專利名稱：二氫吲哚和四氫喹啉衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的二氫吲哚和四氫喹啉衍生物、其生產(chǎn)方法及其用作藥物的用途。本發(fā)明尤其涉及式(I)化合物及其可藥用鹽和/或可藥用酯 其中U 是O或孤對電子，V 是a)O、S、NR1或CH2且L是低級亞烷基或低級亞鏈烯基，b)-CH＝CH-或-C≡C-且L是低級亞烷基或單鍵，W 是CO、COO、CONR2、CSO、CSNR2、SO2或SO2NR2，X 是氫或一個或多個任選存在的鹵素和/或低級烷基取代基，m 是1或2，n 是0至7，A1是氫、低級鏈烯基或未取代的或被羥基、低級烷氧基或低級烷硫基取代的低級烷基，A2是環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級烷基、低級鏈烯基、低級鏈炔基或未取代的或被羥基、低級烷氧基或低級烷硫基取代的低級烷基，A3和A4彼此獨立地是氫或低級烷基，或者A1和A2或A1和A3彼此連接成環(huán)，并且-A1-A2-或-A1-A3-是未取代的或被R3取代的低級亞烷基或低級亞鏈烯基，其中-A1-A2-或-A1-A3-的一個-CH2-基團可以任選地被NR4、S或O取代，A5是環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級烷基、雜環(huán)烷基-低級烷基、芳基、芳基-低級烷基、雜芳基、雜芳基-低級烷基、未取代的或被羥基或低級烷氧基取代的低級烷基、未取代的或被羥基取代的鏈烯基或未取代的或被羥基取代的二烯基，R3是羥基、低級烷氧基、低級烷硫基、N(R5，R6)或未取代的或被羥基取代的低級烷基，R1、R2、R4、R5和R6彼此獨立地是氫或低級烷基。
本發(fā)明的化合物可以抑制膽固醇、麥角甾醇和其它甾醇的生物合成所需的2，3-橋氧角鯊烯-羊毛甾醇環(huán)化酶(EC 5.4.99.)。直接促進冠狀和外周動脈粥樣硬化的致病危險因素包括升高的的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、降低的高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、高血壓、吸煙和糖尿病。其它協(xié)同的危險因素包括富含甘油三酯(TG)的脂蛋白、小的、密集的低密度脂蛋白微粒、脂蛋白(a)(Lp(a))和高半胱氨酸濃度的升高。易感因素可以改變致病或條件危險因素，從而間接地影響動脈粥樣硬化。易感因素包括肥胖、缺乏鍛煉、早發(fā)CVD家族史和男性?，F(xiàn)在已經(jīng)充分肯定了冠心病(CHD)和高的血漿LDL-C水平之間的密切關系以及降低升高的LDL-C水平的治療益處(Gotto等人，Circulation 81，1990，1721-1733；Stein等人，Nutr.Metab.Cardiovasc.Dis.2，1992，113-156；Illingworth，Med.Clin.North.Am.84，2000，23-42)。富含膽固醇的(有時是不穩(wěn)定的)動脈粥樣硬化斑會導致血管堵塞，引起局部缺血或梗塞。關于一級預防的研究表明，降低血漿的LDL-C水平可以降低非致命性CHD的發(fā)生頻率，但總的發(fā)病率沒有變化。在已經(jīng)確定有CHD的患者中降低血漿LDL-C水平(二級干預)可以降低CHD的死亡率和發(fā)病率；對不同研究的meta分析表明，這種下降與LDL-C的降低成正比(Ross等，Arch.Intern.Med.159，1999，1793-1802)。
降低膽固醇對于已經(jīng)確定有CHD的患者的臨床益處要大于有高膽固醇血癥的無癥狀患者。按照目前的指南，降膽固醇治療推薦用于發(fā)生過心肌梗塞的存活者或患有心絞痛或其它動脈粥樣硬化疾病的患者，目標LDL-C水平為100mg/dl。
藥物例如膽汁酸螯合劑、貝特類(fibrates)、煙酸、普羅布考以及他汀類(statins)，即HMG-Co-A還原酶抑制劑例如辛伐他汀和阿托伐他汀用于常規(guī)的標準治療。最佳的他汀類可以有效地使血漿LDL-C降低至少40％，而且還可以降低血漿甘油三酯(協(xié)同的危險因素)，但效果較弱。相反，貝特類可以有效的降低血漿甘油三酯，但不降低LDL-C。已證實將他汀類和貝特類聯(lián)合可以非常有效地降低LDL-C和甘油三酯(Ellen和McPherson，J.Cardiol.81，1998，60B-65B)，但這種聯(lián)合的安全性仍有爭論(Shepherd，Eur.Heart J.16，1995，5-13)。具有混合的有效降低LDL-C和甘油三酯特性的單一藥物將會為無癥狀和有癥狀的患者提供額外的臨床益處。
在人類中，他汀類藥物在常規(guī)劑量下耐受性良好，但在高劑量下會出現(xiàn)膽固醇合成途徑中的非甾醇中間體例如類異戊二烯和輔酶Q的降低，可能會伴有不利的臨床事件(Davignon等，Can.J.Cardiol.8，1992，843-864；Pederson and Tobert，Drug Safety 14，1996，11-24)。
這刺激了尋找和開發(fā)可以抑制膽固醇生物合成、但不會影響這些重要的、非甾醇中間體的合成的化合物。2，3-橋氧角鯊烯羊毛甾醇環(huán)化酶(OSC)是一種微粒體酶，它代表降膽固醇藥物的獨特靶點(Morand等，J.LipidRes.，38，1997，373-390；Mark等，J.Lipid Res.37，1996，148-158)。OSC在法尼基-焦磷酸鹽的下游，在類異戊二烯和輔酶Q的合成之外。在倉鼠中，OSC抑制劑在藥理學活性劑量下顯示沒有副作用，相反，他汀類則會降低食物的攝取和體重，并增加血漿膽紅素、肝臟重量和肝臟的甘油三酯含量(Morand等，J.Lipid Res.，38，1997，373-390)。歐洲專利申請?zhí)?36367中所描述的化合物就屬于這類物質，它可以抑制OSC并降低血漿中的總膽固醇。
由于涉及24(S)，25-環(huán)氧膽固醇生產(chǎn)的間接的、負反饋調(diào)節(jié)機制，OSC抑制不會激發(fā)HMGR的過度表達(Peffley等，Biochem.Pharmacol.56，1998，439-449；Nelson等，J.Biol.Chem.256，1981，1067-1068；Spencer等，J.Biol.Chem.260，1985，13391-13394；Panini等，J.Lipid Res.27，1986，1190-1204；Ness等，Arch.Biochem.Biophys.308，1994，420-425)。這種負反饋調(diào)節(jié)機制是OSC抑制概念的基礎，因為(i)它可以協(xié)同增強初級抑制效果并同時間接地向下調(diào)節(jié)HMGR，和(ii)它可以防止前體單橋氧角鯊烯在肝臟中的大量累積。此外，還發(fā)現(xiàn)24(S)，25-環(huán)氧膽固醇是核受體LXR的最強的激動劑之一(Janowski等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，96，1999，266-271)?？紤]到24(S)，25-環(huán)氧膽固醇是抑制OSC的副產(chǎn)物，因此推測本發(fā)明的OSC抑制劑也可以間接地激活LXR-依賴型途徑例如(i)激活膽固醇-7α-羥基化酶以增加通過膽汁酸途徑的膽固醇消耗，(ii)激活ABC蛋白的表達，并有可能刺激反向膽固醇轉運和增加血漿HDL-C水平(Venkateswaran等，J.Biol.Chem.275，2000，14700-14707；Costet等，J.Biol.Chem.2000年6月，印刷中；Ordovas，Nutr Rev 58，2000，76-79，Schmitz和Kaminsky，F(xiàn)ront Biosci 6，2001，D505-D514)，和/或抑制腸膽固醇吸收(Mangelsdorf，第十二屆國際動脈粥樣硬化討論會，斯德哥爾摩，2000年6月)。此外，還有人假設了由肝臟LXR介導的脂肪酸和膽固醇代謝之間可能的交互作用(Tobin等，Mol.Endocrinol.14，2000，741-752)。
本發(fā)明的式I化合物可以抑制OSC，因此還可以抑制膽固醇、麥角甾醇和其它甾醇類的生物合成，并降低血漿膽固醇水平。因此，它們可用于治療和預防高膽固醇血癥、高脂血癥、動脈粥樣硬化和血管疾病。而且，它們還可用于治療和/或預防霉菌病、寄生蟲感染、膽石癥、膽汁郁積型肝臟疾病、腫瘤和過度增殖性疾病，例如過度增殖性皮膚和血管疾病。此外，還出人意料地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物還可用于改善糖耐量，以治療和/或預防相關疾病例如糖尿病。與已知的化合物相比，本發(fā)明的化合物還顯示出改善的藥理學特性。
若無另外說明，用以下定義來說明和定義用來描述本發(fā)明的各種術語的含義和范圍。
在本說明書中，術語“低級”是指由1至7個、優(yōu)選1至4個碳原子組成的基團。
術語“孤對電子”是指未成鍵的電子對，特別是例如胺中氮原子的未成鍵電子對。
術語“鹵素”是指氟、氯、溴和碘，優(yōu)選氯、溴和碘。
術語“保護基”是指諸如?；Ρ交嫉郊柞；?azoyl)、烷氧基羰基、芳氧基羰基或甲硅烷基之類的基團。保護基的例子是用于保護氨基的叔丁氧羰基、芐氧基羰基或芴基甲氧基羰基或可用于保護羥基的三甲基甲硅烷基、二甲基-叔丁基-甲硅烷基或叔丁基-二苯基-甲硅烷基、用于保護硫的三苯甲基或對甲氧基芐基、用于保護苯酚衍生物的甲基或芐基、用于保護苯硫酚衍生物的甲基、乙基或叔丁基。
術語“烷基”不論是單獨地或是與其它基團組合均是指含有1至20個碳原子、優(yōu)選1至16個碳原子、更優(yōu)選1至10個碳原子的支鏈或直鏈的一價飽和脂肪烴基。以下所述的低級烷基也是優(yōu)選的烷基。烷基可以被例如鹵素、羥基、低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷氧基-羰基、NH2和/或N(低級烷基)2取代。
術語“低級烷基”不論是單獨的或是與其它基團組合均是指含有1至7個碳原子、優(yōu)選1至4個碳原子的支鏈或直鏈的一價烷基。該術語的例子是例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。低級烷基可以具有如上關于術語“烷基”所述的取代模式。
術語“環(huán)烷基”是指含有3至10個碳原子、優(yōu)選3至6個碳原子的一價碳環(huán)基團，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。將其中的一個或多個-CH2-基團被O、S、NH和/或N(低級烷基)取代的環(huán)烷基稱作“雜環(huán)烷基”。雜環(huán)烷基的例子是例如四氫呋喃基、吡咯烷基、哌啶基和嗎啉基。
術語“烷氧基”是指基團R′-O-，其中R′是烷基。術語“低級烷氧基”是指基團R′-O-，其中R′是低級烷基。術語“烷硫基”是指基團R′-S-，其中R′是烷基。術語“低級烷硫基”是指基團R′-S-，其中R′是低級烷基。
術語“鏈烯基”不論是單獨的或是與其它基團組合均表示含有1個烯鍵和最多20個、優(yōu)選最多16個碳原子、更優(yōu)選最多10個碳原子的直鏈或支鏈的烴殘基。如下所述的低級鏈烯基也是優(yōu)選的鏈烯基。術語“低級鏈烯基”是指含有1個烯鍵和最多7個、優(yōu)選最多4個碳原子的直鏈或支鏈的烴殘基，例如2-丙烯基。鏈烯基或低級鏈烯基可以具有如上關于術語“烷基”所述的取代模式。
術語“二烯基”不論是單獨的或是與其它基團組合均表示含有2個烯鍵和最多20個、優(yōu)選最多16個碳原子、更優(yōu)選最多10個碳原子的直鏈或支鏈的烴殘基。如下所述的低級二烯基也是優(yōu)選的二烯基。術語“低級二烯基”是指含有2個烯鍵和最多7個碳原子的直鏈或支鏈的烴殘基。二烯基或低級二烯基可以具有如上關于術語“烷基”所述的取代模式。
術語“鏈炔基”不論是單獨的或是與其它基團組合均表示含有1個三鍵和最多20個、優(yōu)選最多16個碳原子的直鏈或支鏈的烴殘基。術語“低級鏈炔基”是指含有1個三鍵和最多7個、優(yōu)選最多4個碳原子的直鏈或支鏈的烴殘基，例如2-丙炔基。鏈炔基或低級鏈炔基可以具有如上關于術語“烷基”所述的取代模式。
術語“亞烷基”是指含有1至20個碳原子、優(yōu)選1至16個碳原子的直鏈或支鏈的二價飽和脂肪烴基。術語“低級亞烷基”是指含有1至7個、優(yōu)選1至6個或3至6個碳原子的直鏈或支鏈的二價飽和脂肪烴基。優(yōu)選直鏈亞烷基或低級亞烷基。亞烷基或低級亞烷基可以具有如上關于術語“烷基”所述的取代模式。
術語“亞鏈烯基”是指含有1個烯鍵和最多20個碳原子、優(yōu)選最多16個碳原子的直鏈或支鏈的二價烴基。術語“低級亞鏈烯基”是指含有1個烯鍵和最多7個、優(yōu)選最多5個碳原子的直鏈或支鏈的二價烴基。優(yōu)選直鏈亞鏈烯基或低級亞鏈烯基。亞鏈烯基或低級亞鏈烯基可以具有如上關于術語“烷基”所述的取代模式。
術語“芳基”涉及苯基或萘基，優(yōu)選苯基，所述的苯基可以任選地被低級烷基、低級鏈炔基、二氧代-低級亞烷基(形成例如苯并二氧基)、鹵素、羥基、CN、CF2、NH2、N(H，低級烷基)、N(低級烷基)2、氨基羰基、羧基、NO2、低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷基羰基、低級烷基羰基氧基、低級烷氧基羰基、芳基和/或芳氧基單取代或多取代。優(yōu)選的取代基是鹵素、CF2、NO2、CN、低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷氧基羰基和/或低級烷基羰基。更優(yōu)選的取代基是氟和氯。
術語“雜芳基”是指含有1、2或3個選自氮、氧和/或硫的原子的芳香族的5-或6-元環(huán)，例如呋喃基、吡啶基、1，2-、1，3-和1，4-二嗪基、噻吩基、異噁唑基、噁唑基、咪唑基或吡咯基。術語“雜芳基”還可以指含有兩個5-或6-元環(huán)的二環(huán)芳基，其中一個或兩個環(huán)可以含有1、2或3個選自氮、氧或硫的原子，例如吲哚或喹啉，或部分氫化的二環(huán)芳基例如二氫吲哚基。雜芳基可以具有如上關于術語“芳基”所述的取代模式。優(yōu)選的雜芳基是任選地被如上所述的取代基、優(yōu)選溴取代的噻吩基和吡啶基。
術語“可藥用鹽”包括式(I)的化合物與無機或有機酸例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、馬來酸、乙酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等形成的對生物體無毒的鹽類。優(yōu)選的鹽是甲酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽和甲磺酸鹽。
術語“可藥用酯”包括式(I)化合物的酯，其中用元機或有機酸例如硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等將羥基轉化成對生物體無毒的相應酯類。
更詳細地講，本發(fā)明涉及式(I)化合物及其可藥用鹽和/或可藥用酯 其中U 是O或孤對電子，V 是a)O、S、NR1或CH2且L是低級亞烷基或低級亞鏈烯基，b)-CH＝CH-或-C≡C-且L是低級亞烷基或單鍵，W 是CO、COO、CONR2、CSO、CSNR2、SO2或SO2NR2，X 是氫或一個或多個任選存在的鹵素和/或低級烷基取代基，m 是1或2，n是0至7，A1是氫、低級鏈烯基或未取代的或被羥基、低級烷氧基或低級烷硫基取代的低級烷基，A2是環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級烷基、低級鏈烯基、低級鏈炔基或未取代的或被羥基、低級烷氧基或低級烷硫基取代的低級烷基，A3和A4彼此獨立地是氫或低級烷基，或A1和A2或A1和A3彼此連接成環(huán)，并且-A1-A2-或-A1-A3-是未取代的或被R3取代的低級亞烷基或低級亞鏈烯基，其中-A1-A2-或-A1-A3-的一個-CH2-基團可以任選地被NR4、S或O取代，A5是環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級烷基、雜環(huán)烷基-低級烷基、芳基、芳基-低級烷基、雜芳基、雜芳基-低級烷基、未取代的或被羥基或低級烷氧基取代的低級烷基、未取代的或被羥基取代的鏈烯基或未取代的或被羥基取代的二烯基，R3是羥基、低級烷氧基、低級烷硫基、N(R5，R6)或未取代的或被羥基取代的低級烷基，R1、R2、R4、R5和R6彼此獨立地是氫或低級烷基。
優(yōu)選式(I)的化合物和/或其可藥用鹽。其它的優(yōu)選實施方案涉及其中的U是孤對電子的式(I)化合物，或者涉及其中的U是O的式(I)化合物。
以上給出的V的各個定義((a)和b))分別構成了本發(fā)明的優(yōu)選實施方案。此外，L的各個定義(低級亞烷基、低級亞鏈烯基和單鍵)分別構成了本發(fā)明的優(yōu)選實施方案。其中的V是O或CH2且L是低級亞烷基或低級亞鏈烯基的上述化合物涉及本發(fā)明的進一步優(yōu)選的實施方案。其它的優(yōu)選化合物是其中的V是-C≡C-且L是低級亞烷基或單鍵的化合物。其中的n是0的上述化合物也涉及本發(fā)明的優(yōu)選實施方案。還優(yōu)選其中的L和(CH2)n的碳原子總數(shù)是10或更小、更優(yōu)選7或更小的上述化合物。其中的m是1或m是2的上述化合物分別涉及本發(fā)明的優(yōu)選實施方案。
本發(fā)明的其它的優(yōu)選化合物是其中的A2表示低級烷基的化合物，優(yōu)選其中的A1是甲基或乙基的化合物。本發(fā)明的另一組優(yōu)選的化合物是其中的A2表示低級鏈烯基或未取代的或被羥基或低級烷氧基取代的低級烷基的化合物，特別優(yōu)選其中的A2表示2-丙烯基或2-羥基-乙基的化合物。
還優(yōu)選其中的A1和A2彼此連接形成環(huán)且-A1-A2-是未取代的或被R3取代的低級亞烷基或低級亞鏈烯基、其中-A1-A2-中的一個-CH2-基團可任選地被NR4、S或O取代、其中R3和R4如上所定義的式(I)化合物。在其中的A1和A2彼此連接形成環(huán)的化合物中，所述的環(huán)優(yōu)選為4-、5-或6-元環(huán)，例如哌啶基或吡咯烷基。
本發(fā)明的進一步優(yōu)選的實施方案涉及其中的A3和/或A4表示氫的式(I)化合物。
其中的A5是環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級烷基、雜環(huán)烷基-低級烷基、芳基、芳基-低級烷基、雜芳基、雜芳基-低級烷基或未取代的或被羥基或低級烷氧基取代的低級烷基的式(I)化合物代表了本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案。其它的優(yōu)選化合物是其中的A5是未取代的或被1至3個獨立地選自氟和氯的取代基取代的苯基或芐基，或者是其中的A5是低級烷基的化合物，特別優(yōu)選其中的A5是苯基、4-氟-苯基、4-氯-苯基、丁基或戊基的化合物。另一組優(yōu)選的化合物涉及其中的X是氫的化合物。另一組優(yōu)選的化合物涉及其中的X是氟的化合物。
還優(yōu)選其中的R2是氫的化合物。本發(fā)明的進一步優(yōu)選的實施方案涉及如上所定義的化合物，其中W是COO、CONR2、CSO或CSNR2且R2是氫。
