專利名稱：制備內(nèi)消旋玉米黃質(zhì)的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備內(nèi)消旋玉米黃質(zhì)的新方法。內(nèi)消旋玉米黃質(zhì)特別對(duì)于治療和預(yù)防老年斑變性(AMD)非常重要。
不乏嘗試將葉黃素通過堿催化的異構(gòu)化而轉(zhuǎn)化為內(nèi)消旋玉米黃質(zhì)(EP-A-0 834 536；WO 9602594；US 5,523,434)。這里描述的葉黃素異構(gòu)化方法總是獲得葉黃素與內(nèi)消旋玉米黃質(zhì)的混合物。只能通過特別復(fù)雜的伴隨高收率損失的分離操作，由該混合物獲得治療目的所需的單一產(chǎn)品。
由藏花醛起始的多步驟全合成內(nèi)消旋玉米黃質(zhì)描述于Pure Appl.Chem.51，535f.(1979)，Pure Appl.Chem.51，565f.(1979)，Helv.Chim.Acta 63，6，1377，(1980)和Helv.Chim.Acta 63，6，1465，(1980)中。
對(duì)于工業(yè)上實(shí)施該合成來說，這里獲得的內(nèi)消旋玉米黃質(zhì)的收率太低。為了獲得單一最終產(chǎn)品，考慮到很多反應(yīng)步驟的低選擇性，就必須繁瑣地純化所得的很多中間體。
因此，本發(fā)明目的是獲得一種制備內(nèi)消旋玉米黃質(zhì)的方法，該方法避免了上述現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)。
發(fā)明概述已發(fā)現(xiàn)此目的通過一種制備如下內(nèi)消旋玉米黃質(zhì)的方法實(shí)現(xiàn)， 內(nèi)消旋玉米黃質(zhì)該方法包括a)將如下乙炔二醇R-I和S-I的混合物拆分為其對(duì)映體， 1S，4R，6R-I(R-I) 1R，4S，6S-I(S-I)b)在每一情況下將已分離的對(duì)映體R-I和S-I分別轉(zhuǎn)化為C15-鏻鹽R-II和S-II 其中Ph為芳基，X為無機(jī)或有機(jī)酸的陰離子等同物，c)使鏻鹽R-II或S-II與如下通式III的C10-二醛一縮醛反應(yīng)， 其中取代基R1和R2相互獨(dú)立地為C1-C8-烷基，或可與和其鍵合的氧原子和碳原子一起形成如下結(jié)構(gòu)的1，3-二氧戊環(huán)或1，3-二噁烷環(huán) 其中R3和R4以及R5在每一情況下可相互獨(dú)立地為氫或C1-C4-烷基，在Wittig反應(yīng)中得到如下C25-縮醛R-IV或S-IV， d)將C25-縮醛R-IV或S-IV轉(zhuǎn)化為如下C25-醛R-V或S-V
e)將C25-醛R-V與C15-鏻鹽S-II或?qū)25-醛S-V與C15-鏻鹽R-II進(jìn)行Witti反應(yīng)，得到立體單一的內(nèi)消旋玉米黃質(zhì)。
本發(fā)明的實(shí)施方案在工藝步驟c)中使用的C10-二醛一縮醛III的情況下，可能的開鏈縮醛中的烷基R1和R2為直鏈或支化C1-C8-烷基，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基和正辛基。
對(duì)于R1和R2，優(yōu)選的烷基是甲基、乙基、正丙基和1-甲基乙基，特別優(yōu)選甲基和乙基。
對(duì)于環(huán)縮醛，R3至R5的可能烷基是直鏈或支化的C1-C4-烷基，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基和1，1-二甲基乙基。
R3至R5的優(yōu)選基團(tuán)是氫和甲基。
C15-鏻鹽R-II和S-II的基團(tuán)Ph指在膦和鏻鹽中出現(xiàn)的常規(guī)芳基，如苯基、甲苯、萘基，若合適的話在每一情況下是被取代的基團(tuán)，優(yōu)選苯基。
基團(tuán)X-是無機(jī)或有機(jī)酸、優(yōu)選強(qiáng)無機(jī)或有機(jī)酸的陰離子等同物。
術(shù)語強(qiáng)酸包括氫鹵酸(特別是鹽酸和氫溴酸)、硫酸、磷酸、磺酸和具有可對(duì)比的離解程度的其它無機(jī)或有機(jī)酸。強(qiáng)有機(jī)酸在此情況下應(yīng)理解為是指C1-C6-鏈烷酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸和己酸。
特別優(yōu)選的陰離子是選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸和磺酸的那些，更特別優(yōu)選Cl-、Br-、CnH2n+1-SO3-(其中n＝1-4)、Ph-SO3-、p-Tol-SO3-或CF3-SO3-。
