；锟梢酝ㄟ^使酮基異佛爾酮與酰化試劑在強酸性催化劑存在下反應(yīng)而生產(chǎn)。在過去已經(jīng)提出了許多用于該目的的這類催化劑，尤其是質(zhì)子酸，例如無機酸如硫酸；有機酸如對甲苯磺酸；強酸性離子交換樹脂；以及路易斯酸如氯化鋅、三氟化硼、五氟化銻和四氯化鈦(尤其參見德國公開說明書2149159以及歐洲專利申請EP0916642A1和EP 1028103A1)。根據(jù)本發(fā)明，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)酮基異佛爾酮向2，3，5-三甲基氫醌二?；锏霓D(zhuǎn)化可以通過使用NH-酸性或CH-酸性催化劑，尤其是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)對2，3，5-三甲基氫醌與異植醇縮合得到α-生育酚是有用的催化劑的那些而有利地完成，如PCT公布WO 98/21197以及歐洲專利申請EP 1180517A1和EP 1134218A1所述。用于本發(fā)明方法中的這類催化劑的優(yōu)點在于避免了腐蝕、避免了重金屬離子對廢水的污染以及具有高選擇性。
因此，本發(fā)明提供了一種制備2，3，5-三甲基氫醌二酰化物的方法，該方法包括使酮基異佛爾酮與?；噭┰贜H-酸性催化劑，尤其是如下通式的NH-酸性催化劑[(R1SO2)2N]xR2(I)或CH-酸性催化劑，尤其是如下通式的CH-酸性催化劑存在下反應(yīng)[(R3SO2)3C]xR2(II)其中各R1獨立地表示全氟烷基CnF2n+1或五氟苯基，或兩個符號R1一起表示聚二氟亞甲基-(CF2)m-，
R2表示質(zhì)子或選自硼、鎂、鋁、硅、鈧、鈦、釩、錳、鐵、鈷、鎳、銅、鋅、釔、鋯、銠、鈀、銀、錫、鑭、鈰、鐠、釹、銪、鏑、銩、鐿、鉿、鉑和金陽離子的金屬陽離子，各R3獨立地表示全氟烷基CnF2n+1或五氟苯基，m表示2-4的整數(shù)，n表示1-10的整數(shù)，以及x表示1-5的整數(shù)，其對應(yīng)于由R2所表示的質(zhì)子(1)或金屬陽離子(1、2、3、4或5)的價數(shù)。
由上面兩式中的R2所表示的陽離子的實例使用其化學(xué)符號表示為B3+、Mg2+、Al3+、Si4+、Sc3+、Ti4+、V3+、V5+、Mn2+、Mn4+、Fe2+、Fe3+、Co2+、Ni2+、Cu+、Cu2+、Zn2+、Y3+、Zr4+、Rh3+、Pd2+、Ag+、Sn4+、La3+、Ce3+、Pr3+、Nd3+、Eu2+、Dy3+、Tm3+、Yb3+、Hf4+、Pt2+和Au3+。
不僅某些上面定義的其中R2表示質(zhì)子的式I的NH-酸性催化劑[全部為雙(全氟化烴基磺?；?亞胺]而且式I催化劑中的它們的某些金屬鹽都是已知化合物?？赡苋匀晃粗哪切┦絀催化劑可以通過與用于生產(chǎn)雙(三氟甲磺酰基)亞胺及其金屬鹽以及這些磺酰亞胺的高級成員及其金屬鹽的已公開方法類似的方法生產(chǎn)[例如參見EP 364340/美國專利5256821，日本專利公開246338/1995、064238/1996(對應(yīng)的美國專利5650244)、057110/1997、169690/1997、176063/1997、176171/1997、241184/1997、230166/1998、330314/1998和209338/1999，DOS 4217366/美國專利5502251、DOS19533711/美國專利5723664，Chemiker Zeitung(化學(xué)家通訊)96，582-583(1972)，Chem.Lett.(化學(xué)快報)1995，307-308，Synlett(合成快報)1996，171-172，265-266和839-841，Inorg.Chem.