專利名稱：8-氯腺苷類似物、含該化合物的組合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種8-氯腺苷類似物、含該化合物的組合物及其用途。
阿布卡韋是一已上市的抗艾滋病藥物，6-位氨基環(huán)丙基化后，其半衰期明顯延長(zhǎng)，達(dá)到1小時(shí)。受此啟發(fā)，我們?cè)?-氯腺苷6-位引入環(huán)丙基，得到6-環(huán)丙胺基-8-氯嘌呤核苷，并進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)，研究6-環(huán)丙胺基-8-氯嘌呤核苷的抗腫瘤活性，證明目標(biāo)化合物，對(duì)多種惡性腫瘤具有治療效果，且毒性低，這些初步實(shí)驗(yàn)結(jié)果為目標(biāo)化合物的深入研究奠定了基礎(chǔ)。
本發(fā)明所提供的化合物是式(I)化合物及其該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。 式(I)本發(fā)明化合物可形成鹽，這些鹽的性質(zhì)沒有特殊限制，只有當(dāng)它們作治療用途時(shí)，是藥學(xué)上可接受的。當(dāng)它們作非治療用途時(shí)，例如作為制備其它更具活性的化合物的中間體上，甚至連一限制也沒有。本發(fā)明化合物含有堿性基團(tuán)可與酸成鹽。這類酸加成鹽的例子包括與無機(jī)酸，尤其是氫鹵酸(如氫氟酸、氫溴酸、氫碘酸、氫氯酸)，硝酸，碳酸，硫酸或磷酸成的鹽；與低級(jí)烷基磺酸，如甲磺酸，三氟甲磺酸形成的鹽；與芳基磺酸，如苯磺酸或?qū)妆交撬嵝纬傻柠}；與有機(jī)羧酸，如乙酸，富馬酸，酒石酸，草酸，馬來酸，蘋果酸，琥珀酸或檸檬酸成的鹽；與氨基酸，如谷氨酸或天冬氨酸成的鹽。本發(fā)明化合物可如本專業(yè)公知的那樣，通過普通手段，用酸來處理，轉(zhuǎn)化成藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的第二個(gè)目的是提供一種方便有效的生產(chǎn)本發(fā)明化合物的的方法。
為實(shí)現(xiàn)這個(gè)目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案，以6-氯嘌呤核苷為起始原料，經(jīng)胺解，乙?；?，N-氯代琥珀酰亞胺氯化，水解四步反應(yīng)得式(I)所示的化合物。

圖1本發(fā)明化合物對(duì)多種惡性腫瘤如白血病，胃瘤，肝瘤等具有治療效果，并且具有較長(zhǎng)的半衰期。需要的時(shí)候，在上述藥物中還可以含有一種或幾種藥學(xué)上可接受的載體。所述載體包括藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的稀釋劑、賦形劑、填充劑、濕潤(rùn)劑、粘合劑、崩解劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性劑、吸附載體、潤(rùn)滑劑等，必要時(shí)還可以加入香味劑、甜味劑等。
本藥物可以制成片劑、粉劑、粒劑、膠囊、口服液及注射劑等多種形式。上述各種劑型的藥物均可以按照藥學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)方法制備。
下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做具體說明。實(shí)施例1. 6-環(huán)丙胺基-8-氯嘌呤核苷的制備。1. 6-環(huán)丙胺基嘌呤核苷的制備100g 6-氯嘌呤核苷加100g環(huán)丙胺在500ml正丁醇溶液中，加熱四流10h，反應(yīng)完全后，加水沖稀斷出固體，過濾，水洗得6-環(huán)丙胺基嘌呤核苷81.5g，產(chǎn)率76.1％。質(zhì)譜(FAB)308(M+1)。2. 2’，3’，5’-三乙?；?6-環(huán)丙胺基嘌呤核苷的制備。
取6-(N-環(huán)丙胺基)嘌呤核苷60g，加醋酐200ml，吡啶100ml，攪拌一晚上，減壓濃縮得固體68.5g，產(chǎn)率70.4％。質(zhì)譜(FAB)434(M+1)。3. 2’，3’，5’-三乙酰基-6-環(huán)丙胺基-8-氯嘌呤核苷的制備。
