專利名稱：一種制備環(huán)丙烷羧酸及其中間體的方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及制備環(huán)丙烷羧酸酯時可以作為中間體的化合物，且本發(fā)明還涉及制備該類化合物的方法。
背景技術(shù)：
環(huán)丙烷羧酸酯為殺昆蟲的有效化合物，以“擬除蟲菊酯”為人所知，且由于具有對哺乳動物極低毒性及非常良好的殺蟲性質(zhì)，因此相當受重視。業(yè)已作了多種努力以發(fā)現(xiàn)經(jīng)濟上有利的途徑以制備環(huán)丙烷羧酸酯及其重要的中間產(chǎn)物。
Ia1R，順式，ZIb1RS，順式，Z一類顯示高度活性的擬除蟲菊酯化合物具有通式I，其中碳原子1及3為非對稱性的碳原子，及R′選自已知對分子的殺蟲活性極重要的基團，如RS-α-氰基-3-苯氧芐基或S-α-氰基-3-苯氧芐基或2-甲基聯(lián)苯基-3-基甲基或2，3，5，6-四氟-4-甲芐基。
下文中的上標1、2等代表與本發(fā)明最后所列參考資料的來源。
已知該酯Ia的酸基團的立體異構(gòu)體的構(gòu)型應為1R，順式，Z以獲得最大的殺昆蟲活性1，即在碳原子1的絕對構(gòu)形為R，在碳原子1及3處的兩個氫原子處在順式位置，且氯原子及環(huán)丙烷基在碳-碳雙鍵的同一側(cè)。
因此，以技術(shù)上及經(jīng)濟上有吸引力的方式來制備I的活性異構(gòu)體，并且在農(nóng)作物，植被等方面減少有效物質(zhì)(殺蟲劑)的施用份量是十分重要的。
因此，若制備式Ia的化合物，則需提供立體選擇性的化學合成途徑或用物理分離技術(shù)由外消旋混合物中分離所需的立體異構(gòu)體。后者方法通常較為昂貴且鮮用于工業(yè)規(guī)模。
已知，如下式II的Biocartol可與鹵化的一碳化合物如CHBr3、CHCl3、CHClF2等在強堿存在下反應以獲得環(huán)丙烷羧酸衍生物2。
已知式IVb的外消旋化合物可由將4-重氮乙酰氧基-5，5-二氯-6，6，6-三氟-2-甲基-2-己烷在乙?；徙~(II)鹽于沸騰二噁烷懸浮液中環(huán)化來制備，其中環(huán)丙烷環(huán)在反應過程中的最后階段來形成3。
同時。業(yè)已建議如下式IVb的外消旋化合物可由順式-3-甲?；?2，2-二甲基-環(huán)丙烷羧酸酯及1，1，1-三氯-2，2，2-三氟乙烷于鋅存在下反應來形成3。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)一種途徑來合成具有商業(yè)重要性的式I化合物，即使用物質(zhì)Biocartol(式II)來作為起始物質(zhì)，Biocartol由自然界存在的物質(zhì)(+-3-皆烯4，5，6能夠以旋光純形式的IIa或以由菊酸或其衍生物3的臭氧分解所得的外消旋形式的IIb容易地制得。反式-3-(二甲氧基甲基)-2，2-二甲基-環(huán)丙烷羧酸甲基酯(可購自例如Aldrich-Chemie)可經(jīng)由水解及差向立體異構(gòu)-內(nèi)酯化作用成為IIb的來源。
就產(chǎn)物的立體異構(gòu)性而言此合成途徑相當特殊，使得IIa的幾何異構(gòu)體可再次地于Ia產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)。除非能避免形成異構(gòu)體，否則以此方式會損失昂貴的外消旋析分溶液及產(chǎn)量。
在此描述數(shù)種自Biocartol IIa合成擬除蟲菊酯式Ia(R′＝H)的(IR順式，Z)酸基團的新合成方式(見反應式)，即通過本發(fā)明新穎的中間體IIIa及/或IVa來進行。此合成方法亦可以相同方式由Biocartol IIb經(jīng)新穎中間體IIIb來制備擬除蟲菊酯式Ib(R′＝H)的(IRS，順式，Z)酸基團。