(無機化學(xué))35(7)，1918-1925(1996)，J.Power Sources(電資源雜志)68，307-310(1997)和Cat.Today(當代催化)36(1)，81-84(1997)以及其中提到的其它參考文獻]。例如，許多鹽可以由其中R2表示質(zhì)子的合適的式I的雙(全氟化烴基磺?；?亞胺與引入所需金屬陽離子的金屬乙酸鹽、氧化物、氫氧化物或醇鹽生產(chǎn)。在鋁、鋅和各種其它金屬鹽的情況下，它們也可以使用對應(yīng)的烷基金屬或二烷基金屬氫化物，分別例如二乙基鋅或三乙基鋁，或二異丁基氫化鋁生產(chǎn)。
在某些情況下，金屬鹽可以單體或聚合物形式存在，因此式I用來包括所有這些形式。此外，這些催化劑可以分離的形式使用或就地生產(chǎn)。
其中符號R1一起表示聚二氟亞甲基-(CF2)m-的式I催化劑的實例是4，4，5，5，6，6-六氟-(1，3，2)二噻嗪烷-1，3-二氧化物及其銀鹽。
某些其中R2表示質(zhì)子的式II的CH-酸性催化劑及其金屬鹽是已知化合物。因此，在Inorg.Chem.27，2135-2137(1988)中，K.Seppelt和L。Turowsky第一次描述了三(三氟甲磺?；?甲烷(CF3SO2)3CH及其四種鹽即鉀、銣、銀和銫鹽的制備。(CF3SO2)3CH和其他三(全氟鏈烷烴磺?；?甲基化物的鋰鹽和其它金屬鹽及其制備描述于美國專利5273840中。在Seppelt和Turowsky的最初工作基礎(chǔ)上，F(xiàn).J.Waller等人在J.Org.Chem.(有機化學(xué)雜志)64，2910-2913(1999)中描述了(CF3SO2)3CH及其銫鹽的進一步制備以及對應(yīng)鈧和鐿鹽的制備。在Synlett 1999，第12期，1990-1992中，J.Nishikido等人描述了鈧、釔和通常是鑭系元素(III)的三(全氟丁烷磺?；?甲基化物配合物的制備。涉及這些和其它金屬三(全氟鏈烷烴磺?；?甲基化物的其它文獻包括美國專利5554664和許多在該出版物和其它上述出版物中提到的參考文獻。
由前述式II包括并在本發(fā)明方法中用作催化劑的三(全氟鏈烷烴磺酰基或五氟苯磺?；?甲烷或其金屬鹽可以根據(jù)公開的方法生產(chǎn)，或者在可能仍然未知的那些甲基化物或其金屬鹽的情況下，根據(jù)類似方法生產(chǎn)。
用于本發(fā)明方法中的優(yōu)選NH-和CH-酸性催化劑是那些其中各R1表示三氟甲基或五氟乙基或兩個符號R1一起表示全氟-1，3-亞丙基的式I的NH-酸性催化劑，尤其是其中此外R2表示質(zhì)子的那些；以及那些其中各R3表示三氟甲基的式II的CH-酸性催化劑，尤其是其中此外R2表示質(zhì)子或二價鎳陽離子的那些。
用于本發(fā)明方法中的?；噭┛梢允浅Ｓ糜谕惙馉柾?，3，5-三甲基氫醌酰化物的轉(zhuǎn)化中的任何?；噭?，特別是酸酐、酰鹵和烯醇酯。酸酐的實例是直鏈或支鏈鏈烷酸酐，如乙酸酐、丙酸酐和丁酸酐。酰鹵的實例是直鏈或支鏈鏈烷酰氯，如乙酰氯、丙酰氯和丁酰氯。最后，烯醇酯的實例是乙酸異丙烯酯和丁酸異丙烯酯。優(yōu)選的酰化試劑是乙酸酐或乙酰氯，尤其是乙酸酐。
本發(fā)明方法可以在有或無溶劑存在下進行。作為溶劑可以使用任何惰性的極性或非極性有機溶劑或該類溶劑中的兩種或更多種的任何混合物。合適的極性有機溶劑包括脂族或環(huán)狀酮，分別如二乙基酮和異丁基·甲基酮，以及環(huán)戊酮和異佛爾酮；脂族和環(huán)狀酯，分別如乙酸乙酯和乙酸異丙酯，以及γ-丁內(nèi)酯、碳酸亞乙酯和碳酸亞丙酯。作為合適的非極性有機溶劑，可以提及脂族烴，如己烷、庚烷和辛烷，以及芳族烴，如苯、甲苯和二甲苯。該反應(yīng)可以在單一溶劑相中進行，例如僅在作為溶劑的甲苯中進行，或在兩相溶劑體系中進行，例如在碳酸亞乙酯或碳酸亞丙酯和庚烷中進行。