為制備乙炔二醇R-I和S-I的外消旋混合物，將氧代異佛爾酮VIII用作起始物質(zhì)并按本身已知的方式通過催化氫化(例如使用甲醇中的阮內(nèi)鎳)轉(zhuǎn)化為X。將外消旋體IX(但不必分離)作為中間體通過。X以反/順式非對(duì)映體混合物形式獲得，反-X為占優(yōu)勢的主產(chǎn)品。在每一情況下反-X和順-X以外消旋體形式存在。非對(duì)映體的分離可按照EP-A-0 775 685中的一種方法，優(yōu)選通過蒸餾工藝進(jìn)行。這里作為副產(chǎn)品獲得的外消旋順-X可通過堿催化的C6差向異構(gòu)化平衡以獲得外消旋順-X和反-X的混合物，并將其送回非對(duì)映體的蒸餾分離中。將純的外消旋反-X按照Helv.Chim.Acta.73(4)，868，(1990)中描述的合成方法按三個(gè)步驟轉(zhuǎn)化為外消旋混合物R-I/S-I。 因此，本發(fā)明方法是這樣一種方法，其中在步驟a)中使用的混合物是乙炔二醇R-I和S-I的非對(duì)映體形式的純外消旋體。
步驟a)中的外消旋混合物的拆分可按照本身已知的方法，例如通過對(duì)映體的酶催化分離、通過在手性柱上進(jìn)行色譜分離或通過分離非對(duì)映體進(jìn)行。
本發(fā)明方法的一個(gè)優(yōu)選方案包括用光學(xué)活性助劑將步驟a)中的乙炔二醇R-I和S-I的外消旋混合物轉(zhuǎn)化為非對(duì)映體的混合物，分離非對(duì)映體，隨后再次除去助劑。
因此，已令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，可在用光學(xué)活性助劑衍生得到非對(duì)映的中間體R-VI和S-VI后，將乙炔二醇R-I和S-I的外消旋混合物按特別簡單的方式拆分為其對(duì)映體， 其中取代基R6優(yōu)選是光學(xué)活性的氨基甲酸酯基、碳酸酯基、磺酸基或?；?。
該衍生作用完全選擇性地對(duì)仲OH基團(tuán)進(jìn)行。乙炔二醇R-I和S-I令人吃驚地證明不僅是化學(xué)穩(wěn)定的，而且就引入手性助劑基團(tuán)、分離非對(duì)映中間體R-VI和S-VI和除去助劑的條件所需的構(gòu)型而言也是穩(wěn)定的。
合適的非對(duì)映中間體R-VI和S-VI原則上為所有衍生物，借助這些衍生物，外消旋醇可被開裂為其對(duì)映體(參見.Houben-Weyl，Methoden derorganischen Chemie[有機(jī)化學(xué)方法]，醇，部分III，p.785 f.，1984)。
本發(fā)明方法的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案包括，用選自羧酸、羧酸鹵化物、氯碳酸酯、磺酸和異氰酸酯的光學(xué)活性助劑選擇性地在工藝步驟a)中的仲OH基團(tuán)上衍生外消旋體。
因此，通式R-VI和S-VI的非對(duì)映中間體優(yōu)選為羧酸酯、磺酸酯、碳酸酯和氨基甲酸酯，以及二羧酸單酯(其部分可用光學(xué)活性胺如用馬錢子堿、麻黃堿、孟基胺或士的寧轉(zhuǎn)化為非對(duì)映的鹽)。
為制備非對(duì)映的氨基甲酸酯，乙炔二醇R-I和S-I的外消旋混合物例如可在惰性溶劑中與光學(xué)活性胺的異氰酸酯，如(+)-或(-)-異氰酸苯乙基酯、(+)-或(-)-異氰酸1-(1-萘基)乙基酯或(+)-或(-)-l異氰酸孟基酯反應(yīng)。
碳酸酯例如通過R-I或S-I與氯甲酸的酯、優(yōu)選與氯甲酸孟基酯反應(yīng)制備。
為制備非對(duì)映的羧酸或磺酸酯，可將乙炔二醇R-I和S-I的外消旋混合物例如與ω-莰衣酸、孟基氧基乙酸、乳酸、苦杏仁酸、O，O-二乙酰基酒石酸甲酯、α-甲苯磺酰氨基羧酸、反菊酸、樟腦-10-磺酸或其酰氯反應(yīng)。
考慮到工業(yè)可行性，非對(duì)映體酯是特別有利的，因?yàn)榭稍诜蛛x非對(duì)映體后通過簡單的酸/堿分離回收手性助劑，使其進(jìn)行酯水解并送回工藝中。
除了從Houben-Weyl，alcohols，Part III，p.785f.(1984)中已知的和上面提及的化合物外，優(yōu)選D-或L-乳酸的衍生物，如α-氯丙酸、α-苯氧基丙酸和在苯基上按所需方式取代的α-苯氧基丙酸，特別優(yōu)選D-或L-2，4-二氯苯氧基丙酸，更特別優(yōu)選D-2，4-二氯苯氧基丙酸或D-2，4-二氯苯氧基丙酰氯。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，將乙炔二醇R-I和S-I的外消旋混合物與1-1.2當(dāng)量的D-2，4-二氯丙酰氯在約0℃至室溫下在惰性溶劑中在堿存在下反應(yīng)。如此按定量獲得非對(duì)映的2，4-二氯苯氧基丙酸酯R-VIa和S-VIa的混合物。
本發(fā)明另一有利的實(shí)施方案包括通過在工藝步驟a)中結(jié)晶來分離非對(duì)映中間體。
因此屬于R類的非對(duì)映酯R-VIa可通過從非對(duì)映體的1∶1粗混合物中結(jié)晶來富集，例如具有純度＞95％(面積)，優(yōu)選＞97％。 在母液中富集相應(yīng)的非對(duì)映酯S-VI。該方法被特別有利地設(shè)計(jì)成使得非對(duì)映酯水解后，可以在母液中的非對(duì)映酯水解后通過反復(fù)結(jié)晶獲得純度＞95％、優(yōu)選＞97％、特別優(yōu)選＞99％的純S-I。
