專利名稱：作為阿立新受體拮抗劑應(yīng)用的新型苯并氮雜卓及其雜環(huán)衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式(I)的新型苯并氮雜卓及其雜環(huán)衍生物，以及它們作為藥物的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及相關(guān)方面包括該化合物的制備方法，含有一種或多種通式(I)化合物的藥物組合物，及其作為阿立新受體拮抗劑的應(yīng)用。
阿立新(orexins)(次呆小病)包括下丘腦產(chǎn)生的2種神經(jīng)肽阿立新A(OX-A)(一種33氨基酸肽)和阿立新B(OX-B)(一種28氨基酸肽)。發(fā)現(xiàn)阿立新能促進(jìn)老鼠飼料消耗，暗示這些肽作為中樞反饋機(jī)制中介質(zhì)調(diào)節(jié)攝食行為的生理作用(Sakurai T.et al.，Cell 1998，92，573-585)。另一方面，也有提議阿立新能調(diào)節(jié)睡眠和覺醒狀態(tài)，開創(chuàng)可能的新型治療發(fā)作性睡眠病人的方法(Chemelli R.M.et al.，Cell 1999，98，437-451)。已克隆出兩種阿立新受體，且具有哺乳動(dòng)物特征。他們屬于G-蛋白成對(duì)受體總科(Sakurai T.et.al.，Cell 1998，92，573-585)。阿立新-1受體(OX1)對(duì)OX-A有選擇性，阿立新-2受體(OX2)即能結(jié)合OX-A，又能結(jié)合OX-B。
阿立新受體發(fā)現(xiàn)于哺乳動(dòng)物寄主，可能負(fù)責(zé)許多生物功能例如，包括但不局限于下述病癥抑郁癥；焦慮癥；癖嗜癥；強(qiáng)迫性機(jī)能障礙；情感性神經(jīng)機(jī)能癥；抑郁性神經(jīng)機(jī)能癥；焦慮性神經(jīng)機(jī)能癥；胸腺機(jī)能障礙；行為障礙；心理障礙；性功能障礙；性心理功能障礙；性機(jī)能障礙；精神分裂癥；狂躁抑郁癥；譫妄；癡呆；嚴(yán)重精神發(fā)育遲緩和運(yùn)動(dòng)障礙如杭廷頓氏舞蹈病、圖雷特綜合癥；攝食障礙如厭食癥、貪食癥、惡病質(zhì)和肥胖癥；糖尿??；食欲/味覺失常；嘔吐/惡心；哮喘；癌癥；帕金森氏癥；庫(kù)欣氏綜合癥/癥；嗜堿性細(xì)胞腺瘤；泌乳素瘤；高催乳激素血；垂體機(jī)能減退癥；腦垂體瘤/腺瘤；下丘腦疾??；炎癥性腸病；胃diskinesia；胃潰瘍；弗勒利希氏綜合癥；腎上腺垂體疾病；垂體疾??；腦垂體生長(zhǎng)激素；腎上腺垂體機(jī)能減退；腎上腺垂體機(jī)能亢進(jìn)；下丘腦性腺機(jī)能減退；卡爾曼氏綜合癥(嗅覺缺失、嗅覺減退)；功能性或心理性閉經(jīng)；垂體機(jī)能減退癥；下丘腦甲狀腺功能減退；下丘腦-腎上腺功能障礙；自發(fā)性血催乳素過多；生長(zhǎng)激素缺乏的下丘腦障礙；自發(fā)性生長(zhǎng)激素缺乏；侏儒癥；巨人癥；肢端肥大癥；混亂的生物和生理節(jié)奏；與象神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、神經(jīng)原性疼痛、多動(dòng)腿綜合征類疾病相關(guān)的睡眠紊亂；心肺疾病，急性和充血性心力衰竭；高血壓；低血壓；尿潴留；骨質(zhì)疏松癥；心絞痛；心肌梗死；局部出血或出血性中風(fēng)；蛛網(wǎng)膜下出血；潰瘍；過敏癥；良性前列腺肥大；慢性腎衰竭；腎??；葡萄糖耐量減退；偏頭痛；痛覺過敏；疼痛；對(duì)象痛覺過敏、灼痛和異常性疼痛一樣的疼痛增強(qiáng)或過度敏感；急痛；灼痛；非典型性面痛；神經(jīng)原性疼痛；背痛；復(fù)合局部疼痛綜合癥I和II；關(guān)節(jié)痛；運(yùn)動(dòng)損傷痛；與感染例如HIV有關(guān)的疼痛；化療后疼痛；中風(fēng)后疼痛；手術(shù)后疼痛；神經(jīng)痛；與象過敏性腸綜合征、偏頭痛和咽喉痛一樣的內(nèi)臟痛相關(guān)的情形；膀胱失禁如壓迫失禁；麻醉劑耐量或麻醉劑戒除；睡眠障礙；睡眠呼吸暫停；發(fā)作性睡眠癥；失眠癥；擬夢(mèng)癥；jet-lag綜合癥；神經(jīng)變性障礙包括象抑制解除-癡呆-帕金森氏病-肌肉萎縮復(fù)合體一樣的疾病分類學(xué)上的個(gè)體；蒼白球-腦橋-黑質(zhì)變性癲癇；抽搐及其它與阿立新有關(guān)的疾病。
本發(fā)明提供的苯并氮雜卓及其雜環(huán)衍生物是人類阿立新受體尤其是OX1和OX2受體的非肽拮抗劑。尤其是這些化合物在治療肥胖和/或睡眠障礙方面具有潛在效用。
目前，對(duì)具有針對(duì)特定的OX1或OX2受體，或者同時(shí)對(duì)OX1和OX2受體起拮抗作用可能性的低分子量化合物的了解不多。近期已公開的WO 99/09024，WO 00/47577和WO 00/47580中，描述苯基脲和苯硫脲衍生物是優(yōu)選的OX1受體拮抗劑。另外，最近WO 00/47576描述肉桂酰胺衍生物是OX1受體拮抗劑。與目前已公開的所有早先的阿立新受體拮抗劑相比，本發(fā)明的新型化合物屬于完全不同的一類低分子化合物。
本發(fā)明涉及符合通式(I)的新型苯并氮雜卓及其雜環(huán)衍生物 通式(I)其中
R1，R2，R3，R4分別代表氰基、硝基、鹵素、氫、羥基、短鏈烷基、短鏈烯基、短鏈烷氧基、短鏈烯氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、環(huán)烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、雜環(huán)氧基、雜環(huán)基烷氧基、R11CO-、NR12R13CO-、R12R13N-、R11OOC-、R11SO2NH-、或R14-CO-NH-，或者R2與R3一起以及R1與R2一起和R3與R4一起可與苯環(huán)形成一個(gè)含有一或兩個(gè)氧原子的飽和的五、六或七元環(huán)；R5代表芳基、芳烷基、短鏈烷基、短鏈烯基、三氟甲基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或者雜環(huán)基-短鏈烷基；R6代表氫、芳基、芳烷基、短鏈烷基、短鏈烯基、三氟甲基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或者雜環(huán)基-短鏈烷基；R7，R8分別代表氫、芳基、芳烷基、短鏈烷基、短鏈烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或者雜環(huán)基-短鏈烷基；R9，R10分別代表氫、芳基、芳基環(huán)烷基、芳烷基、短鏈烷基、短鏈烯基、短鏈炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或者雜環(huán)基-短鏈烷基，其中一個(gè)、幾個(gè)或者全部的氫原子可能被鹵素取代或者其中一個(gè)或兩個(gè)氫原子可能被如下基團(tuán)取代，羥基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、-O-短鏈烷基、-NH-短鏈烷基、-N(短鏈烷基)2、-S-短鏈烷基、-COO-短鏈烷基、-CONH-短鏈烷基、-CON(短鏈烷基)2、-CO-短鏈烷基、-NHCO-短鏈烷基、-O-具有3至5個(gè)碳原子的短鏈烯基、-NH-具有3至5個(gè)碳原子的短鏈烯基、-N(具有3至5個(gè)碳原子的短鏈烯基)2、-S-具有3至5個(gè)碳原子的短鏈烯基、-COO-具有3至5個(gè)碳原子的短鏈烯基、-CONH-具有3至5個(gè)碳原子的短鏈烯基、-CON(具有3至5個(gè)碳原子的短鏈烯基)2、-CO-具有3至5個(gè)碳原子的短鏈烯基、-NHCO-具有3至5個(gè)碳原子的短鏈烯基、-O-具有3至5個(gè)碳原子的短鏈炔基、-NH-具有3至5個(gè)碳原子的短鏈炔基、-N(具有3至5個(gè)碳原子的短鏈炔基)2、-S-具有3至5個(gè)碳原子的短鏈炔基、-COO-具有3至5個(gè)碳原子的短鏈炔基、-CONH-具有3至5個(gè)碳原子的短鏈炔基、-CON(具有3至5個(gè)碳原子的短鏈炔基)2、-CO-具有3至5個(gè)碳原子的短鏈炔基、-NHCO-具有3至5個(gè)碳原子的短鏈炔基；R11代表短鏈烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或者雜環(huán)基-短鏈烷基；R12和R13分別代表氫、短鏈烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基或者雜環(huán)基-短鏈烷基；R14代表短鏈烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、R12R13N-、R11O-；-X-Y-分別代表-CH2-CH2-、-O-CH2-、-S-CH2-、-SO2-CH2-和-NR15-CO-；R15代表氫、短鏈烷基或者芳烷基；以及光學(xué)純的對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體的混合物例如外消旋物、光學(xué)純的非對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體的混合物、非對(duì)映異構(gòu)體的外消旋物、非對(duì)映異構(gòu)體外消旋物的混合物、或者內(nèi)消旋類型及其藥用許可的鹽類。
本說明中，詞語(yǔ)“短鏈烷基”單獨(dú)或結(jié)合使用時(shí)，是指具有1至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選具有1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。直鏈和支鏈C1~C8烷基基團(tuán)的例子是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、異丁基、叔丁基、戊基同分異構(gòu)體、己基同分異構(gòu)體、庚基同分異構(gòu)體和辛基同分異構(gòu)體，優(yōu)選甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、2-丁基和叔丁基。
詞語(yǔ)“短鏈烯基”單獨(dú)或結(jié)合使用時(shí)，如果沒有另外說明，是指具有2至5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基，優(yōu)選烯丙基和乙烯基。
詞語(yǔ)“短鏈炔基”單獨(dú)或結(jié)合使用時(shí)，是指具有2至5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈炔基，優(yōu)選具有炔丙基和正丁炔基。
詞語(yǔ)“短鏈烷氧基”單獨(dú)或結(jié)合使用時(shí)，是指短鏈烷基-O-的一組公式，其中術(shù)語(yǔ)“短鏈烷基”如上述定義，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、和叔氧丁基，優(yōu)選甲氧基和乙氧基。
短鏈烯氧基優(yōu)選乙烯氧基和烯丙氧基。
詞語(yǔ)“環(huán)烷基”單獨(dú)或結(jié)合使用時(shí)，是指具有3至8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，優(yōu)選具有3至6個(gè)碳原子的環(huán)烷基。C3~C8環(huán)烷基基團(tuán)的例子是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基，優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基，特別優(yōu)選環(huán)己基或者短鏈烷基取代的環(huán)烷基，且該環(huán)烷基優(yōu)選具有短鏈烷基的取代基團(tuán)，例如甲基-環(huán)丙基、二甲基-環(huán)丙基、甲基-環(huán)丁基、甲基-環(huán)戊基、甲基-環(huán)己基、二甲基-環(huán)己基。
詞語(yǔ)“芳基”單獨(dú)或結(jié)合使用時(shí)，是指可選擇帶有一個(gè)或多個(gè)取代基的苯基或萘基，優(yōu)選是帶有一個(gè)或二個(gè)取代基，每個(gè)取代基分別選自氰基、鹵素、羥基、短鏈烷基、短鏈烯基、短鏈烷氧基、短鏈烯氧基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基及此類基團(tuán)，例如苯基、對(duì)甲苯基、4-甲氧基苯基、4-叔丁氧基苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、4-羥基苯基、1-萘基和2-萘基。優(yōu)選羧基苯基、短鏈烷氧基-苯基、羥基苯基，特別優(yōu)選苯基。
詞語(yǔ)“芳烷基”單獨(dú)或結(jié)合使用時(shí)，是指上述定義的短鏈烷基或環(huán)烷基，其中的一個(gè)氫原子被上述定義的芳基取代。優(yōu)選芐基和在苯環(huán)上帶有羥基、短鏈烷基、短鏈烷氧基或者鹵素優(yōu)選氯取代基的芐基。特別優(yōu)選芐基。
詞語(yǔ)“芳基環(huán)烷基”單獨(dú)或結(jié)合使用時(shí)，是指環(huán)烷基部分具有4至7個(gè)碳原子的芳基環(huán)烷基基團(tuán)，例如茚滿基、四氫萘基、苯并環(huán)庚基和苯并環(huán)丁基。芳基部分可帶有一個(gè)或多個(gè)取代基，優(yōu)選的帶有一個(gè)或兩個(gè)取代基，每個(gè)取代基分別選自氰基、鹵素、羥基、短鏈烷基、短鏈烯基、短鏈烷氧基、短鏈烯氧基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基和羧基。
至于詞語(yǔ)“雜烷基”和“雜環(huán)基-短鏈烷基”，雜烷基優(yōu)選五元至十元的單環(huán)或雙環(huán)，可以是飽和、部分不飽和的或芳香族的，具有例如1，2或3個(gè)選自氧、氮和硫的相同或不同的雜原子。這樣雜環(huán)基的例子是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、吲唑基、吲哚基、異氮雜茚基、異惡唑基、惡唑基、喹喔啉基、2，3二氮雜萘基、噌啉基、二氫吡咯基、異苯并呋喃基、四氫呋喃基、二氫吡喃基。雜環(huán)基可帶有至多5個(gè)，優(yōu)選1、2或3個(gè)可選擇的取代基。適合的取代基例子包括鹵素、短鏈烷基、氨基、硝基、氰基、羥基、短鏈烷氧基、羧基和短鏈烷氧基-羧基。