在此亦描述由II至1(R′＝H)的一釜法的合成路徑，其中中間體并未分離但由GC確認及鑒定。此合成方法可用于自IIa合成Ia及自IIb合成Ib。
反應式
本發(fā)明也涉及通式III或通式IV的化合物，其中X代表鹵素，特別是氯。
通式III的優(yōu)選化合物為順式-3-(2，2-二氯-3，3，3-三氟-1-羥丙基)-2，2-二甲基環(huán)丙烷羧酸(IIIb，X＝Cl)、及3-(2，2-二氯-3，3，3-三氟-1-羥丙基)-2，2-二甲基(1R，3R)-環(huán)丙烷羧酸(IIIa，X＝Cl)。
化合物IIIb(X＝Cl)及IIIa，(X＝Cl)是理想且新穎的起始物質(zhì)，用以分別合成IVb(X＝Cl)及IVa(X＝Cl)以及最后分別得到Ib(R′＝ H)及Ia(R′＝H)。這也可以通過連續(xù)添加反應物由II一釜法合成I的方式，其中III及IV為中間體。
通式IV的較優(yōu)選的化合物為下列式IVa(X＝Cl)的(1R，5S)-4-(1，1-二氯-2，2，2-三氟乙基)-6，6-二甲基-3-氧雙環(huán)〔3.1.0〕己-2-酮。
化合物IVa(X＝Cl)的特征是可以作為合成Ia(R′＝H)的理想及新穎的起始物質(zhì)，事實上還意外地發(fā)現(xiàn)進一步的反應幾乎排除了I的Z異構(gòu)體。由于鄰近CXCl基的不對稱碳原子及該CXCl基(對于X≠Cl)的不對稱碳原子，化合物IIIa及IVa(且類似地IIIb及IVb)可存在多種異構(gòu)體形式且不需為相等份量。其比例可用GC及NMR測定。所有此異構(gòu)體產(chǎn)生相同的最終產(chǎn)物Ia(Ib)。
最終產(chǎn)物Ia及Ib的NMR及GC分析顯示其有利地生成游離的Z-異構(gòu)體。通常為包括多于90％的Z-異構(gòu)體，且粗產(chǎn)物可容易地純化成超過99％的Z-異構(gòu)體。
本發(fā)明涉及制備通式I的化合物(其中R′代表H，且于環(huán)丙烷環(huán)上的兩個氫原子處于彼此的順式位置)的方法，即將通式II的化合物與CF3-CClX2(其中X代表鹵原子，特別為氯及溴)于惰性介質(zhì)如DMF中，在例如過量金屬鋅存在下，且溫度介于0-150℃間，優(yōu)選在20-100間進行反應。于一段時間后，當反應混合物的GC分析顯示起始化合物II已被消耗，中間體III及IV業(yè)已形成且最終產(chǎn)物I也已少量形成后，加入一脫水劑，優(yōu)選為醋酸酐，立即可將中間體III轉(zhuǎn)變成中間體IV，用GC分析確認。進一步經(jīng)過一段時間后，中間體IV完全被轉(zhuǎn)變成最終產(chǎn)物I，若未反應的金屬鋅還存在的話，絕大多數(shù)為Z-異構(gòu)體，是旋光純物且是外消旋物形式。
當金屬試劑用于上述情況中時，此試劑能以催化量的于反應期間用電化學方法再生的相同金屬來取代。
具體實施例方式
本發(fā)明進一步用下述實施例說明。產(chǎn)量及純度由氣相及/或液相色譜法，以及NMR光譜來測定。
實施例1(比較實施例)從Biocartol IIa制備3-(2，2-二氯-3，3，3-三氟-1-羥基丙基)-2，2-二甲基-(1R，3R)-環(huán)丙烷羧酸(IIIa，X＝Cl)。
往用外源冷卻到-70℃的攪拌著的0.02mol IIa(2.84g)和0.022mol 1，1-二氯-2，2，2-三氟乙烷(3.36g)于5g無水DMF和25ml無水THF混合物中的溶液中慢慢加入27ml 1M的叔丁醇鉀溶液，保持反應混合物溫度低于-55℃。于同樣溫度繼續(xù)反應30分鐘，用計算量的濃鹽酸將反應混合物淬滅。自動升溫至室溫后，將所得溶液倒入水-甲基叔丁基醚混合物中。分離水相和有機相，水相再用2×25ml甲基叔丁基醚(MTBE)萃取。合并的有機相用硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)，得到1.1g粗產(chǎn)品，氣相色譜法測定純度為60％，該粗產(chǎn)品用己烷重結(jié)晶提純，分離出0.4g IIIa(理論量的28％)，熔點126-9℃(分解)，NMR測定的純度＞95％。比旋光度[α]D25＝-11°(1.28克/100毫升，THF)。