盡管?；噭┡c酮基異佛爾酮的比例并不關(guān)鍵，但?；噭?當量數(shù))與酮基異佛爾酮(摩爾數(shù))的比例合適的是約1∶1至約5∶1，優(yōu)選約2∶1至約3∶1，最優(yōu)選約3∶1。
式I或II的催化劑的用量基于存在的酮基異佛爾酮的摩爾數(shù)合適地為約0.1-約2.0摩爾％，優(yōu)選約0.5-約1.5摩爾％，最優(yōu)選約0.8-約1.2摩爾％。
本發(fā)明方法有利的是在約20-約60℃，優(yōu)選約30-約50℃的溫度下進行。
此外，本發(fā)明方法有利地是在惰性氣體氣氛下，優(yōu)選在氣態(tài)氮氣或氬氣下進行。
反應(yīng)進程通過在反應(yīng)過程中的不同時間點取自反應(yīng)混合物中的樣品的氣相色譜分析和質(zhì)譜分析而適當監(jiān)測。
生產(chǎn)的2，3，5-三甲基氫醌二酰化物可以在蒸除殘留的?；噭┖驮邗；兴纬傻母碑a(chǎn)物如使用乙酸酐作為?；噭r的乙酸通過用合適的有機溶劑如甲苯萃取粗產(chǎn)物混合物而分離。例如，在使用乙酸酐作為?；噭┻M行該程序時，2，3，5-三甲基氫醌二乙酸酯在蒸除用作萃取溶劑的甲苯之后以無色晶體得到。另一分離程序是在反應(yīng)終止時通過冷卻并任選地將水加入混合物中以促進結(jié)晶而將2，3，5-三甲基氫醌二?；飶幕旌衔镏薪Y(jié)晶。
通過用水或酸-水萃取并濃縮萃取物而回收催化劑。另外，催化劑可以通過加入兩相溶劑體系如碳酸酯(尤其是碳酸亞乙酯或碳酸亞丙酯)和脂族烴(尤其是庚烷或辛烷)并將其與極性(碳酸酯)相分離而回收。
通過本發(fā)明方法得到的2，3，5-三甲基氫醌二?；锟梢酝ㄟ^酯交換，即用醇如脂族醇，如異丙醇或正丁醇處理而轉(zhuǎn)化成2，3，5-三甲基氫醌。取決于反應(yīng)混合物中醇和催化劑的量以及溫度，酯交換得到作為進一步產(chǎn)物而形成的未酯化的2，3，5-三甲基氫醌和酯。前一產(chǎn)物可以通過與異植醇優(yōu)選在兩相溶劑體系如包含極性溶劑如碳酸亞乙酯或碳酸亞丙酯和非極性溶劑，尤其是脂族烴如庚烷的溶劑體系中反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成(全外消旋)-α-生育酚。
本發(fā)明通過下列實施例說明。
實施例1在攪拌和氮氣流下于30分鐘內(nèi)向20.28g(199mmol)乙酸酐和218.4mg(0.777mmol)雙(三氟甲磺?；?胺的混合物中加入10.17g(66.82mmol)酮基異佛爾酮。20分鐘后溫度由約25℃升至約46℃。然后將反應(yīng)混合物保持在更高溫度下并使反應(yīng)在攪拌下進行額外2.5小時。發(fā)現(xiàn)反應(yīng)混合物含有88％2，3，5-三甲基氫醌二乙酸酯(百分數(shù)為根據(jù)氣相色譜法給出的面積％)和少量未反應(yīng)的酮基異佛爾酮。如此得到的產(chǎn)物可以通過在約4℃下例如從己烷中結(jié)晶或通過蒸餾而后處理。
實施例2基本按實施例1所述進行?；磻?yīng)。在反應(yīng)3小時后，在連續(xù)攪拌和氮氣流下加入3.88g(約4.9ml；66.88mmol)異丙醇以通過將殘留的乙酸酐轉(zhuǎn)化成乙酸和乙酸異丙酯而終止反應(yīng)。將混合物加熱到90℃并在8小時后通過蒸餾濃縮。通過在室溫下結(jié)晶并過濾而從混合物中分離2，3，5-三甲基氫醌二乙酸酯。
