專(zhuān)利名稱(chēng)：環(huán)維黃楊星d制備及其分散體制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及環(huán)維黃楊星D的制備及其分散體制劑。
目前，從小葉黃楊及其同屬植物中提取制備的環(huán)維黃楊星D用于治療心腦血管系統(tǒng)疾病的效果已經(jīng)臨床確證?，F(xiàn)有的提取工藝是將小葉黃楊及其同屬植物的粗粉用含0.5％冰醋酸的乙醇溶液熱回流提取三次，每次三小時(shí)，合并提取液，回收乙醇，所得浸膏加水，放置過(guò)濾，濾液用濃氨水調(diào)PH值至9，再用氯仿萃取三次，以無(wú)水硫酸鈉脫水，回收氯仿，即得環(huán)維黃楊星D粗品(1)；公開(kāi)號(hào)為CN1064869A的專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)中提出的工藝仍包括將小葉黃楊粗粉用含0.5％冰醋酸的乙醇進(jìn)行加熱提取，回收乙醇。其特點(diǎn)是將回收乙醇后剩余的母液濃縮呈流浸膏狀，再加水脫膠呈液狀，脫膠后的液體加氨水調(diào)PH值至9，然后轉(zhuǎn)入苯(或環(huán)己烷)內(nèi)，將脫膠后液體中的其它黃楊生物堿分離出來(lái)，反復(fù)提取環(huán)維黃楊星D，直至用改良碘化鉍鉀試劑檢試無(wú)生物堿反應(yīng)為止，回收苯(或環(huán)己烷)即得環(huán)維黃楊星D結(jié)晶，最后加丙酮(或甲醇)重結(jié)晶，即得環(huán)維黃楊星D純品(2)。方法(1)工藝繁雜，所得成品純度低，不適宜開(kāi)發(fā)生產(chǎn)注射劑等劑型的制劑。方法(2)解決了方法(1)用氯仿萃取乳化嚴(yán)重的問(wèn)題，縮短純化工序時(shí)間；應(yīng)用實(shí)驗(yàn)室重結(jié)晶的方法對(duì)產(chǎn)品更進(jìn)一步純化，所得產(chǎn)品純度較高。但環(huán)維黃楊星D在苯(或環(huán)己烷)中的溶解度較低，溶劑消耗大，低沸點(diǎn)溶劑的損失及環(huán)境問(wèn)題較為嚴(yán)重。
此外，公開(kāi)號(hào)為CN1064869A的發(fā)明專(zhuān)利公開(kāi)說(shuō)明書(shū)中所載環(huán)維黃楊星D片劑在生產(chǎn)過(guò)程中采用先將環(huán)維黃楊星D加入適量乙醇中，再加冰醋酸調(diào)其PH值到4.5，使環(huán)維黃楊星D成為醋酸鹽溶解，再加入淀粉等輔料，用45％乙醇制粒，烘干，加硬脂酸鎂混勻，壓片。環(huán)維黃楊星D以醋酸鹽的狀態(tài)存在，雖改善了制劑水中溶解度，但損失了其親脂性，一般而言，解離型藥物不能很好的通過(guò)類(lèi)脂性生物膜被吸收，導(dǎo)致吸收速度及生物利用度均差。不宜作急救用藥，不能發(fā)揮環(huán)維黃楊星D具有強(qiáng)親脂性，宜舌下(粘膜給藥)使用的優(yōu)良藥理特性。
本發(fā)明的目的是解決目前存在的問(wèn)題，提出一種環(huán)維黃楊星D的提取精制純化工藝和制備環(huán)維黃楊星D速釋型分散體制劑的方法。
本發(fā)明從小葉黃楊及其同屬植物中分離提取環(huán)維黃楊星D的工藝包括將小葉黃楊及其同屬植物用0.5％醋酸回流提取2～3次，每次1～2小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，濃縮至流浸膏狀，加入適量乙醇，充分混勻，濾過(guò)，母液回收乙醇，浸膏加水溶解，用氨水調(diào)節(jié)PH為9，以氯仿萃取3次，回收氯仿，即得環(huán)維黃楊星D粗品；最后用活性氧化鋁/或?qū)游龉枘z/或硅藻土柱，以氯仿-甲醇(9∶1)洗脫，收集環(huán)維黃楊星D組分，回收溶劑，即得環(huán)維黃楊星D純品，經(jīng)高效液相色譜測(cè)定，含量在99.99％以上。工藝過(guò)程易于工業(yè)化。
本發(fā)明制備環(huán)維黃楊星D速釋型分散體(分散體是指藥物高度分散于載體中，形成以固體形式存在的分散系統(tǒng))的方法包括(1)將環(huán)維黃楊星D溶于氯仿/或乙醇/或甲醇/或聚維酮在其中溶解度超過(guò)10％的有機(jī)溶劑(例如1，2二氯乙烷、二甲基甲酰胺)中，加入聚維酮充分?jǐn)嚢?，噴霧干燥或直接與其它輔料混勻，按制劑學(xué)中的常規(guī)方法制備片劑、滴丸、粉針劑、口腔噴霧劑等制劑學(xué)涉及的任一劑型。供口服、舌下、肌肉、靜脈等不同給藥途徑使用，治療心動(dòng)過(guò)速、心律不齊、心絞痛、心肌梗塞、高血壓、腦梗塞、肺心病等疾病。(2)將聚維酮溶于水形成膠體溶液，再緩慢加入環(huán)維黃楊星D溶解，再?lài)婌F干燥或直接加入其它輔料制備成制劑學(xué)所涉及的任一劑型的制劑。(3)將聚維酮與聚乙二醇/或其它與聚維酮互熔的聚合物(例如低聚合聚乙烯)/或其它與聚維酮互熔的糖類(lèi)(例如乳糖)以適宜配比在加熱條件下熔融，加入環(huán)維黃楊星D溶解制備分散體，再加入其它輔料制備成制劑學(xué)涉及的任一劑型。