1H NMR(250MHz，CDCl3+CD3OD)由主要異構(gòu)體得，1.21ppm(s，3H)；1.31ppm(s，3H)，1.7ppm(m，2H)；4.51ppm(d，J＝8.8Hz，1H)；4.8ppm(寬單峰，2H)。由次要異構(gòu)體得，1.27ppm(s，3H)；1.39ppm(s，3H)。
13C-NMR(63MHz，CDCl3+CD3OD)16.1ppm(q)；28.4ppm(s)；28.6ppm(q)；29.5ppm(d)；35.8ppm(d)；71.4ppm(d)；88.9ppm(qs，32Hz)；122.9ppm(qs，282Hz)；174.8ppm(s)。
用相同的方法從IIb制備順-3-(2，2-二氯-3，3，3-三氟-1-羥基丙基)-2，2-二甲基-環(huán)丙烷羧酸(IIIb，X＝Cl)。熔點127-30℃。
1H NMR(250MHzm，CDCl3)1.24ppm(s，3H)；1.31ppm(s，3H)，1.8ppm(m，2H)；4.50ppm(d，8.6Hz，1H)。13C-NMR(63MHz，CDCl3)15.4ppm(q)；28.1ppm(q)；29.0ppm(d)；29.2ppm(s)；35.7ppm(d)；71.0ppm(d)；87.5ppm(qs，39Hz)；121.9ppm(qs，277Hz)；177.4ppm(s)。
實施例2(比較實施例)從Biocartol IIa制備3-(2，2-二氯-3，3，3-三氟-1-羥基丙基)-2，2-二甲基-(1R，3R)-環(huán)丙烷羧酸(IIIa，X＝Cl)。
13ml于THF中的叔丁醇鉀(13mmol)的1M溶液于干燥氮氣氛中冷卻到約-70℃。往其中加入5mmol IIa(0.7g)，8mmol 1，1-二氯-2，2，2-三氟乙烷(1.22g)，1.0g無水DMF和5ml無水THF，同時冷卻并攪拌，使溫度不超過-55℃。90分鐘后再加入2ml叔丁醇鉀(2mmol)，立即再加入2mmol的1，1-二氯-2，2，2-三氟乙烷(0.31g)，以同樣時間間隔重復上述步驟兩次，共加入19ml叔丁醇鉀和14mmol的1，1-二氯-2，2，2-三氟乙烷。反應6小時后加入4ml濃鹽酸，繼續(xù)冷至＜-55℃，其后靜置反應混合物，使自動升至室溫。如實施例1的方法處理反應混合物，產(chǎn)生0.9g IIIa的粉末(理論量的61％)，NMR測定的純度＞95％。
用相同的方法從IIb制備順-3-(2，2-二氯-3，3，3-三氟-1-羥基丙基)-2，2-二甲基-環(huán)丙烷羧酸(IIIb，X＝Cl)。
實施例3由IIIa制備(1R，5S)-4-(1，1-二氯-2，2，2-三氟乙基)-6，6-二甲基-3-氧雜雙環(huán)〔3.1.0〕己-2-酮(IVa，X＝Cl)。
將溶于10毫升乙酸酐的IIIa(0.005摩爾；1.52克)于85℃下攪拌2小時15分鐘，冷卻至室溫，用NaHCO3水溶液處理用MTBE萃取兩次，用NaSO4脫水且揮發(fā)。結(jié)果分離出1.35克產(chǎn)物，經(jīng)二氧化硅(CH2Cl2)色譜純化，分離出1.23克IVa(GC測定純度為93.4；83％產(chǎn)率)。自10毫升正己烷中重結(jié)晶0.51克的此產(chǎn)物，產(chǎn)生0.31克無色針狀物，純度高于95％(NMR分析)，熔點91-93℃。比旋光度[α]D25＝+5°(1.27克/100毫升，CHCl3)。
1H-NMR(250MHz，CDCl3)1.25ppm(s，3H)；1.26ppm(s，3H)；2.13ppm(d，J＝5.9Hz，1H)；2.38ppm(d，J＝5.9Hz，1H)；4.63ppm(s，1H).
