專利名稱：具有抗hiv－1活性的異喹啉新化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及3-位取代的異喹啉新化合物。該類新化合物對(duì)HIV-1基因組TAR RNA具有結(jié)合作用，能夠抑制HIV-1 Tat蛋白與TAR RNA的結(jié)合，從而干擾病毒的復(fù)制，產(chǎn)生抗病毒活性。抑制HIV-1復(fù)制體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在不顯示毒性的劑量下，該類化合物顯示了很好的抗病毒活性，這與體外轉(zhuǎn)錄的實(shí)驗(yàn)結(jié)果相吻合。同時(shí)該類化合物具有抗腫瘤作用。
HIV-1 TAR RNA是存在于HIV-1病毒mRNA上的一段基因組，當(dāng)HIV-1Tat蛋白結(jié)合于TAR RNA時(shí)，激活了病毒的轉(zhuǎn)錄，使轉(zhuǎn)錄物延長(zhǎng)，病毒得以復(fù)制。目前抗HIV-1藥物主要針對(duì)病毒復(fù)制和轉(zhuǎn)錄兩個(gè)階段的關(guān)鍵酶蛋白酶和逆轉(zhuǎn)錄酶。但這兩種酶由于病毒本身的變異和遺傳異質(zhì)性而極易產(chǎn)生耐藥性。因此，研究者再次回到HIV-1病毒的基礎(chǔ)研究中，發(fā)現(xiàn)了TAR RNA和Tat蛋白結(jié)合在病毒生命中的重要作用。由此HIV-TAR RNA成為近年來研究的熱點(diǎn)。目前，國(guó)外正有一些研究機(jī)構(gòu)從事TAR RAN為靶的抗艾滋病藥物研究；國(guó)內(nèi)除本組外尚無人對(duì)該靶進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)的研究。因此，如以TAR RNA為研究靶，發(fā)現(xiàn)一種新的抗HIV-1的藥物，那么就可以達(dá)到醫(yī)治艾滋病患者的目的。
文獻(xiàn)中已經(jīng)描述了大量的異喹啉化合物。具有鎮(zhèn)痛作用，抗病毒活性，抗腫瘤活性，調(diào)節(jié)免疫，中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用及抗菌，肌肉松弛作用。1-(4-甲基哌嗪基)-3-苯基異喹啉顯示了強(qiáng)抗腫瘤活性。二聚體萘基異喹啉類生物堿有良好的抗HIV-1、HIV-2的活性。
除了本發(fā)明化合物是新穎的以外，它們還被證明是有效地抗HIV-1作用的物質(zhì)。因此它們可用于艾滋病治療。
本發(fā)明更確切地涉及(I)化合物。 其中R1所代表的基團(tuán)選自COR3，其中R3代表氫原子，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)、單-(C1-C6)烷基氨基、單-(C1-C6)烷基胍基、二-(C1-C6)烷基胍基，各基團(tuán)的烷基部分可以是直鏈或支鏈的，CONHR3其中R3是如上定義的，
R0所代表的基團(tuán)選自氫，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，COR3，其中R3是如上定義的。
R2所代表的基團(tuán)選自氫，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，COR3其中R3是如上定義的，Ra、Rb、Rc和Rd可以相同或不同，彼此獨(dú)立地所代表的基團(tuán)選自氫、鹵素、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基。——其中各烷基部分可以是直鏈或支鏈的；——羥基、直鏈或支鏈的烷基羰基氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)?；?、芳氧基和芳基——(C1-C6)烷氧基；——其中烷氧基部分可以是直鏈或支鏈的……。
所有化合物及其在藥學(xué)上可接受的酸或堿所形成的加成鹽，毫無疑問-“芳基”被理解為苯基、萘基、四氫萘基、二氫萘基、茚基或2，3-二氫茚基，各自任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，取代基選自鹵素、羥基、氰基、硝基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、氨基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基氨基；--其中各烷氧基部分可以是直鏈或支鏈的--，直鏈或支鏈(C1-C6)?；?、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基羰基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基氨基羰基和氧代。