本發(fā)明的有益效果是植物粗粉用0.5％醋酸提取完全，有機(jī)溶劑消耗少，成本低，以及用該方法(1)制備的速釋型分散片經(jīng)臨床應(yīng)用證實(shí)，治療心動(dòng)過(guò)速總有效率達(dá)96％，舌下給藥治療心絞痛急性發(fā)作的起效時(shí)間為1分鐘，優(yōu)于硝酸甘油，總有效率達(dá)到98.3％，治療心肌梗塞能明顯改善心功能，減輕心肌細(xì)胞損傷具有肯定的療效，廣泛的生產(chǎn)使用價(jià)值。其中最突出的有益效果是舌下含服吸收起效時(shí)間短，可作為急癥患者自救和搶救藥物使用。
本發(fā)明控制產(chǎn)品質(zhì)量的方法為高效液相色譜法，采用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，乙腈-0.3％磷酸水溶液為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)203nm，理論板數(shù)以環(huán)維黃楊星D峰計(jì)算應(yīng)不低于1500。
經(jīng)按《中華人民共和國(guó)藥典》2000年版二部附錄IX分散片項(xiàng)下分散均勻性檢查法取本品2片，置100ml水中振搖，1分鐘內(nèi)崩解并通過(guò)2號(hào)篩。
取本品10片，分別置100ml量瓶中，各加0.05mol/L磷酸二氫鈉緩沖液稀釋至刻度，80水浴恒溫1.5小時(shí)后取出，冷卻至室溫，搖勻，離心6分鐘(每分鐘轉(zhuǎn)速3000轉(zhuǎn))，分別取上清液作為供試液，用高效液相色譜法測(cè)定，每片含量與平均含量比較，差異均小于10％。
經(jīng)鄭州大學(xué)醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)中心進(jìn)行的急性毒性試驗(yàn)表明環(huán)維黃楊星D分散片的最大耐受量為人用劑量的900倍，長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)未見(jiàn)本品造成的臟器損傷。藥效學(xué)試驗(yàn)表明，本品具有抗心律失常，抗心肌缺氧，改善心功能，減輕心肌梗塞導(dǎo)致的心肌壞死。與硝酸甘油對(duì)照，舌下含服的起效時(shí)間為1±0.67分鐘，表明本品舌下含服可作急救藥使用。
權(quán)利要求
1.環(huán)維黃楊星D的制備及其分散體制劑，其特征為將小葉黃楊及其同屬植物粗粉用0.5％醋酸回流提取2～3次，每次1～2小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，濾液濃縮至流浸膏狀，加入適量乙醇，充分混勻，濾過(guò)，濾液回收乙醇，加水溶解，用氨水調(diào)節(jié)PH值為9，以氯仿萃取3次，回收氯仿即得環(huán)維黃楊星D粗品，最后用活性氧化鋁/或?qū)游龉枘z/或硅藻土柱，以氯仿-甲醇(9∶1)洗脫，收集環(huán)維黃楊星D組分，回收溶劑，即得環(huán)維黃楊星D純品。
2.權(quán)利要求1所述的環(huán)維黃楊星D的制備及其分散體制劑，其特征為將環(huán)維黃楊星D溶于氯仿/或乙醇/或甲醇中/或其它聚維酮在其中溶解度超過(guò)10％的有機(jī)溶劑，加入聚維酮充分?jǐn)嚢瑁瑖婌F干燥或直接與其它輔料混勻，按制劑學(xué)中的常規(guī)方法制備片劑、滴丸、粉針劑、口腔噴霧劑等制劑學(xué)涉及的劑型。
3.權(quán)利要求1所述的環(huán)維黃楊星D的制備及其分散體制劑，其特征為將聚維酮溶于水形成膠體溶液，再緩慢加入環(huán)維黃楊星D溶解，再?lài)婌F干燥后或直接加入其它輔料制備成制劑學(xué)所涉及的任-劑型的制劑。
4.權(quán)利要求1所述的環(huán)維黃楊星D的制備及其分散體制劑，其特征為將聚維酮與聚乙二醇/或其它能與聚維酮互熔的聚合物/或其它能與聚維酮互熔的糖類(lèi)以適宜配比在加熱條件下熔融，加入環(huán)維黃楊星D溶解制備分散體，再加入其它輔料制備成制劑學(xué)涉及的任一劑型。
全文摘要
本發(fā)明涉及環(huán)維黃楊星D的制備及其分散體制劑，采用弱酸水溶液提取小葉黃楊及其同屬植物粗粉，濾液濃縮后加乙醇沉淀離心去除水溶性雜質(zhì)，回收乙醇，浸膏加水溶解，用氨水調(diào)pH值到9，氯仿萃取，柱層析精制；將環(huán)維黃楊星D與聚維酮載體以溶劑法或熔融法制備成分散體，制成任一制劑學(xué)涉及的劑型，使環(huán)維黃楊星D以非解離狀態(tài)存在，易透過(guò)類(lèi)脂性生物膜被吸收，縮短起效時(shí)間，提高生物利用度，以此方法制備的分散體舌下片，起效時(shí)間為1±0.67分鐘，適宜患者自救及搶救使用。
文檔編號(hào)C07J53/00GK1461751SQ02117899
公開(kāi)日2003年12月17日 申請(qǐng)日期2002年5月28日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月28日
發(fā)明者張婧 申請(qǐng)人:連素鳳