13C-NMR(63MHz，CDCl3)15.1ppm(q)；23.4ppm(s)；25.3ppm(q)；30.0ppm(d)；31.6ppm(d)；77.6ppm(d)；85.1ppm(qs，34Hz)；121.5(qs，284Hz)；171.9ppm(s).
重結(jié)晶產(chǎn)物IVa的X-光結(jié)晶圖檢測顯示如下結(jié)晶構(gòu)造 結(jié)晶形式單斜晶空間群(space group)P 2/1a＝9.3871(17)；b＝＝10.6301(51)；c＝6.2997(12)；α＝90°；β＝110.505(12)°；γ＝90°單胞體積＝588.79(33)3單胞分子數(shù)目，Z＝+′2計數(shù)密度＝1.5627mg/m3F(000)＝280.0000Mo K＝α放射性＝0.71073；μ＝5.717cm-1；298K單胞中每個原子的坐標示于下表
ATOM XY Z＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝C11 0.3223(2) 0.79090.2218(3)C12 0.3155(2) 0.7445(4) 0.6668(3)F1 0.5513(4) 0.6180(7) 0.5499(10)F2 0.4148(6) 0.5328(7) 0.2415(12)F3 0.3865(7) 0.4839(9) 0.5457(18)O1 -0.0170(6) 0.5798(7)-0.2696(7)O2 0.1060(5) 0.5573(5) 0.0998(6)C1 -0.0700(6) 0.7212(8)-0.0046(9)C2 0.0025(7) 0.6177(8)-0.0841(9)C3 0.1273(6) 0.6236(7) 0.3045(9)C4 0.0086(6) 0.7265(8) 0.2502(9)C5 -0.1548(6) 0.6869(7) 0.1514(9)C6 -0.2043(7) 0.5552(10)0.1695(10)C7 -0.2674(8) 0.7845(12)0.1647(15)C8 0.2905(6) 0.6752(7) 0.3986(8)C9 0.4102(8) 0.5711(13)0.4301(19)H1 -0.1052(76) 0.8094(88) -0.108(11)H3 0.1286(54) 0.5547(63)0.4182(78)H4 0.0299(61) 0.8053(72)0.3330(83)H6a-0.2554 0.53250.2692H6b-0.1131 0.50420.2146H6c-0.2669 0.53050.0223H7a-0.3201 0.76260.2682H7b-0.3404 0.79660.0219H7c-0.2142 0.86070.2216以類似方法由IIIb制備4-(1，1-二氯-3，3，3-三氟乙基)-6，6-二甲基-3-氧雜雙環(huán)〔3.1.0〕己-2-酮(IVb，X＝Cl)1H-NMR 250MHz，CDCl3)1.25ppm(s，3H)；1.26ppm(s，3H)；2.13ppm(dd，J＝0.8和5.9Hz，1H)；2.38ppm(d，J＝5.9Hz，1H)；4.63ppm(d，J＝0.8Hz，1H).
13C-NMR(63MHz，CDCl3)15.1ppm(q)；23.4ppm(s)；25.3ppm(q)；30.1ppm(d)；31.7ppm(d)；77.6ppm(d)；85.1ppm(qs，34Hz)；121.5ppm(qs，284Hz)；171.9ppm(s).
實施例4(比較實施例)從Biocartol IIb制備3-(2-溴-2-氯-3，3，3-三氟-1-羥基丙基)-2，2-二甲基-(1R，3R)-環(huán)丙烷羧酸(IIIb，X＝Br)如實施例2，但用1-溴-1-氯-2，2，2-三氟乙烷代替1，1-二氯-2，2，2-三氟乙烷，用甲苯重結(jié)晶，得到白色粉末(IIIb)，熔點170-2℃，純度＞95％(NMR，所有異構(gòu)體的總和)。
1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)1.14ppm(s，3H)；1.24ppm(s，3H)；1.53ppm(dd，9.1Hz and 9，6Hz，1H)；1.65ppm(d，9.1Hz，1H)；4.17ppm(d，9.6Hz，1H)；6.2ppm(寬s，1H)；11.9ppm(寬s，1H).