通式(I)的優(yōu)選化合物選自5-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊基]-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯，5-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊基]-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸4-氯-苯酯，5-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊基]-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸(2，4-二氟-苯基)-酰胺，5-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊基]-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺，5-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊基]-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸對甲苯基酰胺，5-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊基]-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸(4-溴-苯基)-酰胺，5-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊基]-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸(2，4-二甲氧基-苯基)-酰胺，5-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊基]-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸(4-甲氧基-苯基)-酰胺，5-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊基]-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸萘-2-基酰胺，5-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊基]-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸(4-乙?；?苯基)-酰胺，{5-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊基]-2，3-二氫-吲哚-1-基}-(4-溴-苯基)-甲酮，3-{5-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊基]-2，3-二氫-吲哚-1-羰基}-芐腈，{5-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊基]-2，3-二氫-吲哚-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮，{5-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊基]-2，3-二氫-吲哚-1-基}-(5-溴-噻吩-2-基)-甲酮，{5-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊基]-2，3-二氫-吲哚-1-基}-(4-氯-苯基)-甲酮，{5-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊基]-2，3-二氫-吲哚-1-基}-苯基-甲酮，5-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊基]-2，3-二氫-吲哚-1-硫代甲酸(4-氯-苯基)-酰胺，5-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊基]-2，3-二氫-吲哚-1-硫代甲酸環(huán)庚基酰胺，5-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊基]-2，3-二氫-吲哚-1-硫代甲酸環(huán)己基甲基-酰胺，5-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊基]-2，3-二氫-吲哚-1-硫代甲酸4-氯-芐基酰胺，5-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊基]-2，3-二氫-吲哚-1-硫代甲酸(4-三氟甲基-苯基)-酰胺，5-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊基]-2，3-二氫-吲哚-1-硫代甲酸4-氟-芐基酰胺，5-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊基]-2，3-二氫-吲哚-1-硫代甲酸O-(4-氟-苯基)酯，5-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊基]-2，3-二氫-吲哚-1-硫代甲酸O-(4-氯-苯基)酯，5-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊基]-2，3-二氫-吲哚-1-硫代甲酸O-對甲苯酯，5-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊基]-2，3-二氫-吲哚-1-硫代甲酸O-苯酯，5-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊基]-2，3-二氫-吲哚-1-磺酸苯基酰胺，5-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊基]-2，3-二氫-吲哚-1-磺酸(4-氯-苯基)-酰胺，5-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊基]-2，3-二氫-吲哚-1-磺酸(2，4-二氟-苯基)-酰胺，5-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊基]-2，3-二氫-吲哚-1-磺酸(4-氟-苯基)-酰胺，5-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸4-氯-苯酯，5-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸(2，4-二氟-苯基)-酰胺，5-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺，5-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸對甲苯基酰胺，5-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸(4-溴-苯基)-酰胺，5-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸(2，4-二甲氧基-苯基)-酰胺，5-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸(4-甲氧基-苯基)-酰胺，5-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸萘-2-基酰胺，5-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸(4-乙?；?苯基)-酰胺，{5-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-2，3-二氫-吲哚-1-基}-(4-溴-苯基)-甲酮，3-{5-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-2，3-二氫-吲哚-1-羰基}-芐腈，{5-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-2，3-二氫-吲哚-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮，{5-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-2，3-二氫-吲哚-1-基}-(5-溴-噻吩-2-基)-甲酮，{5-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-2，3-二氫-吲哚-1-基}-(4-氯-苯基)-甲酮，{5-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-2，3-二氫-吲哚-1-基}-苯基-甲酮，{5-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-2，3-二氫-吲哚-1-基}-(4-三氟甲基-苯基)-甲酮，5-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-2，3-二氫-吲哚-1-硫代甲酸(4-氯-苯基)-酰胺，5-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-2，3-二氫-吲哚-1-硫代甲酸環(huán)庚基酰胺，5-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-2，3-二氫-吲哚-1-硫代甲酸環(huán)己基甲基-酰胺，5-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-2，3-二氫-吲哚-1-硫代甲酸4-氯-芐基酰胺，5-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-2，3-二氫-吲哚-1-硫代甲酸(4-三氟甲基-苯基)-酰胺，5-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-2，3-二氫-吲哚-1-硫代甲酸4-氟-芐基酰胺，5-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-2，3-二氫-吲哚-1-硫代甲酸芐基酰胺，5-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-2，3-二氫-吲哚-1-硫代甲酸環(huán)己基酰胺，5-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-2，3-二氫-吲哚-1-硫代甲酸O-(4-氯-苯基)酯，5-{4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-丁氧基}-2，3-二氫-吲哚-1-硫代甲酸O-(4-氯-苯基)酯，5-{4-[乙基-(2-羥基-乙基)-氨基]-丁氧基}-2，3-二氫-吲哚-1-硫代甲酸O-(4-氯-苯基)酯，5-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-2，3-二氫-吲哚-1-硫代甲酸O-(4-氟-苯基)酯，烯丙基-{5-[1-(4-氯-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氫-喹啉-6-基]-戊基}甲基-胺，烯丙基-{5-[1-(4-溴-苯磺?；?-1，2，3，4-四氫-喹啉-6-基]-戊基}-甲基-胺，6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁-2-烯氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸4-氯-苯酯，6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁-2-烯氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸叔丁酯，6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁-2-烯氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯，烯丙基-{4-[1-(4-氯-苯磺?；?-1，2，3，4-四氫-喹啉-6-基氧基]-丁-2-烯基}-甲基-胺，6-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸叔丁酯，烯丙基-{5-[1-(4-氯-苯磺?；?-1，2，3，4-四氫-喹啉-6-基氧基]-戊基}-甲基-胺，6-[3-(烯丙基-甲基-氨基)-丙氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸4-氯-苯酯，6-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸4-氯-苯酯，6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁-2-烯氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸(4-甲氧基-苯基)-酰胺，6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁-2-烯氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸對甲苯基酰胺，6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁-2-烯氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸萘-1-基酰胺，6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁-2-烯氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸(2，4-二氟-苯基)-酰胺，6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁-2-烯氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺，6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁-2-烯氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺，6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁-2-烯氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸(2，4-二甲氧基-苯基)-酰胺，6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁-2-烯氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸(4-甲硫基-苯基)-酰胺，6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁-2-烯氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸(4-溴-苯基)-酰胺，6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁-2-烯氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸芐基酰胺，6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁-2-烯氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸(4-丁基-苯基)-酰胺，6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁-2-烯氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸(4-乙酰基-苯基)-酰胺，6-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸4-氯-苯酯，6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸4-氯-苯酯，6-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸對甲苯基酰胺，6-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺，6-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸(4-溴-苯基)-酰胺，6-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸(4-丁基-苯基)-酰胺，6-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸4-溴-苯酯，6-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸4-氟-苯酯，6-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸對甲苯酯，6-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸己酯，3-{6-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羰基}-芐腈，{6-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基}-(4-溴-苯基)-甲酮，{6-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基}-(5-溴-噻吩-2-基)-甲酮，{6-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮，6-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸4-甲氧基-苯酯，3-{6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁-2-烯氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羰基}-芐腈，{6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁-2-烯氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基}-(4-溴-苯基)-甲酮，1-{6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁-2-烯氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基}-2-(2，4-二氟-苯基)-乙酮，1-(4-{6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁-2-烯氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羰基}-苯基)-乙酮，{6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁-2-烯氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基}-(5-溴-噻吩-2-基)-甲酮，{6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁-2-烯氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