專利名稱：小顆粒－調(diào)節(jié)結(jié)晶方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具有窄粒徑分布的小顆粒的結(jié)晶方法。本發(fā)明晶體是通過在調(diào)節(jié)達(dá)到特定的單位攪拌功率(specific stirring power)的同時(shí)向待結(jié)晶物質(zhì)的溶液或懸浮液傳入超聲來(lái)獲得。
本發(fā)明方法特別適合結(jié)晶活性物質(zhì)，優(yōu)選含多烯的活性物質(zhì)，例如類胡蘿卜素或視黃醛衍生物(retinoids)。
對(duì)于許多應(yīng)用，特別是制備活性物質(zhì)，達(dá)到精確規(guī)定的小顆粒尺寸同時(shí)具有較窄的粒徑分布是有意義的，這是因?yàn)檫@樣一方面經(jīng)常能確保較好的加工，另一方面例如活性物質(zhì)能夠達(dá)到較好的生物利用度。
對(duì)于許多產(chǎn)品，將需要的粒徑調(diào)整到規(guī)定值同時(shí)具有較窄的粒徑分布是很困難的。
已經(jīng)知道利用超聲能夠改性晶體性能。而且可能影響晶體的大小和形狀。另外從文獻(xiàn)得知，通過超聲結(jié)晶可以得到更均勻的、具有更窄粒徑分布的晶體(尤其參見T.J.Mason，超聲化學(xué)，有關(guān)應(yīng)用化學(xué)的鑒定報(bào)告(Chemistry with Ultrasound，Critical Reports on Applied Chemistry)，28，1990；T.J.Mason，J.P.Lorimer，聲化學(xué)理論，應(yīng)用和超聲在化學(xué)中的用途(SonochemistryTheory，Applications and Uses of Ultrasoundin Chemistry)，Ellis Horwood Ltd.，Chichester，1988等)。
WO 00/32597(Smithkline Beecham PLC)描述了利用超聲結(jié)晶氟苯哌苯醚鹽酸鹽丙-2-醇溶劑化物的優(yōu)點(diǎn)。這種情況下接受聲波作用優(yōu)選與亞穩(wěn)區(qū)內(nèi)的慢速冷卻一起進(jìn)行并且在進(jìn)一步冷卻下維持。這導(dǎo)致產(chǎn)品易于攪拌、洗滌和過濾，而且與傳統(tǒng)結(jié)晶的產(chǎn)品相比溶解得更好。
EP 0797562 B1(DuPont)描述了超聲對(duì)己二酸結(jié)晶的類似影響。使用超聲后，平均粒徑輕微下降(從330μm到300μm，即減?。?0％)或甚至提高(從207μm到215μm，即提高了約4％)。
超聲可以各種方式傳入反應(yīng)器。區(qū)別在于通過在介質(zhì)中浸入振動(dòng)物質(zhì)的直接傳入和與容器壁偶合(合適的話使用偶合流體)。存在三種基本類型的發(fā)聲器聲極(sonotrode)，表面轉(zhuǎn)換器(例如超聲浴)和流動(dòng)吸收池。在實(shí)際反應(yīng)器的旁路使用超聲也是可能的。
結(jié)晶過程中的超聲作用起因于懸浮液中能產(chǎn)生微流動(dòng)(micro-streaming)和體流動(dòng)(bulk streaming)的碰撞過程、沖擊波(能量傳遞)和剪切過程。因此通常需要的發(fā)聲器是那些向系統(tǒng)傳入大量能量同時(shí)具有較大振幅，即高強(qiáng)度的發(fā)聲器(例如聲極)。如果使用超聲的目的僅是為了產(chǎn)生結(jié)晶晶種，那么通常也可以使用低強(qiáng)度發(fā)聲器。
由于氣穴現(xiàn)象引起了流動(dòng)，所以非均相系統(tǒng)中的固體趨向于移出高超聲強(qiáng)度區(qū)域。因此對(duì)于非均相系統(tǒng)，通常必須具有能將固體保持在高超聲強(qiáng)度區(qū)域的內(nèi)部構(gòu)件。流動(dòng)吸收池被證明適合懸浮液的受聲波作用。聲極僅在直接臨近發(fā)聲器的區(qū)域產(chǎn)生高強(qiáng)度的聲波場(chǎng)。在較大的攪拌容器內(nèi)，其導(dǎo)致形成一些僅有低聲壓的大區(qū)域，以及無(wú)聲波作用區(qū)域，并且使懸浮液中的固體受到均勻的聲波作用是很困難的。由于不同尺寸攪拌容器的聲場(chǎng)不同，按比例擴(kuò)大其中經(jīng)聲極傳入超聲的超聲反應(yīng)器是困難的。