--“雜環(huán)”被理解為飽和或不飽和的單-或二-環(huán)基團(tuán)，具有芳族和非芳族特征，具有5至12個(gè)環(huán)原子，含有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)相同或不同的雜原子，雜原子選自氧、氮和硫，雜環(huán)被理解為可以任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代，取代基選自鹵素、羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、硝基、氧代和氨基(任意被一個(gè)或兩個(gè)直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代)。
在雜環(huán)中，可以象征性而不加任何限制地提到吡啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、4-H-吡喃-4-酮、吡嗪基、嘧啶基、異惡唑基、四唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、1，2，3-噻二唑基……。
在藥學(xué)上可接受的酸中，可以不加任何限制地提到鹽酸、氰溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、草酸、甲磺酸、樟腦酸等。
在藥學(xué)上可接受的堿中，可以不加任何限制地提到氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、叔丁胺等。
按照一種有利的變例，優(yōu)選的本發(fā)明化合物是，其中，R1是COR3其中R3是如式(I)定義的。按照一種有利的變例，優(yōu)選的取代基R1是CONR3aR3b其中當(dāng)R3b代表氫原子時(shí)，R3a代表單鏈(C1-C6)烷基氨基、單鏈(C1-C6)烷基胍基；R3a和R3b相連時(shí)，代表哌嗪。
按照本發(fā)明，優(yōu)選的取代基R2是氫原子和單一直鏈(C1-C6)烷基。尤其有利的是R2代表氫原子和甲基。
按照本發(fā)明，優(yōu)選的化合物是3-乙氨基-異喹啉-3-甲酰胺3-丙氨基-異喹啉-3-甲酰胺3-(2-胍基)-乙基-異喹啉-3-甲酰胺3-(3-胍基)-丙基-異喹啉-3-甲酰胺優(yōu)選化合物以及它們與藥學(xué)上可接受的酸或堿所形成的加成鹽構(gòu)成本發(fā)明的完整內(nèi)容的一部分。
本發(fā)明還涉及式(I)化合物的制備方法，其特征在于使用(II)化合物作為原料 其中Ra、Rb、Rc和Rd是如上定義的。
按照有機(jī)合成中的Pictet-Spengler反應(yīng)條件，使該式(II)化合物與(III)化合物反應(yīng)R2CHO(III)其中，R2是如式(I)定義的。
得到式(IV)化合物 其中Ra、Rb、Rc、Rd和R2是如上定義的。
按照有機(jī)合成中常規(guī)成酯條件，與甲醇反應(yīng)得到式(V)化合物。 其中Ra、Rb、Rc、Rd和R2是如上定義的。
按照有機(jī)合成中常規(guī)甲基化條件，與碘甲烷反應(yīng)得到式(VI) 其中Ra、Rb、Rc、Rd、R0和R2是如上定義的。
受到有機(jī)合成中常用的氧化劑的作用，得到式(VII)化合物 其中Ra、Rb、Rc、Rd、R0和R2是如上定義的。
按照常規(guī)的酰胺化條件，用式(VIII)化合物處理R3aNHR3b(VIII)其中R3a和R3b是如上定義的。
得到式(I/a)化合物，即式(I)化合物的一個(gè)特定例子 其中Ra、Rb、Rc、Rd、R0、R2、R3a和R3b是如上定義的。
將該式化合物置于式(IX)化合物的作用下[H2N-C(-SCH3)＝NH]2·H2SO4(IX)得到式(I/b)化合物，即式(I)化合物的一個(gè)特定例子
其中Ra、Rb、Rc、Rd、R0、R2和R3a是如上定義的。