13C-NMR(63MHz，DMSO-d6)15.7(q)；27.2ppm(s)；27.8ppm(q)；28.3ppm(d)；35.8ppm(d)；69.8ppm(d)；79.5ppm(qs，30Hz)；122.3(qs，282Hz)172.0ppm(s).
光譜數(shù)據(jù)由主要異構(gòu)體得到。
實施例5從IIb制備Z-順-3-(2-氯-3，3，3-三氟-1-丙基)-2，2-二甲基-環(huán)丙烷羧酸(Ib)將Zn粉末(0.03mol；1.96g)懸浮于IIb(0.005mol；0.71g)和1，1，1-三氯三氟乙烷(0.015mol；2.81g)于10ml無水DMF中，于65℃下回流攪拌約4小時，直至GC分析顯示所有IIb已轉(zhuǎn)變成IIIb及IVb的及微量Ib的混合物。加入醋酸酐(0.01mol；1.02g)，且于60℃下持續(xù)攪拌約5小時，長時間保持未反應Zn粉存在于反應混合物中。加入HCl水溶液，用MTBE萃取反應混合物，分離產(chǎn)物，將MTBE相以Na2SO4脫水且揮發(fā)。Ib產(chǎn)率為0.57g(＞95％純度，47％理論值)，由正庚烷重結(jié)晶得到產(chǎn)物，熔點106-8℃(文獻7報道Ib為108-10℃)。
實施例6由IVa制備Z-3-(2-氯-3，3，3-三氟-1-丙烯基)-2，2-二甲基(1R，3R)-環(huán)丙烷羧酸(Ia)鋅粉(0.004摩爾；0.26克)懸浮在IVa(0.026摩爾；0.72克)于3毫升DMF的溶液中，于60℃下攪拌71/2小時，且于冷卻至室溫后加入10毫升水及5毫升濃HCl?；旌衔镆訫TBE萃取三次，以Na2SO4脫水且蒸發(fā)。產(chǎn)生0.62克結(jié)晶，依GC分析為幾乎100％純度。產(chǎn)率約100％。以10毫升正庚烷重結(jié)晶產(chǎn)生0.21克白色結(jié)晶，熔點105-8℃。比旋光度[α]D25＝+47℃(1.14克/100毫升，CHCl3)。
1H NMR(250MHz，CDCl3)1.32ppm(s，2×3H)；1.99ppm(d，J＝8.3Hz，1H)；2.23ppm(dd，J＝9.3和8.3Hz，1H)；6.87ppm(d，J＝9.3Hz，1H)；10.8ppm(寬，1H)于6.58ppm(d，J＝9.6Hz)，的信號可能是相當于約5％E-異構(gòu)體，當物質(zhì)重結(jié)晶時完全消失。
13C-NMR(63MHz，CDCl3)14.9ppm(q)；28.6ppm(q)；29.5ppm(s)；31.6ppm(d)；32.7ppm(d)；120.5ppm(qs，38Hz)；122.1ppm(qs，271Hz)；129.7ppm(qd，5Hz)；176.6ppm(s).