基}-(3-氯-苯基)-甲酮，1-{6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁-2-烯氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基}-2-(4-氟-苯基)-乙酮，{6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁-2-烯氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮，{6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁-2-烯氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基}-(4-氯-苯基)-甲酮，{6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁-2-烯氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基}-(4-三氟甲基-苯基)-甲酮，{6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁-2-烯氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基}-吡啶-3-基-甲酮，{6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁-2-烯氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基}-(4-氟-3-甲基-苯基)-甲酮，6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁-2-烯氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸4-硝基-苯酯，6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁-2-烯氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸己酯，6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁-2-烯氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸4-溴-苯酯，6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁-2-烯氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丁酯，6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁-2-烯氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸苯酯，6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁-2-烯氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸4-甲氧基-苯酯，6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁-2-烯氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸對甲苯酯，6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁-2-烯氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸4-甲氧基羰基-苯酯，6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁-2-烯氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸丁酯，6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁-2-烯氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸4-氟-苯酯，6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁-2-烯氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸苯乙基-酰胺，6-(4-二乙基氨基-丁氧基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸4-氯-苯酯，6-(4-二乙基氨基-丁氧基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸芐酯，6-(4-二乙基氨基-丁氧基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸4-溴-苯酯，6-(4-二乙基氨基-丁氧基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸己酯，6-(4-二乙基氨基-丁氧基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺，6-(4-二乙基氨基-丁氧基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸對甲苯基酰胺，6-(4-二乙基氨基-丁氧基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸(4-溴-苯基)-酰胺，6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸(2，4-二氟-苯基)-酰胺，6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺，6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸對甲苯基酰胺，6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸(4-溴-苯基)-酰胺，6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸(2，4-二甲氧基-苯基)-酰胺，6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸(4-甲氧基-苯基)-酰胺，6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸萘-2-基酰胺，6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸(4-乙?；?苯基)-酰胺，6-(4-二乙基氨基-丁氧基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸4-氟-苯酯，{6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基}-(4-溴-苯基)-甲酮，3-{6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羰基}-芐腈，{6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮，{6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基}-(5-溴-噻吩-2-基)-甲酮，{6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基}-(4-氨-苯基)-甲酮，{6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基}-苯基-甲酮，{6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基}-(4-三氟甲基-苯基)-甲酮，(4-溴-苯基)-[6-(4-二乙基氨基-丁氧基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基]-甲酮，3-[6-(4-二乙基氨基-丁氧基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羰基]-芐腈，[6-(4-二乙基氨基-丁氧基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基]-(4-氟-苯基)-甲酮，(5-溴-噻吩-2-基)-[6-(4-二乙基氨基-丁氧基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基]-甲酮，6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-硫代甲酸(4-氯-苯基)-酰胺，6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-硫代甲酸環(huán)庚基酰胺，6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-硫代甲酸環(huán)己基甲基-酰胺，6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-3)4-二氫-2H-喹啉-1-硫代甲酸4-氨-芐基酰胺，6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-硫代甲酸(4-三氟甲基-苯基)-酰胺，6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-硫代甲酸4-氟-芐基酰胺，6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-硫代甲酸芐基酰胺，6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-硫代甲酸環(huán)己基酰胺，6-(4-二乙基氨基-丁氧基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-硫代甲酸O-(4-氟-苯基)酯，6-(4-二乙基氨基-丁氧基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-硫代甲酸O-(4-氯-苯基)酯，6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-硫代甲酸O-(4-氟-苯基)酯，6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-硫代甲酸O-(4-氨-苯基)酯，6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-硫代甲酸O-苯酯，6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-磺酸苯基酰胺，6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-磺酸(4-氯-苯基)-酰胺，6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-磺酸(2，4-二氟-苯基)-酰胺，6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-磺酸(4-氟-苯基)-酰胺，5-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-2，3-二氫-吲哚-1-磺酸(4-氯-苯基)-酰胺，5-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-2，3-二氫-吲哚-1-磺酸對甲苯基酰胺，5-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-2，3-二氫-吲哚-1-磺酸(4-氰基-苯基)-酰胺，5-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-2，3-二氫-吲哚-1-磺酸(4-甲氧基-苯基)-酰胺，5-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-2，3-二氫-吲哚-1-磺酸(3，4-二氟-苯基)-酰胺，5-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-2，3-二氫-吲哚-1-磺酸(3-氟-苯基)-酰胺，5-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-2，3-二氫-吲哚-1-磺酸(2，4-二氟-苯基)-酰胺，5-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-2，3-二氫-吲哚-1-磺酸(2，5-二氟-苯基)-酰胺，5-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-2，3-二氫-吲哚-1-磺酸(4-溴-苯基)-酰胺，5-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-2，3-二氫-吲哚-1-磺酸苯基酰胺，5-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-2，3-二氫-吲哚-1-硫代甲酸(3-甲基-丁基)-酰胺，5-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-2，3-二氫-吲哚-1-硫代甲酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺，5-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-2，3-二氫-吲哚-1-硫代甲酸乙基酰胺，5-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-2，3-二氫-吲哚-1-硫代甲酸丁基酰胺，5-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-2，3-二氫-吲哚-1-硫代甲酸(2-甲基-丁基)-酰胺，5-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-2，3-二氫-吲哚-1-硫代甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺，5-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-2，3-二氫-吲哚-1-硫代甲酸(4-丁基-苯基)-酰胺，5-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-2，3-二氫-吲哚-1-硫代甲酸(四氫-呋喃-2-基甲基)-酰胺，6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁-2-烯氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-磺酸(4-氯-苯基)-酰胺，6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁-2-烯氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-磺酸(4-氟-苯基)-酰胺，6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁-2-烯氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-磺酸(4-溴-苯基)-酰胺，6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁-2-烯氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-磺酸(對甲苯基)-酰胺，6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁-2-烯氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-磺酸(3，4-二氟-苯基)-酰胺，6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁-2-烯氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-磺酸(4-三氟甲基-苯基)-酰胺，6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁-2-烯氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-磺酸(3-氟-苯基)-酰胺，6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁-2-烯氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-磺酸(4-氰基-苯基)-酰胺，6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁-2-烯氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-磺酸(2，4-二氟-苯基)-酰胺，6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁-2-烯氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-磺酸(4-甲氧基-苯基)-酰胺，6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁-2-烯氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-磺酸(2，5-二氟-苯基)-酰胺，6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁-2-烯氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-磺酸(苯基)-酰胺，6-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-磺酸(4-氯-苯基)-酰胺，6-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-磺酸(4-氰基-苯基)-酰胺，6-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-磺酸(3-氟-苯基)-酰胺，6-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-磺酸(4-溴-苯基)-酰胺，6-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-磺酸(4-甲氧基-苯基)-酰胺，6-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-磺酸(2，4-二氟-苯基)-酰胺，6-