化合物(I/a)和(I/b)構(gòu)成本化合物的整體。如果必要的話，這些化合物按照常規(guī)的純化工藝進(jìn)行純化，如果需要的話，可以任選地用藥學(xué)上可接受的酸或堿轉(zhuǎn)化為加成鹽。
式(II)、(III)、(VIII)、(IX)化合物是商業(yè)上可得到的化合物，或者是按照有機(jī)合成的已知方法得到的化合物。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，包含至少一種式(I)化合物或與藥學(xué)上可接受的酸或堿所形成的加成鹽作為活性成分，單獨(dú)或結(jié)合一種或幾種藥學(xué)上可接受的、惰性的、無毒的賦形劑或載體。
在按照本發(fā)明的藥物組合中，可以特別提到適用于口服、胃腸外(靜脈內(nèi)、肌肉或皮下)，經(jīng)皮或透皮、經(jīng)鼻、直腸、經(jīng)舌、經(jīng)眼或呼吸給藥的那些，尤其是片劑或糖衣丸、舌下片、扁囊劑、膠囊劑、錠劑、栓劑、霜?jiǎng)?、軟膏劑、皮膚凝膠、可注射成可飲用制劑、氣霧劑、滴眼劑或滴鼻劑等。
本發(fā)明化合物具有抗HIV-1活性。含有一至少一種式(I)化合物的藥物組合因此可以用于HIV-1的治療。
作為藥物，有用劑量因患者年齡與體重、給藥途徑、疾病性質(zhì)與嚴(yán)重性和所接受的任何其它治療而異。
下列實(shí)施例闡述而絕非限制本發(fā)明所用原料和/或試劑是已知的產(chǎn)品，或者是按照已知操作制備的產(chǎn)品。
實(shí)施例和合成步驟中所述化合物的結(jié)構(gòu)是按照常規(guī)的光譜技術(shù)(紅外，NMR、FAB-質(zhì)譜……)測(cè)定的。
實(shí)施例1 3-乙氨基-異喹啉-3-甲酰胺步驟A1，2，3，4-四氫-異喹啉-3-甲酸在反應(yīng)瓶中加入L-苯丙氨酸2g(1.2mmol)，36％的HCHO 4.6ml(4mmol)和濃HCl 15.4ml(0.17mol)。在蒸氣浴上加熱1.5小時(shí)并間歇振蕩。冷卻至室溫。再加入36％的HCHO 2ml(1.4mmol)和濃HCl 4ml(2.8mmol)，加熱3小時(shí)。冷卻至室溫后過濾。濾餅溶解在2.7ml熱水中，再加入乙醇5.3ml。趁熱加入10％的氨水，用PH試紙檢驗(yàn)至中性。冷卻后用乙醇-水重結(jié)晶過濾，用乙醇洗滌、干燥得白色晶體1，2，3，4-四氫-異喹啉-3-羧酸1.32g，產(chǎn)率615％，mp 335℃。
步驟B1，2，3，4-四氫-異喹啉-3-甲酸甲酯將0.5g步驟A中得到的產(chǎn)物溶于12ml無水甲醇中。在-10℃下(冰鹽浴)緩慢攪拌加入SOCl20.25ml。室溫持續(xù)攪拌4小時(shí)。70-80℃回流6小時(shí)，減壓蒸去溶劑，干燥得1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸甲酯鹽酸鹽。干燥產(chǎn)物加2ml水?dāng)嚢?，用飽和K2CO3中和。分別用25ml、20ml、20ml乙醚萃取三次，收集乙醚萃取液。用TLC檢測(cè)(乙酸乙酯∶石油醚∶氨水＝1∶1∶1d v/v/v)，加無水氯化鈣干燥過夜。過濾，減壓蒸除乙醚，得黃色油狀物1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸甲酯0.42g，產(chǎn)率77.8％。
步驟C異喹啉-3-甲酸甲酯將1.1g步驟B中得到的產(chǎn)物溶于69ml二甲苯中，同時(shí)加入0.69g(22mmol)升華硫。微沸加熱8.5小時(shí)。用TLC檢測(cè)原料消失(乙酸乙酯∶石油醚∶氨水＝1∶1∶1d v/v/v)。減壓蒸除二甲苯，用柱色譜法分離，洗脫劑為乙酸乙酯∶石油醚＝1∶0.5 v/v。得白色針晶異喹啉-3-羧酸甲酯0.55g，產(chǎn)率51.07％，mp69-70℃(文獻(xiàn)mp 70-71℃)。
步驟D3-乙氨基-異喹啉-3-甲酰胺在干燥三頸燒瓶中加入1.2ml(0.018mmol)乙二胺。用4ml氯仿+1滴甲醇溶解異喹啉-3-羧酸甲酯0.15g(0.8mmol)。在2-2.5小時(shí)內(nèi)滴加到反應(yīng)瓶中。反應(yīng)完畢，減壓蒸除溶劑。加入0.5ml水，用5ml×3氯仿萃取，合并氯仿層，蒸除溶劑。柱色譜分離(氯仿∶甲醇＝1∶0.1 v/v)得預(yù)期產(chǎn)物0.08g，產(chǎn)率46.4％。