詞語(yǔ)“鹵素”是指氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氟或氯。
詞語(yǔ)“羧基”單獨(dú)或結(jié)合使用時(shí)，是指-COOH基團(tuán)。
根據(jù)本發(fā)明一組優(yōu)選的化合物是分子式(II)的化合物 公式(II)其中R1，R2，R3，R4分別代表氰基、硝基、鹵素、氫、羥基、短鏈烷基、短鏈烯基、短鏈烷氧基、短鏈烯氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、環(huán)烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、雜環(huán)氧基、雜環(huán)基烷氧基、R11CO-、NR12R13CO-、R12R13N-、R11OOC-、R11SO2NH-、或R14-CO-NH-，或者R2與R3一起以及R1與R2一起和R3與R4一起可與苯環(huán)形成一個(gè)含有一或兩個(gè)氧原子的飽和的五、六或七元環(huán)；R5代表芳基、芳烷基、短鏈烷基、短鏈烯基、三氟甲基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或者雜環(huán)基-短鏈烷基；R6代表氫、芳基、芳烷基、短鏈烷基、短鏈烯基、三氟甲基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或者雜環(huán)基-短鏈烷基；R7，R8，R9，R10分別代表氫、芳基、芳烷基、短鏈烷基、短鏈烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或者雜環(huán)基-短鏈烷基；R11代表短鏈烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或者雜環(huán)基-短鏈烷基；R12和R13分別代表氫、短鏈烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基或者雜環(huán)基-短鏈烷基；R14代表短鏈烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、R12R13N-、R11O-；-X-Y-分別代表-CH2-CH2-、-O-CH2-、-S-CH2-、-SO2-CH2-和-NR15-CO-；R15代表氫、短鏈烷基或者芳烷基；以及光學(xué)純的對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體的混合物例如外消旋物、光學(xué)純的非對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體的混合物、非對(duì)映異構(gòu)體的外消旋物、非對(duì)映異構(gòu)體外消旋物的混合物、或者內(nèi)消旋類型及其藥用許可的鹽類。
根據(jù)本發(fā)明另一組優(yōu)選的化合物是公式(III)化合物 公式(III)其中R’1和R’2分別代表氫、羥基、短鏈烷氧基、短鏈烯氧基或者鹵素、或者可與苯環(huán)形成一個(gè)含有一或兩個(gè)氧原子的五、六或七元環(huán)；R’3代表芳基、芳烷基、短鏈烷基、短鏈烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或者雜環(huán)基-短鏈烷基；R’4，R’5分別代表氫、芳基、芳烷基、短鏈烷基、短鏈烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或者雜環(huán)基-短鏈烷基；-X-Y-分別代表-CH2-CH2-、-O-CH2-、-S-CH2-、-SO2-CH2-和-NR’6-CO-；R’6代表氫、短鏈烷基或者芳烷基；以及光學(xué)純的對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體的混合物例如外消旋物、光學(xué)純的非對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體的混合物、非對(duì)映異構(gòu)體的外消旋物、非對(duì)映異構(gòu)體外消旋物的混合物、或者內(nèi)消旋類型及其藥用許可的鹽類。
優(yōu)選化合物的實(shí)例是2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-萘-1-基甲基-乙酰胺；N-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-茚滿-2-基-乙酰胺；2-[5-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-2，3-二氫-5H-苯并[f][1，4]氧雜氮雜卓-4-基]-N-茚滿-2-基-乙酰胺；2-[5-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-2，3-二氫-5H-苯并[f][1，4]氧雜氮雜卓-4-基]-N-茚滿-1-基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-茚滿-1-基-乙酰胺；2-[9-(3，4-二甲氧基-芐基)-2，3-二甲氧基-5，5-二氧代-5，6，7，9-四氫-5λ-硫雜-8-氮雜-苯并環(huán)庚烯-8-基]-N-茚滿-2-基-乙酰胺；2-[9-(3，4-二甲氧基-芐基)-2，3-二甲氧基-5，5-二氧代-5，6，7，9-四氫-5λ-硫雜-8-氮雜-苯并環(huán)庚烯-8-基]-N-茚滿-1-基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-茚滿-1-基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-茚滿-2-基-2-苯基-乙酰胺；2-[9-(3，4-二甲氧基-芐基)-2，3-二甲氧基-6，7-二氫-9H-5-硫雜-8-氮雜-苯并環(huán)庚烯-8-基]-N-萘-1-基甲基-乙酰胺；2-[9-(3，4-二甲氧基-芐基)-2，3-二甲氧基-6，7-二氫-9H-5-硫雜-8-氮雜-苯并環(huán)庚烯-8-基]-N-(2-乙氧基-芐基)-乙酰胺；2-[9-(3，4-二甲氧基-芐基)-2，3-二甲氧基-6，7-二氫-9H-5-硫雜-8-氮雜-苯并環(huán)庚烯-8-基]-N-茚滿-1-基-乙酰胺；2-[5-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-2，3-二氫-5H-苯并[f][1，4]氧雜氮雜卓-4-基]-N-(1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-乙酰胺；N-芐基-2-[9-(3，4-二甲氧基-芐基)-2，3-二甲氧基-6，7-二氫-9H-5-硫雜-8-氮雜-苯并環(huán)庚烯-8-基]-乙酰胺；2-[5-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-2，3-二氫-5H-苯并[f][1，4]氧雜氮雜卓-4-基]-N-茚滿-1-基-乙酰胺；N-丁基-2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-茚滿-1-基-2-苯基-乙酰胺；N-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺；N-環(huán)戊基-2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-呋喃-2-基甲基-2-苯基-乙酰胺；{2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-乙酰氨基}-乙酸乙酯；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-N-吡啶-3-基甲基-乙酰胺；N-環(huán)丙基-2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-(2-氧代-四氫-呋喃-3-基)-2-苯基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-(4-甲氧基-茚滿-1-基)-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-(3-苯基-茚滿-1-基)-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-(4-甲基-茚滿-1-基)-乙酰胺；2-{2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-乙酰氨基}-3-羥基-丙酸甲酯；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-乙基氨基甲?；谆?2-苯基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-[(乙基-甲基-氨基甲酰)-甲基]-2-苯基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-8-羥基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-茚滿-1-基-乙酰胺；2-[8-芐氧基-1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7-甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-茚滿-1-基-乙酰胺；3-{2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-乙酰氨基}-丙酸甲酯；
N-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-8-羥基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺；N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺；3-{2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-乙酰氨基}-N，N-二甲基-丙酰胺；3-{2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-乙酰氨基}-N-乙基-N-甲基-丙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-2-苯基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-異惡唑-5-基甲基-2-苯基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-苯基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-苯基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-異喹啉-1-基甲基-2-苯基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-N-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基-苯基)-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-(1-甲基-1H-吲唑-3-基甲基)-2-苯基-乙酰胺；N-氰基甲基-2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺；N-(2-乙酰氨基-乙基)-2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-(2-甲磺酰基-乙基)-2-苯基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-N-喹啉-2-基甲基-乙酰胺；N-(2-氰基-乙基)-2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-(3-甲氧基-丙基)-2-苯基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-(3-乙氧基-丙基)-2-苯基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-N-吡嗪-2-基甲基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-N-丙-2-炔基-乙酰胺；N-叔丁基-2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-(3-甲基-丁基)-2-苯基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-(3，3-二甲基-丁基)-2-苯基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-(1-乙基-丙基)-2-苯基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-(2-乙磺?；?