因此，對(duì)于結(jié)晶的超聲技術(shù)應(yīng)用常常限制在實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的小型攪拌容器(參見例如WO 00/32597，Smithkline Beecham PLC，或EP 0797562 B1，DuPont-在這兩個(gè)專利中，所說(shuō)實(shí)施例顯然涉及1升的結(jié)晶器)或旁路操作的流動(dòng)吸收池(例如EP 0449008 B1，英國(guó)原子能管理局(UK Atomic EnergyAuthority)/Harewell實(shí)驗(yàn)室)。但是，這種情況下的缺點(diǎn)是在循環(huán)必需的泵中產(chǎn)生不可控制的顆粒磨損。
本發(fā)明的目的是制備小粒徑(d0.5＜100μm；d0.1＞45mm；d0.9＜295μm)同時(shí)具有窄粒徑分布的晶體，其特征在于易于過濾和?；?，另外在活性物質(zhì)情況下具有良好的生物利用度。
我們發(fā)現(xiàn)通過一種產(chǎn)生平均粒徑＜100μm的晶體的結(jié)晶方法可以達(dá)到上述目的，其中結(jié)晶在同時(shí)使用超聲和特定的單位攪拌功率下進(jìn)行，超聲通過聲極直接傳入待結(jié)晶化合物的溶液或懸浮液。
本發(fā)明方法特別適合結(jié)晶活性物質(zhì)，尤其是含多烯的活性物質(zhì)，例如類胡蘿卜素或視黃醛衍生物。
本發(fā)明提供一種利用由聲極直接向溶液/懸浮液傳入的超聲結(jié)晶視黃酸的方法。此外還可以使用可用的攪拌容器。與現(xiàn)有技術(shù)描述的系統(tǒng)不同，這里使用的系統(tǒng)不僅適用于實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的結(jié)晶過程(1-3升)，而且適合中試工廠和商業(yè)規(guī)模的攪拌容器(＞30升)。懸浮液在攪拌容器內(nèi)直接接受聲波作用避免了循環(huán)泵中的不可控制的固體磨損。由擋板、導(dǎo)向隔板和/或合適的攪拌器形狀操縱的適當(dāng)流動(dòng)確保固體顆粒被十分迅速地輸送到高超聲強(qiáng)度區(qū)域并在那里保留足夠長(zhǎng)的時(shí)間。使用頻率為16-100kHz且功率根據(jù)攪拌容器的大小為250-4000W的聲極。聲極的振幅可在較寬的限度內(nèi)調(diào)整。
本發(fā)明方法產(chǎn)生的顆粒大小和粒徑分布寬度可通過超聲強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間和接受聲波作用的時(shí)間安排并通過攪拌功率的輸入在較寬的限度內(nèi)調(diào)節(jié)。令人驚奇的是，與傳統(tǒng)結(jié)晶過程不同，借助超聲產(chǎn)生的晶體的粒徑因輸入較低的單位攪拌功率而減小。就此而言，單位攪拌功率PR定義如下PRmsol=Ned5n3ρsolmsol=Ned5n3Vsol-------(1)]]>式中msol＝所用溶液的質(zhì)量Ne＝f(Re)＝攪拌器的功率因數(shù)d＝攪拌器直徑n＝攪拌器的旋轉(zhuǎn)速度Vsol＝所用溶液的體積然而，單位攪拌功率降低過大會(huì)導(dǎo)致形成不充分的顆粒懸浮液，因而顆粒不再充分頻繁地到達(dá)高超聲強(qiáng)度區(qū)域。
超聲既改變晶體大小也改變晶體的形狀(產(chǎn)生均勻且?guī)缀醭是蛐蔚念w粒而不是大的針狀和碎片微粒)。借助X-射線衍射圖譜可以說(shuō)明晶型，例如在13-(Z)-視黃酸的情況下，不因受聲波作用而改變(25℃下銅射線主峰出現(xiàn)在約10.4/15.9/16.4/18/20.2/21.8/24.8/26.8_)。
本發(fā)明方法原則上適合任何物質(zhì)的結(jié)晶，但特別適合活性物質(zhì)、它們的酯及其生理耐受鹽的結(jié)晶。
活性物質(zhì)優(yōu)選指含多烯烴的活性物質(zhì)，例如類胡蘿卜素或視黃醛衍生物。類胡蘿卜素指例如β-胡蘿卜素、γ-胡蘿卜素或β-阿樸-8’-胡蘿卜素醛。
視黃醛衍生物指例如視黃醇、視黃醛、9-(Z)-視黃酸、13-(Z)-視黃酸(異維A酸(isotretinoin))或所有的(E)-視黃酸(維A酸(tretinoin))。但是，本發(fā)明方法特別適合結(jié)晶13-(Z)-視黃酸。