熔點(diǎn)黃色油狀EI-MS216(M+H)+IR υN-H3365；υC＝O16801H-NMR9.10(s，1H，1-H)；8.55(s，1H，4-H)；7.97(d，J＝7.5Hz，1H，8-H)；7.92(d，1H，5-H，J＝7.5Hz)；7.68(m，2H，6-H；7-H)3.57(q，2H，2′-H)；2.96(t，2H，3′-H)；1.96(s，2H，4′-NH2)實(shí)施例23-丙氨基-異喹啉-3-甲酰胺操作同實(shí)施例1，在步驟D中使用1，3-丙二胺作為反應(yīng)物。
熔點(diǎn)黃色油狀EI-MS229(M)+IR υN-H3370；υC＝O16581H-NMR9.39(s，1H，1-H)；8.56(s，1H，4-H)；8.26(d，8-H，J＝7.8Hz，1H)8.20(d，J＝7.8Hz，1H，5-H)；7.85(m，2H，6-H；7-H)；3.43(m，2H，2′H)2.74(t，2H，3′-H)1.76(m，2H，4′-H)實(shí)施例33-(2-胍基)-乙基-異喹啉-3-甲酰胺步驟G稱取S-甲異硫脲硫酸鹽0.021g，加0.03ml水和0.03ml 2M氫氧化鈉，快速攪拌下滴加實(shí)施例1中得到的化合物0.1g混懸于2ml H2O的混合液，加畢，室溫?cái)嚢鑳商欤?℃放置過夜，過濾，沉淀分別用少量的水和甲醇洗滌，收集沉淀，真空干燥，得到預(yù)期化合物。
熔點(diǎn)312-313℃FAB-MS＞250℃實(shí)施例4 3-(3-胍基)-丙基-異喹啉-3-甲酰胺操作同實(shí)施例3，在步驟G中使用實(shí)施例2得到的化合物作為反應(yīng)物。
熔點(diǎn)＞250℃FAB-MS271本發(fā)明化合物的藥理研究。
實(shí)施例5 抗癌篩選試驗(yàn)，分別用KB、Hela、HL-60、BGC及BEL-7402腫瘤細(xì)胞進(jìn)行試驗(yàn)，用MTT法或SRB法。
MTT法分別將生長(zhǎng)狀態(tài)良好的、處于對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的HL-60、Bel-7402、KB及Hela細(xì)胞以1×104個(gè)/mL濃度接種于96孔板，37℃5％ CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24小時(shí)。棄舊液，換新培養(yǎng)液，加入滅菌處理的化合物，繼續(xù)培養(yǎng)48小時(shí)后，棄去培養(yǎng)液，每孔加20mL含5mg/mL MTT的RPMI 1640(含10％小牛血清)培養(yǎng)液，繼續(xù)培養(yǎng)4小時(shí)。離心，2500rpm，20min，吸出上清，室溫晾干。加入一定量的二甲基亞砜溶解紫色殘留物，于570nm處酶標(biāo)儀上測(cè)定吸收值。
SRB法同MTT法一樣。
分別將生長(zhǎng)狀態(tài)良好的、處于對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的HL-60、Bel-7402、KB及Hela細(xì)胞以1×104個(gè)/mL濃度接種于96孔板，37℃5％ CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24小時(shí)。棄舊液，換新培養(yǎng)液，加入滅菌處理的化合物，繼續(xù)培養(yǎng)48小時(shí)后，取上清，每個(gè)小孔中加入100μl 10％ TCA(三氯醋酸)，靜置5分鐘后，于4℃放置1小時(shí)固定。然后倒掉固定液，每個(gè)小孔用水洗5遍。室溫干燥后，每孔加入0.4％ SRB100μl，室溫放置10分鐘后，用1％ HOAc(醋酸)洗5遍，空氣干燥，加入10mMTris 200μl/每孔，振蕩溶解，于540nm單波長(zhǎng)處測(cè)定OD值實(shí)施例6轉(zhuǎn)錄水平拮抗HIV-1 Tat/TAR RNA的結(jié)合我們成功構(gòu)建了兩個(gè)質(zhì)粒。一個(gè)是Tat基因表達(dá)質(zhì)粒(plasmid I)，另一個(gè)是以HIV-1 LTR片段為啟動(dòng)子，含有氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶(CAT)報(bào)告基因的質(zhì)粒(plasmid II)。轉(zhuǎn)化大腸桿菌后，經(jīng)酶切鑒定得到陽性克隆。利用磷酸鈣介導(dǎo)這兩種質(zhì)粒共轉(zhuǎn)染293細(xì)胞，24小時(shí)后加入3種樣品，濃度均為30μmol/L。收集48小時(shí)培養(yǎng)上清液，用CAT ELISA試劑盒在405/490nm波長(zhǎng)下檢測(cè)細(xì)胞上清液中CAT活性。考察樣品對(duì)Tat-TAR相互作用的影響。