乙基)-2-苯基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-(2-羥基-乙基)-2-苯基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-(3-羥基-丙基)-2-苯基-乙酰胺；[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-苯基-乙酸N’，N’-二甲基-酰肼；2-[8-烯丙氧基-1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7-甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-茚滿-1-基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7-甲氧基-8-丙氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-茚滿-1-基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-8-異丙氧基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-茚滿-1-基-乙酰胺；2-[8-(2，2-二氟-乙氧基)-1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7-甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-茚滿-1-基-乙酰胺；N-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-2-[8-(2，2-二氟-乙氧基)-1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7-甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺；N-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-8-異丙氧基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺；2-[5-(3，4-二氯-芐基)-7，8-二甲氧基-2-氧代-1，2，3，5-四氫-苯并[e][1，4]二氮雜卓-4-基]-N-茚滿-1-基-乙酰胺；2-[1-(S)-(3，4-二二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-茚滿-1-基-乙酰胺；2-[1-(S)-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-茚滿-2-基-乙酰胺；特別優(yōu)選的的化合物實(shí)例是2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-茚滿-2-基-乙酰胺；2-[5-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-2，3-二氫-5H-苯并[f][1，4]氧雜氮雜卓-4-基]-N-茚滿-1-基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-茚滿-1-基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-茚滿-1-基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-茚滿-2-基-2-苯基-乙酰胺；N-丁基-2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-茚滿-1-基-2-苯基-乙酰胺；N-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺；N-環(huán)戊基-2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-呋喃-2-基甲基-2-苯基-乙酰胺；{2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-乙酰氨基}-乙酸乙酯；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-N-啶-3-基甲基-乙酰胺；3-{2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-乙酰氨基}-丙酸甲酯；N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-2-苯基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-異惡唑-5-基甲基-2-苯基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-苯基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-異喹啉-1-基甲基-2-苯基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-N-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基-芐基)-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-(1-甲基-1H- 吲唑-3-基甲基)-2-苯基-乙酰胺；N-氰基甲基-2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-(2-甲磺?；?乙基)-2-苯基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-N-喹啉-2-基甲基-乙酰胺；N-(2-氰基-乙基)-2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-(3-甲氧基-丙基)-2-苯基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-(3-乙氧基-丙基)-2-苯基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-N-吡嗪-2-基甲基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-N-丙-2-炔基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-(3-甲基-丁基)-2-苯基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-(3，3-二甲基-丁基)-2-苯基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-(1-乙基-丙基)-2-苯基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-(2-乙磺酰基-乙基)-2-苯基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-(2-羥基-乙基)-2-苯基-乙酰胺；2-[8-烯丙氧基-1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7-甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-茚滿-1-基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7-甲氧基-8-丙氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-茚滿-1-基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-8-異丙氧基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-茚滿-1-基-乙酰胺；2-[8-(2，2-二氟-乙氧基)-1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7-甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-茚滿-1-基-乙酰胺；N-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-2-[8-(2，2-二氟-乙氧基)-1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7-甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺；N-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-8-異丙氧基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺；2-[1-(S)-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-茚滿-1-基-乙酰胺；2-[1-(S)-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-茚滿-2-基-乙酰胺；通式(I)化合物的生理學(xué)上可使用或藥學(xué)上可接受的鹽類例子是與生理學(xué)上相容的無機(jī)酸例如鹽酸、硫酸或磷酸形成的鹽，或者與有機(jī)酸例如甲磺酸、乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸、酒石酸、琥珀酸或水楊酸形成的鹽。帶有酸基的通式(I)化合物也可與生理學(xué)上相容的堿形成鹽。這樣的鹽例子是堿金屬、堿土金屬、銨和烷基銨鹽，例如Na、K、Ca或四烷基銨鹽。通式(I)化合物也可以兩性離子形式存在。
上述優(yōu)選化合物的IC50值小于1000nM；特別優(yōu)選化合物的IC50值小于100nM，這些數(shù)據(jù)是按實(shí)驗(yàn)開頭部分所述的FLIPR(熒光成像圖版讀取器)方法測(cè)定的。
通式(I)化合物及其藥學(xué)上可用的鹽類可用于治療需要使用人體阿立新受體拮抗藥的治療或預(yù)防疾病或病癥，例如肥胖、糖尿病、心血管障礙、癌癥、泌乳素瘤、疼痛、發(fā)作性睡眠癥、失眠癥、睡眠窒息、擬夢(mèng)癥、憂郁癥、焦慮癥、嗜癖癥、精神分裂癥、神經(jīng)變性錯(cuò)亂和癡呆。
通式(I)的化合物及其藥學(xué)上可用的鹽類對(duì)肥胖和睡眠障礙的治療特別有效。
通式(I)化合物及其藥學(xué)上可用的鹽類可用作藥劑(例如以藥物制劑的形態(tài))。藥物制劑的用藥形態(tài)可以是腸內(nèi)的或口服的(例如片劑、糖衣片劑、糖錠劑、硬和軟膠囊、藥水、乳劑或懸濁液劑形態(tài))、鼻用的(鼻內(nèi)噴霧劑形態(tài))或直腸的(栓劑形態(tài))。然而，非腸道如肌肉或靜脈方式(注射劑形態(tài))用藥也會(huì)有效。
通式(I)化合物及其藥學(xué)上可用的鹽類衍生物可與制備片劑、糖衣片劑、糖錠劑、膠囊所需的藥用惰性的無機(jī)或有機(jī)賦形劑一起加工。乳糖、玉米淀粉及其衍生物、滑石、硬脂酸及其鹽等可用作例如片劑、糖錠劑和硬膠囊的此類佐劑。
適合軟膠囊的佐劑是例如植物油、蠟、脂、半固態(tài)物質(zhì)和液態(tài)多元醇等。
適合制備藥水和糖漿的佐劑是例如水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖等。
適合注射劑的佐劑是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
適合栓劑的佐劑是例如天然或硬化油、蠟、脂、半固態(tài)或液態(tài)多元醇等。
而且，藥物制劑可含有防腐劑、增溶劑、增粘劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、食用香料、為改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩弊劑或抗氧劑。它們也可含有其它有治療價(jià)值的物質(zhì)。本發(fā)明也涉及通式(I)化合物的制備方法。
本發(fā)明通式(I)化合物是按照以下概述方案中的通常反應(yīng)順序制備的，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15的定義同上述通式(I)。該方案可獲得具有一個(gè)或多個(gè)旋光活性碳原子的任何化合物，其可按已知方式分為純的對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的混合物、非對(duì)映異構(gòu)體的外消旋物和內(nèi)消旋物組成。
制得的化合物也可按已知方法轉(zhuǎn)化成藥學(xué)上可接受的鹽衍生物。
通式(I)化合物可按方案1所示的標(biāo)準(zhǔn)步驟(步驟A中R7和R8是氫原子，步驟B中R7和/或R8不是氫原子)由合成的苯并氮雜卓及其雜環(huán)衍生物制備。 方案1X、Y是CH2以及R6是氫的苯并氮雜卓衍生物可按方案2a(S.Kano etal.，Chem.Pharm.Bull.1977，25，10，2510-2515)所示，由相應(yīng)的苯丙胺與期望的羧酸或酰氯結(jié)合后，經(jīng)POCl3處理，最后用NaBH4處理(比西勒-納皮拉爾斯基反應(yīng))而制得。 方案2a在8號(hào)位上帶有各種取代基的苯并氮雜卓可由相應(yīng)的8-芐氧基-1，3，4，5-四氫-苯并氮雜卓加氫分解后，經(jīng)適合的親電子試劑O-烷基化(方案2b，-OR’11包括在R3定義中)而制得。二芐醚可由3-(4-芐氧基-苯基)-丙酸衍生物按前一個(gè)步驟(方案2a)制得。
X是O或S、Y是CH2、R6是氫的苯并硫雜氮雜卓和苯并氧雜氮雜卓衍生物可按方案3所示，由相應(yīng)的芳基胺與期望的羧酸或酰氯結(jié)合后，經(jīng)POCl3處理，最后用NaBH4處理(比西勒-納皮拉爾斯基反應(yīng))而制得。 方案2b 方案3
