專利名稱：：偏諾皂苷類化合物固態(tài)分子分散制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及以偏諾皂苷類化合物為活性成分的一種特殊的制劑形式。技術(shù)背景偏諾皂苷在植物界中分布并不十分廣泛，含量較低。中國專利申請?zhí)?2150907.7公開了一種"17—羥基Ctt-[27]甾體化合物、合成方法及其用途"，能用于偏諾皂甙元或二氫偏諾皂式元的合成。目前，已經(jīng)有文獻(xiàn)公開報(bào)道了偏諾皂苷類化合物在制藥方面的應(yīng)用。但是藥動學(xué)研究表明，偏諾皂苷類化合物的生物利用度極低，90%以上以原形從糞便中排出，血液、膽汁及尿樣中只檢出少量原形藥物，未檢出代謝產(chǎn)物。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是為了提高偏諾皂苷類化合物的生物利用度，提供一種偏諾皂苷類化合物固態(tài)分子分散制劑。本發(fā)明所述的偏諾皂苷類化合物固態(tài)分子分散制劑由以下重量百分比的成分組成偏諾皂苷類化合物0.5_60%、聚乙烯吡咯烷酮40—99.5%。本發(fā)明所述的偏諾皂苷類化合物固態(tài)分子分散制劑由以下重量百分比的成分組成偏諾皂苷類化合物0.5—60%、聚乙烯吡咯烷酮39—95%、表面活性劑1一20%。所述的表面活性劑為泊洛沙姆(Polyxamer)188、賣澤類(Myrij)中的一種或兩種。本發(fā)明所述的偏諾皂苷(pennogeniri)類化合物，其結(jié)構(gòu)通式為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>通式中R2=H,CH3，CH20H，=CH2X=0，N，SC17-0H為R-構(gòu)型或S-構(gòu)型R產(chǎn)由單糖、雙糖、三糖、四糖、五糖、六糖、七糖所組成的各種型式的直鏈糖鏈或支鏈糖鏈，其糖鏈組成糖的類型包括e-D-葡萄糖(P-D-glucose)、a-D-葡萄糖(a—D—glucose)、a-L-鼠李糖(a--L—rhamnose)、e—D—半乳糖(|3-D-galactose)、a-D-半乳糖(a-D-galactose)、e-D-甘露糖(0_D-m誦ose)、a-D-甘露糖(:0-D-)、a-D-阿拉伯糖(a-D-amdinose)、P-D-阿拉伯糖(ci一D—aradinose)、a-D-木糖(a-D-xylose)、0-D-木糖(a-D-xylose)、a—D-豐亥糖(a-D-ribose)、e-D_*亥糖(0-D-ribose)、a-D-來蘇糖(a-D-lyxose)、0-D-來蘇糖(P-D-lyxose)、a-L-夫糖(a-L-fucose)。上述包括4個(gè)活性較強(qiáng)的偏諾皂苷類化合物X二O，R2=H，[I]Rr=-3-0-a-L-rha.py(l—4)-a-L-rha.py(l—4)-[a-L-rha-py(1—2)]-e-D-glc.py[II]R!=-3-0-a-L-rha-py(l—2)-[a-L-rha.py(1—4)]-e—D-glc.py[III]R!=-3-0-a-L-ara-fura-(1—4)-[a-L-rha.py(1—2)]-P-D-glc.py[IV]R^-3-0-a-L-rha-py(l—2)-e-D-glc.py。"fum"表示五元氧環(huán)，稱"呋喃糖"；"py"表示六元氧環(huán)，稱"吡喃糖"。本發(fā)明所述固態(tài)分子分散制劑是選擇一種水溶性的固相藥劑學(xué)載體，該載體能在一定物理?xiàng)l件下(溫度或存在中間溶媒或充分研磨)溶解偏諾皂苷類化合物，再去掉此物理?xiàng)l件，以得到偏諾皂苷類化合物的固態(tài)分子分散化體系，或叫"固態(tài)溶液"。本發(fā)明所述的偏諾皂苷不包括苷元，因?yàn)檐赵痪邆渖砘钚曰蚧钚圆粡?qiáng)。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于使偏諾皂苷類化合物以分子化的分散狀態(tài)存在于水溶性固相載體中，其分散程度比納米化的顆粒還小10倍以上，當(dāng)進(jìn)入胃腸道后，迅速崩解分散而被人體吸收，可以提高生物利用度2倍以上。PVP系列材料具有極強(qiáng)的吸濕崩解特性，Polyxamer188和Myrij可進(jìn)一步加強(qiáng)其速釋特性，增進(jìn)吸收。