以未加樣品的plasmid I、II共轉(zhuǎn)染體系的CAT活性為100％，用相對(duì)活性表示加樣共轉(zhuǎn)染體系的CAT活性。
實(shí)施例7抑制HIV-1復(fù)制體外試驗(yàn)。
采用MT4細(xì)胞與HIV IIIB株進(jìn)行試驗(yàn)，使用的病毒量分為100TCID50和1000TCID50(tissue cultured infection dose)。MT4細(xì)胞和HIV IIIB株與不同劑量下的藥物培養(yǎng)5天后，在顯微鏡下觀察CPE(細(xì)胞病變——空泡、腫脹、融合等)。設(shè)立五組實(shí)驗(yàn)對(duì)照藥物+MT4細(xì)胞空白對(duì)照MT4細(xì)胞+HIV IIIB陰性對(duì)照水+MT4細(xì)胞+HIV IIIB陽性對(duì)照AZT+MT4細(xì)胞+HIV IIIB實(shí)驗(yàn)組藥物+MT4細(xì)胞+HIV IIIB
權(quán)利要求
1.式(I)化合物其中 R1所代表的基團(tuán)選自COR3，其中R3代表氫原子，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)、單-(C1-C6)烷基氨基、單-(C1-C6)烷基胍基、二-(C1-C6)烷基胍基，各基團(tuán)的烷基部分可以是直鏈或支鏈的。CONHR3其中R3是如上定義的。R0所代表的基團(tuán)選自氫，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，COR3，其中R3是如上定義的。R2所代表的基團(tuán)選自氫，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，COR3中R3是如上定義的。Ra、Rb、Rc和Rd可以相同或不同，彼此獨(dú)立地所代表的基團(tuán)選自氫、鹵素、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基?！渲懈魍榛糠挚梢允侵辨溁蛑ф湹?；——羥基、直鏈或支鏈的烷基羰基氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)酰基、芳氧基和芳基——(C1-C6)烷氧基；——其中烷氧基部分可以是直鏈或支鏈的……。所有化合物及其在藥學(xué)上可接受的酸或堿所形成的加成鹽，毫無疑問—“芳基”被理解為苯基、萘基、四氫萘基、二氫萘基、茚基或2，3-二氫茚基，各自任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，取代基選自鹵素、羥基、氰基、硝基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、氨基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基氨基；——其中各烷氧基部分可以是直鏈或支鏈的——，直鏈或支鏈(C1-C6)酰基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基羰基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基氨基羰基和氧代?！半s環(huán)”被理解為飽和或不飽和的單一或二-環(huán)基團(tuán)，具有芳族和非芳族特征，具有5至12個(gè)環(huán)原子，含有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)相同或不同的雜原子，雜原子選自氧、氮和硫，雜環(huán)被理解為可以任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代，取代基選自鹵素、羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、硝基、氧代和氨基(任意被一個(gè)或兩個(gè)直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代。在雜環(huán)中，可以象征性而不加任何限制地提到吡啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、4-H-吡喃-4-酮、吡嗪基、嘧啶基、異惡唑基、四唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、1，2，3-噻二唑基……。