如此可用開裂劑獲得高純度的兩種對(duì)映異構(gòu)體。此外，可借助合適的結(jié)晶、水解母液和再酯化將外消旋體基本上完全開裂為對(duì)映異構(gòu)體。借助此工藝，可以獲得等量的兩種對(duì)映異構(gòu)體，這對(duì)于經(jīng)濟(jì)上或內(nèi)消旋玉米黃質(zhì)的全合成都是必須的。
外消旋體開裂后，兩種對(duì)映異構(gòu)體R-I和S-I可選擇性地轉(zhuǎn)化為具有R構(gòu)型的鏻鹽R-II或具有S構(gòu)型的鏻鹽S-II。由1S，4R，6R-I(R-I)制備R-II在此情況下按類似于Helv.Chem.[sic]Acta 73(4)，868f.(1990)中的合成方法進(jìn)行。用于制備3R，3’R-玉米黃質(zhì)的相同合成工藝公開于EP-A-0 283 979中。
本發(fā)明制備內(nèi)消旋玉米黃質(zhì)的方法包括乙炔二醇S-I反應(yīng)得到鏻鹽S-II。迄今尚未描述的該子步驟類似于Helv.Chim.Acta 73(4)，868f.(1990)和EP-A-0 283 979中描述的合成R-II的方法進(jìn)行。
一種可能的合成工藝對(duì)應(yīng)于例如下面的反應(yīng)路徑 除了上述乙?；Ｗo(hù)基團(tuán)外，當(dāng)然還可以使用其它?；缂柞；虮；Ｋ鼈兺瑯舆m用于通式S-VIIc的化合物的縮醛保護(hù)基團(tuán)。在說明書后一部分中描述另外的縮醛保護(hù)基團(tuán)。
在上述文獻(xiàn)中描述各反應(yīng)的細(xì)節(jié)。
為了由鏻鹽R-II和S-II獲得完全不含R，R-玉米黃質(zhì)和S，S-玉米黃質(zhì)的內(nèi)消旋玉米黃質(zhì)，中心C10-單元與R-II或S-II的Wittig反應(yīng)必須連續(xù)地、完全選擇性地進(jìn)行。只有使用對(duì)應(yīng)于通式III的、其中羰基被以縮醛形式保護(hù)的C10-二醛，才能確保合成單一產(chǎn)品所需的選擇性。
對(duì)于本發(fā)明方法，優(yōu)選使用新戊二醇縮醛IIIa。
鏻鹽R-II和S-II與IIIa經(jīng)縮醛R-IVa和S-IVa得到醛R-V和S-V的反應(yīng)描述于Helv.Chim.Acta 64(7)，2489，1981中。然而，迄今該反應(yīng)僅在毫摩爾規(guī)模上進(jìn)行。其中醛R-V和S-V借助色譜和結(jié)晶的組合，按復(fù)雜方式進(jìn)行分離。在該文獻(xiàn)中未描述得到內(nèi)消旋玉米黃質(zhì)的進(jìn)一步反應(yīng)。
另一目的在于找到一種以工業(yè)上可行的方式連接單元R-II、S-II和HI的方法。已令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，以優(yōu)良收率獲得高純度的內(nèi)消旋玉米黃質(zhì)，且無須純化獲得的中間體。
有利地采用這樣一種工藝，其中R-II或S-II(順序任意)與III、優(yōu)選與IIIa在對(duì)此類Wittig反應(yīng)描述的標(biāo)準(zhǔn)條件下反應(yīng)(參見Carotenoids，第2卷，“Synthesis”，p.79ff.；Birkhu ser Verlag，1996，和其中引用的文獻(xiàn))，其中使用環(huán)氧乙烷作為潛在堿是優(yōu)選的。粗縮醛R-IV和S-IV可用酸催化劑直接水解得到醛R-V和S-V。通常，酸催化的縮醛開裂的所有條件是合適的。然而，縮醛開裂的優(yōu)選實(shí)施方案在于，在具有催化量的檸檬酸(約5-50mol％，優(yōu)選20-30mol％)的含水的醇介質(zhì)中在溫度約0℃至回流溫度、優(yōu)選20-30℃下攪拌縮醛。
將縮醛開裂的粗產(chǎn)物，即粗醛R-V和S-V與鏻鹽S-II(對(duì)于R-V)或R-II(對(duì)于S-V)在上述Wittig反應(yīng)條件下反應(yīng)。以高收率獲得立體單一的內(nèi)消旋玉米黃質(zhì)。這里，Wittig反應(yīng)的環(huán)氧烷方案是優(yōu)選的，因?yàn)橥ㄟ^由反應(yīng)混合物直接結(jié)晶獲得具有優(yōu)良純度的產(chǎn)品。
R-II或S-II與III的縮合例如可在惰性有機(jī)溶劑如開鏈或環(huán)醚如二乙醚、二異丙基醚、甲基叔丁基醚、1，4-二噁烷或THF中，在鹵代烴如二氯甲烷、氯仿中，在芳烴如甲苯、二甲苯或苯中或在極性溶劑如二甲基甲酰胺、二甲亞砜或乙腈中進(jìn)行。
作為堿，可使用常用于Wittig縮合的所有堿，如堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰；堿金屬氫化物，例如氫化鈉或氫化鉀。
可能的堿進(jìn)一步是有機(jī)鋰，如正丁基鋰、叔丁基鋰、苯基鋰，或堿金屬酰胺，如氨基鋰、氨基鉀或氨基鈉、二異丙基氨基鋰，以及堿金屬六甲基二硅酸(disilacides)。
堿的用量通常為0.8-5mol，優(yōu)選1-3mol，按使用的每摩爾鏻鹽II計(jì)。