X是NR15、Y是CO、R6是氫的1，3，4，5-四氫-2H-1，4-苯并二氮雜卓-2-酮衍生物的制備方法可以是乙?；桨放c各自的酰氯發(fā)生弗瑞德-克來福特酰化反應(yīng)(Sternbach L.H.，et al.，J.Org.Chem.1962，27，3781-3788)，隨后在α-氨基酸類甲酯作用下發(fā)生成環(huán)反應(yīng)，N-eprotection(SternbachL.H.，et al.，J.Org.Chem.1962，27，3788-3796)，最后是二氫化合物的氫解反應(yīng)(Fryer R.I.et al.，J.Med.Chem.1964，386-389)(方案4a)。該1，3，4，5-四氫-2H-1，4-苯并二氮雜卓-2-酮衍生物的另一種合成方法是在方案4b中描述。根據(jù)該方法，芳基酮衍生物是通過弗瑞德-克來福特?；磻?yīng)獲得的，隨后的硝化反應(yīng)和加氫反應(yīng)得到苯胺衍生物。然后根據(jù)詳細(xì)描述的涉及溴乙酰溴和氨的成環(huán)步驟(Bock M.G.et al.，J.Org.Chem.1987，3232-3239；Zhang W.et al.，J.Med.Chem.1994，745-757)得到1，3-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜卓-2-酮主鏈。在該階段，酰胺可被N-烷基化，最后通過氫化物還原(Gilman N.W.et al.，J.Am.Chem.Soc.1990，3969-3978)得到1，3，4，5-四氫-2H-1，4-苯并二氮雜卓-2-酮衍生物。 方案4a 方案4b為了制備在苯環(huán)上帶有吸電子取代基的苯并氮雜卓衍生物，上述基于比西勒-納皮拉爾斯基反應(yīng)的步驟是不適用的。因此，可通過在鈀(O)存在下triflate與氰化物離子反應(yīng)，引入氰基基團(tuán)(Austin N.E.et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.2000，10，2553-2555；Ritter K.et al.，Synthesis 1993，735；Selnick H.G.et al.，Synth.Commun.1995，25，20，3255-3262)(方案5)。 方案5通過在鈀(O)存在下triflate與一氧化碳和醇反應(yīng)，可引入羧酸酯基團(tuán)(Roth.G.P.et al.，Tetrahedron Lett.1992，33，1959；Ma D.et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.1998，8，18，2447-2450；Fisher M.J.et al.，J.Med.Chem.1997，40，2085-2101；Kraus G.A.et al.，Tetrahedron Lett.1994，35，9189-9190)。這些羧酸酯基團(tuán)可隨后通過水解后的庫(kù)爾修斯反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成氨基基團(tuán)(方案6)。 方案6帶有2-苯并氮雜卓衍生物的鹵素可先通過鹵化四氫苯酮肟與POCl3/DMF反應(yīng)，隨后將所得的1，3，4，5-四氫-1-氧代-2H-2-苯并氮雜卓-2-甲醛衍生物去甲?；瓦€原而制得(Majo V.J.et al.，Synth.Commun.1995，25，23，3863-3868)(方案7)。 方案78-硝基-2，3，4，5-四氫-1H-2-苯并氮雜卓可通過2，3，4，5-四氫-1H-2-苯并氮雜卓-1-酮與硝酸鉀和硫酸的區(qū)域選擇性硝化反應(yīng)而制得(GrunewaldG.L.et al.，J.Heterocyclic Chem.1994，31，1609-1617)(方案8)。 方案8對(duì)映異構(gòu)體純的1-取代-2-四氫苯并氮雜卓衍生物(方案9)的制備基于描述的光學(xué)純1-取代-四氫異喹啉的合成方法(Polniaszek R.P.et al.，J.Am.Chem.Soc.1989，111，4859-4863)。該不對(duì)稱合成的關(guān)鍵步驟是比西勒-納皮斯基反應(yīng)所獲得的手性imminium離子的立體選擇性氫化物還原反應(yīng)?；|(zhì)中的手性部分可來自于(S)-(-)-α-苯乙胺商品。 方案9實(shí)驗(yàn)部分縮寫詞AcOEt 乙酸乙酯Bn 芐基Boc 叔丁氧基羰基BSA 牛血清白蛋白CHO 中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢DMF 二甲基甲酰胺DMSO二甲基亞砜ES 電子噴射器FCS 小牛胎兒血清FLIPR 熒光顯影平板讀取器HBSS漢克平衡鹽溶液HEPES 4-(2-羥乙基)-哌嗪-1-乙磺酸HV 高真空MeOH甲醇Min 分鐘MS 質(zhì)譜法LC 液相色譜法PyBOP 苯并三唑-1-基-氧-三-吡咯烷-轔六氟磷酸鹽Rf 保留線Rt 保留時(shí)間RT 室溫TEA 三乙基胺TFA 三氟乙酸Tf CF3SO2-THF 四氫呋喃TLC 薄層色譜法I.生物學(xué)OX1和OX2受體拮抗劑活性的測(cè)定通式(I)化合物的OX1和OX2受體拮抗劑活性是根據(jù)下述實(shí)驗(yàn)方法測(cè)定的。實(shí)驗(yàn)方法細(xì)胞內(nèi)鈣測(cè)定表達(dá)人類阿立新-1受體和人類阿立新-2受體的中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢(CHO)細(xì)胞分別在裝有300μg/ml G418、100U/ml青霉素、100μg/ml鏈霉素和10％失活牛胎血清(FCS)的培養(yǎng)基(Ham F-12，L-谷酰胺)中生長(zhǎng)。
將細(xì)胞按80’000細(xì)胞/管播種到預(yù)涂1％明膠的漢克斯平衡鹽溶液(HBSS)的96-管黑色清潔無菌底板(Costar)內(nèi)。所有試劑來自Gibco BRL。
播種板在37℃、5％CO2中培育整夜。
用作促效藥的人類阿立新-A制成1mM甲醇∶水(1∶1)的原液，經(jīng)含有0.1％BSA和2mM HEPES的HBSS稀釋，得到用于本測(cè)定的最后濃度是10nM。
拮抗劑制成10mM DMSO原液，然后在96-管板中稀釋，先用DMSO，再用含有0.1％牛血清白蛋白(BSA)和2mM HEPES的HBSS。
測(cè)定當(dāng)天，向每個(gè)管中加入100μl填充介質(zhì)(含有1％FCS、2mM HEPES、5mM丙磺舒(Sigma)和3μM熒光鈣指示劑fluo-3AM(含有10％pluronicacid分子探針的1mM DMSO原液)的HBSS)。
96-管板在37℃、5％CO2中培育60分鐘。然后吸出填充溶液，細(xì)胞經(jīng)含有2.5 mM丙磺舒、0.1％BSA、2mM HEPES的200μl HBSS洗三次。100μl相同的緩沖液留在每個(gè)管中。
熒光顯影平板讀取器(FLIPR，分子設(shè)備)里，將拮抗劑50μl加入板中，培育20分鐘，最后加入100μl促效藥。測(cè)定每1秒間隔每個(gè)管的熒光性，每個(gè)熒光峰的高度與緩沖液代替拮抗劑的10nM阿立新-A引起的熒光峰的高度相比較。測(cè)定每種拮抗劑的IC50值(抑制50％促效藥響應(yīng)所需的化合物濃度)。挑選的化合物列于表1。
表1II.化學(xué)以下實(shí)例說明本發(fā)明藥理學(xué)上活性化合物的制備，但-點(diǎn)也不由此限制本發(fā)明的范圍。提及的溫度都是℃。所有鹽酸鹽的制備都是將游離堿溶解在二氯甲烷中，所得溶液用過量HCl的2-丙醇(5-6M)溶液處理。A.起始物質(zhì)四氫苯并氮雜卓及其雜環(huán)衍生物的合成3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙酰胺在氮?dú)夥障?，?-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙酸(10.0g，47.56mmol)的無水THF(175ml)的攪拌溶液中，加入TEA(7.3ml，52.44mmol)，所得混合物冷卻到-10℃，將氯甲酸乙酯(5ml，52.47mmol)逐滴加入。在-10℃攪拌20分鐘后，加入氫氧化銨(25％水溶液，105ml)的THF(105ml)溶液，所得混合物在-15℃攪拌30分鐘，然后在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。反應(yīng)混合物真空濃縮，用CH2Cl2萃取3次，結(jié)合的有機(jī)萃取物用飽和NaHCO3水溶液和鹽水沖洗。有機(jī)相經(jīng)無水MgSO4干燥，過濾并濃縮得到標(biāo)題化合物(9.73g，46.50mmol，97％)無色固體。粗制的酰胺無需進(jìn)一步提純。LC-MSrt＝2.94min，210(M+1，ES+)3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙胺3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙酰胺(11.09g，53.00mmol)的無水THF(400ml)溶液緩慢加入LiAlH4(4.02g，106.00mmol)與無水THF(170ml)的攪拌冰冷卻的懸浮液中。加料結(jié)束后，混合物在加熱回流下攪拌2小時(shí)。冷卻到0℃，逐滴加入H2O(5ml)和NaOH 1N(5ml)，分解過量的氫化物。然后過濾懸浮液，蒸發(fā)后的殘余物分隔于H2O(40ml)與CH2Cl2(100ml)。有機(jī)相用飽和NaHCO3水溶液和鹽沖洗，經(jīng)無水MgSO4干燥，減壓濃縮得到粗制的胺(7.00g，35.84mmol，68％)黃色油狀物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ6.9-6.6(3H，m)，3.9-3.8(6H，d)，2.9-2.7(2H，m)，2.65-2.55(2H，m)，1.9-1.75(2H，m)。
2-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙基]-乙酰胺3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙胺(12.51g，64.06mmol)和TEA(10ml，71.84mmol)的無水THF(70ml)溶液冷卻0℃，將(3，4-二甲氧基-苯基)-乙酰氯(13.75g，64.07mmol)的THF(28ml)溶液逐滴加入。在室溫氮?dú)夥障聰嚢?3小時(shí)后，加入飽和NaHCO3水溶液，反應(yīng)混合物用AcOEt萃取3次。有機(jī)相經(jīng)無水MgSO4干燥，過濾并真空去除溶劑。隨后用甲苯?jīng)_洗粗制固體，得到標(biāo)題化合物(12.81g，34.30mmol，53％)淡棕色固體。LC-MSrt＝4.00min，374(M+1，ES+)1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]氮雜卓
2-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙基]-乙酰胺(6.16g，16.49mmol)和POCl3(4.95ml，54.07mmol)與無水乙腈(185ml)的混合物在氮?dú)夥占訜峄亓飨聰嚢?小時(shí)。冷卻后，反應(yīng)混合物真空濃縮，殘余物溶解在MeOH(125ml)中。溶液冷卻到0℃，逐份加入NaBH4(4.31g，113.93mmol)。在氮?dú)夥?℃下攪拌2小時(shí)后，反應(yīng)混合物倒入H2O，用CH2Cl2萃取3次。結(jié)合的有機(jī)萃取物經(jīng)鹽水沖洗，無水MgSO4干燥，過濾并濃縮得到粗制油狀物?？焖賹游龇?CH2Cl2/MeOH9/1)得到標(biāo)題化合物的外消旋混合物(2.29g，6.40mmol，39％，黃色油狀物)。LC-MSrt＝3.02min，358(M+1，ES+)[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-苯基-乙酸甲酯1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]氮雜卓(1.10g，3.08mmol)，TEA(1.3ml，9.33mmol)，α-溴苯基乙酸甲酯(487μl，3.09mmol)與無水甲苯(13ml)的混合物在氮?dú)夥占訜峄亓飨聰嚢?7小時(shí)。冷卻后，反應(yīng)混合物溶解在CH2Cl2(40ml)中，用H2O(15ml)沖洗，水相經(jīng)CH2Cl2萃取2次。結(jié)合的有機(jī)相經(jīng)無水MgSO4干燥，過濾并濃縮得到粗制油狀物?？焖賹游龇?AcOEt/己烷1/1)得到標(biāo)題化合物的立體異構(gòu)混合物(1.34g，2.65mmol，86％，黃色油狀物)。LC-MSrt＝3.99min和rt＝4.24min(非對(duì)映異構(gòu)體)，506(M+1，ES+)[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-苯基-乙酸向1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-苯基-乙酸甲酯(1.17g，2.31mmol)的MeOH(9ml)和二惡烷(12ml)溶液中，逐滴加入NaOH 2N(11ml，22mmol)水溶液。然后所得黃色均相混合物在45℃攪拌8小時(shí)。然后反應(yīng)混合物真空濃縮，經(jīng)Et2O(5ml)沖洗。水相用HCl 2N酸化(PH＝1)，經(jīng)CH2Cl2萃取3次。結(jié)合的有機(jī)相經(jīng)無水MgSO4干燥，過濾并濃縮得到粗制油狀物。快速層析法(AcOEt/己烷1/1)得到標(biāo)題羧酸(1.14g，2.31mmol，100％)的淡棕色固體(非對(duì)映異構(gòu)體混合物)。LC-MSrt＝3.58min，492(M+1，ES+)3-(4-芐氧基-3-甲氧基-苯基)-丙酸芐酯3-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-丙酸(5.1g，25.99mmol)，無水K2CO3(25g，180.88mmol)和芐基溴(7.5ml，63.14mmol)與無水丙酮(100ml)的混合物在氮?dú)夥占訜峄亓飨聰嚢?.5小時(shí)。冷卻后，反應(yīng)混合物過濾并真空濃縮?？焖賹游龇?CH2Cl2)得到標(biāo)題化合物(8.83g，23.45mmol，90％)。LC-MSrt＝5.65min，377(M+1，ES+)3-(4-芐氧基-3-甲氧基-苯基)-丙酸向3-(4-芐氧基-3-甲氧基-苯基)-丙酸芐酯(11.03g，29.30mmol)的MeOH(110ml)和二惡烷(145ml)溶液，逐滴加入NaOH水溶液2N(139ml，278mmol)。然后所得黃色均相混合物在50℃攪拌17小時(shí)。然后反應(yīng)混合物真空濃縮，經(jīng)Et2O(100ml)沖洗。水相用HCl 2N酸化(PH＝1)，并經(jīng)CH2Cl2萃取3次。結(jié)合的有機(jī)相經(jīng)無水MgSO4干燥，過濾并濃縮，得到標(biāo)題羧酸(8.4g，29.30mmol，100％)無色固體。LC-MSrt＝4.53min，285(M-1，ES-)3-(4-芐氧基-3-甲氧基-苯基)-丙酰胺氮?dú)夥障?，?-(4-芐氧基-3-甲氧基-苯基)-丙酸(8.38g，29.30mmol)的無水THF(110ml)攪拌溶液中，加入TEA(4.5ml，32.33mmol)，所得混合物冷卻到-10℃后，逐滴加入氯甲酸乙酯(3.1ml，32.53mmol)。在-10℃攪拌20分鐘后，加入氫氧化銨(25％水溶液，65ml)的THF(65ml)溶液，混合物在-15℃攪拌30分鐘后，在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。