常用的分散材料為聚乙二醇系列，如PEG6000，PVP與表面活性劑泊洛沙姆、賣澤類的組合較PEG6000制成的滴丸分散性能更好，生物利用度更高。本發(fā)明所述制劑主要用于治療婦科血癥，包括止血、造血和婦科炎癥。為了更好地理解本發(fā)明的實(shí)質(zhì)，下面將從偏諾皂苷類化合物固體分散體的制備、生物活性和耐老化性能三方面來說明。偏諾皂苷類化合物主要有三種來源。這三種來源是指植物粗提物、植物中提取的總偏諾皂苷和合成的偏諾皂苷。偏諾皂苷類化合物的來源1:植物粗提物。如中屆專利85108520、02133381.5、03135590.0所述。偏諾皂苷類化合物的來源2:植物中提取的總偏諾皂苷。如中國專利03135589.7所述。偏諾皂苷類化合物的來源3:合成的偏諾皂苷。如中國專利200410024930.7所述。因?yàn)槠Z皂苷類化合物的實(shí)際日服用量很小，為l-10mg，所以以上三種來源的偏諾皂苷類化合物盡管純度不同，但固體分散體的制備方法基本相同，最簡便有效的方法為溶劑噴霧干燥法和研磨法，均為現(xiàn)有方法。所述的溶劑噴霧干燥法是指將偏諾皂苷類化合物溶于d至C,的低級醇或其混合物，優(yōu)選的為乙醇，濃度為50%-100%，加熱至40-80°C，加入所述水溶性載體0.2-10倍偏諾皂苷類化合物重量，溶液密度1.05-1.25,施行噴霧干燥。噴霧干燥入口溫度110-135°C，出口溫度50-90°C，噴嘴壓縮空氣壓力2.0-5.0個(gè)大氣壓。所述的研磨法是指將偏諾皂苷類化合物與所述水溶性載體混勻，球磨機(jī)中研磨2小時(shí)，形成固體分散體。體外溶出速度的測定參照中國藥典有關(guān)溶出度測定法及中國藥典2005版一部有關(guān)"宮血寧膠囊"含量測定項(xiàng)。用漿法或轉(zhuǎn)籃法，溶劑為人工胃液或人工腸液或生理鹽水，經(jīng)脫氣處理，恒溫37'C，第l、5、10、20、30、45分鐘精密吸取1.00ml溶液，加入10ml容量瓶中用甲醇定容，得供試液。對照品溶液取重樓皂苷VI對照品適量，精密稱定，加甲醇制成每lml含0.4mg的溶液，即得。測定法分別精密吸取供試液與對照品溶液10p1，注入液相色譜儀，測定，即得。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)以辛垸基硅垸鍵合硅膠為填充劑；以乙腈-水(45:55)為流動相；檢測波長203nm。理論塔板數(shù)按重樓皂苷VI計(jì)算應(yīng)不低于5000。50%溶出時(shí)間t5。由各時(shí)間點(diǎn)的分布圖計(jì)算得出。生物利用度的測定高效液相法(HPLC法)或液相-質(zhì)譜聯(lián)用(IX-MS聯(lián)用)檢測血清中偏諾皂苷的含量。三種來源的偏諾皂苷，制成所述固態(tài)分散物后，喂以合適的動物，如大鼠、狗、小型豬，于0.5、1、2、.4、6小時(shí)取血，分離血清，測血清中偏諾皂苷的含量，計(jì)算藥-時(shí)曲線下面積AUC，與等量偏諾皂苷肌注產(chǎn)生的藥-時(shí)曲線下面積AUC相比，計(jì)算相對生物利用度(%)。血清、尿樣、膽汁的處理各樣品直接上C18固相萃取小柱，用水洗脫2-4次每次0.5-10ml，棄去雜質(zhì)；然后用低級醇(優(yōu)選為甲醇)洗脫2-4次每次0.5-10ml，合并低級醇洗脫液，5(TC以下?lián)]干。殘?jiān)眠m量低級醇溶解，供上柱用。液相色譜條件Waters2690HPLC(美國Waters公司)，含四元梯度泵、在線真空脫氣機(jī)、自動進(jìn)樣器、柱溫箱，碳-18反相色譜柱KromasilC18(5um，4.6X250腿)。流動相甲醇-水(80:20)、(90:10)、(85:15)梯度洗脫；流速0.8ml/min，柱溫30°C。二極管陣列檢測器，檢測波長197-207nm，優(yōu)化的為203nm。所述的液相色譜儀也可不用二極管陣列檢測器，而直接與質(zhì)譜儀相連。質(zhì)譜儀條件Mariner5410質(zhì)譜儀(美國AppliedBiosystem公司)，電噴霧離子化接口飛行時(shí)間質(zhì)譜檢測器，質(zhì)譜工作站MarinerTM工作站4.0版。質(zhì)譜儀參數(shù)正離子檢測，噴嘴電壓5500V，噴管電壓340V,,檢測電壓2200V，噴管溫度140°C，采樣范圍(m/z):10-1000耐老化性能40-6CTC下放置三個(gè)月，取出后測體外溶出速度t5。。