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-磺酸對甲苯基酰胺，6-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-磺酸(4-氟-苯基)-酰胺，6-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-磺酸(2，5-二氟-苯基)-酰胺，6-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-磺酸(4-三氟甲基-苯基)-酰胺，6-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-磺酸(3，4-二氟-苯基)-酰胺，6-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-硫代甲酸(4-氯-苯基)-酰胺，6-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-磺酸(4-氰基-苯基)-酰胺，6-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-硫代甲酸環(huán)庚基酰胺，6-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-磺酸(4-甲氧基-苯基)-酰胺，6-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-磺酸(4-氯-苯基)-酰胺，6-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-磺酸(2，5-二氟-苯基)-酰胺，6-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-磺酸(4-溴-苯基)-酰胺，6-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-磺酸(2，4-二氟-苯基)-酰胺，6-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-磺酸對甲苯基酰胺，6-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-磺酸丁基酰胺，6-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-磺酸(3-氟-苯基)-酰胺，6-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-磺酸苯基酰胺，5-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁-2-烯氧基]-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯，5-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯，5-{4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-丁氧基}-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯，5-{4-[乙基-(2-羥基-乙基)-氨基]-丁氧基}-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯，6-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸叔丁酯，6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸叔丁酯，6-(4-二乙基氨基-丁氧基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸叔丁酯和6-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸叔丁酯，及其可藥用鹽和/或可藥用酯。
進一步優(yōu)選的通式(I)的化合物選自5-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊-1-炔基]-6-氟-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸4-氯-苯酯，6-氟-5-{5-[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基]-戊-1-炔基}-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸4-氯-苯酯，5-{5-[乙基-(2-羥基-乙基)-氨基]-戊-1-炔基}-6-氟-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸4-氯-苯酯，2-({5-[6-氟-1-(甲苯-4-磺?；?-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔基}-甲基-氨基)-乙醇，2-(乙基-{5-[6-氟-1-(甲苯-4-磺?；?-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔基}-氨基)-乙醇，6-氟-5-[5-(甲基-丙基-氨基)-戊基]-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸苯酯，2-({5-[6-氟-1-(甲苯-4-磺?；?-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基]-戊基}-甲基-氨基)-乙醇，及其可藥用鹽和/或可藥用酯。
特別優(yōu)選的通式(I)的化合物選自5-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊基]-2，3-二氫-吲哚-1-硫代甲酸O-(4-氯-苯基)酯，5-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-2，3-二氫-吲哚-1-硫代甲酸O-(4-氯-苯基)酯，5-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊基]-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸4-氯-苯酯，6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁-2-烯氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺，5-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-2，3-二氫-吲哚-1-硫代甲酸4-氟-芐基酰胺，5-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊基]-2，3-二氫-吲哚-1-硫代甲酸4-氯-芐基酰胺，5-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊基]-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺，5-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊基]-2，3-二氫-吲哚-1-硫代甲酸O-(4-氟-苯基)酯，5-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊基]-2，3-二氫-吲哚-1-硫代甲酸(4-氯-苯基)-酰胺，5-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-2，3-二氫-吲哚-1-硫代甲酸(2-甲基-丁基)-酰胺和5-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-2，3-二氫-吲哚-1-硫代甲酸丁基酰胺，及其可藥用鹽和/或可藥用酯。
進一步特別優(yōu)選的通式(I)的化合物選自5-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊-1-炔基]-6-氟-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸4-氯-苯酯，5-{5-[乙基-(2-羥基-乙基)-氨基]-戊-1-炔基}-6-氟-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸4-氯-苯酯，6-氟-5-[5-(甲基-丙基-氨基)-戊基]-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸苯酯，及其可藥用鹽和/或可藥用酯。
式(I)化合物可以具有一個或多個不對稱碳原子并且可以以光學純的對映體或消旋體的形式存在。本發(fā)明包括所有這些形式。
可以理解，本發(fā)明的通式(I)化合物可以在官能團上衍生化以提供能夠在體內(nèi)轉化回到母體化合物的衍生物。
本發(fā)明還涉及生產(chǎn)上述化合物的方法，該方法包括a)將式(II)化合物 與化合物(A1，A2，U)N-C(A3，A4)-L-M反應，其中V是O、S或NR1，M是甲磺酸根、甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根、Cl、Br或I，并且U、A1、A2、A3、A4、A5、L、W、X、m、n和R1如上所定義，或者其中HV是甲磺酸根、甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根、Cl、Br或I且M是OH、SH或NHR1，且R1如上所定義，或者b)將式(III)化合物 與化合物NHA1，A2反應，其中M是甲磺酸根、甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根、Cl、Br或I且A1、A2、A3、A4、A5、L、V、W、X、m和n如上所定義，或者c)將式(IV)化合物 與化合物(A1，A2，U)N-C(A3，A4)-L-C≡CH反應，其中M是Br或F3CO2SO且U、A1、A2、A3、A4、A5、L、W、X和m如上所定義，或者d)將式(V)化合物 與化合物(A1，A2，U)N-C(A3，A4)-L-M反應，其中M是甲磺酸根、甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根、Cl、Br或I且A1、A2、A3、A4、A5、W、U、L、X、m和n如上所定義，
或者e)氫化式(VI)的化合物 其中V是-C≡C-且A1、A2、A3、A4、A5、U、W、L、X、m和n如上所定義，并且任選地將權利要求1至21中的任何一項所述的化合物轉化成可藥用鹽，并且任選地將權利要求1至21中的任何一項所述的其中的U是孤對電子的化合物轉化成相應的其中的U是O的化合物。
本發(fā)明還涉及按照如上所定義的方法生產(chǎn)的如上所定義的式(I)化合物。
按照上面的描述，本發(fā)明的式(I)化合物可用于治療和/或預防與OSC有關的疾病例如高膽固醇血癥、高脂血癥、動脈粥樣硬化、血管疾病、霉菌病、寄生蟲感染和膽石癥，和/或治療和/或預防糖耐量障礙、糖尿病、腫瘤和/或過度增殖性疾病，優(yōu)選用于治療和/或預防高膽固醇血癥和/或高脂血癥。過度增殖性疾病具體包括過度增殖性皮膚和血管疾病。
因此，本發(fā)明還涉及包含如上所定義的化合物、可藥用載體和/或輔劑的藥物組合物。
另外，本發(fā)明還涉及如上所定義的化合物用作治療活性物質、特別是用于治療和/或預防與OSC有關的疾病例如高膽固醇血癥、高脂血癥、動脈粥樣硬化、血管疾病、霉菌病、寄生蟲感染、膽石癥、腫瘤和/或過度增殖性疾病，和/或治療和/或預防糖耐量障礙和糖尿病、優(yōu)選用于治療和/或預防高膽固醇血癥和/或高脂血癥的治療活性物質。
在另一種實施方案中，本發(fā)明涉及治療和/或預防與OSC有關的疾病例如高膽固醇血癥、高脂血癥、動脈粥樣硬化、血管疾病、霉菌病、寄生蟲感染、膽石癥、腫瘤和/或過度增殖性疾病，和/或治療和/或預防糖耐量障礙和糖尿病、優(yōu)選治療和/或預防高膽固醇血癥和/或高脂血癥的方法，該方法包括向人或動物施用如上所定義的化合物。
本發(fā)明還涉及如上所定義的化合物用于治療和/或預防與OSC有關的疾病例如高膽固醇血癥、高脂血癥、動脈粥樣硬化、血管疾病、霉菌病、寄生蟲感染、膽石癥、腫瘤和/或過度增殖性疾病，和/或治療和/或預防糖耐量障礙和糖尿病、優(yōu)選治療和/或預防高膽固醇血癥和/或高脂血癥的用途。
另外，本發(fā)明還涉及以上所定義的化合物在制備用于治療和/或預防與OSC有關的疾病例如高膽固醇血癥、高脂血癥、動脈粥樣硬化、血管疾病、霉菌病、寄生蟲感染、膽石癥、腫瘤和/或過度增殖性疾病，和/或治療和/或預防糖耐量障礙和糖尿病、優(yōu)選治療和/或預防高膽固醇血癥和/或高脂血癥的藥物中的用途。該藥物包含如上所定義的化合物。
式(I)化合物可以通過如下給出的方法、通過實施例給出的方法或者通過類似的方法生產(chǎn)。各反應步驟的適當反應條件是本領域技術人員公知的。原料或者是可購買到的，或者可以通過與實施例給出的方法相類似的方法或本領域公知的方法來制備，例如通過記載于下列文獻中的方法來制備Richard J.Sundberg Indoles(最佳合成方法)，Series Editor A.R.Katritzky，O.Meth-Cohn，C.W.Rees，Acedemic Press，San Diego 1996，或Houben-Weyl，有機化學方法[Methoden der Organischen Chemie]，R.P.Kreker編，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1994，或The Chemistry ofHeterocyclic Compounds.A Series of Monographs，32卷，Quinolines.Part1-3，Weissenberger，E.C.Taylor，G.Jones，Eds，Wiley，London。方案1 方案2 方案3 方案1如果原料1是四氫喹啉衍生物(m＝2)，它可以通過在適宜的溶劑例如甲醇、乙醇中用PtO2氫化相應的喹啉衍生物來得到。如果原料1是二氫吲哚衍生物(m＝1)，它可以例如通過在乙酸或三氟乙酸中用NaCNBH3處理相應的吲哚衍生物或通過利用本領域已知的其它方法來得到。
將衍生物1或者進行N-保護(例如(BOC)2O，CH2Cl2)以生成化合物2，或者利用以下關于化合物5所述的方法中的一種將其直接轉化成所需的A5W-取代的衍生物2。
如果2是5-芐氧基二氫吲哚的衍生物，則可以通過在諸如甲醇、乙醇或乙酸乙酯之類的溶劑中用例如Pd/C進行氫化來完成V-基團的脫保護，如果2是5-甲氧基-二氫吲哚的衍生物，則可以通過例如用三-仲丁基硼氫化鋰在THF中進行處理來完成V-基團的脫保護。對于V＝S、NR1或V＝O且n＞0，利用本領域已知的方法(步驟c)脫保護生成結構單元3。
苯酚/苯硫酚3(V＝O、S，n＝0)的烷基化可以在丙酮或DMF中用K2CO3和適宜的二鹵代烷烴或二鹵代烯烴(在本文中用溴代表鹵素，但還可以是氯或碘。還可以使用甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯代替鹵化物)在回流下來完成以得到鹵化物4(步驟c)。對于衍生物4(V＝O，n＞0)的制備，在相轉移條件例如α，ω-二鹵代烷烴/二鹵代烯烴、NaOH、nBu4NHSO4條件下將醇3用α，ω-二鹵代烷烴或α，ω-二鹵代烯烴處理。對于V＝S、O或NR1，可以在NaH存在下在DMF中以及0℃至室溫下將衍生物3用α，ω-二鹵代烷烴處理得到溴化物4。對于短鏈烷烴(甲基，乙基)，選擇的方法是就地產(chǎn)生鹵代烷烴-三氟甲磺酸酯(在0℃下用三氟甲磺酸酐/2，6-二-叔丁基吡啶在CH2Cl2中處理相應的鹵代烷醇得到)。然后在堿例如2，6-二-叔丁基吡啶存在下在硝基甲烷中在60℃下將該鹵代烷烴-三氟甲磺酸酯與3反應得到溴化物4[類似于Belostotskii，Anatoly M.；Hassner，Alfred合成法。41.通過三氟甲磺酸酯醚化羥基甾族化合物。Tetrahedron Lett.(1994)，35(28)，5075的方法]。
在諸如DMA、DMF、MeOH之類的適宜溶劑中，在室溫或50-65℃下用過量相應的胺NHA1A2處理、或者通過在諸如DMF或THF之類的溶劑中用NHA1A2、NaH進行處理將化合物4轉化成胺5(步驟d)。
在CH2Cl2中使用TFA進行處理(對于BOC-基團)或通過在甲醇、乙醇或乙酸乙酯中用Pd/C氫化(對于Z-基團)將化合物5進行N-脫保護。
按照如下方法中的一種將形成的胺(在方案1中未示出)進行處理得到適當?shù)腁5W-取代的衍生物5(在某些情況下需要通過HPLC進行分離)。
a)磺酰胺在二噁烷或CH2Cl2中在室溫下用Huenig堿和磺酰氯處理過夜完成胺的磺?；玫交酋０?。
b)氨基甲酸酯可將胺與A5OCOCl/Huenig堿或吡啶在二噁烷、THF、DMF或CH2Cl2中反應?；蛘?，通過在喹啉存在下用Cl3COCl處理A5OH就地制備氯甲酸酯，然后在Huenig堿存在下與胺反應。
c)硫代氨基甲酸酯將胺與A5OCSCl在二噁烷中反應。
d)脲在室溫下將胺與異氰酸酯在二噁烷中反應。
e)硫脲在室溫下將胺與異硫氰酸酯在二噁烷中反應。
f)酰胺將胺與A5COOH/EDCI/DMAP反應(形成酸酐，然后在-10℃至室溫下加入原料胺)，或者與A5COOH/EDCI/DMAP或A5COOH/Huenig堿/EDCI/HOBT在DMF、二噁烷或CH2Cl2中在室溫下發(fā)應。
g)硫酰胺在過量三乙胺的存在下將胺與氨磺酰氯在二噁烷中反應生成硫酰胺5。氨磺酰氯可以在CH2Cl2中在0℃至室溫下從A5NH2和氯磺酸制備、隨后在甲苯中在75℃下將其與PCl5反應。或者，可以在0℃至65℃下用A5NH2和硫酰氯在乙腈中合成氨磺酰氯。
或者，可以利用烷基化條件，通過連接按照已知方法(如例如方案2中所示)合成的預先形成的鏈段A1A2NC(A3A4)LV-OMes/鹵化物/三氟甲磺酸酯將化合物3轉化成胺5(步驟f)。還可以將化合物3(V＝O，n＞0)甲磺酰化(V＝OMes)，然后在例如DMF中在堿NaH存在下與A1A2NC(A3A4)L-VH(按照方案2中所述的來合成)反應得到5(V＝O、S、NR1)。
將胺5轉化成鹽或N-氧化物6(步驟e)。對于N-氧化物6(V＝O)，可以在室溫下使用過氧化氫的脲加合物和鄰苯二甲酸酐在CH2Cl2中的混合物。對于N-氧化物6(V＝S或NR1)的制備，必須使用另一條路線(步驟g)將預先形成的鏈段A1A2NC(A3A4)L-OMes/鹵化物氧化成相應的N-氧化物的衍生物，然后將化合物3進行烷基化直接得到化合物6。
如果WA5是保護基，則可以按照關于衍生物5的描述將其裂解并且按照以上描述將最后的部分WA5引入。方案2方案2表示用于合成含有相應的V-間隔基(V＝NR1、S或O)的化合物的氨基-VH側鏈4的合成。將α，ω-二鹵代烷烴、甲磺?；?烷基-鹵化物、α，ω-二鹵代烯烴、甲磺?；?鏈烯基-鹵化物1用適當保護的胺(HNR1-PG，PG＝保護基，例如BOC)的DMA溶液處理或用硫醇(HS-PG，例如三苯基甲硫醇)在NaH存在下在DMA中處理得到化合物2(步驟a)。用胺A1A2NH處理得到S-或N-保護的胺3(步驟b)或在α，ω-鹵代烷醇或α，ω-鹵代烯醇1的情況下直接得到氨基-醇4。按照本領域已知的方法例如用TFA的CH2Cl2溶液進行N-脫保護得到胺側鏈4(步驟c)。在3中硫醇部分的脫保護可以在0℃至室溫下用TFA/三異丙基硅烷的CH2Cl2溶液來完成以得到氨基硫醇4(步驟c)?？梢詫被榇?進一步轉化成甲磺酸酯5(步驟d)。方案3在方案3中，概述了其中的V表示-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-的式6化合物的制備。原料是衍生物1，可以在0℃至室溫下在吡啶中將所述的衍生物1用三氟甲磺酸酐轉化成三氟甲磺酸酯2a(步驟a)。按照與文獻中的方法相類似的方式，在哌啶中將三氟甲磺酸酯2a和適當?shù)娜泊蓟蛉矡N氯化物與Pd(PPh3)4/CuI在45℃至80℃下進行Sonogashira-偶聯(lián)(步驟b)得到醇3a或氯化物3b[Stara，Irena G.；Stary，Ivo；Kollarovic，Adrian；Teply，F(xiàn)ilip；Saman，David；Fiedler，Pavel。鹵代苯與炔烴的偶聯(lián)反應。苯基乙炔和對稱的或非對稱的1，2-二苯基乙炔的合成。Collect.Czech.Chem.Commun.(1999)，64(4)，649-672]。