2’，3’，5’-三乙?；?6-環(huán)丙胺基嘌呤核苷40g溶于四氯化碳300ml中，加入N-氯化琥珀酰亞胺13.6g，過氧化苯甲酸酐2g，回流4h，過濾，加NaHCO3水溶液洗，干燥，過濾，濃縮得目的物36.8g，產(chǎn)率85.2％。質(zhì)譜(FAB)468(M+1)。元素分析C19H22ClN5O7，計(jì)算值C48.77％、H4.71％、N14.97％、Cl 7.59％，測(cè)定值C48.86％、H4.43％、N14.72％、Cl 7.72％。4. 6-環(huán)丙胺基-8-氯嘌呤核苷。
將25g 2’，3’，5’-三乙?；?6-環(huán)丙胺基-8-氯嘌呤核苷加入200ml氨-甲醇溶液，冰浴中放置一晚上，析出結(jié)晶得15g 6-環(huán)丙胺基-8-氯嘌呤核苷，產(chǎn)率70.4％。質(zhì)譜(FAB)342(M+1)。元素分析C13H16ClN5O4，計(jì)算值C45.68％、H4.69％、N20.50％、Cl 10.40％，測(cè)定值C45.84％、H4.47％、N20.71％、Cl 10.28％。實(shí)施例2.本發(fā)明化合物體外抗腫瘤活性試驗(yàn)材料細(xì)胞株人白血病HL60，人白血病K562，人胃癌MGc80-3。培養(yǎng)基RPMI1640培養(yǎng)基，10-15％小牛血清。藥物配制將6-環(huán)丙胺基-8-氯嘌呤核苷(6-PCPR)按不同濃度將藥物溶于生理鹽水，高溫(100℃)滅菌，或通過0.22混合纖維樹脂濾膜過濾除菌。實(shí)驗(yàn)方法取一定濃度的細(xì)胞懸浮液(HL-606×104ML，K5621.5×105/ml，MGc80-31×105/ml)按種于24孔板內(nèi)，2.0ml/孔。置于CO2培養(yǎng)箱(37℃)培養(yǎng)3h，加藥于不同時(shí)間取材料數(shù)，計(jì)算細(xì)胞生長(zhǎng)抑制率。
表16-PCPR對(duì)人白血病細(xì)胞K562的生長(zhǎng)抑制作用藥物濃度(μM)生長(zhǎng)抑制率％15 83.810 76.4868.7461.9355.2148.0
表26-PCPR對(duì)人白血病細(xì)胞HL-60的生長(zhǎng)抑制作用藥物濃度(μM) 生長(zhǎng)抑制率％(48h)10 86.56 77.24.469.31.558.10.628.7表36-PCPR對(duì)人胃癌細(xì)胞，MGc80-3的生長(zhǎng)抑制作用藥物濃度(μM) 生長(zhǎng)抑制率％(48h)11 91.55.583.42.676.11.359.60.648.50.331.0
權(quán)利要求
1.式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。 式(I)
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于所述式(I)化合物的鹽為藥學(xué)上可接受的無機(jī)酸鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于所述無機(jī)酸鹽為鹽酸鹽，硫酸鹽，氫鹵酸鹽，硝酸鹽或磷酸鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于所述的式(I)化合物的鹽為藥學(xué)上可接受的有機(jī)酸鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其特征在于所述的有機(jī)酸鹽為乙酸鹽，富馬酸鹽，酒石酸鹽，蘋果酸鹽或檸檬酸鹽。
6.一種抗惡性腫瘤藥物組合物，含有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
7.權(quán)利要求1所述的化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了6－環(huán)丙胺基－8－氯嘌呤核苷化合物包括藥學(xué)上可接受的鹽及其制備方法與應(yīng)用。本發(fā)明的目的是提供一種8－氯腺苷類似物，以此活性成份為組份的藥物可用于治療惡性腫瘤，且具有抗瘤譜廣和毒性低等特點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07H19/00GK1465583SQ02123470
公開日2004年1月7日 申請(qǐng)日期2002年7月1日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月1日
發(fā)明者李庶心, 趙硯瑾, 郭金華 申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射醫(yī)學(xué)研究所, 中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射醫(yī)