將微量Ia與過量亞硫酰氯及進一步與過量甲醇反應會產(chǎn)生Ia的甲基酯。將此酯置于手性GC柱分析顯示其旋光純度為＞95％對映體過量值(enantiomeric excess)。
實施例7由IVa制備Z-3-(2-氯-3，3，3-三氟-1-丙烯基)-2，2-二甲基-(1R，3R)-環(huán)丙烷羧酸(Ia)使用具有鉛陰極及石墨陽極的電子微流室(Electro Micro FlowCell)(來自Electrocell AB公司，Sweden)，電極面積為10平方厘米。離子篩選膜制自SelemionCMV，而陽離子篩選膜來自日本AsahiGlass公司。將10毫升濃硫酸小心地溶于300毫升甲醇中，將150毫升倒入該電子微流室以作為陰極電解液且另150毫升倒入以作為陽極電解液。啟動循環(huán)泵，且當溫度保持在50℃時，加入IVa(0.0072摩爾；2.00克)于10毫升甲醇中的溶液至陰極電解液中。
將電極導線固定，開始供應電流且將穩(wěn)定電壓調(diào)整至4.0伏特。當時間為0時電流為0.30安培。每隔30分鐘取樣一次且至270分鐘后才停止。將電流切斷且移出導線。在實驗結(jié)束時電流為0.2安培。
取出陰極電解液，加入水后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上于50℃及100mmHg下處理，以蒸出甲醇。而后將水相以甲基叔丁基醚萃取且干燥及蒸發(fā)。獲得1.68克的油狀物，然后與10毫升的2N NaOH(水溶液)混合且攪拌放置2小時。將水相用濃HCl(水溶液)酸化且以甲基叔丁基醚萃取，而后干燥及蒸發(fā)。可獲得1.33克結(jié)晶，根據(jù)GC分析其為＞95％純度。產(chǎn)量約75％。
實施例8自IIa制備Z-3-(2-氯-3，3，3-三氟-1-丙烯基)-2，2-二甲基-(1R，3R)環(huán)丙烷羧酸(Ia)
Zn粉末(0.045摩爾；2.94克)懸浮于IIa(0.015摩爾；2.13克)及1，1，1-三氯-三氟乙烷(0.038摩爾；7.12克)于25毫升無水DMF溶液中，于50毫升內(nèi)襯特氟隆的壓熱器內(nèi)于50℃下攪拌約2小時，開啟壓熱器，GC分析顯示所有IIa已被轉(zhuǎn)變?yōu)镮IIa及IVa的混合物，并含有微量Ia。加入醋酸酐(0.018摩爾，1.84克)，關(guān)閉壓熱器，于50℃下加熱15分鐘且再開啟。GC分析顯示所有IIIa已轉(zhuǎn)變成IVa。加入鋅粉(0.018摩爾，1.18克)，再次關(guān)閉壓熱器且于70℃下攪拌放置約2小時。將壓熱器打開，加入HCl水溶液至反應混合物中，以MTBE萃取反應混合物以分離產(chǎn)物。MTBE相以Na2SO4干燥且揮發(fā)。產(chǎn)率為Ia2.48克(＞95％純度，68％理論值)。由正庚烷重結(jié)晶產(chǎn)生熔點為106-7℃的產(chǎn)物。
參考資料1 英國專利第2 000 764號(1977年3月23日)，ICI2 丹麥專利申請案第2849/78(1978年6月26日)，Roussel-Uclat，S.A.
3 M.Fujita，K.Kondo和T.Hiyama，四面體通訊(TetrahedronLetters)，27，2139-2142(1986)日本化學會公報(Bull.Chem.Soc.Jpn.)60，4385-4394(1987)4 Arun K.Mandal等人，四面體，42，5715(1986)5 D.Bakshi，V.K.Mahindroo，R.Soman，S.Dev，四面體(Tetrahedron)45，767-774(1989)6 丹麥專利申請案DK 5633/78(1978年12月14日)，ShellInternationale Research Maatschappij B.V.
7 U.S.P 4333950(1982年6月8日)，F(xiàn)MC Corporation。
權(quán)利要求
1.化合物3-(2，2-二氯-3，3，3-三氟-1-羥丙基)-2，2-二甲基-(1R，3R)-環(huán)丙烷羧酸(IIIa，X＝Cl)。
2.化合物順式-3-(2，2-二氯-3，3，3-三氟-1-羥丙基)-2，2-二甲基-環(huán)丙烷羧酸(IIIb，X＝Cl)。
全文摘要
化合物3－(2，2－二氯－3，3，3－三氟－1－羥丙基)－2，2－二甲基－(1R，3R)一環(huán)丙烷羧酸，順式－3－(2，2－二氯－3，3，3－三氟－1－羥丙基)－2，2－二甲基－環(huán)丙烷羧酸。
文檔編號C07C61/35GK1513829SQ0214409
公開日2004年7月21日 申請日期1996年7月17日 優(yōu)先權(quán)日1995年7月21日
發(fā)明者P·D·克勒門森, H·科林德-安德爾森, I·溫克爾曼, P D 克勒門森, 值 安德爾森, 碩 申請人:切米諾瓦阿格羅公司