2.根據(jù)權(quán)力要求1的式(I)化合物，其特征在于R1代表COR3基，其中R3是如式(I)定義的。它們及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿所形成的加成鹽。
3.根據(jù)權(quán)力要求1或2的式(I)化合物，其特征在于R1代表CONHR3a，R3a代表單鏈(C1-C6)烷基氨基、單鏈(C1-C6)烷基胍基。它們及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿所形成的加成鹽。
4.根據(jù)權(quán)力要求1的式(I)化合物，其特征在于R2所代表的基團(tuán)選自氫、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、COR3，其中R3是如上定義的。它們及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿所形成的加成鹽。
5.根據(jù)權(quán)力要求1或4的式(I)化合物，其特征在于R2代表氫或甲基。它們及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿所形成的加成鹽。
6.根據(jù)權(quán)力要求1的式(I)化合物，它是3-(2-胍基)-乙基-異喹啉-3-甲酰胺。它及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿所形成的加成鹽。
7.根據(jù)權(quán)力要求1的式(I)化合物，它是3-(3-胍基)-丙基-異喹啉-3-甲酰胺。它及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿所形成的加成鹽。
8.式(I)化合物的制備法，其特征在于使用(II)化合物作為原料 其中Ra、Rb、Rc和Rd是如上定義的。按照有機(jī)合成中的Pictet-Spengler反應(yīng)條件，使該式(II)化合物與(III)化合物反應(yīng)R2CHO(III)其中，R2是如式(I)定義的。得到式(IV)化合物 其中Ra、Rb、Rc、Rd和R2是如上定義的。按照有機(jī)合成中常規(guī)成酯條件，與甲醇得到式(V)化合物。 其中Ra、Rb、Rc、Rd和R2是如上定義的。按照有機(jī)合成中常規(guī)甲基化條件，與碘甲烷反應(yīng)得到式(VI) 其中Ra、Rb、Rc、Rd、R0和R2是如上定義的。受到有機(jī)合成中常用的氧化劑的作用，得到式(VII)化合物 其中Ra、Rb、Rc、Rd、R0和R2是如上定義的。按照常規(guī)的酰胺化條件，用式(VIII)化合物處理R3aNHR3b(VIII)其中R3a和R3b是如上定義的。得到式(I/a)化合物，即式(I)化合物的一個(gè)特定例子 其中Ra、Rb、Rc、Rd、R0、R2、R3a和R3b是如上定義的。將該式化合物置于式 (IX)化合物的作用下[H2N-C(SCH3)＝NH]2·H2SO4(IX)得到式(I/b)化合物，即式(I)化合物的一個(gè)特定例子 其中Ra、Rb、Rc、Rd、R0、R2和R3a是如上定義的。
9.藥物組合物，包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求1至8任意一項(xiàng)的式(I)化合物作為活性成分，單獨(dú)或結(jié)合一種或幾種藥學(xué)上可接受的、惰性的、無毒的賦形劑或載體。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的藥物組合物，包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求1至9任意一項(xiàng)的活性成分，用于抗艾滋病治療。
全文摘要
式(I)化合物其中R
文檔編號(hào)C07D217/00GK1398854SQ0212891
公開日2003年2月26日 申請(qǐng)日期2002年8月21日 優(yōu)先權(quán)日2002年8月21日
發(fā)明者楊銘, 林偉, 于曉琳 申請(qǐng)人:北京大學(xué)