本發(fā)明結(jié)晶過程在待結(jié)晶物質(zhì)的溶液或懸浮液中進(jìn)行。此外，待結(jié)晶物質(zhì)的濃度在1-20％重量之間，優(yōu)選在4-17％重量之間。
所用的溶劑應(yīng)適合特定物質(zhì)和超聲應(yīng)用。
如果待結(jié)晶物質(zhì)選自類胡蘿卜素，溶劑可以使用氯化烴或，例如乙醇。適合視黃醛衍生物的溶劑是甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇或己醇的低分子量正醇和異醇，特別優(yōu)選使用2-丙醇。
結(jié)晶過程可以在任何適當(dāng)?shù)慕Y(jié)晶器內(nèi)進(jìn)行，例如攪拌容器或引流管結(jié)晶器。結(jié)晶器內(nèi)的溫度在-10～120℃之間，優(yōu)選在0～80℃之間。
結(jié)晶過程可以恒定冷卻速率的冷卻結(jié)晶或不同冷卻速率的冷卻程序進(jìn)行。
晶體的粒徑＜100μm，優(yōu)選在30-90μm之間。
改變使用超聲的持續(xù)時(shí)間同樣是可能的。超聲的使用可以貫穿整個(gè)結(jié)晶過程或僅在成核階段使用或僅在達(dá)到最大過飽和后使用。
超聲的頻率在16-100kHz之間，強(qiáng)度至多4W cm-2。
單位攪拌功率PR在0.2-2W kg-1之間，優(yōu)選在0.3-1W kg-1之間。
結(jié)晶器內(nèi)的固體含量在0-30％重量之間，優(yōu)選在5-20％重量之間。
如果用本發(fā)明方法制備的顆粒是活性物質(zhì)，則它們與傳統(tǒng)的賦形劑一起使用來(lái)生產(chǎn)藥物或化妝品劑型或作為人類或動(dòng)物食物的添加劑。
實(shí)施例中提到的異維A酸用于例如口服治療皮膚疾病(痤瘡)。
本發(fā)明結(jié)晶方法具有以下優(yōu)點(diǎn)-省卻了調(diào)節(jié)所需小粒徑的附加工藝步驟。
-與傳統(tǒng)結(jié)晶方法相比，除了粒徑較小和粒徑分布較窄之外，得到的產(chǎn)品具有較好的流動(dòng)特性和較高的生物利用度。
-結(jié)晶過程中不需要任何添加劑來(lái)改變晶體的尺寸和形狀。
-所得產(chǎn)品的純度比使用先前的傳統(tǒng)冷卻結(jié)晶方法高。
-不僅可以通過冷卻過程中的溫度程序，而且可以通過超聲強(qiáng)度、單位攪拌功率和超聲持續(xù)時(shí)間等參數(shù)具體改變粒徑分布。
-粒徑分布的重現(xiàn)性比使用傳統(tǒng)結(jié)晶方法高。
-可以沒有困難地對(duì)可利用的結(jié)晶器加以改進(jìn)。
下面的實(shí)施例意在詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明。實(shí)施例1使用和不使用超聲的結(jié)晶將異維A酸的15.4％重量2-丙醇溶液在3升的攪拌容器內(nèi)以0.5W kg-1的單位攪拌功率攪拌并冷卻，開始先以3K h-1的冷卻速率由初始溫度72℃冷卻到50℃，接著以10K h-1的速率冷卻到0℃(試樣1)。對(duì)于試樣2，在整個(gè)過程中使用250W的聲極以20kHz的頻率傳入超聲。然后在兩種情況下將溶液在0℃、無(wú)超聲的條件下攪拌1小時(shí)。每種情況下得到的平均粒徑d0.5(基于體積)和相應(yīng)于式(2)的分布陡度(跨度S)列于表1。S=d0.9-d0.1d0.5------(2)]]>表1-異維A酸使用和不使用超聲結(jié)晶的晶體粒徑和跨度
實(shí)施例2單位攪拌功率的變化異維A酸的2-丙醇溶液使用超聲以與實(shí)施例1相似的方法結(jié)晶。結(jié)晶過程中引入在1.5W kg-1(試樣3)和0.25W kg-1(試樣4)之間的各種數(shù)量的單位攪拌功率PR。結(jié)果列于表2。對(duì)于單位攪拌功率，中等攪拌功率區(qū)域(試樣2)存在一個(gè)最佳點(diǎn)，在該點(diǎn)達(dá)到了最小平均粒徑和非常窄的分布。
表2不同攪拌功率下異維A酸超聲結(jié)晶的晶體粒徑和跨度
實(shí)施例3聲波作用時(shí)間選擇和持續(xù)時(shí)間的變化異維A酸的2-丙醇溶液在0.5W kg-1的單位攪拌功率下，使用超聲按照與實(shí)施例1相似的方法結(jié)晶。改變接受聲波作用的時(shí)間選擇和持續(xù)時(shí)間。表3顯示了在結(jié)晶過程開始階段從初始溫度冷卻至55℃期間(試樣5)使用超聲和在過程后期從59℃至0℃(試樣6)使用超聲的結(jié)果。沒有超聲作用和在整個(gè)冷卻過程中接受超聲作用的結(jié)果在實(shí)施例1中顯示(試樣1和2)。僅在結(jié)晶過程的開始階段(在成核區(qū))使用超聲，盡管同時(shí)提高了平均粒徑，但能夠產(chǎn)生與整個(gè)結(jié)晶過程都使用超聲同樣窄的粒徑分布。