另外，可以通過溴-衍生物2b與相應的炔醇或炔烴氯化物的Sonogashira反應來制備炔烴3a或3b。
例如在諸如吡啶或CH2Cl2之類的溶劑中用堿諸如三乙胺或Huenig堿任選地在DMAP存在下將醇3a用甲磺酰氯甲磺?；?反應步驟c)，然后在諸如DMA、DMF或MeOH之類的溶劑中在室溫下或在50-65℃下將形成的甲磺酸酯4用適當?shù)陌種HA1A2進行氨基化(反應步驟d)得到胺5。還可以將醇3a用三氟甲磺酸酐和Huenig堿在-15℃下在CH2Cl2中處理(就地生成相應的三氟甲磺酸酯)，然后在-15℃至室溫下用相應的胺NHA1A2處理。這是特別為丁-3-炔-1-醇衍生物3a選擇的方法?？梢詫⒙然?b直接轉化或通過碘化物(Finkelstein反應)轉化成胺5，如上所述(步驟d)。通過在諸如MeOH或EtOH之類的溶劑中用Pt2O·H2O或Pd/C氫化化合物5(生成飽和的類似物5)或通過利用其它的已知方法(例如Lindlar或DIBAH，REDAL)的選擇性氫化(生成含有雙鍵的類似物5)得到其中的V是-CH2-或-CH＝CH-的化合物5。任選地，以上所述的氫化可以在更早的階段例如醇3a或甲磺酸酯4中進行。
或者，可以通過已知的方法合成基團A1A2NC(A3A4C)-L-乙炔并將其連接到化合物2a或2b上(Sonogashira-偶聯(lián))得到本發(fā)明的化合物5(反應步驟f)。
式5的化合物(n＞0)可以通過醇1(V＝O且n＞0)的Swern氧化來合成，從而得到作為中間體的相應的醛7(步驟g)。在0℃至室溫下將醛7用三苯基膦、四溴甲烷和三乙胺在CH2Cl2中處理得到2，2-二溴-乙烯基衍生物8(步驟h)。在THF中在-78℃下用n-BuLi(約1.6M的己烷溶液)進行重排，然后與甲醛反應(-78℃至室溫)得到炔丙醇9a(步驟i，通過應用Corey-Fuchs方法延長側鏈)，所采用的條件記載于下列文獻中Marshall，James A.；Bartley，Gary S.；Wallace，Eli M，天然(+)-Kallolide B的對映體Pseudopterane(-)-Kallolide B的全合成，J.Org.Chem.(1996)，61(17)，5729-5735；和Baker，Raymond；Boyes，Alastair L.；Swain，Christopher J.Talaromycins A、B、C和E的合成，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1(1990)，(5)，1415-21。
對于較長的側鏈，按照上面的描述利用n-BuLi(約1.6M的己烷溶液)在THF中在-78℃下進行重排，然后加入助溶劑例如DMPU并與O-保護的1-溴-醇(例如1-溴-n-四氫吡喃基氧基烷烴)反應得到O-保護的化合物9b(步驟i)。將O-保護的化合物9b進行脫保護得到相應的炔醇9a(在MeOH中在50-60℃下在催化量的吡啶甲苯-4-磺酸鹽的存在下)。將醇9a與Huenig堿/三氟甲磺酸酐在-15℃下在CH2Cl2中反應(就地生成相應的三氟甲磺酸酯)，然后用Huenig堿和相應的胺NHA1A2在-15℃至室溫下處理得到胺5?；蛘撸瑢⒋?a用甲磺酰氯、吡啶和DMAP在CH2Cl2中在0℃至室溫下進行甲磺?；玫郊谆撬狨?0。用過量的相應的胺NHA1A2在DMA中在室溫下或按照如上所述的方法將甲磺酸酯10轉化成胺5(步驟1)。
通過氫化化合物5本身或中間體9a、9b或10可以得到其中的V是-CH2-或-CH＝CH-的化合物5。氫化可以在EtOH或MeOH中用Pt2O·H2O或Pd/C(生成飽和的類似物5、9a、9b或10)來進行，或者通過利用其它的已知方法(例如Lindlar或DIBAH，REDAL)進行選擇性氫化得到雙鍵、然后將中間體轉化成5。
或者，對于其中的A3和/或A4不是H的基團A1A2N(A3A4C)L的引入，從化合物8開始進行如下步驟(步驟m或步驟i和l)對于L＝低級烷烴，通過已知方法(或按照與方案2所述的方法相類似的方法)合成結構單元A1A2N(A3A4C)L-鹵化物/甲磺酸酯并在與以上所述的關于步驟i的相同條件下將其引入(步驟m)。對于L＝單鍵，其中的A3和/或A4不是H的基團A1A2N(A3A4C)的引入必須遵循兩步法首先在THF中在-78℃下用n-BuLi(約1.6M的己烷溶液)對8進行重排，然后與相應的醛(A3或A4-COH)或酮(A3COA4，在-78℃至室溫下)反應生成A3A4取代的炔丙醇9a(步驟i)，將其甲磺?；蜣D化成磷酸酯或氯化物(未示出)，然后在四(三苯基膦)鈀(用于磷酸酯)或Cu(I)Cl/Cu青銅和Huenig堿(用于氯化物)的存在下與所需的A1A2-取代的胺反應得到所需的A3，A4-取代的化合物5(步驟1)。(參見Bartlett，Paul A.；McQuaid，Loretta A.(±)-莽草酸甲酯和(±)-3-磷?；Р菟岬娜铣伞.Am.Chem.Soc.(1984)，106(25)，7854-60和Cooper，Matthew A.；Lucas，Mathew A.；Taylor，Joanne M.；Ward，A.David；Williamson，Natalie M，用于N-(1，1-二取代的-烯丙基)苯胺的芳香族氨基-Claisen重排的常規(guī)方法。Synthesis(2001)，(4)，621-625)。
可以將胺5轉化成鹽或在室溫下用過氧化氫的脲加合物和鄰苯二甲酸酐的混合物在CH2Cl2中轉化成N-氧化物6(步驟e)。
如果WA5是保護基，則可以按照方案1中關于衍生物5的描述將其裂解并將最后的部分WA5引入。
進行以下試驗以測定式I化合物及其鹽的活性。對人肝臟微粒體2，3-橋氧角鯊烯-羊毛甾醇環(huán)化酶(OSC)的抑制在磷酸鈉緩沖液(pH7.4)中制備來自健康志愿者的肝臟微粒體。在含有1mM EDTA和1mM二硫蘇糖醇的相同緩沖液中測定OSC活性。將微粒體在冷的磷酸鹽緩沖液中稀釋至0.8mg/ml蛋白。將干的[14C]R，S-單橋氧角鯊烯(MOS，12.8mCi/mmol)用乙醇稀釋至20nCi/μl然后與磷酸鹽緩沖液-1％BSA(牛血清白蛋白)混合。將1mM試驗物質在DMSO中的儲備液用磷酸鹽緩沖液-1％BSA稀釋至所需的濃度。將40μl微粒體與20μl試驗物質的溶液混合然后用20μl[14C]R，S-MOS溶液開始反應。最終的條件為0.4mg/ml微粒體蛋白和30μl[14C]R，S-MOS，在磷酸鹽緩沖液，pH7.4中，含0.5％白蛋白，DMSO＜0.1％并且乙醇＜2％，總體積80μl。
在37℃下1小時后，通過加入含有25μg非放射性MOS和25μg羊毛甾醇作為載體的0.6ml 10％KOH-甲醇、0.7ml水和0.1ml己烷∶乙醚(1∶1，v/v)終止反應。振搖后，向各試管中加入1ml己烷∶乙醚(1∶1，v/v)，將其再次振搖然后離心。將上層相轉移至玻璃試管中，將下層相再次用己烷∶乙醚萃取然后與第一次的萃取液合并。將全部萃取液在氮氣氛下蒸發(fā)至干，將殘余物懸浮在50μl己烷∶乙醚中然后上樣到硅膠板上。用己烷∶乙醚(1∶1，v/v)作為洗脫劑進行色譜分離。MOS底物和羊毛甾醇產(chǎn)物的Rf值分別為0.91和0.54。干燥后，在硅膠板上觀察放射性MOS和羊毛甾醇。從放射帶測定出放射性MOS與羊毛甾醇之比以確定出反應的收率和OSC的抑制。
一方面，用100nM的恒定試驗物質濃度進行試驗并計算與對照相比OSC抑制的百分比。更優(yōu)選的本發(fā)明化合物顯示抑制作用大于50％。此外，還用不同的試驗物質濃度進行試驗然后計算出IC50值，即，使MOS轉化成羊毛甾醇減少至對照值的50％所需的濃度。優(yōu)選的本發(fā)明化合物顯示IC50值為1nM至10μM，優(yōu)選1-100nM。
式I化合物及其可藥用酸加成鹽可用作藥物，例如，為用于腸道、胃腸外或局部給藥的藥物制劑的形式。它們可以以例如片劑、包衣片、糖衣丸、硬和軟明膠膠囊、溶液劑、乳液或混懸液的形式口服給藥；以例如栓劑的形式直腸給藥；以例如注射溶液或輸注溶液的形式胃腸外給藥，或以軟膏、霜劑或油的形式局部給藥。
藥物制劑的生產(chǎn)可以按照本領域技術人員熟知的方式，通過將所述的式I化合物及其可藥用酸加成鹽，并且任選地與其它有治療價值的物質聯(lián)合，和適宜的無毒、惰性、治療相容性固體或液體載體材料一起，并且，如果需要的話，和常規(guī)的藥物輔劑一起制成蓋侖給藥形式來進行。
適宜的載體材料可以是無機載體材料，也可以是有機載體材料。因此，例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽可用作片劑、包衣片劑、糖衣丸和硬明膠膠囊的載體材料。軟明膠膠囊的適宜載體材料是，例如植物油、蠟、脂肪以及半固體和液體多元醇(然而，根據(jù)活性成分的性質，在軟明膠膠囊的情況下不需要載體)。生產(chǎn)溶液劑和糖漿的適宜載體材料是，例如水、多元醇、蔗糖、轉化糖等。用于注射溶液的適宜載體材料是例如水、醇、多元醇、甘油和植物油。適于栓劑的載體材料是例如天然或硬化油、蠟、脂肪和半液體或液體多元醇。用于局部制劑的適宜載體材料是甘油酯、半合成和合成的甘油酯、氫化油、液體蠟、液體石蠟、液體脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纖維素衍生物。
藥物輔助劑可以是常用的穩(wěn)定劑、防腐劑、潤濕劑和乳化劑、稠度改善劑、矯味劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖物質、增溶劑、著色劑、掩蔽劑和抗氧化劑。
式I化合物的劑量可以根據(jù)所要控制的疾病、患者的年齡和具體病癥以及給藥方式在寬的限度內(nèi)變化，當然，在每一具體情況下，均應適合于個體的需要。對于成人患者，可以采用約1mg至約1000mg、特別是約50mg至約500mg的每日劑量來預防和控制致病真菌的局部和全身感染。對于降低膽固醇以及治療糖耐量降低和糖尿病，對成人患者的每日劑量通常為1至1000mg之間、優(yōu)選5至200mg之間。根據(jù)劑量的大小，可將每日劑量以多個劑量單位給藥。
藥物制劑通常含有約1至500mg、優(yōu)選5至200mg式I化合物。
以下實施例用來更詳細的描述本發(fā)明。但是，它們并不以任何方式限定本發(fā)明的范圍。
實施例縮寫詞AcOH＝乙酸、n-BuLi＝正丁基鋰、CuI＝碘化銅、DMF＝N，N-二甲基甲酰胺、Et2O＝乙醚＝二乙醚、EtOAc＝乙酸乙酯、eq.＝當量、Huenig堿＝N，N-二異丙基乙基胺、KOtBu＝叔丁醇鉀、MeOH＝甲醇、NaOtBu＝叔丁醇鈉、Net3＝三乙胺、Pd/C＝鈀碳、PdCl2(PPh3)2＝二(三苯基膦)氯化鈀(II)、Pd(Ph3P)4＝四(三苯基膦)鈀、RT＝室溫、THF＝四氫呋喃、TFA＝三氟乙酸。一般注釋所有反應均在氬氣中進行。
將最后的胺通過制備型HPLC純化[例如RP-18，乙腈(0.1％HCOOH)/水(0.1％HCOOH)，10％-95％乙腈]得到可直接用于反應的相應的氨基甲酸鹽和相應的鹵化物或甲磺酸鹽的混合物。兩者的比率不總是確定的，經(jīng)LC-MS證實最終的氨基的鹽的純度大于80％。
實施例11.1按照Moore；Capaldi；J.Org.Chem.，29，1964，2860或Hoenel，Michael；Vierhapper，F(xiàn)riedrich W.；J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1980，1933-1939的方法從喹啉-6-醇制備1，2，3，4-四氫-喹啉-6-醇。
1.2向750mg(5mmol)1，2，3，4-四氫-喹啉-6-醇的10ml THF溶液中加入950mg(5mmol)4-氯苯基氯甲酸酯。將溶液在室溫下攪拌30分鐘，然后加入0.5ml(6mmol)吡啶并將溶液繼續(xù)攪拌30分鐘。將混合物真空濃縮并溶于EtOAc，然后加入水和2M HCl。將無機相用EtOAc萃取，將合并的有機相用水洗滌然后用硫酸鈉干燥。用CH2Cl2/MeOH 49∶1進行硅膠柱色譜得到600mg(40％)無色膠狀的6-羥基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸4-氯-苯酯，MS303(M，1Cl)。
1.3向304mg(1mmol)6-羥基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸4-氯-苯酯的4mlDMF溶液中加入420mg(3mmol)K2CO3(粉末狀的)和416mg(2mmol)1，4-二溴丁烯。將混合物在50℃下攪拌1小時，然后用EtOAc和水稀釋。加入2M HCl并將無機相用EtOAc萃取。將將合并的有機相用水洗滌然后用硫酸鈉干燥。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜(己烷/EtOAc 9∶1至4∶1)純化得到250mg(46％)無色膠狀的6-(4-溴-丁-2-烯氧基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸4-氯-苯酯，MS436(MH+，1Br，1Cl)。
1.4向245mg(0.8mmol)6-羥基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸4-氯-苯酯的5ml丙酮溶液中加入323mg(2.3mmol)K2CO3(粉末狀的)和0.21ml(2.1mmol)1，3-二溴丙烷。將混合物回流攪拌4小時，過濾并濃縮。將殘余物溶于EtOAc和水并將無機相用EtOAc萃取。將合并的有機相用水洗滌然后用硫酸鈉干燥。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜(CH2Cl2)純化得到210mg(61％)無色油狀的6-(3-溴-丙氧基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸4-氯-苯酯，MS424(MH+，1Br，1Cl)。
1.5按照與實施例1.4類似的方法，將6-羥基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸4-氯-苯酯和1，4-二溴丁烷轉化成無色油狀的6-(4-溴-丁氧基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸4-氯-苯酯，MS438(MH+，1Br，1Cl)；1.6按照與實施例1.4類似的方法，將6-羥基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸4-氯-苯酯和1，5-二溴戊烷(80％)轉化成無色油狀的6-(5-溴-戊氧基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸4-氯-苯酯，MS451(M，1Br，1Cl)。
1.7向153mg(0.35mmol)6-(4-溴-丁-2-烯氧基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸4-氯-苯酯的3ml DMF溶液中加入71mg(1mmol)N-烯丙基甲基胺和140mg(1mmol)K2CO3(粉末狀的)并將混合物在60℃下攪拌1小時。將混合物真空濃縮然后加入8ml丙酮，將懸浮液過濾并將濾液濃縮。用CH2Cl2/MeOH 9∶1進行硅膠柱色譜得到95mg(64％)無色油狀的6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁-2-烯氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸4-氯-苯酯，MS426(M，1Cl)。
1.8向210mg(0.49mmol)6-(3-溴-丙氧基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸4-氯-苯酯的5ml DMF溶液中加入191μl(2mmol)N-烯丙基甲基胺和106mg(4.2mmol，50％的己烷溶液)NaH。將混合物在室溫下攪拌4小時然后用乙醚和水萃取。將有機相用水洗滌然后用硫酸鈉干燥。用CH2Cl2/MeOH 9∶1進行硅膠柱色譜得到70mg(34％)無色油狀的6-[3-(烯丙基-甲基-氨基)-丙氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸4-氯-苯酯，MS415(MH+，1Cl)。
1.9按照與實施例1.8類似的方法，將6-(5-溴-戊氧基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸4-氯-苯酯和N-烯丙基甲基胺轉化成無色油狀的6-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸4-氯-苯酯，MS443(MH+，1Cl)。
1.10將240mg(0.55mmol)6-(4-溴-丁氧基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸4-氯-苯酯和260μl(2.7mmol) N-烯丙基甲基胺在5ml DMF中在室溫下攪拌3小時。將混合物用乙醚和水萃取，將有機相用水洗滌然后用硫酸鈉干燥。通過硅膠柱色譜(CH2Cl2/MeOH 9∶1)純化得到154mg(66％)無色油狀的6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸4-氯-苯酯，MS429(MH+，1Cl)。
實施例22.1向9.7g(65mmol)1，2，3，4-四氫-喹啉-6-醇的90ml CH2Cl2溶液中加入13.7g(62.8mmol)二-碳酸二叔丁酯。將溶液在50℃下攪拌5小時并在室溫下過夜。將混合物濃縮并溶于Et2O。加入KHSO4的稀溶液并將無機相用Et2O萃取，然后將合并的有機相用鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。用CH2Cl2/MeOH 9∶1進行硅膠柱色譜得到16.2g(99％)淺黃色結晶狀的6-羥基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸叔丁酯，MS249(M)。
2.2向11.6g(46.5mmol)6-羥基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸叔丁酯的200ml丙酮溶液中加入18.6g(134.8mmol)K2CO3(粉末狀的)和13.7g(115.7mmol)1，4-二溴丁烷。將混合物回流攪拌4小時并在室溫下過夜。將反應混合物過濾并將濾液真空濃縮。加入EtOAc和水，將無機相用EtOAc萃取并將合并的有機相用水洗滌然后用硫酸鈉干燥。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜(己烷/EtOAc 9∶1)純化得到11.1g(63％)無色油狀的6-(4-溴-丁氧基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸叔丁酯，MS383(M，1Br)。