實施例3基本按實施例1所述進行酰化反應(yīng)。在?；瓿珊?，在75℃/20毫巴(2kPa)下除去剩余的乙酸酐。然后加入25ml甲苯兩次并在每次添加后通過蒸發(fā)除去。將殘余物在60℃/30毫巴(3kPa)下干燥。在氮氣氣氛下向如此得到的含有15.11g粗2，3，5-三甲基氫醌二乙酸酯的殘余物中加入78.48g(0.8912mmol)碳酸亞乙酯，并將該混合物加熱到90℃。然后出于與上面實施例2相同的目的將3.88g(約4.9ml；66.88mmol)異丙醇加入該混合物中。在5小時后通過蒸餾濃縮反應(yīng)混合物，在室溫下結(jié)晶2，3，5-三甲基氫醌二乙酸酯并可通過過濾從混合物中取去。將含有催化劑的母液再循環(huán)。
實施例4基本按實施例1所述進行?；磻?yīng)。在?；瓿珊?，在75℃/20毫巴(2kPa)下除去剩余的乙酸酐。然后加入25ml甲苯兩次并在每次添加后通過蒸發(fā)除去。將殘余物在60℃/30毫巴(3kPa)下干燥。在氮氣氣氛下向如此得到的含有15.2g粗2，3，5-三甲基氫醌二乙酸酯(90％含量)的殘余物中加入78.48g(0.8912mmol)碳酸亞乙酯。將該混合物加熱到100℃，然后加入37.31g(270mmol)異丙醇。反應(yīng)5小時后一次性加入120ml庚烷，然后在30分鐘內(nèi)加入58mmol異植醇，其中將反應(yīng)混合物的溫度維持在100℃。為了分離所得粗(全外消旋)-α-生育酚，在減壓下蒸發(fā)溶劑；得到22.9g(全外消旋)-α-生育酚。
該實施例說明由酮基異佛爾酮和?；噭┮宜狒_始經(jīng)由2，3，5-三甲基氫醌二乙酸酯(未分離)以及隨后用異丙醇酯交換成未酯化的2，3，5-三甲基氫醌并最后使后一產(chǎn)物與異植醇反應(yīng)而得到(全外消旋)-α-生育酚的多步法。過量使用的異丙醇用來皂化形成的2，3，5-三甲基氫醌二乙酸酯并酯化乙酸酐，所用異丙醇的當量比對這兩個目的為約3∶1。
實施例5類似于實施例1，使用各種催化劑和/或其它反應(yīng)條件進行?；?重排反應(yīng)。結(jié)果如下表所示。
*在KIP加入過程中冷卻到0-10℃KIP酮基異佛爾酮TMHQ-DA2，3，5-三甲基氫醌二乙酸酯GC面積％根據(jù)氣相色譜法的面積百分數(shù)
權(quán)利要求
1.一種制備2，3，5-三甲基氫醌二?；锏姆椒?，包括使酮基異佛爾酮與?；噭┰贜H-或CH-酸性催化劑存在下反應(yīng)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中NH-酸性催化劑為如下通式化合物[(R1SO2)2N]xR2(I)以及CH-酸性催化劑為如下通式化合物[(R3SO2)3C]xR2(II)其中各R1獨立地表示全氟烷基CnF2n+1或五氟苯基，或兩個符號R1一起表示聚二氟亞甲基-(CF2)m-，R2表示質(zhì)子或選自硼、鎂、鋁、硅、鈧、鈦、釩、錳、鐵、鈷、鎳、銅、鋅、釔、鋯、銠、鈀、銀、錫、鑭、鈰、鐠、釹、銪、鏑、銩、鐿、鉿、鉑和金陽離子的金屬陽離子，各R3獨立地表示全氟烷基CnF2n+1，m表示2-4的整數(shù)，n表示1-10的整數(shù)，以及x表示1-5的整數(shù)，其對應(yīng)于由R2所表示的質(zhì)子(1)或金屬陽離子(1、2、3、4或5)的價數(shù)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中催化劑為通式I的NH-酸性催化劑且其中各R1表示三氟甲基或五氟乙基，或其中的兩個符號R1一起表示全氟-1，3-亞丙基。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3的方法，其中通式I的NH-酸性催化劑中的R2表示質(zhì)子。
5.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中催化劑是通式II的CH-酸性催化劑且其中各R3表示三氟甲基。