若X-為鹵陰離子，則可將環(huán)氧烷有利地用作潛在堿(參見Chem.Ber.1974，107，2050)。
優(yōu)選將堿金屬醇鹽在相應(yīng)的醇或環(huán)氧烷、特別是1，2-環(huán)氧丁烷(無另外的溶劑或作為與上述溶劑之一或低級(jí)醇的混合物形式)中的溶液用作Wittig反應(yīng)的堿。
因此，可以工業(yè)上可行的方式在不純化中間體的情況下實(shí)現(xiàn)由鏻鹽R-11和S-II獲得高化學(xué)純度的立體單一的內(nèi)消旋玉米黃質(zhì)的目的。
本發(fā)明同樣涉及制備通式R-I和S-I的光學(xué)純乙炔二醇的方法， 1S，4R，6R-I(R-I) 1R，4S，6S-I(S-I)包括將乙炔二醇R-I和S-I的外消旋混合物用光學(xué)活性助劑轉(zhuǎn)化為非對(duì)映體的混合物，并將其拆分為對(duì)映體。
該方法中，混合物是非對(duì)映的純外消旋體。
該方法還是這樣一種方法，其中將外消旋體用選自羧酸、羧酸鹵化物、氯羧酸酯、磺酸和異氰酸酯的光學(xué)活性助劑在仲OH基團(tuán)上進(jìn)行選擇性衍生，由此獲得通式R-VI和S-VI的外消旋中間體的混合物 其中取代基R6是光學(xué)活性的氨基甲酸酯基、碳酸酯基、磺酸酯基或?；?。
對(duì)于光學(xué)活性助劑，優(yōu)選使用D-或L-乳酸衍生物，特別優(yōu)選D-2，4-二氯苯氧基丙酸或D-2，4-二氯苯氧基丙酰氯。
本發(fā)明方法的一個(gè)有利實(shí)施方案包括通過結(jié)晶分離非對(duì)映中間體。
本發(fā)明還涉及通式R-VI和S-VI的光學(xué)活性環(huán)己烷衍生物， 其中取代基R6為光學(xué)活性的氨基甲酸酯基、碳酸酯基、磺酸酯基或?；?。
本發(fā)明還涉及通式R-VIa和S-VIa以及R-VIb和S-VIb的2，4-二氯苯氧基丙酸酯。 本發(fā)明還涉及通式S-I的光學(xué)活性乙炔二醇 1R，4S，6S-I(S-I)本發(fā)明還涉及通式S-VII的光學(xué)活性乙炔化合物， 其中取代基相互獨(dú)立地具有如下含義R7是氫、C1-C12-?；蚩伤忾_裂的縮醛或醚保護(hù)基團(tuán)；R8是氫或C(CH3)OR9-CH＝CH2；R9是鋰或氫。
R7的?；鶓?yīng)理解為是支化或未支化的、飽和或不飽和的C1-C12-酰基。
這些酰基的例子是甲酸、乙酸、丙酸、正丁酸、異丁酸、山梨酸、正戊酸、異戊酸、己酸、辛酸、癸酸、十一酸和月桂酸的?；＜姿?、乙酸和丙酸的酰基是優(yōu)選的。特別優(yōu)選乙酸酯。
R9的可水解開裂的縮醛或醚保護(hù)基團(tuán)應(yīng)理解為是可通過水解轉(zhuǎn)化為羥基的保護(hù)基團(tuán)。可提及例如醚基，如 和-O-C(CH3)3甲硅烷基醚基團(tuán)，如-O-Si(CH3)3、-O-Si(CH2CH3)3、-O-Si(異丙基)3、-O-Si(CH2CH2)2(異丙基)、-O-Si(CH3)2(叔丁基)和-O-Si(CH3)2(正己基)，或取代的甲基醚基團(tuán)，例如如下通式的α-烷氧基或α-芳氧基烷基醚基-O-CH2-O-CH3，Bn＝芐基和合適的吡喃基醚基，如四氫吡喃氧基和4-甲基-5，6-二氫-2H-吡喃氧基。
優(yōu)選將四氫吡喃氧基 或如下通式的α-乙氧基乙氧基 用作R3。
用于引入和除去上述保護(hù)基團(tuán)的合適反應(yīng)條件本身在T.Greene的有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基團(tuán)(“Protective Groups in Organic Chemistry”)，JohnWiley & Sons，1981，第2章中找到。
本發(fā)明還涉及通式S-XI的光學(xué)活性環(huán)己烷衍生物， 其中R10是非手性的C1-C12-?；蚩伤忾_裂的縮醛或醚保護(hù)基團(tuán)。通常和在優(yōu)選的實(shí)施方案中，基團(tuán)R10的較接近的定義對(duì)應(yīng)于上述對(duì)R7的描述。
本發(fā)明方法將借助下面的實(shí)施例更詳細(xì)地描述。
隨后在0℃下在1小時(shí)內(nèi)向反應(yīng)混合物中加入乙炔鋰的THF懸浮液。
乙炔鋰懸浮液按如下方式制備將總計(jì)14.0g(2.0mol)鋰顆粒在-40℃下在1小時(shí)內(nèi)分份加入750ml液氨中。隨后將該液體在-40℃用150升乙炔處理3小時(shí)。在-40℃下加入750mlTHF，然后將溫度在90分鐘內(nèi)慢慢升至0℃，在此期間將混合物用乙炔進(jìn)一步處理(50l/h)。