2.3按照與實施例2.2類似的方法，將6-羥基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸叔丁酯和1，4-二溴丁烯轉化成無色油狀的6-(4-溴-丁-2-烯氧基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸叔丁酯，MS381(M，1Br)；2.4按照與實施例2.2類似的方法，將6-羥基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸叔丁酯和1，5-二溴戊烷轉化成無色油狀的6-(5-溴-戊氧基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸叔丁酯(63％)，MS397(M，1Br)；2.5按照與實施例2.2類似的方法，將6-羥基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸叔丁酯和1，6-二溴己烷轉化成淺綠色油狀的6-(6-溴-己氧基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸叔丁酯(40％)，MS412(MH+，1Br)；2.6將1.5g(3.75mmol)6-(5-溴-戊氧基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸叔丁酯用355mg(5mmol)N-烯丙基-甲基胺和830mg(6mmol)K2CO3(粉末狀的)在8ml DMF中在60℃下處理3小時。將混合物真空濃縮，溶于丙酮并過濾。將濾液濃縮，然后通過硅膠柱色譜(CH2Cl2/MeOH 19∶1)純化得到1.05g(72％)無色油狀的6-[5-(烯丙基-甲基-氨基-)-戊氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸叔丁酯，MS389(MH+)。
2.7按照與實施例2.6類似的方法，將6-(6-溴-己氧基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸叔丁酯和N-烯丙基-甲基胺轉化成無色膠狀的6-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸叔丁酯，MS403(MH+)。
2.8按照與實施例2.6類似的方法，將6-(4-溴-丁-2-烯氧基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸叔丁酯和N-烯丙基-甲基胺轉化成無色油狀的6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁-2-烯氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸叔丁酯，MS373(MH+)。
2.9將5.0g(13.0mmol)6-(4-溴-丁氧基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸叔丁酯用3.66g(51.5mmol)N-烯丙基-甲基胺在100ml DMF中在50℃下處理30分鐘。將混合物真空濃縮然后溶于Et2O和水。將無機層用Et2O萃取并將合并的有機相用水洗滌然后用硫酸鈉干燥。通過硅膠柱色譜(CH2Cl2/MeOH10∶1)純化得到3.6g(74％)淺黃色油狀的6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸叔丁酯，MS375(MH+)。
2.10按照與實施例2.9類似的方法，將6-(4-溴-丁氧基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸叔丁酯和二乙基胺轉化成無色油狀的6-(4-二乙基氨基-丁氧基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸叔丁酯。
實施例33.1將3.64g(9.7mmol)6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸叔丁酯的5ml CH2Cl2溶液用3.5ml TFA在0℃下處理并將溶液在40℃下攪拌1小時。將溶液濃縮并將殘余物溶于飽和的NaHCO3水溶液和乙醚的混合物。將無機相用乙醚萃取，將合并的有機相用水洗滌然后用硫酸鈉干燥得到1.85g(69％)烯丙基-甲基-[4-(1，2，3，4-四氫-喹啉-6-基氧基)-丁基]-胺，MS275(MH+)。
3.2按照與實施例3.1類似的方法，將6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁-2-烯氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸叔丁酯轉化成橙色油狀的烯丙基-甲基-[4-(1，2，3，4-四氫-喹啉-6-基氧基)-丁-2-烯基-]-胺(粗品)，MS273(MH+)。
3.3按照與實施例3.1類似的方法，將6-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸叔丁酯轉化成淺黃色油狀的烯丙基-甲基-[5-(1，2，3，4-四氫-喹啉-6-基氧基)-戊基]-胺(82％)，MS289(MH+)；3.4按照與實施例3.1類似的方法，將6-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸叔丁酯轉化成元色膠狀的烯丙基-甲基-[6-(1，2，3，4-四氫-喹啉-6-基氧基)-己基]-胺(93％)，MS303(MH+)；3.5按照與實施例3.1類似的方法，將6-(4-二乙基氨基-丁氧基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸叔丁酯轉化成淺棕色油狀的二乙基-[4-(1，2，3，4-四氫-喹啉-6-基氧基)-丁基]-胺，MS277(MH+)。
3.6向54mg(0.2mmol)烯丙基-甲基-[4-(1，2，3，4-四氫-喹啉-6-基氧基)-丁-2-烯基]-胺的2ml CH2Cl2溶液中加入3滴Huenig堿和527mg(0.25mmol)4-氯苯磺酰氯。將溶液在室溫下攪拌2小時，濃縮，然后通過硅膠柱色譜(CH2Cl2/MeOH 19∶1)純化得到70mg(78％)黃色油狀的烯丙基-{4-[1-(4-氯-苯磺?；?-1，2，3，4-四氫-喹啉-6-基氧基]-丁-2-烯基}-甲基-胺，MS447(MH+，1Cl)。
3.7按照與實施例3.6類似的方法，將烯丙基-甲基-[6-(1，2，3，4-四氫-喹啉-6-基氧基)-己基]-胺和4-氯苯磺酰氯轉化成淺黃色油狀的烯丙基-{5-[1-(4-氯-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氫-喹啉-6-基氧基]-戊基}-甲基-胺(70％)，MS462(M，1Cl)。
3.8向60.4mg(0.2mmol)烯丙基-甲基-[6-(1，2，3，4-四氫-喹啉-6-基氧基)-己基]-胺的2ml CH2Cl2溶液中加入1滴Huenig堿和57mg(0.3mmol)4-氯苯基氯甲酸酯的1ml CH2Cl2溶液。將溶液在室溫下攪拌30分鐘并濃縮，將殘余物溶于乙醚和飽和的NaHCO3水溶液。將無機相用乙醚萃取，將合并的有機相用水洗滌然后用硫酸鈉干燥。用CH2Cl2/MeOH 19∶1進行硅膠柱色譜得到46mg(50％)無色油狀的6-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸4-氯-苯酯，MS457(MH+，1Cl)。
3.9向70mg(0.25mmol)二乙基-[4-(1，2，3，4-四氫-喹啉-6-基氧基)-丁基]-胺的1.4ml DMF溶液中加入87μl(0.5mmol)Huenig堿和54μl(0.38mmol)氯甲酸芐酯。將溶液在室溫下攪拌過夜，濃縮，然后將殘余物溶于乙醚和0.1MNaOH。將無機相用乙醚萃取，將合并的有機相用水洗滌然后用硫酸鈉干燥。用CH2Cl2MeOH 5∶1進行硅膠柱色譜得到40mg(38％)淺黃色油狀的6-(4-二乙基氨基-丁氧基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸芐酯，MS411(MH+)。
3.10按照與實施例3.9類似的方法，將二乙基-[4-(1，2，3，4-四氫-喹啉-6-基氧基)-丁基]-胺和4-氯苯基氯甲酸酯轉化成無色油狀的6-(4-二乙基氨基-丁氧基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸4-氯-苯酯，MS431(MH+，1Cl)。
3.11按照與實施例3.9類似的方法，將二乙基-[4-(1，2，3，4-四氫-喹啉-6-基氧基)-丁基]-胺和氯甲酸己酯轉化成無色油狀的6-(4-二乙基氨基-丁氧基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸己酯，MS405(MH+)。
3.12按照與實施例3.9類似的方法，將二乙基-[4-(1，2，3，4-四氫-喹啉-6-基氧基)-丁基]-胺和4-溴苯基氯甲酸酯轉化成無色油狀的6-(4-二乙基氨基-丁氧基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸4-溴-苯酯，MS475(MH+，1Br)。
3.13按照與實施例3.9類似的方法，將二乙基-[4-(1，2，3，4-四氫-喹啉-6-基氧基)-丁基]-胺和4-氟苯基氯甲酸酯轉化成無色油狀的6-(4-二乙基氨基-丁氧基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸4-氟-苯酯，MS415(MH+)。
3.14按照與實施例3.9類似的方法，將烯丙基-甲基-[4-(1，2，3，4-四氫-喹啉-6-基氧基)-丁-2-烯基]-胺和氯甲酸乙酯轉化成褐色油狀的6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁-2-烯氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯，MS345(MH+)。
實施例44.1向1.0g(4mmol)6-羥基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸叔丁酯的2.5ml吡啶溶液中在0℃下加入0.72ml(43.6mmol)三氟甲磺酸酐并將混合物在室溫下攪拌過夜。加入水和Et2O并將無機相用Et2O萃取。將合并的有機相用2MHCl和水洗滌然后用硫酸鈉干燥。用己烷進行硅膠柱色譜得到850mg(56％)黃色固體狀的6-三氟甲磺酰氧基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸叔丁酯，MS381(M)。
4.2向850mg(2.2mmol)6-三氟甲磺酰氧基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸叔丁酯的5ml哌啶溶液中加入128.0mg(0.1mmol)四(三苯基膦)鈀，隨后加入21.0mg(0.1mmol)碘化銅。將溶液蒸發(fā)并用氬氣沖洗，然后在80℃下在45分鐘內(nèi)加入210μl(2.2mmol)4-戊炔醇。補加0.2ml(2.1mmol)4-戊炔醇并將溶液攪拌2小時。將混合物加入到冰水中，用2M HCl酸化然后用乙醚萃取。將合并的有機相用水洗滌然后用硫酸鈉干燥。通過柱色譜(CH2Cl2/MeOH 30∶1)純化得到650mg(92％)淺棕色油狀的6-(5-羥基-戊-1-炔基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸叔丁酯，MS316(MH+)。
4.3在10％Pd/C存在下，將850mg(2.7mmol)6-(5-羥基-戊-1-炔基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸叔丁酯的30ml乙醇溶液氫化過夜。通過柱色譜純化得到450mg(68％)黃色油狀的6-(5-羥基-戊基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸叔丁酯，MS319(M)。
4.4向450mg(1.43mmol)6-(5-羥基-戊基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸叔丁酯的15ml CH2Cl2溶液中在0℃下加入0.15ml(1.9mmol)甲磺酰氯和0.63ml(4.5mmol)三乙胺。將溶液在室溫下攪拌2小時，用CH2Cl2稀釋然后加入1M HCl。將無機層用CH2Cl2萃取，將合并的有機相用水洗滌然后用硫酸鈉干燥。通過柱色譜(CH2Cl2/MeOH 30∶1)純化得到560mg(98％)黃色油狀的6-(5-甲磺酰氧基-戊基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸叔丁酯，MS397(M)。
4.5向560mg(1.4mmol)6-(5-甲磺酰氧基-戊基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸叔丁酯的5ml DMF溶液中加入2.5ml(26.0mmol)N-烯丙基甲基胺。將溶液在70℃下攪拌2小時，濃縮，然后溶于水和CH2Cl2。加入2M NaOH并將無機相用CH2Cl2萃取。將有機相用水洗滌然后用硫酸鈉干燥。通過柱色譜(CH2Cl2/MeOH 20∶1)純化得到470mg(89％)黃色油狀的6-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸叔丁酯，MS373(MH+)。
4.6按照與實施例3.1類似的方法，將6-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸叔丁酯用TFA處理得到黃色油狀的烯丙基-甲基-[5-(1，2，3，4-四氫-喹啉-6-基)-戊基]-胺，MS272(M)。
4.7按照與實施例3.6類似的方法，將烯丙基-甲基-[5-(1，2，3，4-四氫-喹啉-6-基)-戊基]-胺與4-氯苯磺酰氯反應得到淺黃色油狀的烯丙基-{5-[1-(4-氯-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氫-喹啉-6-基]-戊基}-甲基-胺，MS447(M+，1Cl)；4.8按照與實施例3.6類似的方法，將烯丙基-甲基-[5-(1，2，3，4-四氫-喹啉-6-基)-戊基]-胺用4-溴苯磺酰氯處理得到淺棕色油狀的烯丙基-{5-[1-(4-溴-苯磺?；?-1，2，3，4-四氫-喹啉-6-基]-戊基}-甲基-胺，MS491(MH+，1Br)。
實施例55.1按照與Gordon W.Gribble，Joseph H.Hoffmann Synthesis 1977，859-860所述的方法相類似的方法進行如下反應。向預先冷卻的22.3g(0.1mol)5-芐氧基吲哚的270ml乙酸溶液中加入19g(0.3mol)NaCNBH3。將溶液在室溫下攪拌2小時，將體積減至三分之一并將其倒入300ml水中。在冷卻下加入KOH并將溶液用乙醚萃取。將合并的有機相用水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)得到20.1g(89％)無色油狀的5-芐氧基-2，3-二氫-1H-吲哚，MS225(M)。
5.2將20g(89mmol)5-芐氧基-2，3-二氫-1H-吲哚的250ml CH2Cl2溶液用20g(91.6mmol)二-碳酸二叔丁酯在0℃下處理1小時，然后在室溫下處理1小時。將混合物濃縮，然后用乙醚和0.5M HCl萃取。將有機相用水洗滌然后用硫酸鈉干燥。將粗產(chǎn)物用己烷研制得到23g(71％)無色固體狀的5-芐氧基-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯，MS325(M)。
5.3將23g(68.6mmol)5-芐氧基-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯的250ml甲醇溶液用2.5g 10％Pd/C氫化2小時。將懸浮液過濾，將濾液濃縮，然后通過硅膠柱色譜(MeOH/EtOAc 1∶1)純化得到14.4g(90％)無色固體狀的5-羥基-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯，MS235(M)。
5.4將514mg(2.3mmol)5-羥基-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯的12ml DMF溶液用830mg(6mmol)粉末狀的K2CO3和1070mg(5mmol)1，4-二溴丁烯處理。將懸浮液在50℃下攪拌3小時，冷卻至室溫然后用乙醚和水稀釋。將水相用乙醚萃取，將有機相用水洗滌然后用硫酸鈉干燥。用己烷/EtOAc9∶1進行硅膠柱色譜得到270mg(31％)無色固體狀的5-(4-溴-丁-2-烯氧基)-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯，MS368(MH+，1Br)。
5.5將214mg(0.6mmol)5-(4-溴-丁-2-烯氧基)-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯的3ml DMF溶液用213mg(3mmol)N-烯丙基甲基胺在50℃下處理0.5小時。將混合物用乙醚和水萃取。將有機相用水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)得到180mg(83％)黃色油狀的5-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁-2-烯氧基]-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯，MS359(MH+)。
實施例66.1將2.23g(10mmol)5-芐氧基吲哚在25ml乙酸和25ml甲醇中的溶液用500mg 10％Pd/C氫化得到2g粗品2，3-二氫-1H-吲哚-5-醇。
6.2向0.7g(5mmol)2，3-二氫-1H-吲哚-5-醇的10ml THF溶液中在0℃下加入1.7ml(10mmol)N，N-二異丙基乙基胺和0.5ml(3.6mmol)4-氯苯基-氯甲酸酯。將溶液在室溫下攪拌1小時并真空濃縮。將殘余物重新溶于乙醚/1MHCl，將無機相用乙醚萃取，將合并的有機相用水洗滌然后用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)得到420mg(29％)無色固體狀的5-羥基-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸4-氯-苯酯，MS289(M，1Cl)。
6.3將290mg(1mmol)5-羥基-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸4-氯-苯酯的5ml丙酮溶液用320mg(3mmol)K2CO3(粉末狀的)和0.23ml(2mmol)1，4-二溴丁烷處理。將懸浮液在50℃下攪拌4小時，冷卻至室溫，然后用乙醚和水稀釋。將水相用乙醚萃取，將有機相用水洗滌然后用硫酸鈉干燥。用己烷/EtOAc9∶1進行硅膠柱色譜得到210mg(49％)無色固體狀的5-(4-溴-丁氧基)-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸4-氯-苯酯，MS423(M，1Br，1Cl)。
6.4將106mg(0.25mmol)5-(4-溴-丁氧基)-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸4-氯-苯酯的2ml DMF溶液用71mg(1mmol)N-烯丙基甲基胺在50℃下處理2小時。將混合物濃縮，然后通過硅膠柱色譜(CH2Cl2/MeOH 19∶1)純化得到68mg(66％)無色固體狀的5-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸4-氯-苯酯，MS415(M+，1Cl)。