然后反應(yīng)混合物真空濃縮，經(jīng)CH2Cl2萃取3次，結(jié)合的有機(jī)萃取物經(jīng)飽和NaHCO3水溶液和鹽水沖洗。有機(jī)相經(jīng)無水MgSO4干燥，過濾并濃縮，得到標(biāo)題化合物(8.40g，29.30mmol，100％)無色固體。粗制的酰胺無需進(jìn)一步提純。LC-MSrt＝4.08min，286(M+1，ES+)3-(4-芐氧基-3-甲氧基-苯基)-丙胺3-(4-芐氧基-3-甲氧基-苯基)-丙酰胺(7.85g，27.53mmol)的無水THF(210ml)溶液緩慢加入攪拌冰冷卻的LiAlH4(2.09g，55.07mmol)的無水THF(90ml)懸浮液中。加料結(jié)束后，混合物在加熱回流下攪拌1小時(shí)。冷卻到0℃后，逐滴加入H2O(15ml)分解過量的氫化物，然后將所得懸浮液過濾。蒸發(fā)后的殘余物分隔于H2O(50ml)和CH2Cl2(100ml)。有機(jī)相經(jīng)NaHCO3和鹽水沖洗，無水MgSO4干燥，并減壓濃縮，得到粗制的胺(6.03g，22.22mmol，81％)黃色油狀物。LC-MSrt＝3.20min，272(M+1，ES+)N-[3-(4-芐氧基-3-甲氧基-苯基)-丙基]-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙酰胺3-(4-芐氧基-3-甲氧基-苯基)-丙胺(6.06g，22.36mmol)和TEA(3.5ml，25.14mmol)的無水THF(25ml)溶液冷卻到0℃，將(3，4-二甲氧基-苯基)-乙酰氯(4.80g，22.36mmol)的THF(10ml)溶液逐滴加入。在室溫氮?dú)夥障聰嚢?8小時(shí)后，加入飽和NaHCO3水溶液，反應(yīng)混合物經(jīng)AcOEt萃取3次。有機(jī)相經(jīng)無水MgSO4干燥，過濾并真空去除溶劑。隨后用甲苯?jīng)_洗粗制固體，得到標(biāo)題化合物(6.57g，14.61mmol，65％)淡棕色固體。LC-MSrt＝4.90min，450(M+1，ES+)8-芐氧基-1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]氮雜卓
N-[3-(4-芐氧基-3-甲氧基-苯基)-丙基]-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙酰胺(6.04g，13.43mmol)和POCl3(4.1ml，44.78mmol)與無水乙腈(350ml)的混合物在氮?dú)夥占訜峄亓飨聰嚢?小時(shí)。冷卻后，反應(yīng)混合物真空濃縮，殘余物溶解在MeOH(120ml)中。溶液冷卻到0℃，將NaBH4(3.50g，92.70mmol)逐份加入。在0℃氮?dú)夥障聰嚢?小時(shí)后，反應(yīng)混合物倒入H2O中，并經(jīng)CH2Cl2萃取3次。結(jié)合的有機(jī)萃取物經(jīng)鹽水沖洗，無水MgSO4干燥，過濾并濃縮得到粗制油狀物?？焖賹游龇?CH2Cl2/MeOH，9/1)得到標(biāo)題化合物的外消旋混合物(2.44g，5.62mmol，42％，黃色油狀物)。LC-MSrt＝3.52 min，434(M+1，ES+)(3，4-二甲氧基-苯氧基)-乙腈向3，4-二甲氧基苯酚(5.0g，32.4mmol)的無水丙酮(160ml)溶液中，加入氯乙腈(2.05ml，32.4mmol)和無水K2CO3(6.72g，48.6mmol)。反應(yīng)混合物在氮?dú)夥占訜峄亓飨聰嚢?0小時(shí)。冷卻后，混合物過濾并真空濃縮。殘余物與H2O結(jié)合，經(jīng)CH2Cl2萃取，結(jié)合的有機(jī)相經(jīng)無水MgSO4干燥，過濾并濃縮得到粗制的油狀物?？焖賹游龇?AcOEt/己烷3/7)得到標(biāo)題產(chǎn)物(4.5g，68％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ6.8(1H，d)，6.6(1H，d)，6.5(1H，dd)，4.75(2H，s)，3.85(6H，d)2-(3，4-二甲氧基-苯氧基)-乙胺向LiAlH4(1.73g，45.6mmol)的無水THF(72ml)冷(0℃)懸浮液中，逐滴加入(3，4-二甲氧基-苯氧基)-乙腈(5.88g，30.4mmol)的無水THF(42ml)溶液。所得混合物允許升溫，并在室溫氮?dú)夥障聰嚢?0小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)H2O/2N NaOH(水溶液)(4/1)的混合物結(jié)合，破壞過量的LiAlH4。將白色懸浮液過濾，所得固體經(jīng)CH2Cl2沖洗。結(jié)合的有機(jī)相經(jīng)無水MgSO4干燥，過濾并濃縮得到粗制油狀物?？焖賹游龇?CH2Cl2/MeOH9/1)得到標(biāo)題產(chǎn)物(4.65g，77％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ6.78(1H，d)，6.55(1H，d)，6.4(1H，dd)，3.95(2H，t)，3.80(6H，d)，3.05(2H，t)，1.92(2H，br.s.)。N-[2-(3，4-二甲氧基-苯氧基)-乙基]-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙酰胺向2-(3，4-二甲氧基-苯氧基)-乙胺(2.3g，11.8mmol)的無水THF(21ml)冷(0℃)溶液中，加入TEA(1.4ml，19.2mmol)和逐份的3，4-二甲氧基苯基乙酰氯(2.49g，11.6mmol)。所得混合物在室溫氮?dú)夥障聰嚢?0小時(shí)?；旌衔锱cH2O結(jié)合，并經(jīng)CH2Cl2萃取3次。結(jié)合的有機(jī)相經(jīng)無水MgSO4干燥，過濾并濃縮得到粗制油狀物。經(jīng)過二乙醚重結(jié)晶得到標(biāo)題產(chǎn)物(3.59g，80％)白色固體。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ6.8(3H，m)，6.4(1H，d)，6.35(1H，dd)，5.95(1H，br.s.)，3.95(2H，t)，3.80(12H，q)，3.6(2H，m)，3.55(2H，s)。LC-MSrt＝3.84min，376(M+1，ES+)5-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氫-苯并[f][1，4]氧雜氮雜卓向N-[2-(3，4-二甲氧基-苯氧基)-乙基]-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙酰胺(3.6g，9.56mmol)的無水CH3CN(20ml)攪拌溶液中，加入POCl3(2.62ml，28.6mmol)。所得混合物在氮?dú)夥占訜峄亓飨聰嚢?小時(shí)。冷卻后，反應(yīng)混合物真空濃縮，殘余物溶解在MeOH(80ml)中。溶液冷卻到0℃，將NaBH4(2.53g，67.0mmol)逐份加入。所得淡黃色懸浮液在室溫氮?dú)夥障聰嚢?6小時(shí)。反應(yīng)混合物倒入H2O中，并經(jīng)CH2Cl2萃取3次。結(jié)合的有機(jī)相經(jīng)無水MgSO4干燥，過濾并濃縮得到粗制油狀物?？焖賹游龇?CH2Cl2/MeOH，9/1)得到標(biāo)題化合物(1.14g，33％)粘稠褐色油狀物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ6.8-6.6(5H，m)，6.45(1H，s)，4.15(1H，m)，3.80(12H，q)，3.55-2.95(6H，m)。LC-MSrt＝2.99min，360(M+1，ES+)(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-乙腈向3，4-二甲氧基苯硫酚(5.0g，29.4mmol)的無水DMF(150ml)溶液中，加入氯乙腈(1.85ml，29.4mmol)、無水K2CO3(6.09g，44.1mmol)和DMAP(358mg，2.9mmol)。反應(yīng)混合物在80℃氮?dú)夥障聰嚢?0小時(shí)。冷卻后，混合物過濾并真空濃縮。殘余物與H2O結(jié)合，經(jīng)CH2Cl2萃取，結(jié)合的有機(jī)相經(jīng)無水MgSO4干燥，過濾并濃縮得到粗制的油狀物?？焖賹游龇?AcOEt)得到標(biāo)題產(chǎn)物(5.16g，84％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.2(1H，d)，7.15(1H，d)，6.9(1H，d)，3.85(6H，d)，3.5(2H，s)。2-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-乙胺在30多分鐘內(nèi)，向(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-乙腈(7.53g，36.0mmol)的無水THF(41ml)冷(0℃)溶液中，逐份加入NaBH4(1.22g，32.0mmol)并逐滴加入BF3.OEt2(5.37ml，20.0mmol)的無水THF(13.4ml)溶液。所得混合物在室溫氮?dú)夥障聰嚢?小時(shí)?；旌衔镎婵諠饪s，殘余物溶解于CH2Cl2中，經(jīng)HCl 37％沖洗。水相經(jīng)NaOH 30％中和，CH2Cl2萃取。結(jié)合的有機(jī)相經(jīng)無水MgSO4干燥，過濾并濃縮得到粗制的油狀物?？焖賹游龇?CH2Cl2/MeOH9/1)得到標(biāo)題產(chǎn)物(3.6g，46％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.05(2H，m)，6.85(1H，d)，3.80(6H，d)，2.95(2H，m)，1.7(2H，br.s.)。2-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[2-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-乙基]]-乙酰胺向2-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-乙胺(3.97g，18.6mmol)的無水THF(49ml)冷(0℃)溶液中，加入TEA(3.11ml，18.6mmol)和逐份的3，4-二甲氧基苯基乙酰氯(4.0g，18.6mmol)。所得混合物在室溫氮?dú)夥障聰嚢?0小時(shí)?；旌衔锱cH2O結(jié)合，并經(jīng)CH2Cl2萃取3次。結(jié)合的有機(jī)相經(jīng)無水MgSO4干燥，過濾并濃縮得到粗制油狀物?？焖賹游龇?AcOEt)得到標(biāo)題產(chǎn)物(7.08g，97％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ6.95-6.7(6H，m)，5.95(1H，br.s.)，3.95(12H，q)，3.5(2H，s)，3.55(2H，q)，2.95(2H，t)。LC-MSrt＝3.87min，392(M+1，ES+)9-(3，4-二甲氧基-芐基)-2，3-二甲氧基-6，7，8，9-四氫-5-硫雜-8-氮雜-苯并環(huán)庚烯向2-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[2-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-乙基]-乙酰胺(4.0g，10.0mmol)的無水CH3CN(21ml)攪拌溶液中，加入POCl3(2.80ml，30.0mmol)。所得混合物在氮?dú)夥占訜峄亓飨聰嚢?小時(shí)。冷卻后，反應(yīng)混合物真空濃縮，殘余物溶解在MeOH(85ml)中。溶液冷卻到0℃，將NaBH4(2.7g，69.0mmol)逐份加入，所得淡黃色懸浮液在室溫氮?dú)夥障聰嚢?6小時(shí)。反應(yīng)混合物倒入H2O中，并經(jīng)CH2Cl2萃取3次。結(jié)合的有機(jī)相經(jīng)無水MgSO4干燥，過濾并濃縮得到粗制油狀物?？焖賹游龇?CH2Cl2/MeOH，9/1)得到標(biāo)題化合物(1.14g，27％)粘稠褐色油狀物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.1(1H，s)，6.8(4H，s)，4.6(1H，m)，4.15，3.80(12H，q)，3.45-2.75(6H，m)。LC-MSrt＝4.39min，376(M+1，ES+)9-(3，4-二甲氧基-芐基)-2，3-二甲氧基-6，7-二氫-9H-5-硫雜-8-氮雜-苯并環(huán)庚烯-8-羧酸叔丁酯向9-(3，4-二甲氧基-芐基)-2，3-二甲氧基-6，7，8，9-四氫-5-硫雜-8-氮雜-苯并環(huán)庚烯(4.17mg，1.11mmol)的無水CH2Cl2(5ml)冷(0℃)攪拌溶液中，加入TEA(168μl，1.2mmol)和重碳酸二叔丁酯(2.62mg，1.2mmol)。所得混合物允許升溫，并在室溫氮?dú)夥障聰嚢?0小時(shí)。反應(yīng)混合物與水結(jié)合，經(jīng)CH2Cl2萃取2次，結(jié)合的有機(jī)相經(jīng)無水MgSO4干燥，過濾并濃縮得到粗制黃色油狀物。快速層析法(AcOEt)得到標(biāo)題產(chǎn)物(486mg，91％)淡黃色油狀物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.15(1H，d)，6.6-6.8(4H，m)，5.05(1H，m)，3.85(12H，d)，3.65(2H，m)，3.45(2H，m)，2.75(2H，m)，1.45(9H，d)。9-(3，4-二甲氧基-芐基)-2，3-二甲氧基-5，5-二氧代-5，6，7，9-四氫5λ6-硫雜-8-氮雜-苯并環(huán)庚烯-8-羧酸叔丁酯向9-(3，4-二甲氧基-芐基)-2，3-二甲氧基-6，7-二氫-9H-5-硫雜-8-氮雜-苯并環(huán)庚烯-8-羧酸叔丁酯(100mg，0.21mmol)的無水CH2Cl2(1ml)冷(0℃)攪拌溶液中，加入3-氯過苯甲酸(106mg，0.614mmol)。所得混合物在0℃攪拌2小時(shí)，允許升溫，并在室溫?cái)嚢枰徽埂７磻?yīng)混合物與水結(jié)合，經(jīng)CH2Cl2萃取2次，結(jié)合的有機(jī)相經(jīng)無水MgSO4干燥，過濾并濃縮得到粗制油狀物?？焖賹游龇?AcOEt/己烷1/1)得到標(biāo)題產(chǎn)物(76mg，71％)淡黃色固體。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.15(1H，d)，6.6-6.8(4H，m)，5.25(1H，m)，3.85(12H，d)，3.65(2H，m)，3.35(2H，m)，2.75(2H，m)，1.35(9H，d)。9-(3，4-二甲氧基-芐基)-2，3-二甲氧基-6，7，8，9-四氫-5-硫雜-8-氮雜-苯并環(huán)庚烯-5，5-二氧化物。