加入外消旋反-X的乙炔化溶液后，將該混合物在0℃下攪拌1小時(shí)。然后在0℃下在1小時(shí)內(nèi)滴加入400ml冰水。使該混合物回到室溫。加入700ml己烷后，分離出下面的水相，且每次用700ml己烷再萃取兩次。將合并的有機(jī)相在每一情況下用700ml半濃縮的氯化銨溶液和半濃縮的氯化鈉溶液洗滌1次，在硫酸鈉上干燥并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。將殘余物(287g，淺黃色固體)溶于1300ml THF中。加入52ml水和2.51g 4-甲苯磺酸吡啶鎓，并將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。然后將其用700ml乙酸乙酯稀釋，并用500ml飽和氯化銨溶液洗滌。隨后將有機(jī)相用500ml飽和氯化鈉溶液洗滌。將合并的水相每次用250ml乙酸乙酯再次萃取2次。將合并的有機(jī)相在硫酸鈉上干燥并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。將殘余物自250ml乙酸乙酯和750ml二異丙基醚的混合物中結(jié)晶。獲得124g第一結(jié)晶體，收率基于外消旋反-X是68.1％。根據(jù)GC測定的純度98.9％；m.p.124.5-125℃。
將濾液濃縮至約300ml。將該混合物在0℃下攪拌1h并濾出第二結(jié)晶體。第二結(jié)晶體的最終重量23g；收率12.6％，基于外消旋反-X；根據(jù)GC測定的純度98.4％；m.p.124-124.5℃。
對(duì)于四種類似的物料，獲得如下的最終重量
實(shí)施例1c非對(duì)映體的分離將兩批各840g實(shí)施例1b中獲得的非對(duì)映酯自2000ml己烷和200ml二異丙基醚中結(jié)晶。將兩批物料的結(jié)晶體和兩批物料的母液合并。
結(jié)晶體的最后總重量為575.2g，母液蒸發(fā)殘余物的量為1142g。
根據(jù)GC分析(面積％)的組成為
結(jié)晶度76％ 24％母液殘余物32％ 60％
將濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上干燥。母液殘余物的最終重量190.9g；根據(jù)GC測定的組成42.6％的R-VIa，56.5％的S-VIa。
將結(jié)晶體(372g)再次自225ml二異丙基醚和1120ml正己烷中重結(jié)晶。最終重量305.2g；m.p.84.5-85℃，根據(jù)GC測定的純度＞97％R-VIa；比旋光度(D 25℃)+9.74°(c＝1，在甲基叔丁基醚中)。
將濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。母液殘余物的最終重量67.2g；根據(jù)GC測定的組成59.2％的R-VIa，40.8％的S-VIa。
合并的母液殘余物(258g)含有比例約1∶1的非對(duì)映酯R-VIa和S-VIa，除此之外無其它副產(chǎn)物組分?？梢詫⑵渲苯铀突貙?shí)施例1c的非對(duì)映體的分離步驟中。
將蒸發(fā)殘余物在熱存在下溶于200ml乙酸乙酯中。加入450ml二異丙基醚，然后將反應(yīng)物料在5℃下攪拌過夜。過濾出結(jié)晶體并在氮?dú)饬髦懈稍?。最終重量116.9g，R-I；收率理論值的85.6％；m.p.150-150.5℃；根據(jù)GC測定的純度98.5％的R-I(25m Chirasil-Dex.)；比旋光度(D，25℃)-28.39°(c＝1，在甲醇中)。
將該結(jié)晶體按照文獻(xiàn)(Helv.Chim.Acta 73，868(1990)和EP 283979的詳述轉(zhuǎn)化為具有R構(gòu)型的C15-鏻鹽R-II。
將來自實(shí)施例1c的母液殘余物以兩批相同的物料按如下進(jìn)行處理在每一情況下將533g(1.335mol)溶于2.7升甲醇中，并在室溫下用194g氫氧化鉀在2.7l甲醇中的溶液處理。攪拌數(shù)小時(shí)后，加入1.77kg 10％濃度的乙酸，并將該混合物再次簡短攪拌。將兩批物料合并，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上在浴溫50℃下濃縮。將殘余物用1870ml飽和氯化鈉溶液處理，并用2.7升甲基叔丁基醚萃取1次，然后每次用800ml甲基叔丁基醚萃取3次。將合并的有機(jī)相用各1.3升飽和碳酸氫鹽溶液洗滌五次，并用700ml水洗滌一次，在硫酸鈉上干燥并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。最終重量355g；GC分析(25mChirasil-Dex)57.8％的(1R，4S，6S)-I(S-I)，34.7％的(1S，4R，6R)-I(R-I)。
將合并的水相在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮至約一半體積。濾出所得沉淀物并用2升甲基叔丁基醚和1.5升水溶解。將有機(jī)相用500ml水洗滌。將兩種水相合并，并用各500ml甲基叔丁基醚再次萃取兩次。將合并的有機(jī)相在硫酸鈉上干燥并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。
將兩批蒸發(fā)殘余物合并以進(jìn)行高度純化(參見實(shí)施例Ii)。最終重量63.4g；GC分析(25m Chirasil-Dex)82.7％的S-I，17.2％的R-I。