常用分散片輔料為PEG6000，它的一個(gè)主要缺點(diǎn)是易老化，使溶出變慢。通過優(yōu)選，發(fā)現(xiàn)了耐老化性能較好的配方組合及其它輔料。具體實(shí)施方式以下通過實(shí)施例來說明本發(fā)明所述固態(tài)分子分散制劑的體外溶出速度、相對生物利用度及耐老化特性，并與普通制劑進(jìn)行比較，進(jìn)一步說明本發(fā)明的創(chuàng)造性所在。本發(fā)明并不限于實(shí)施例。<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>結(jié)果-(1)、在以上實(shí)施例均明顯提高了偏諾皂苷類化合物的生物利用度。比PEG6000滴丸生物利用度還有所提高。(2)、PVPK15、PVPK30、PVPKy。、以及與Polyxamer188、和Myrij的組合物溶出速度較PEG6000還快。(3)、耐老化性能較PEG6000好。權(quán)利要求1、一種偏諾皂苷類化合物固態(tài)分子分散制劑，其特征在于由以下重量百分比的成分組成偏諾皂苷類化合物0.5-60％、聚乙烯吡咯烷酮40-99.5％。2、按照權(quán)利要求1所述的偏諾皂苷類化合物固態(tài)分子分散制劑，其特征在于所述的偏諾皂苷類化合物，其結(jié)構(gòu)通式為通式中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>C17_0H為R-構(gòu)型或S-構(gòu)型R產(chǎn)由單糖、雙糖、三糖、四糖、五糖、六糖、七糖所組成的各種型式的直鏈糖鏈或支鏈糖鏈，其糖鏈組成糖的類型包括3-D-葡萄糖、a-D-葡萄糖、a-L-鼠李糖、e-D-半乳糖、a-D-半乳糖、{3-D-甘露糖、a-D-甘顯癀、a-D-阿拉伯糖、fi-D-阿拉伯糖、a-D-木糖、e-D-木糖、a-D-核糖、P-D-核糖、a-D-來蘇糖、P-1〕-來蘇糖、a-L-夫糖。3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的偏諾皂苷類化合物固態(tài)分子分散制劑，其特征在于所述的偏諾皂苷類化合物，其結(jié)構(gòu)通式中X=0，R2=H，R,=-3-0-a-L-rha-py(l一4)-a-L-rha-py(l一4)-[a-L-rha-py(1—2)]-g4、根據(jù)權(quán)利要求2所述的偏諾皂苷類化合物固態(tài)分子分散制劑，其特征在于所述的偏諾皂苷類化合物，其結(jié)構(gòu)通式中X=0，R2=H，R,=-3-0-a-L-rha—py(l—2)-[a-L-rha-py(l—4)]-P_D-glc0-py。5、根據(jù)權(quán)利要求2所述的偏諾皂苷類化合物固態(tài)分子分散制劑，其特征在于所述的偏諾皂苷類化合物，其結(jié)構(gòu)通式中X=0，R2=H，R,:-3-0-a-L-ara-fura-(1—4)-[a-L-rha-py(1—2)]-P-D_glc-py。6、根據(jù)權(quán)利要求2所述的偏諾皂苷類化合物固態(tài)分子分散制劑，其特征在于所述的偏諾皂苷類化合物，其結(jié)構(gòu)通式中X=0，R2=H，R,=-3-0-a-L_rha-py(l—2)-D-glc-py。全文摘要本發(fā)明涉及以偏諾皂苷類化合物為活性成分的一種特殊的制劑形式。本發(fā)明所述的偏諾皂苷類化合物固態(tài)分子分散制劑由以下重量百分比的成分組成偏諾皂苷類化合物0.5-60％、聚乙烯吡咯烷酮40-99.5％。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于使偏諾皂苷類化合物以分子化的分散狀態(tài)存在于水溶性固相載體中，其分散程度比納米化的顆粒還小10倍以上，當(dāng)進(jìn)入胃腸道后，迅速崩解分散而被人體吸收，可以提高生物利用度2倍以上。PVP系列材料具有極強(qiáng)的吸濕崩解特性，Polyxamer188和Myrij可進(jìn)一步加強(qiáng)其速釋特性，增進(jìn)吸收。本發(fā)明所述制劑主要用于治療婦科血癥，包括止血、造血和婦科炎癥。文檔編號A61K9/14GK101219114SQ20071030537公開日2008年7月16日申請日期2005年6月24日優(yōu)先權(quán)日2005年6月24日發(fā)明者唐書明申請人:云南白藥集團(tuán)股份有限公司