向9-(3，4-二甲氧基-芐基)-2，3-二甲氧基-5，5-二氧代-5，6，7，9-四氫-5λ6-硫雜-8-氮雜-苯并環(huán)庚烯-8-羧酸叔丁酯(310mg，0.61mmol)的無水CH2Cl2(3ml)攪拌溶液中，加入三氟乙酸(372μl，4.86mmol)。所得混合物在室溫氮?dú)夥障聰嚢?0小時(shí)。反應(yīng)混合物與水/NaOH 2N結(jié)合，經(jīng)CH2Cl2萃取2次，結(jié)合的有機(jī)相經(jīng)無水MgSO4干燥，過濾并濃縮得到粗制油狀物?？焖賹游龇?CH2Cl2/MeOH9/1)得到標(biāo)題產(chǎn)物(118mg，47％)淡黃色油狀物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.6(1H，d)，6.85(4H，m)，4.95(1H，m)，3.95-3.81(12H，m)，3.45(4H，m)，3.25(2H，m)。2-(3，4-二氯-苯基)-1-(3，4-二甲氧基-芐基)-乙烯酮(3，4-二氯-苯基)-乙酸(11.14g，54.33mmol)和無水DMF(1.45ml)與亞硫酰二氯(137ml)的混合物在室溫氮?dú)夥障聰嚢?7小時(shí)。真空去除過量的亞硫酰二氯。無水甲苯加入殘余物中，再次真空濃縮(再重復(fù)兩次)。研成粉狀的無水氯化鋁)(11.57g，86.72mmol)逐份加入(放熱反應(yīng))1，2-二甲氧基-苯(6.92ml，54.34mmol)和上述酰氯的無水二氯甲烷(120ml)的攪拌混合物中。發(fā)生放熱反應(yīng)，反應(yīng)混合物加熱回流2小時(shí)。反應(yīng)混合物允許冷卻到室溫，然后倒入冰(67g)和7.5N HCl水溶液(64ml)的混合物中。出現(xiàn)分層，水層經(jīng)二氯甲烷萃取。結(jié)合的有機(jī)萃取物經(jīng)鹽水沖洗，硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)干燥得到褐色殘余物(油狀和固態(tài))。進(jìn)一步干燥(HV)后，加入無水二乙醚，得到淡棕色固體沉淀物。將淡棕色固體過濾和進(jìn)一步干燥(8.33g，47％)。LC-MSrt＝5.25min，326(M+1，ES+)2-(3，4-二氯-苯基)-1-(4，5-二甲氧基-2-硝基-苯基)-乙烯酮2-(3，4-二氯-苯基)-1-(3，4-二甲氧基-芐基)-乙烯酮(8.33g，25.6mmol)與乙酸酐(65ml)的均相混合物逐滴加入65％硝酸(140ml)與乙酸酐(21.3ml)的冷(0℃)溶液中。所得混合物在0℃攪拌2小時(shí)。逐滴加入水，所得均相混合物允許攪拌中緩慢升溫。然后將粗品過濾，淡棕色固體用蒸餾水沖洗幾次，HV干燥(6.98g，74％)。LC-MSrt＝5.43min，370(M+1，ES+)1-(2-氨基-4，5-二甲氧基-苯基)-2-(3，4-二氯-苯基)-乙烯酮向2-(3，4-二氯-苯基)-1-(-4，5-二甲氧基-2-硝基-苯基)-乙烯酮(9.62g，25.98mmol)和鈀碳(2.88g，全部的30％)的混合物中，逐滴加入甲醇(500ml)，所得的非均相混合物在室溫氫化(1atm)處理4天。反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾，硅藻土塊用無水甲醇沖洗幾次。然后濾液蒸發(fā)至干燥，粗制的褐色油狀物經(jīng)快速層析法(二氯甲烷/甲醇，360/1)純化，得到預(yù)期的褐色油狀苯胺衍生物(5.04g，57％)。LC-MSrt＝5.12min，341(M+1，ES+)2-溴-N-{2-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙酰基]-4，5-二甲氧基-苯基}-乙酰胺1-(2-氨基-4，5-二甲氧基-苯基)-2-(3，4-二氯-苯基)-乙烯酮(5.52g，16.24mmol)溶解在二氯甲烷(20ml)中，然后加入蒸餾水(2ml)，所得溶液在-5℃氮?dú)夥障吕鋮s。溴乙酰溴(1.63ml，18.68mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中，逐滴地加到上述溶液中；溫度不得超過+5℃。反應(yīng)混合物在0℃攪拌15分鐘，然后允許升到室溫繼續(xù)攪拌2.5小時(shí)。加入二氯甲烷(30ml)，有機(jī)層經(jīng)蒸餾水、飽和NaHCO3溶液和鹽水沖洗。產(chǎn)物經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空去除溶劑。粗制的混合物經(jīng)快速層析法(二氯甲烷/甲醇，360/1)純化，得到產(chǎn)物黃色固體(5.25g，70％)。LC-MSrt＝5.65min，462(M+1，ES+)5-(3，4-二氯-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜卓-2-酮2-溴-N-{2-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙酰基]-4，5-二甲氧基-苯基}-乙酰胺(5.25g，11.39mmol)置于-10℃氮?dú)夥障隆?10℃逐滴加入氨的甲醇溶液(7N，55ml)，反應(yīng)混合物在40℃下加熱2.5小時(shí)，然后加熱回流(75℃)1小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑，得到的黃色固體溶解在二氯甲烷中，用水沖洗。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)至干燥?？焖賹游龇?二氯甲烷/甲醇，18/1)得到預(yù)期產(chǎn)物的黃色固體(1.5g，35％)。LC-MSrt＝3.15min，380(M+1，ES+)5-(3，4-二氯-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[e][1，4]二氮雜卓-2-酮5-(3，4-二氯-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜卓-2-酮(0.48g，1.17mmol)的冰醋酸(1.67ml)和甲醇(9.4ml)溶液在0℃氮?dú)夥障聰嚢?。逐份加入氰基硼氫化鈉(0.148g，2.23mmol)，反應(yīng)混合物在0℃攪拌30分鐘，然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)。逐滴加入水(17ml)，產(chǎn)物經(jīng)二氯甲烷萃取，用1 N氨水沖洗。有機(jī)相經(jīng)硫酸美干燥，過濾并真空去除溶劑。所得的黃色油狀物HV下結(jié)晶(0.19g，41％)。LC-MSrt＝3.55min，382(M+1，ES+)B.通常步驟A在-15℃，各自的胺R9R10NH(1個(gè)當(dāng)量)的THF溶液(0.40M)逐滴加入2-溴乙酰溴(1個(gè)當(dāng)量)的THF溶液(0.20M)中。然后反應(yīng)混合物逐滴經(jīng)二異丙基乙胺(4個(gè)當(dāng)量)的THF溶液(2.0M)處理，允許緩慢升溫至室溫(30分鐘內(nèi))并在室溫?cái)嚢?0分鐘。加入各自的苯并氮雜卓(1個(gè)當(dāng)量)的THF溶液(0.20M)，該混合物在75℃攪拌15小時(shí)。冷卻后，加入AcOEt和H2O，水相經(jīng)AcOEt萃取兩次。結(jié)合的有機(jī)萃取物用鹽水沖洗，經(jīng)無水MgSO4干燥，過濾并真空濃縮。快速層析法獲得預(yù)期的苯并氮雜卓衍生物。例12-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-萘-1-基甲基-乙酰胺由2-溴乙酰溴與1-萘甲胺和1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]氮雜卓反應(yīng)制得。LC-MSrt＝3.95min，555(M+1，ES+)。例2
N-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-乙酰胺由2-溴乙酰溴與胡椒胺和1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]氮雜卓反應(yīng)制得。LC-MSrt＝3.67min，549(M+1，ES+)。例32-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-茚滿-2-基-乙酰胺由2-溴乙酰溴與2-氨基茚滿鹽酸鹽和1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]氮雜卓反應(yīng)制得。LC-MSrt＝3.83min，531(M+1，ES+)。例42-[5-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-2，3-二氫-5H-苯并[f][1，4]氧雜氮雜卓-4-基]-N-茚滿-2-基-乙酰胺由2-溴乙酰溴與2-氨基茚滿鹽酸鹽和5-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氫-苯并[f][1，4]氧雜氮雜卓反應(yīng)制得。LC-MSrt＝4.34min，533(M+1，ES+)。例52-[5-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-2，3-二氫-5H-苯并[f][1，4]氧雜氮雜卓-4-基]-N-茚滿-1-基-乙酰胺由2-溴乙酰溴與rac-1-氨基茚滿和5-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氫-苯并[f][1，4]氧雜氮雜卓反應(yīng)制得。LC-MSrt＝4.62min，533(M+1，ES+)。例62-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-茚滿-1-基-乙酰胺由2-溴乙酰溴與rac-1-氨基茚滿和1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]氮雜卓反應(yīng)制得。LC-MSrt＝3.90min，531(M+1，ES+)。例72-[9-(3，4-二甲氧基-芐基)-2，3-二甲氧基-5，5-二氧代-5，6，7，9-四氫-5λ6-硫雜-8-氮雜-苯并環(huán)庚烯-8-基]-N-茚滿-2-基-乙酰胺由2-溴乙酰溴與2-氨基茚滿鹽酸鹽和9-(3，4-二甲氧基-芐基)-2，3-二甲氧基-6，7，8，9-四氫-5-硫雜-8-氮雜-苯并環(huán)庚烯-5，5-二氧化物反應(yīng)制得。LC-MSrt＝3.81min，581(M+1，ES+)。例82-[9-(3，4-二甲氧基-芐基)-2，3-二甲氧基-5，5-二氧代-5，6，7，9-四氫-5λ6-硫雜-8-氮雜-苯并環(huán)庚烯-8-基]-N-茚滿-1-基-乙酰胺由2-溴乙酰溴與rac-1-氨基茚滿和9-(3，4-二甲氧基-芐基)-2，3-二甲氧基-6，7，8，9-四氫-5-硫雜-8-氮雜-苯并環(huán)庚烯-5，5-二氧化物反應(yīng)制得。LC-MSrt＝4.49min，581(M+1，ES+)例92-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-茚滿-1-基-乙酰胺由2-溴乙酰溴與S(+)-1-氨基茚滿和1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]氮雜卓反應(yīng)制得。LC-MSrt＝3.80min，531(M+1，ES+)。例102-[5-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-2，3-二氫-5H-苯并[f][1，4]氧雜氮雜卓-4-基]-N-萘-1-基甲基-乙酰胺
由2-溴乙酰溴與1-萘甲胺和5-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氫-苯并[f][1，4]氧雜氮雜卓反應(yīng)制得。LC-MSrt＝4.39min，557(M+1，ES+)。例112-[5-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-2，3-二氫-5H-苯并[f][1，4]氧雜氮雜卓-4-基]-N-(2-乙氧基-芐基)-乙酰胺由2-溴乙酰溴與2-乙氧基-芐胺和5-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氫-苯并[f][1，4]氧雜氮雜卓反應(yīng)制得。LC-MSrt＝4.34min，551(M+1，ES+)。例122-[5-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-2，3-二氫-5H-苯并[f][1，4]氧雜氮雜卓-4-基]-N-茚滿-1-基-乙酰胺由2-溴乙酰溴與S(+)-1-氨基茚滿和5-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氫-苯并[f][1，4]氧雜氮雜卓反應(yīng)制得。LC-MSrt＝4.32min，533(M+1，ES+)。例132-[9-(3，4-二甲氧基-芐基)-2，3-二甲氧基-6，7-二氫-9H-5-硫雜-8-氮雜-苯并環(huán)庚烯-8-基]-N-(1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-乙酰胺由2-溴乙酰溴與rac-1，2，3，4-四氫-萘-1-基胺和9-(3，4-二甲氧基-芐基)-2，3-二甲氧基-6，7，8，9-四氫-5-硫雜-8-氮雜-苯并環(huán)庚烯反應(yīng)制得。LC-MSrt＝5.01min，563(M+1，ES+)。例14N-芐基-2-[5-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-2，3-二氫-5H-苯并[f][1，4]氧雜氮雜卓-4-]-乙酰胺