為進(jìn)行高度純化，將該物料自3升甲苯中重結(jié)晶。m.p.122-122.5℃；比旋光度(D，25℃)+40.02°(c＝1，在甲基叔丁基醚中)。
加入235g(1.0mol)D-2，4-二氯苯氧基丙酸。將179g(1.5mol)亞硫酰氯加入其中，并將該混合物在3小時(shí)內(nèi)慢慢溫?zé)嶂?00℃。隨后將其在100℃下攪拌1小時(shí)，然后在100℃/20毫巴下閃蒸出過量的亞硫酰氯。將殘余物借助蒸餾橋純化。將245.8g D-2，4-二氯苯氧基丙酰氯在130℃/60毫巴下通過。收率理論值的96.7％；根據(jù)GC測定的純度100％；比旋光度(D，25℃)+33.23°(c＝1，在正己烷中)。
將濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。母液1的最終重量為167.9g；GC分析(25m Chirasil-Dex)43.5％的S-I，46.8％的R-I。
將結(jié)晶體1在熱存在下溶于450ml乙酸乙酯中，并在加入900ml二異丙基醚后，按如上所述結(jié)晶。結(jié)晶體2的最終重量175.9g；GC分析(25mChirasil-Dex)86.9％的S-I，12.8％的R-I。
將濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。母液2的最終重量70.1g；GC分析(25m Chirasil-Dex)48.3％的S-I，51.3％的R-I。
將結(jié)晶體2按如上所述再次自300ml乙基酯和630ml二異丙基醚中重結(jié)晶。在此方法中，獲得光學(xué)純的1R，4S，6S-I，作為結(jié)晶體3。
結(jié)晶體3的最終重量130.8g；m.p.150.5-151℃；GC分析(25mChirasil-Dex)99.3％的S-I(未檢測對(duì)映體R-I)；比旋光度(D，25℃)+28.32°(c＝1，在甲醇中)。
將濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。母液3的最終重量44.9g；GC分析(25m Chirasil-Dex)53.6％的S-I，45.8％的R-I。
將母液殘余物1-3合并(282.9g)。它們含有比例約1∶1的兩種對(duì)映異構(gòu)體S4和R-I?？梢詫⑵渲苯铀突匮苌襟E中，按照實(shí)施例1b得到非對(duì)映體D-2，4-二氯苯氧基丙酸酯。
為進(jìn)行精制，將該反應(yīng)混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。將殘余物溶解于1.3升二氯甲烷中。將所得溶液分別用650ml5％濃度鹽酸、330ml飽和鈉溶液和330ml飽和碳酸氫鹽溶液洗滌1次。將合并的水相用各自130ml二氯甲烷再次萃取兩次。將合并的有機(jī)相在硫酸鈉上干燥并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。將殘余物(334g)用3升己烷溶解并在約50℃下用15g活性炭處理。將濾液澄清后，將混合物冷卻至環(huán)境溫度，然后在冰水浴中攪拌1小時(shí)。抽濾出結(jié)晶體，用冷的正己烷洗滌并在氮?dú)饬髦懈稍?。最終重量246.1g；收率理論值的82.6％；m.p.69℃；按照GC的純度100％；比旋光度(D，25℃)+23.14°(c＝1，在EtOH中)。
將母液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。通過將蒸發(fā)殘余物(49.7g)自200ml正己烷中結(jié)晶，獲得如下第二種結(jié)晶體最終重量40.3g；收率理論值的13.5％；m.p.68-68.5℃；按照GC的純度99.44％；比旋光度(D，25℃)+23.09°(c＝1，在EtOH中)。最終總重量286.4g；總收率理論值的96.1％。
將兩批類似物料合并，并通過Celite進(jìn)行澄清過濾。將濾餅各自用500ml己烷洗滌兩次。組合的濾液各自用500ml水洗滌兩次，和用500ml半濃縮碳酸氫鹽溶液洗滌兩次，在硫酸鈉上干燥并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。將殘余物(342g)通過經(jīng)10cm Vigreux柱真空蒸餾來純化。在9.5mbar/105-107℃溫度下蒸餾后獲得236.4g(理論值的90.4％)純度為99.1％(根據(jù)GC分析)的S-VIIa。比旋光度(D，25℃)+68.04°(c＝1，在乙醇中)。
通過用正己烷重結(jié)晶從母液殘余物(11g)中獲得5.5g(理論值的2.9％)第二種晶體。m.p.70-71℃；比旋光度(D，25℃)+121.2°(c＝1，在乙醇中)；根據(jù)GC測定的純度94.93％。