實施例77.1將9.41g(40mmol)5-羥基-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯的90ml丙酮溶液用16.6g(6mmol)K2CO3(粉末狀的)和17.3g(5mmol)1，4-二溴丁烷處理。將懸浮液在50℃下攪拌4小時，冷卻至室溫，過濾并濃縮。用CH2Cl2進行硅膠柱色譜得到8.8g(60％)無色固體狀的5-(4-溴-丁氧基)-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯，MS370(MH+，1Br)。
7.2將8.8g(24mmol)5-(4-溴-丁氧基)-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯的10mlDMF溶液用7.11g(100mmol)N-烯丙基甲基胺在50℃下處理4小時。將溶液真空濃縮并將殘余物重新溶于乙醚和水。加入2M NaOH然后將無機相用乙醚萃取。將合并的有機相用水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。用CH2Cl2/MeOH 19∶1至9∶1進行柱色譜得到7.4g(85％)無色油狀的5-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯，MS361(MH+)。
7.3按照與實施例7.2類似的方法，將5-(4-溴-丁氧基)-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯和甲氧基乙基-乙基胺轉化成無色油狀的5-{4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-丁氧基}-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯，MS379(MH+)。
7.4按照與實施例7.2類似的方法，將5-(4-溴-丁氧基)-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯和乙基氨基乙醇轉化成黃色油狀的5-{4-[乙基-(2-羥基-乙基)-氨基]-丁氧基}-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯，MS379(MH+)。
7.5向7.3g(20.2mmol)5-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯的15ml CH2Cl2溶液中在0℃下加入10ml三氟乙酸。將混合物回流攪拌3小時然后真空濃縮。加入水和2M NaOH并將無機相用乙醚萃取。將合并的有機相用水洗滌然后用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)得到5.2g(98％)橙色油狀的烯丙基-[4-(2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氧基)-丁基]-甲基-胺，MS261(MH+)。
7.6按照與實施例7.5類似的方法，將5-{4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-丁氧基}-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯轉化成淺棕色油狀的[4-(2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氧基)-丁基]-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺，MS279(MH+)。
7.7按照與實施例7.5類似的方法，將5-{4-[乙基-(2-羥基-乙基)-氨基]-丁氧基}-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯轉化成淺黃色油狀的2-{[4-(2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氧基)-丁基]-乙基-氨基}-乙醇，MS279(MH+)。
7.8將220mg(0.8mmol)[4-(2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氧基)-丁基]-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺的0.5ml二噁烷溶液用186mg(0.9mmol)氯-硫代甲酸(4-氯-苯基)酯的0.5ml二噁烷溶液在0℃下處理。將溶液在室溫下攪拌3小時，用水和乙醚稀釋，然后加入飽和的NaHCO3水溶液。將無機層用乙醚萃取，用水洗滌然后用硫酸鈉干燥。用CH2Cl2/MeOH 19∶1進行柱色譜得到230mg(64％)黃色粘稠油狀的5-{4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-丁氧基}-2，3-二氫-吲哚-1-硫代甲酸O-(4-氯-苯基)酯，MS449(MH+，1Cl)。
7.9按照與實施例7.8類似的方法，將2-{[4-(2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氧基)-丁基]-乙基-氨基}-乙醇和氯-硫代甲酸(4-氯-苯基)酯轉化成黃色粘稠油狀的5-{4-[乙基-(2-羥基-乙基)-氨基]-丁氧基}-2，3-二氫-吲哚-1-硫代甲酸O-(4-氯-苯基)酯，MS449(MH+，1Cl)。
7.10按照與實施例7.8類似的方法，將烯丙基-[4-(2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氧基)-丁基]-甲基-胺和氯-硫代甲酸(4-氯-苯基)酯轉化成淺灰色蠟狀固體狀的5-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-2，3-二氫-吲哚-1-硫代甲酸O-(4-氯-苯基)酯，MS431(MH+，1Cl)。
7.11按照與實施例7.8類似的方法，將烯丙基-[4-(2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氧基)-丁基]-甲基-胺和氯-硫代甲酸(4-氯-苯基)酯轉化成淺黃色粘稠油狀的5-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-2，3-二氫-吲哚-1-硫代甲酸O-(4-氟-苯基)酯，MS415(MH+)。
實施例88.1將4g(20mmol)5-溴-二氫吲哚的50ml CH2Cl2溶液用4.4g(20mmol)二碳酸叔丁酯在室溫下處理過夜。將反應混合物真空濃縮，然后用己烷研制得到5.3g(89％)無色固體狀的5-溴-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯，MS297(M，1Br)。
8.2向3.73g(12.5mmol)5-溴-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯的25ml哌啶溶液中加入722mg(0.63mmol)四-(三苯基膦)-鈀和120mg(0.625mmol)CuI。將溶液用氬氣凈化并在45分鐘內(nèi)將其加熱至80℃，在該段時間內(nèi)加入0.9ml(9.4mmol)4-戊炔醇。補加0.9ml(9.4mmol)4-戊炔醇并將混合物攪拌2小時，將其倒入冰水中并加入2M HCl。將無機相用乙醚萃取，將合并的有機相用水洗滌然后用硫酸鈉干燥。通過硅膠柱色譜(己烷/EtOAc 4∶1至2∶1)純化得到3.0g(79％)淺褐色固體狀的5-(5-羥基-戊-1-炔基)-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯，MS302(MH+)。(還可以參見Stara，Irena G.；Stary，Ivo；Kollarovic，Adrian；Teply，F(xiàn)ilip；Saman，David；Fiedler，Pavel。鹵代苯與炔烴的偶聯(lián)反應。苯基乙炔和對稱的或不對稱的1，2-二苯基乙炔的合成。Collect.Czech.Chem.Commun.(1999)，64(4)，649-672)。
8.3將2.8g(9.3mmol)5-(5-羥基-戊-1-炔基)-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯的60ml MeOH溶液用10％Pd/C進行氫化得到2.8g(定量的)無色粘稠油狀的5-(5-羥基-戊基)-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯，MS305(M)。
8.4向2.75g(9mmol)5-(5-羥基-戊基)-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯的100ml CH2Cl2溶液中在0℃下加入0.87ml(11mmol)甲磺酰氯和3.8ml(27mmol)三乙胺。將溶液真空濃縮得到黃色粘稠油狀的粗品5-(5-甲磺酰氧基-戊基)-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯，MS384(MH+)。將粗產(chǎn)物溶于5mlDMF和5ml(50mmol)N-烯丙基甲基胺。將混合物在80℃下加熱3小時并濃縮，將殘余物溶于水和乙醚，加入2M NaOH，然后將無機相用乙醚萃取。將合并的有機相用水洗滌然后用硫酸鈉干燥。用CH2Cl2∶MeOH 9∶1進行硅膠柱色譜得到2.5g(72％)無色液體狀的5-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊基]-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯，MS359(MH+)。
8.5將2.45g(6.8mmol)5-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊基]-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯的5ml CH2Cl2溶液用4ml TFA在0℃下處理。將溶液在室溫下攪拌0.5小時然后在40℃下攪拌1小時。將溶液濃縮，將殘余物溶于乙醚和水。加入2M NaOH并將無機相用乙醚萃取。將合并的有機相用水洗滌，然后用硫酸鈉干燥得到1.65g(94％)淺褐色油狀的烯丙基-[5-(2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-戊基]-甲基-胺，MS259(MH+)。
8.6向130mg(0.5mmol)烯丙基-[5-(2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-戊基]-甲基-胺的2ml CH2Cl2溶液中加入0.34ml(2mmol)Huenig堿，然后加入0.28ml(2mmol)4-氯苯基氯甲酸酯。將溶液在室溫下攪拌30分鐘，濃縮，然后溶于0.1M NaOH和乙醚。將無機相用乙醚萃取。將合并的有機相用水洗滌然后用硫酸鈉干燥。用CH2Cl2/MeOH 9∶1進行硅膠柱色譜得到160mg(77％)淺黃色油狀的5-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊基]-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸4-氯-苯酯，MS413(MH+，1Cl)。
8.7將130mg(0.5mmol)烯丙基-[5-(2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-戊基]-甲基-胺的0.5ml二噁烷溶液用0.072ml(0.5mmol)氯硫代甲酸O-(4-氯苯基)-酯在15℃下處理。將混合物攪拌15分鐘，濃縮，然后通過硅膠柱色譜(CH2Cl2/MeOH 99∶1至97∶3的梯度)純化得到92mg無色油狀的5-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊基]-2，3-二氫-吲哚-1-硫代甲酸O-(4-氯-苯基)酯。通過用乙酸的CH2Cl2溶液進行處理制得相應的乙酸鹽，從而得到101mg淺褐色粘稠油狀的5-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊基]-2，3-二氫-吲哚-1-硫代甲酸O-(4-氯-苯基)酯·乙酸，MS429(MH+，1Cl)。
實施例9將0.153mmol相應胺的0.35ml干燥二噁烷溶液用0.23mmol相應的異氰酸酯的0.54ml干燥二噁烷溶液處理。將溶液在室溫下放置過夜。將形成的反應混合物用0.15ml甲酸處理并通過制備型HPLC[RP-18，乙腈(0.1％HCOOH)/水(0.1％HCOOH)，10％至95％乙腈]純化。蒸發(fā)后得到氨基甲酸鹽形式的化合物。

實施例10將0.153mmol相應胺的0.35ml干燥二噁烷溶液用(0.46mmol；3當量)Huenig堿和0.2mmol相應的氯甲酸酯的0.54ml干燥二噁烷溶液處理。將溶液在室溫下放置過夜，然后將形成的反應混合物用0.15ml甲酸處理并通過制備型HPLC[RP-18，乙腈(0.1％HCOOH)/水(0.1％HCOOH)，10％至95％乙腈]純化。蒸發(fā)后得到氨基鹽酸鹽和甲酸鹽的混合物形式的化合物。

實施例11將0.133mmol相應胺的0.5ml干燥DMF溶液依次用0.17mmol(1.3當量)相應的酸、0.266mmol(2當量)Huenig堿、0.266mmol(2當量)N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)以及催化量的羥基苯并三唑(HOBt)(約0.02mmol)進行處理。將溶液在室溫下放置過夜。將形成的反應混合物用0.15ml甲酸處理并通過制備型HPLC[RP-18，乙腈(0.1％HCOOH)/水(0.1％HCOOH)，10％至95％乙腈]純化。蒸發(fā)后得到氨基鹽酸鹽和甲酸鹽的混合物形式的化合物。

實施例12將0.133mmol相應胺的溶液用0.17mmol(1.3當量)相應的異硫氰酸酯的0.35ml干燥二噁烷溶液處理。將溶液在室溫下放置過夜，然后用0.15ml甲酸處理并通過制備型HPLC[RP-18，乙腈(0.1％HCOOH)/水(0.1％HCOOH)，10％至95％乙腈]純化。蒸發(fā)相應的餾分后得到氨基甲酸鹽形式的化合物。
實施例13將0.14mmol相應胺的0.5ml干燥二噁烷溶液用0.14mmol相應的氯硫代甲酸酯的0.35ml干燥二噁烷溶液處理。將溶液在室溫下放置過夜，然后用0.15ml甲酸處理并通過制備型HPLC[RP-18，乙腈(0.1％HCOOH)/水(0.1％HCOOH)，10％至95％乙腈]純化。蒸發(fā)相應的餾分后得到氨基鹽酸鹽和甲酸鹽的混合物形式的化合物。
實施例14將0.135mmol相應胺的0.75ml干燥二噁烷溶液用5當量的三乙胺處理，隨后用0.175mmol(1.3當量)相應的氨磺酰氯的0.25ml干燥二噁烷溶液處理。將懸浮液在室溫下放置過夜，然后用0.15ml甲酸處理并通過制備型HPLC[RP-18，乙腈(0.1％HCOOH)/水(0.1％HCOOH)，10％至95％乙腈]純化。蒸發(fā)相應的餾分后得到氨基鹽酸鹽和甲酸鹽的混合物形式的化合物。
實施例15按照如下方法制備氨磺酰氯。將3當量相應的胺溶于CH2Cl2(1ml/mmol)并置于冰浴中。緩慢加入氯磺酸(1當量)的CH2Cl2溶液(0.5ml/mmol)(30分鐘內(nèi))。將反應混合物在0℃下繼續(xù)攪拌30分鐘。然后除去冰浴并在室溫下繼續(xù)攪拌1小時。通過過濾收集沉淀物并在高真空下干燥。將該鹽在甲苯(1ml/mmol胺)中形成懸浮液并加入PCl5(1當量)。將混合物在75℃下攪拌2小時，冷卻至室溫并過濾。將固體殘余物用甲苯洗滌。將濾液蒸發(fā)并在高真空下干燥。形成的粗品氨磺酰氯不經(jīng)進一步純化即可用于下一步驟。從相應的胺制備下面的氨磺酰氯苯基氨磺酰氯、2，4-二氟-苯基氨磺酰氯、2，5-二氟-苯基氨磺酰氯、3，4-二氟-苯基氨磺酰氨、3-氟-苯基-氨磺酰氯、4-氟-苯基氨磺酰氯、4-氯-苯基氨磺酰氯、4-溴-苯基氨磺酰氯、4-甲基-苯基氨磺酰氯、4-三氟甲基-苯基氨磺酰氯、4-氰基-苯基氨磺酰氯、4-甲氧基-苯基氨磺酰氯、丁基氨磺酰氯。
實施例1616.1向33.3g(0.3mol)3-氟苯胺的160ml CH2Cl2溶液中加入450ml 0.7MNaHCO3水溶液。在20分鐘內(nèi)將形成的混合物用滴加的34.6ml(0.41mol)氯甲酸甲酯處理。攪拌過夜后分層，將有機層用飽和的NaCl水溶液洗滌并用MgSO4干燥。蒸除約60％的溶劑后，加入600ml己烷，由此沉淀出無色固體狀的(3-氟-苯基)-氨基甲酸甲酯，濾出該固體并真空干燥(41g(81％))。
將該固體溶于600ml乙腈，隨后用50g(0.28mmol)N-溴琥珀酰亞胺和2.13ml(0.024mol)三氟甲磺酸處理。在室溫下攪拌12小時后，蒸除約50％的溶劑，將形成的混合物用1000ml EtOAc洗滌，然后用飽和的NaHCO3水溶液和飽和的NaCl水溶液洗滌。將合并的有機層用MgSO4干燥，蒸除溶劑，將殘余物進行硅膠柱色譜(己烷/EtOAc 8∶1、然后是2∶1)得到39g(64％)無色固體狀的(4-溴-3-氟-苯基)-氨基甲酸甲酯。將固體溶于390ml乙腈，隨后在0℃下用39g(0.172mol)N-碘琥珀酰亞胺和1.4ml(0.016mol)三氟甲磺酸處理并在室溫下攪拌10小時。將反應混合物冷卻至0℃，沉淀出無色結晶狀的(4-溴-5-氟-2-碘-苯基)-氨基甲酸甲酯，濾出該結晶并干燥(26.7g，44％)。將濾液用600ml己烷稀釋，隨后用飽和的NaHCO3水溶液和0.5M NaS2O3水溶液洗滌，將有機層用MgSO4干燥，蒸除溶劑，將殘余物用乙腈重結晶得到另外的6.3g(12％)(4-溴-5-氟-2-碘-苯基)-氨基甲酸甲酯(總量33g，56％)，MS373(M，1Br)。
16.2將70mg(0.1mmol)Pd(PPh3)2Cl2和27mg(0.142mmol)CuI的混合物在三乙胺中在氬氣下回流20分鐘，冷卻至0℃，用7g(0.019mmol)(4-溴-5-氟-2-碘-苯基)-氨基甲酸甲酯處理，在室溫下攪拌10分鐘，用2.95g(0.021mmol)乙炔基三甲基硅烷處理并在室溫下攪拌1小時。加入2M HCl溶液和冰，然后將混合物用EtOAc萃取三次。將合并的有機層隨后用H2O和飽和的NaCl水溶液洗滌，用MgSO4干燥并蒸除溶劑。將得到的粗產(chǎn)物溶于50ml叔丁醇并用3.2g(0.023mol)KOH處理，然后將形成的混合物回流1.5小時。蒸除溶劑，將殘余物在冰水和Et2O之間進行分配。將有機層用水洗滌并用MgSO4干燥。蒸除溶劑并用己烷/EtOAc 9∶1進行硅膠柱色譜得到3.2g(80％)5-溴-6-氟-1H-吲哚，MS213(M，1Br)。
16.3向2.1g(9.81mmol)5-溴-6-氟-吲哚的35ml DMF溶液中加入1.54g(13.76mmol)KOtBu和3.0g(13.76mmol)碳酸二叔丁酯，然后將溶液在室溫下攪拌1小時并在60℃下攪拌30分鐘。將混合物倒入水中，用2M HCl溶液酸化并用Et2O萃取。將有機層用MgSO4干燥，蒸發(fā)溶劑然后用己烷/EtOAc 49∶1進行硅膠色譜得到2.6g(84％)無色液體狀的5-溴-6-氟-吲哚-1-甲酸叔丁酯，MS313(M，1Br)。
16.4將3.04g(9.67mmol)5-溴-6-氟-吲哚-1-甲酸叔丁酯、670mg(0.58mmol)Pd(PPh3)4和111mg(0.58mmol)CuI的混合物在25ml哌啶中加熱至60℃，用1.61ml(1.80mmol)4-戊炔-1-醇處理并在80℃下攪拌2小時。冷卻至室溫后，將混合物倒入水中，用2M HCl溶液酸化并用EtOAc萃取。將合并的有機層用MgSO4干燥，蒸發(fā)溶劑然后用CH2Cl2進行硅膠色譜得到2.6g(85％)粘稠橙色油狀的6-氟-5-(5-羥基-戊-1-炔基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯，MS318(MH+)。