由2-溴乙酰溴與芐基胺和5-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氫-苯并[f][1，4]氧雜氮雜卓反應(yīng)制得。LC-MSrt＝4.05min，507(M+1，ES+)。例152-[9-(3，4-二甲氧基-芐基)-2，3-二甲氧基-6，7-二氫-9H-5-硫雜-8-氮雜-苯并環(huán)庚烯-8-基]-N-茚滿-1-基-乙酰胺由2-溴乙酰溴與S(+)-1-氨基茚滿和9-(3，4-二甲氧基-芐基)-2，3-二甲氧基-6，7，8，9-四氫-5-硫雜-8-氮雜-苯并環(huán)庚烯反應(yīng)制得。LC-MSrt＝4.85min，549(M+1，ES+)。例162-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-(4-甲氧基-茚滿-1-基)-乙酰胺由2-溴乙酰溴與rac-4-甲氧基-茚滿-1-基胺和1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]氮雜卓反應(yīng)制得。LC-MSrt＝3.83min，561(M+1，ES+)。例172-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-(3-苯基-茚滿-1-基)-乙酰胺由2-溴乙酰溴與rac-3-苯基-茚滿-1-基胺和1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]氮雜卓反應(yīng)制得。LC-MSrt＝4.42min，607(M+1，ES+)。例182-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-(4-甲基-茚滿-1-基)-乙酰胺由2-溴乙酰溴與rac-4-甲基-茚滿-1-基胺和1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]氮雜卓反應(yīng)制得。LC-MSrt＝4.02min，545(M+1，ES+)。例192-[8-芐氧基-1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7-甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-茚滿-1-基-乙酰胺由2-溴乙酰溴與S(+)-1-氨基茚滿和1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]氮雜卓反應(yīng)制得。LC-MSrt＝4.39min，607(M+1，ES+)。C. 通常步驟B向各自的[1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-苯基-乙酸(1個(gè)當(dāng)量)的無水DMF溶液(0.04M)中，依次加入PyBOP(1.1個(gè)當(dāng)量)、各自的胺(1個(gè)當(dāng)量)和N，N-二異丙基乙胺(2.3個(gè)當(dāng)量)。所得的混合物在室溫氮?dú)夥障聰嚢?5h。反應(yīng)結(jié)束后，加入AcOEt，有機(jī)相用鹽水沖洗，經(jīng)無水MgSO4干燥，過濾并真空濃縮。快速層析法獲得相應(yīng)的苯并氮雜卓衍生物。例202-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-茚滿-2-基-2-苯基-乙酰胺由[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-苯基-乙酸與2-氨基茚滿鹽酸鹽反應(yīng)制得。LC-MSrt＝4.26min，607(M+1，ES+)。例21N-丁基-2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺由[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-苯基-乙酸與正丁胺反應(yīng)制得。LC-MSrt＝3.91min，547(M+1，ES+)。例222-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-茚滿-1-基-2-苯基-乙酰胺由[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-苯基-乙酸與S(+)-1-氨基茚滿反應(yīng)制得。LC-MSrt＝4.09min和rt＝4.39min(非對(duì)映異構(gòu)體)，607(M+1，ES+)。例23N-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺由[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-苯基-乙酸與胡椒胺反應(yīng)制得。LC-MSrt＝3.88min和rt＝3.98min(非對(duì)映異構(gòu)體)，625(M+1，ES+)。例24N-環(huán)戊基-2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺由[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-苯基-乙酸與環(huán)戊胺反應(yīng)制得。LC-MSrt＝3.79min和rt＝3.92min(非對(duì)映異構(gòu)體)，559(M+1，ES+)。例252-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-呋喃-2-基甲基-2-苯基-乙酰胺由[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-苯基-乙酸與糠胺反應(yīng)制得。LC-MSrt＝3.72min和rt＝3.85min(非對(duì)映異構(gòu)體)，571(M+1，ES+)。例26
{2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-乙酰氨基}-乙酸乙酯由[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-苯基-乙酸與甘氨酸乙酯鹽酸鹽反應(yīng)制得。LC-MSrt＝3.72min，577(M+1，ES+)。例272-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺由[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-苯基-乙酸與4-皮考胺反應(yīng)制得。LC-MSrt＝3.09min，582(M+1，ES+)。例282-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-N-吡啶-3-基甲基-乙酰胺由[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-苯基-乙酸與3-皮考胺反應(yīng)制得。LC-MSrt＝3.20min，582(M+1，ES+)。例29N-環(huán)丙基-2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺由[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-苯基-乙酸與環(huán)丙胺反應(yīng)制得。LC-MSrt＝3.59min，531(M+1，ES+)。例302-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-(2-氧代-四氫-呋喃-3-基)-2-苯基-乙酰胺由[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-苯基-乙酸與2-氨基-4-丁內(nèi)酯氫溴酸鹽反應(yīng)制得。LC-MSrt＝3.46min，575(M+1，ES+)。例312-{2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-乙酰氨基}-3-羥基-丙酸甲酯由[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-苯基-乙酸與L-絲氨酸甲酯鹽酸鹽反應(yīng)制得。LC-MSrt＝3.40min，593(M+1，ES+)。例322-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-乙基氨基甲酰基甲基-2-苯基-乙酰胺由[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-苯基-乙酸與2-氨基-N-乙基-乙酰胺反應(yīng)制得。LC-MSrt＝3.37min，576(M+1，ES+)。例332-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-[(乙基-甲基-氨基甲酰)-甲基]-2-苯基-乙酰胺由[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-苯基-乙酸與2-氨基-N-乙基-N-甲基-乙酰胺反應(yīng)制得。LC-MSrt＝3.42min，590(M+1，ES+)。例343-{2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-乙酰氨基}-丙酸甲酯由[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-苯基-乙酸與3-氨基-丙酸甲酯反應(yīng)制得。LC-MSrt＝3.52min，577(M+1，ES+)。例35N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺由[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-苯基-乙酸與2-氨甲基-苯并咪唑二鹽酸鹽水合物反應(yīng)制得。LC-MSrt＝3.36min，621(M+1，ES+)。例363-{2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-乙酰氨基}-N，N-二甲基-丙酰胺由[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-苯基-乙酸與3-氨基-N，N-二甲基-丙酰胺反應(yīng)制得。LC-MSrt＝3.42min，590(M+1，ES+)。例373-{2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-乙酰氨基}-N-乙基-N-甲基-丙酰胺由[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-苯基-乙酸與3-氨基-N-乙基-N-甲基-丙酰胺反應(yīng)制得。LC-MSrt＝3.40min，604(M+1，ES+)。例382-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-2-苯基-乙酰胺由[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-苯基-乙酸與C-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲胺反應(yīng)制得。LC-MSrt＝3.99min和rt＝4.12min(非對(duì)映異構(gòu)體)，634(M+1，ES+)。例392-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-異惡唑-5-基甲基-2-苯基-乙酰胺由[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-苯基-乙酸與C-異惡唑-5-基-甲胺鹽酸鹽反應(yīng)制得。LC-MSrt＝3.65min，572(M+1，ES+)。例402-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-苯基-乙酰胺由[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-苯基-乙酸與C-(1H-吲哚-3-基)-甲胺二鹽酸鹽反應(yīng)制得。LC-MSrt＝3.82min和rt＝3.96min(非對(duì)映異構(gòu)體)，620(M+1，ES+)。例412-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-苯基-乙酰胺由[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-苯基-乙酸與C-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲胺反應(yīng)制得。LC-MSrt＝3.50min，635(M+1，ES+)。例422-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-異喹啉-1-基甲基-2-苯基-乙酰胺由[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-苯基-乙酸與C-異喹啉-1-基-甲胺二鹽酸鹽反應(yīng)制得。LC-MSrt＝3.88min，632(M+1，ES+)。例432-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-N-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基-苯基)-乙酰胺由[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-苯基-乙酸與4-(1，2，3-噻二唑-4-基)芐胺鹽酸鹽反應(yīng)制得。LC-MSrt＝4.09min，665(M+1，ES+)。例442-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-(1-甲基-1H-吲唑-3-基甲基)-2-苯基-乙酰胺由[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-苯基-乙酸與C-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲胺鹽酸鹽反應(yīng)制得。LC-MSrt＝3.83min，635(M+1，ES+)。例45N-氰基甲基-2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺。