然后將如此獲得的縮醛溶液冷卻至-20℃。在-10℃至-15℃下在30分鐘內(nèi)投入282g 15％濃度的正丁基鋰的己烷溶液(＝0.66mol正丁基鋰)。隨后將該混合物在-15℃下攪拌15分鐘，然后在-10℃下在30分鐘內(nèi)滴加入47.76g(0.55mol)溴化鋰在410ml THF中的溶液。將該混合物在-10℃下攪拌10分鐘，然后在-10℃下在30分鐘內(nèi)加入57.8g(0.825mol)新蒸餾的1-丁烯-2-酮。隨后將該混合物在-10℃下攪拌45分鐘。然后在此溫度下在30分鐘內(nèi)滴加入191g 70％濃度的二氫雙(2-甲氧基乙氧基)鋁酸鈉的甲苯溶液。完成滴加后，將該混合物在-10℃下攪拌10分鐘。將其溫?zé)嶂?℃，隨后在0℃下攪拌1小時(shí)。
為進(jìn)行精制，在0℃下投入正己烷/乙醇混合物[80/40(v/v)]。隨后在0℃下加入825ml 28％濃度的氫氧化鈉溶液。將該混合物在0℃下攪拌15分鐘，然后分離出上層有機(jī)相。將下層水相用各500ml正己烷反復(fù)萃取3次。將合并的有機(jī)相用350ml飽和鈉溶液洗滌，在硫酸鈉上干燥并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。將殘余物在50℃下干燥。
由兩批類似物料獲得如下最終重量物料A170g物料B173g
將349.7g(1.32mol)三苯基膦懸浮于1.1升甲醇中。在0℃下滴加入137g37％濃度的鹽酸，隨后將該混合物在0℃下攪拌15分鐘。然后在0℃下向其中滴加入來自物料A和物料B的合并蒸餾殘余物(343g)在350ml甲醇中的溶液。隨后將該混合物在室溫下攪拌過夜。
為進(jìn)行精制，將其用550ml水和1.3升正己烷處理。分離出下面的水相并用各1.3升正己烷洗滌三次。丟棄合并的己烷相。將下層水相用900ml水稀釋，然后在室溫下與45g活性炭一起攪拌30分鐘。濾出活性炭并用200ml水洗滌。將濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮至約1.8升的總體積。將濃縮物用各1.5升二氯甲烷萃取3次；將合并的有機(jī)相用各700ml飽和氯化鈉溶液洗滌兩次，在硫酸鈉上干燥并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。將殘余物在熱存在下溶于1.1升乙腈中。加入2.2升乙酸乙酯后，將該混合物冷卻至5℃。濾出結(jié)晶體并在50℃下真空干燥。最終重量395g S-鏻鹽S-II；收率理論值的70.5％，相對(duì)于S-VIIb；m.p.194-195℃；根據(jù)HPLC測定的純度98.1％；比旋光度(D，25℃)+56.18°(c＝1，在CH2Cl2中)，R-II的文獻(xiàn)值-57.2°(c＝1，在CHCl3中)，Helv.Chim.Acta 73，868(1990)。
母液蒸發(fā)后，獲得148g殘余物。通過自乙腈/乙酸乙酯中反復(fù)結(jié)晶，獲得45.1g第二結(jié)晶體(理論值的7.9％，相對(duì)于S-XII)。m.p.196-197℃；比旋光度(D，25℃)+52.38°(c＝1，在CH2Cl2中)；根據(jù)HPLC測定的純度93.1％。
合并兩種有機(jī)相，并用50ml飽和氯化鈉溶液洗滌1次。
將總的合并有機(jī)相在硫酸鈉上干燥，并在50℃下在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)。
將蒸發(fā)的殘余物(70.5g)溶于250ml乙醇中。加入75ml 1，2-環(huán)氧丁烷和53.26g(103mmol)鏻鹽S-II(比旋光度(D，25℃)+56.18°(c＝1，在CH2Cl2中)。隨后將反應(yīng)混合物在回流下攪拌20小時(shí)。將所得懸浮液冷卻至-10℃，隨后在-10℃下攪拌1小時(shí)。濾出結(jié)晶體，用各100ml乙醇洗滌4次，并在50℃下真空干燥。最終重量44.6g內(nèi)消旋玉米黃質(zhì)；收率理論值的79％，相對(duì)于C10-二醛新戊二醇縮醛；m.p.207.5-208℃；根據(jù)UV測定的純度100％；根據(jù)HPLC測定的純度98％；立體單一性＞99％內(nèi)消旋玉米黃質(zhì)；在每一情況下R，R-玉米黃質(zhì)和S，S-玉米黃質(zhì)的含量＜0.3％[根據(jù)J.High.Res.Chromatogr.Chrom.Commun.6，612(1989)進(jìn)行HPLC檢測]。
權(quán)利要求
1.一種制備如下內(nèi)消旋玉米黃質(zhì)的方法， 內(nèi)消旋玉米黃質(zhì)該方法包括a)將如下乙炔二醇R-I和S-I的混合物拆分為其對(duì)映體， 1S，4R，6R-I(R-I)1R，4S，6S-I(S-I)b)在每一情況下將已分離的對(duì)映體R-I和S-I分別轉(zhuǎn)化為C15-鏻鹽R-II和S-II， 其中Ph為芳基和X為無機(jī)或有機(jī)酸的陰離子等同物，c)使鏻鹽R-II或S-II與如下通式III的C10-二醛一縮醛反應(yīng)， 其中取代基R1和R2相互獨(dú)立地為C1-C8-烷基，或可與和它們鍵合的氧原子和碳原子一起形成如下結(jié)構(gòu)的1，3-二氧戊環(huán)或1，3-二噁烷環(huán) 其中R3和R4以及R5在每一情況下可相互獨(dú)立地是氫或C1-C4-烷基，在Wittig反應(yīng)中得到如下C25-縮醛R-IV或S-IV， d)將C25-縮醛R-IV或S-IV轉(zhuǎn)化為如下C25-醛R-V或S-V e)將C25-醛R-V與C15-鏻鹽S-II或?qū)25-醛S-V與C15-鏻鹽R-II進(jìn)行Wittig反應(yīng)得到立體單一的內(nèi)消旋玉米黃質(zhì)。