6.根據(jù)權(quán)利要求2或5的方法，其中通式II的CH-酸性催化劑中的R2表示質(zhì)子或二價鎳陽離子。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項的方法，其中酰化試劑為酸酐、酰鹵或烯醇酯。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中?；噭橹辨溁蛑ф滄溚樗狒?，優(yōu)選乙酸酐、丙酸酐或丁酸酐；直鏈或支鏈鏈烷酰氯，優(yōu)選乙酰氯、丙酰氯或丁酰氯；或作為烯醇酯的乙酸異丙烯酯或丁酸異丙烯酯。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項的方法，其中酰化試劑(當量數(shù))與酮基異佛爾酮(摩爾數(shù))的比例為約1∶1至約5∶1，優(yōu)選約2∶1至約3∶1，最優(yōu)選約3∶1。
10.根據(jù)權(quán)利要求2-9中任一項的方法，其中通式I或II的催化劑的用量基于存在的酮基異佛爾酮的摩爾數(shù)為約0.1-約2.0摩爾％，優(yōu)選約0.5-約1.5摩爾％，最優(yōu)選約0.8-約1.2摩爾％。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項的方法，其中?；磻?yīng)在溶劑存在下進行，該溶劑為惰性的極性或非極性有機溶劑或該類溶劑中的兩種或更多種的任何混合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中極性有機溶劑是脂族或環(huán)狀酮，分別優(yōu)選二乙基酮或異丁基·甲基酮，或環(huán)戊酮或異佛爾酮；或脂族或環(huán)狀酯，分別例如乙酸乙酯或乙酸異丙酯，或γ-丁內(nèi)酯、碳酸亞乙酯或碳酸亞丙酯，以及非極性有機溶劑是脂族或芳族烴，分別優(yōu)選己烷、庚烷或辛烷，或苯、甲苯或二甲苯。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項的方法，其中?；磻?yīng)在約20-約60℃，優(yōu)選約30-約50℃的溫度下進行。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項的方法，其中所得2，3，5-三甲基氫醌二酰化物通過酯交換得到2，3，5-三甲基氫醌并使后者與異植醇反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成(全外消旋)-α-生育酚。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備2，3，5－三甲基氫醌二酰化物的方法，該方法包括使酮基異佛爾酮與?；噭┰贜H－或CH－酸性催化劑，分別特別是某些雙(全氟化烴基磺?；?亞胺及其金屬鹽或某些三(全氟鏈烷烴磺?；蛭宸交酋；?甲烷及其金屬鹽存在下反應(yīng)。酰化試劑特別是酸酐、酰鹵或烯醇酯。如此得到的2，3，5－三甲基氫醌二?；锟梢酝ㄟ^酯交換得到2，3，5－三甲基氫醌并使后者與異植醇反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成(全外消旋)－α－生育酚。(全外消旋)－α－生育酚本身是維生素E族中最具活力的成員。
文檔編號C07B61/00GK1604888SQ02824927
公開日2005年4月6日 申請日期2002年12月7日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月14日
發(fā)明者W·伯拉斯, M·施耐德 申請人:Dsm Ip資產(chǎn)有限公司