16.5將950mg(0.3mmol)6-氟-5-(5-羥基-戊-1-炔基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯的20ml EtOH溶液用2ml飽和的NaOH水溶液處理并在60℃下攪拌2小時。蒸除75％的溶劑，將形成的混合物倒入5ml水中，用2M HCl酸化并用EtOAc萃取。將合并的有機層用MgSO4干燥，蒸除溶劑然后用CH2Cl2進行硅膠色譜得到550mg(84％)粘稠淺黃色油狀的5-(6-氟-1H-吲哚-5-基)-戊-4-炔-1-醇，MS218(M)。
16.6將109mg(0.5mmol)5-(6-氟-1H-吲哚-5-基)-戊-4-炔-1-醇的3mlAcOH/TFA 2∶1溶液冷卻至0℃，用NaCNBH3處理并在室溫下攪拌1小時。將混合物倒入冰水中，通過加入2M NaOH使其呈強堿性，然后用EtOAc萃取。將合并的有機層用MgSO4干燥，蒸除溶劑然后用CH2Cl2/MeOH 49∶1進行硅膠色譜得到80mg(73％)無色油狀的5-(6-氟-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-戊-4-炔-1-醇，MS220(MH+)。
16.7將99mg(0.45mmol)5-(6-氟-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-戊-4-炔-1-醇和0.155ml(0.90mmol)N-乙基二異丙基胺的2ml CH2Cl2溶液用0.125ml(0.90mmol)4-氯苯基氯甲酸酯處理并在室溫下攪拌1小時。將混合物倒入水中并用EtOAc萃取，將合并的有機層用MgSO4干燥。蒸除溶劑然后用CH2Cl2/MeOH 49∶1進行硅膠色譜得到125mg(74％)粘稠淺黃色油狀的6-氟-5-(5-羥基-戊-1-炔基)-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸4-氯-苯酯，MS374(MH+，1Cl)。
16.8按照與實施例16.7類似的方法，從5-(6-氟-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-戊-4-炔-1-醇和甲苯-4-磺酰氯得到5-[6-氟-1-(甲苯-4-磺?；?-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔-1-醇，MS374(MH+，1Cl)。
16.9將120mg(0.321mmol)6-氟-5-(5-羥基-戊-1-炔基-)-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸4-氯-苯酯和0.164ml(0.96mmol)N-乙基二異丙基胺的2ml CH2Cl2溶液用0.03ml(0.385mmol)甲磺酰氯處理并在室溫下攪拌1小時。將混合物倒入Et2O中并用0.5M HCl洗滌。將有機層用MgSO4干燥，蒸除溶劑然后用CH2Cl2進行硅膠色譜得到91mg(61％)無色油狀的6-氟-5-(5-甲磺酰氧基-戊-1-炔基)-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸4-氯-苯酯，MS452(MH+，1Cl)。
16.10將30mg(0.066mmol)6-氟-5-(5-甲磺?；趸?戊-1-炔基)-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸4-氯-苯酯和0.1ml(0.10mmol)N-甲基烯丙基胺的0.5ml DMF溶液在80℃下攪拌2小時。將混合物倒入0.5M NaOH水溶液中并用EtOAc萃取。將合并的有機層用MgSO4干燥，蒸除溶劑然后用EtOAc/MeOH/Net310∶1∶0.1進行硅膠色譜得到19mg(67％)淺褐色油狀的5-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊-1-炔基]-6-氟-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸4-氯-苯酯，MS427(MH+，1Cl)。
16.11按照與實施例16.10類似的方法，將6-氟-5-(5-甲磺酰氧基-戊-1-炔基)-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸4-氯-苯酯和2-(甲基氨基)乙醇轉化成無色油狀的6-氟-5-{5-[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基]-戊-1-炔基}-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸4-氯-苯酯，MS430(M，1Cl)。
16.12按照與實施例16.11類似的方法，將6-氟-5-(5-甲磺酰氧基-戊-1-炔基)-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸4-氯-苯酯和2-(乙基氨基)乙醇轉化成無色油狀的5-{5-[乙基-(2-羥基-乙基)-氨基]-戊-1-炔基}-6-氟-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸4-氯-苯酯，MS445(MH+，1Cl)。
16.13將50mg(0.141mmol)5-[6-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔-1-醇和0.072ml(0.42mmol)二異丙基乙基胺的2ml CH2Cl2溶液在0℃下用0.033ml(0.42mmol)甲磺酰氯處理并在室溫下攪拌1小時。加入0.1M HCl溶液并用Et2O萃取，將有機層用MgSO4干燥，蒸除溶劑得到60mg褐色油狀的甲磺酸5-[6-氟-1-(甲苯-4-磺?；?-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔酯，將12mg該褐色油狀物溶于0.5ml DMF，用0.043ml(0.053mmol)2-(甲基氨基)乙醇處理并在80℃下攪拌2小時。蒸除溶劑和過量的2-(甲基氨基)乙醇然后用EtOAc/MeOH/Net310∶1∶0.1進行硅膠色譜得到10mg(82％)淺黃色油狀的2-({5-[6-氟-1-(甲苯-4-磺?；?-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔基}-甲基-氨基)-乙醇，MS431(MH+)。
16.14按照與實施例16.13類似的方法，將5-[6-氟-1-(甲苯-4-磺?；?-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔-1-醇和2-(乙基氨基)乙醇(代替2-(甲基氨基)乙醇)轉化成淺黃色油狀的2-(乙基-{5-[6-氟-1-(甲苯-4-磺?；?-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔基}-氨基)-乙醇，MS445(MH+)。
實施例1717.1在常壓下將5mg(0.013mmol)5-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊-1-炔基]-6-氟-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸4-氯-苯酯的0.5ml AcOH溶液在5mg 10％Pd/C存在下氫解12小時，然后過濾，蒸除AcOH，將殘余物在Et2O和0.5MNaOH之間進行分配，將有機層用Na2SO4干燥，蒸除溶劑然后用EtOAc/MeOH/Net310∶1∶0.1進行硅膠色譜得到3mg(64％)黃色油狀的6-氟-5-[5-(甲基-丙基-氨基)-戊基]-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸苯酯，MS399(MH+)。
17.2按照與實施例17.1類似的方法，將2-({5-[6-氟-1-(甲苯-4-磺?；?-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔基}-甲基-氨基)-乙醇氫解得到2-({5-[6-氟-1-(甲苯-4-磺?；?-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基]-戊基}-甲基-氨基)-乙醇，MS435(MH+)。
實施例A按照常規(guī)方式生產(chǎn)含有如下成分的片劑成分 每片式I的化合物 10.0-100.0mg乳糖 125.0mg玉米淀粉 75.0mg滑石 4.0mg硬脂酸鎂 1.0mg實施例B按照常規(guī)方式生產(chǎn)含有如下成分的膠囊。
成分 每粒膠囊式I的化合物 25.0mg乳糖 150.0mg玉米淀粉 20.0mg滑石 5.0mg實施例C注射溶液可以具有如下組成式I的化合物 3.0mg明膠 150.0mg苯酚 4.7mg用于注射溶液的水 加至1.0ml
權利要求
1.式(I)化合物及其可藥用鹽和/或可藥用酯 其中U 是O或孤對電子，V 是a)O、S、NR1或CH2且L是低級亞烷基或低級亞鏈烯基，b)-CH＝CH-或-C≡C-且L是低級亞烷基或單鍵，W 是CO、COO、CONR2、CSO、CSNR2、SO2或SO2NR2，X 是氫或一個或多個任選存在的鹵素和/或低級烷基取代基，m 是1或2，n 是0至7，A1是氫、低級鏈烯基或未取代的或被羥基、低級烷氧基或低級烷硫基取代的低級烷基，A2是環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級烷基、低級鏈烯基、低級鏈炔基或未取代的或被羥基、低級烷氧基或低級烷硫基取代的低級烷基，A3和A4彼此獨立地是氫或低級烷基，或者A1和A2或A1和A3彼此連接成環(huán)，并且-A1-A2-或-A1-A3-是未取代的或被R3取代的低級亞烷基或低級亞鏈烯基，其中-A1-A2-或-A1-A3-的一個-CH2-基團可以任選地被NR4、S或O取代，A5是環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級烷基、雜環(huán)烷基-低級烷基、芳基、芳基-低級烷基、雜芳基、雜芳基-低級烷基、未取代的或被羥基或低級烷氧基取代的低級烷基、未取代的或被羥基取代的鏈烯基或未取代的或被羥基取代的二烯基，R3是羥基、低級烷氧基、低級烷硫基、N(R5，R6)或未取代的或被羥基取代的低級烷基，R1、R2、R4、R5和R6彼此獨立地是氫或低級烷基。
2.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中U是孤對電子。
3.根據(jù)權利要求1至2中的任何一項所述的化合物，其中V是O或CH2且L是低級亞烷基或低級亞鏈烯基。
4.根據(jù)權利要求1至2中的任何一項所述的化合物，其中V是-C≡C-且L是低級亞烷基或單鍵。
5.根據(jù)權利要求1至4中的任何一項所述的化合物，其中n是0。
6.根據(jù)權利要求1至5中的任何一項所述的化合物，其中A1是低級烷基。
7.根據(jù)權利要求1至6中的任何一項所述的化合物，其中A1是甲基或乙基。
8.根據(jù)權利要求1至7中的任何一項所述的化合物，其中A2是低級鏈烯基或未取代的或被羥基或低級烷氧基取代的低級烷基。
9.根據(jù)權利要求1至8中的任何一項所述的化合物，其中A2是2-丙烯基或2-羥基-乙基。
10.根據(jù)權利要求1至5中的任何一項所述的化合物，其中A1和A2彼此連接成環(huán)，并且-A1-A2是未取代的或被R3取代的低級亞烷基或低級亞鏈烯基，其中-A1-A2-中的一個-CH2-基團可以任選地被NR4、S或O取代，其中R3和R4如權利要求1中所定義。
11.根據(jù)權利要求1至10中的任何一項所述的化合物，其中A3是氫。
12.根據(jù)權利要求1至11中的任何一項所述的化合物，其中A4是氫。
13.根據(jù)權利要求1至12中的任何一項所述的化合物，其中A5是環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級烷基、雜環(huán)烷基-低級烷基、芳基、芳基-低級烷基、雜芳基、雜芳基-低級烷基或未取代的或被羥基或低級烷氧基取代的低級烷基。
14.根據(jù)權利要求1至13中的任何一項所述的化合物，其中A5是苯基或芐基，所述的苯基或芐基可以任選地被1至3個彼此獨立地選自氟和氯的取代基取代，或者其中A5是低級烷基。
15.根據(jù)權利要求1至14中的任何一項所述的化合物，其中A5是苯基、4-氟-苯基、4-氯-苯基、丁基或戊基。
16.根據(jù)權利要求1至15中的任何一項所述的化合物，其中W是COO、CONR2、CSO或CSNR2且R2是氫。
17.根據(jù)權利要求1至16中的任何一項所述的化合物，其中X是氫。
18.根據(jù)權利要求1至16中的任何一項所述的化合物，其中X是氟。
19.根據(jù)權利要求1至18中的任何一項所述的化合物，所述的化合物選自5-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊基]-2，3-二氫-吲哚-1-硫代甲酸O-(4-氯-苯基)酯，5-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-2，3-二氫-吲哚-1-硫代甲酸O-(4-氯-苯基)酯，5-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊基]-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸4-氯-苯酯，6-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁-2-烯氧基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺，5-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-2，3-二氫-吲哚-1-硫代甲酸4-氟-芐基酰胺，及其可藥用鹽和/或可藥用酯。5-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊基]-2，3-二氫-吲哚-1-硫代甲酸4-氯-芐基酰胺，5-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊基]-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺，5-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊基]-2，3-二氫-吲哚-1-硫代甲酸O-(4-氟-苯基)酯，5-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊基]-2，3-二氫-吲哚-1-硫代甲酸(4-氯-苯基)-酰胺，5-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-2，3-二氫-吲哚-1-硫代甲酸(2-甲基-丁基)-酰胺和5-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-2，3-二氫-吲哚-1-硫代甲酸丁基酰胺，及其可藥用鹽和/或可藥用酯。
20.根據(jù)權利要求1至18中的任何一項所述的化合物，所述的化合物選自5-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊-1-炔基]-6-氟-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸4-氯-苯酯，5-{5-[乙基-(2-羥基-乙基)-氨基]-戊-1-炔基}-6-氟-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸4-氯-苯酯，6-氟-5-[5-(甲基-丙基-氨基)-戊基]-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸苯酯，及其可藥用鹽和/或可藥用酯。
21.一種制備權利要求1至20中的任何一項所述的化合物的方法，該方法包括a)將式(II)化合物 與化合物(A1，A2，U)N-C(A3，A4)-L-M反應，其中V是O、S或NR1，M是甲磺酸根、甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根、Cl、Br或I，并且U、A1、A2、A3、A4、A5、L、W、X、m、n和R1如權利要求1中所定義，或者其中HV是甲磺酸根、甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根、Cl、Br或I且M是OH、SH或NHR1，且R1如權利要求1中所定義，或者b)將式(III)化合物 與化合物NHA1，A2反應，其中M是甲磺酸根、甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根、Cl、Br或I且A1、A2、A3、A4、A5、L、V、W、X、m和n如權利要求1中所定義，或者c)將式(IV)化合物 與化合物(A1，A2，U)N-C(A3，A4)-L-C≡CH反應，其中M是Br或F3CO2SO且U、A1、A2、A3、A4、A5、L、W、X和m如權利要求1中所定義，或者d)將式(V)化合物 與化合物(A1，A2，U)N-C(A3，A4)-L-M反應，其中M是甲磺酸根、甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根、Cl、Br或I且A1、A2、A3、A4、A5、W、U、L、X、m和n如權利要求1中所定義，或者e)氫化式(VI)的化合物 其中V是-C≡C-且A1、A2、A3、A4、A5、U、W、L、X、m和n如權利要求1中所定義，并且任選地將權利要求1至20中的任何一項所述的化合物轉化成可藥用鹽，并且任選地將權利要求1至20中的任何一項所述的其中的U是孤對電子的化合物轉化成相應的其中的U是O的化合物。
22.通過權利要求21所述的方法制備的權利要求1至20中的任何一項所述的化合物。
23.含有權利要求1至20中的任何一項所述的化合物和可藥用載體和/或輔劑的藥物組合物。
24.用作治療活性物質的權利要求1至20中的任何一項所述的化合物。
25.用作治療和/或預防與OSC有關之疾病的治療活性物質的權利要求1至20中的任何一項所述的化合物。
26.治療和/或預防與OSC有關的疾病例如高膽固醇血癥、高脂血癥、動脈硬化、血管疾病、霉菌病、寄生蟲感染、膽石癥、腫瘤和/或過度增殖性疾病和/或治療和/或預防葡萄糖耐量障礙和糖尿病的方法，該方法包括向人或動物施用權利要求1至20中的任何一項所述的化合物。
27.權利要求1至20中的任何一項所述的化合物在治療和/或預防與OSC有關之疾病中的用途。
28.權利要求1至20中的任何一項所述的化合物在治療和/或預防高膽固醇血癥、高脂血癥、動脈硬化、血管疾病、霉菌病、寄生蟲感染、膽石癥、腫瘤和/或過度增殖性疾病，和/或治療和/或預防葡萄糖耐量障礙和糖尿病中的用途。
29.權利要求1至20中的任何一項所述的化合物在制備用于治療和/或預防與OSC有關之疾病的藥物中的用途。
30.權利要求1至20中的任何一項所述的化合物在制備用于治療和/或預防高膽固醇血癥、高脂血癥、動脈硬化、血管疾病、霉菌病、寄生蟲感染、膽石癥、腫瘤和/或過度增殖性疾病，和/或用于治療和/或預防葡萄糖耐量障礙和糖尿病的藥物中的用途。
31.基本如上文所述的新化合物、其制備方法以及該化合物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物及其可藥用鹽和/或可藥用酯，其中U、A
文檔編號C07D409/06GK1481366SQ01821012
公開日2004年3月10日 申請日期2001年12月12日 優(yōu)先權日2000年12月21日
發(fā)明者J·埃比, J·艾克曼, A·楚喬洛夫斯基, H·德姆洛, O·莫蘭德, S·瓦爾鮑姆, T·維勒爾, N·潘戴, J 埃比, 仿 , 嫉, 寺, 斬 , 鍬宸蛩夠 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司, 弗 哈夫曼-拉羅切有限公司