2.如權(quán)利要求1的方法，其中在步驟a)中，用光學(xué)活性助劑將乙炔二醇R-I和S-I的外消旋混合物轉(zhuǎn)化為非對(duì)映體的混合物，分離非對(duì)映體，隨后再次除去助劑。
3.如權(quán)利要求1或2的方法，其中步驟a)中使用的混合物是乙炔二醇R-I和S-I的非對(duì)映的純外消旋體。
4.如權(quán)利要求1至3任何一項(xiàng)的方法，其中在步驟a)中，用選自羧酸、羧酸鹵化物、氯羧酸酯、磺酸和異氰酸酯的光學(xué)活性助劑選擇性地在仲OH基團(tuán)上衍生外消旋體，由此得到如下通式R-VI和S-VI的非對(duì)映中間體的混合物， 其中取代基R6是光學(xué)活性的氨基甲酸酯基、碳酸酯基、磺酸酯基或酰基。
5.如權(quán)利要求4的方法，其中使用的光學(xué)活性助劑是D-或L-乳酸衍生物。
6.如權(quán)利要求5的方法，其中使用的光學(xué)活性助劑是D-2，4-二氯苯氧基丙酸或D-2，4-二氯苯氧基丙酰氯。
7.如權(quán)利要求1至6任何一項(xiàng)的方法，其中在步驟a)中，非對(duì)映的中間體通過結(jié)晶分離出來。
8.如權(quán)利要求6或7的方法，其中對(duì)映的純R-I由如下非對(duì)映體D-2，4-二氯苯氧基丙酸酯R-VIa和S-VIa通過酯的結(jié)晶獲得， 和對(duì)映的純S-I通過水解后的醇進(jìn)行結(jié)晶獲得。
9.如權(quán)利要求1至8任何一項(xiàng)的方法，其中在步驟c)中，將鏻鹽R-II或S-II與如下通式IIIa的C10-二醛新戊二醇一縮醛反應(yīng)。
10.如權(quán)利要求1至9任何一項(xiàng)的方法，其中在步驟d)中的縮醛開裂在含水的乙醇介質(zhì)中在加入檸檬酸作為酸性催化劑下進(jìn)行。
11.如權(quán)利要求1至10任何一項(xiàng)的方法，其中工藝步驟c)至e)在不純化中間體下進(jìn)行。
12.一種制備如下通式R-I和S-I的光學(xué)純的乙炔二醇的方法， 1S，4R，6R-I(R-I) 1R，4S，6S-I(S-I)包括用光學(xué)活性助劑將乙炔二醇R-I和S-I的外消旋混合物轉(zhuǎn)化為非對(duì)映體的混合物，分離非對(duì)映體，隨后再次除去助劑。
13.如權(quán)利要求12的方法，其中混合物是非對(duì)映的純外消旋體。
14.如權(quán)利要求12或13任何一項(xiàng)的方法，其中用選自羧酸、羧酸鹵化物、氯羧酸酯、磺酸和異氰酸酯的光學(xué)活性助劑選擇性地在仲OH基團(tuán)上衍生外消旋體，由此得到如下通式R-VI和S-VI的非對(duì)映中間體的混合物， 其中取代基R6是光學(xué)活性的氨基甲酸酯基、碳酸酯基、磺酸酯基或?；?。
15.如權(quán)利要求14的方法，其中使用的光學(xué)活性助劑為D-或L-乳酸衍生物。
16.如權(quán)利要求15的方法，其中使用的光學(xué)活性助劑是D-2，4-二氯苯氧基丙酸或D-2，4-二氯苯氧基丙酰氯。
17.如權(quán)利要求12-16任何一項(xiàng)的方法，其中非對(duì)映中間體通過結(jié)晶分離出來。
18.一種如下通式R-VI或S-VI的光學(xué)活性環(huán)己烷衍生物， 其中取代基R6是光學(xué)活性的氨基甲酸酯基、碳酸酯基、磺酸酯基或?；?。
19.一種通式為R-VIa或S-VIa，或R-VIb或S-VIb的2，4-二氯苯氧基丙酸酯
20.一種通式為S-I的光學(xué)活性乙炔二醇。 1R，4S，6S-I(S-I)
21.一種通式為S-VII的光學(xué)活性乙炔化合物， 其中取代基相互獨(dú)立地具有如下含義R7是氫、C1-C12-?；蚩伤忾_裂的縮醛或醚保護(hù)基團(tuán)；R8是氫或C(CH3)OR9-CH＝CH2；R9是鋰或氫。
22.一種通式為S-XI的光學(xué)活性環(huán)己烷衍生物， 其中R10是非手性的C1-C12-?；蚩伤忾_裂的縮醛或醚保護(hù)基團(tuán)。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種制備如下通式R－I和S－I的光學(xué)純乙炔二醇的方法和其進(jìn)一步反應(yīng)制備內(nèi)消旋玉米黃質(zhì)的方法。
文檔編號(hào)C07C35/17GK1406933SQ0214296
公開日2003年4月2日 申請(qǐng)日期2002年9月13日 優(yōu)先權(quán)日2001年9月13日
發(fā)明者H·恩斯特, K·翰瑞馳, K·迪特赫 申請(qǐng)人:巴斯福股份公司