表3不同聲波作用持續(xù)時(shí)間的異維A酸結(jié)晶的粒徑和跨度
實(shí)施例4異維A酸初始濃度的變化(溶劑比率)在異維A酸的超聲結(jié)晶過程中改變?nèi)軇┍嚷?2-丙醇∶異維A酸比率)。使用異維A酸初始濃度為15.4％重量的2-丙醇溶液(溶劑比率為5.5∶1)作為對(duì)比試樣(試樣2)。異維A酸濃度為8.3％重量的2-丙醇溶液(溶劑比率11∶1)在實(shí)施例1所述的條件(3升結(jié)晶器，單位攪拌功率0.5W kg-1，冷卻程序，超聲250W貫穿整個(gè)冷卻階段，隨后為攪拌階段)下結(jié)晶(試樣7)。結(jié)果示于表4。因此，在異維A酸超聲結(jié)晶過程中改變?nèi)軇┍嚷蕦?duì)平均粒徑或粒徑分布的寬度沒有顯著影響。
表4不同溶劑比率的異維A酸超聲結(jié)晶的晶體粒徑和路度
權(quán)利要求
1.一種產(chǎn)生平均粒徑＜100μm晶體的結(jié)晶方法，其中結(jié)晶在同時(shí)使用超聲和特定的單位攪拌功率下進(jìn)行，超聲通過聲極直接傳入待結(jié)晶化合物的溶液或懸浮液。
2.如權(quán)利要求1的方法，其中待結(jié)晶的化合物是含多烯的活性物質(zhì)。
3.如權(quán)利要求1或2的方法，其中含多烯的活性物質(zhì)選自類胡蘿卜素或視黃醛衍生物。
4.如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的方法，其中活性物質(zhì)是13-(Z)-視黃酸。
5.如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法，其中活性物質(zhì)在溶液或懸浮液中的濃度為1-20％重量。
6.如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的方法，其中結(jié)晶在攪拌容器或引流管結(jié)晶器內(nèi)進(jìn)行。
7.如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的方法，其中結(jié)晶器內(nèi)的溫度在-10℃到120℃之間。
8.如權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的方法，其中結(jié)晶以具有恒定冷卻速率的冷卻結(jié)晶或具有不同冷卻速率的冷卻程序進(jìn)行。
9.如權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的方法，其中結(jié)晶器內(nèi)的固體含量為0-30％重量。
10.如權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的方法，其中單位攪拌功率PR為0.2-2Wkg-1。
11.如權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的方法，其中超聲頻率為16-100kHz，超聲強(qiáng)度至多為4W cm-2。
12.如權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的方法，其中超聲的使用貫穿整個(gè)結(jié)晶過程。
13.如權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的方法，其中僅在成核階段或僅在達(dá)到最大過飽和后使用超聲。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種具有窄粒徑分布的小顆粒的結(jié)晶方法。本發(fā)明晶體是通過在調(diào)節(jié)達(dá)到特定的單位攪拌功率的同時(shí)向待結(jié)晶物質(zhì)的溶液和懸浮液傳入超聲來(lái)獲得。
文檔編號(hào)C07C403/00GK1400046SQ0212537
公開日2003年3月5日 申請(qǐng)日期2002年7月29日 優(yōu)先權(quán)日2001年7月30日
發(fā)明者M·勞爾斯, R·V·格爾德, K·瓦格納, H·貝爾納德 申請(qǐng)人:巴斯福股份公司