由[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-苯基-乙酸與氨基乙腈鹽酸鹽反應(yīng)制得。LC-MSrt＝3.42min和rt＝3.58min(非對(duì)映異構(gòu)體)，530(M+1，ES+)例46N-(2-乙酰氨基-乙基)-2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺
由[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-苯基-乙酸與N-乙酰乙二胺反應(yīng)制得。LC-MSrt＝3.13min，576(M+1，ES+)。例472-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-乙酰胺由[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-苯基-乙酸與2，2，2-三氟乙胺反應(yīng)制得。LC-MSrt＝4.11min，573(M+1，ES+)。例482-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-(2-甲磺?；?乙基)-2-苯基-乙酰胺由[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-苯基-乙酸與2-(甲硫基)乙胺反應(yīng)制得。LC-MSrt＝3.63min，565(M+1，ES+)。例492-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-N-喹啉-2-基甲基-乙酰胺由[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-苯基-乙酸與C-喹啉-2-基-甲胺二鹽酸鹽反應(yīng)制得。LC-MSrt＝3.91min，632(M+1，ES+)。例50N-(2-氰基-乙基)-2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺由[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-苯基-乙酸與3-氨基丙腈反應(yīng)制得。LC-MSrt＝3.30min，544(M+1，ES+)。例512-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-(3-甲氧基-丙基)-2-苯基-乙酰胺由[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-苯基-乙酸與3-甲氧基丙胺反應(yīng)制得。LC-MSrt＝3.32min，563(M+1，ES+)。例522-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-(3-乙氧基-丙基)-2-苯基-乙酰胺由[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-苯基-乙酸與3-乙氧基丙胺反應(yīng)制得。LC-MSrt＝3.51min，577(M+1，ES+)。例532-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺由[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-苯基-乙酸與氯化銨反應(yīng)制得。LC-MSrt＝3.15min，491(M+1，ES+)。例542-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-N-吡嗪-2-基甲基-乙酰胺由[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-苯基-乙酸與C-吡嗪-2-基-甲胺鹽酸鹽反應(yīng)制得。LC-MSrt＝3.33min，583(M+1，ES+)。例552-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-N-丙-2-炔基-乙酰胺由[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-苯基-乙酸與炔丙基胺反應(yīng)制得。LC-MSrt＝3.36min和rt＝3.51min(非對(duì)映異構(gòu)體)，529(M+1，ES+)例56N-叔丁基-2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺由[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-苯基-乙酸與叔丁胺反應(yīng)制得。LC-MSrt＝3.69min，547(M+1，ES+)。例572-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-(3-甲基-丁基)-2-苯基-乙酰胺由[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-苯基-乙酸與1-氨基-3甲基丁烷反應(yīng)制得。LC-MSrt＝3.89min，561(M+1，ES+)例582-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-(3，3-二甲基-丁基)-2-苯基-乙酰胺由[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-苯基-乙酸與3，3-二甲基-丁胺反應(yīng)制得。LC-MSrt＝4.20min，575(M+1，ES+)例59
2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-(1-乙基-丙基)-2-苯基-乙酰胺由[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-苯基-乙酸與1-乙基-丙胺反應(yīng)制得。LC-MSrt＝3.77min，561(M+1，ES+)。例602-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-(2-乙磺酰基-乙基)-2-苯基-乙酰胺由[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-苯基-乙酸與2-(乙硫基)乙胺鹽酸鹽反應(yīng)制得。LC-MSrt＝3.72min，579(M+1，ES+)。例612-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-(2-羥基-乙基)-2-苯基-乙酰胺由[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-苯基-乙酸與乙醇胺反應(yīng)制得。LC-MSrt＝3.19min，535(M+1，ES+)。例622-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-(3-羥基-丙基)-2-苯基-乙酰胺由[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-苯基-乙酸與3-氨基-1-丙醇反應(yīng)制得。LC-MSrt＝3.13min，549(M+1，ES+)。例63[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-苯基-乙酸N’，N’-二甲基-酰肼由[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-苯基-乙酸與N，N-二甲基肼反應(yīng)制得。LC-MSrt＝3.20min，534(M+1，ES+)。D.8號(hào)位上帶有取代基的衍生物通常步驟向各自的8-芐氧基-1，3，4，5-四氫-氮雜卓的甲醇溶液(0.07M)中加入鈀(10wt.％，活性炭載體；二芐醚重量的10％)，所得的非均相混合物在室溫氫氣氛下激烈攪拌，直到二芐醚消失(TLC)。一旦全部轉(zhuǎn)化，就將混合物通過硅藻土過濾，真空濃縮?？焖賹游龇ㄉ杉兊谋椒友苌铩Ｏ蜻@種苯酚衍生物(1個(gè)當(dāng)量)的無水DMF溶液(0.04M)中，依次加入無水碳酸鉀(5個(gè)當(dāng)量)和各自的親電子試劑(1.2個(gè)當(dāng)量)。所得的非均相混合物在50℃攪拌15小時(shí)。反應(yīng)后，混合物溶解在AcOEt中，用飽和的NaHCO3水溶液沖洗。有機(jī)相經(jīng)無水MgSO4干燥，過濾并真空濃縮?？焖賹游龇ǐ@得純的氮雜卓衍生物。例642-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-8-羥基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-茚滿-1-基-乙酰胺由2-[8-芐氧基-1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7-甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-茚滿-1-基-乙酰胺加氫分解制得。LC-MSrt＝3.64min，517(M+1，ES+)。例65N-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-8-羥基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺
由N-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-2-[8-芐氧基-1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7-甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺加氫分解制得。LC-MSrt＝3.77min，611(M+1，ES+)。例662-[8-烯丙氧基-1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7-甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-茚滿-1-基-乙酰胺由2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-8-羥基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-茚滿-1-基-乙酰胺與烯丙基溴反應(yīng)制得。LC-MSrt＝4.05min，557(M+1，ES+)。例672-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7-甲氧基-8-丙氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-茚滿-1-基-乙酰胺由2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-8-羥基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-茚滿-1-基-乙酰胺與1-溴丙烷反應(yīng)制得。LC-MSrt＝4.13min，559(M+1，ES+)。例682-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-8-異丙氧基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-茚滿-1-基-乙酰胺由2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-8-羥基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-茚滿-1-基-乙酰胺與2-溴丙烷反應(yīng)制得。LC-MSrt＝4.07min，559(M+1，ES+)例692-[8-(2，2-二氟-乙氧基)-1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7-甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-茚滿-1-基-乙酰胺
由2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-8-羥基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-茚滿-1-基-乙酰胺與2-溴-1，1-二氟乙烷反應(yīng)制得。LC-MSrt＝4.14min，581(M+1，ES+)。例70N-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-2-[8-(2，2-二氟-乙氧基)-1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7-甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺由N-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-8-羥基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺與2-溴-1，1-二氟乙烷反應(yīng)制得。LC-MSrt＝4.20min和rt＝4.37min(非對(duì)映異構(gòu)體)，675(M+1，ES+)。例71N-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-8-異丙氧基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺由N-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-8-羥基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺與2-溴丙烷反應(yīng)制得。LC-MSrt＝3.96min，653(M+1，ES+)。E.1，4-苯并二氮雜卓-2-酮例722-[5-(3，4-二氯-芐基)-7，8-二甲氧基-2-氧代-1，2，3，5-四氫-苯并[e][1，4]二氮雜卓-4-基]-N-茚滿-1-基-乙酰胺
按照通常步驟A由2-溴乙酰溴與S(+)-1-氨基茚滿和5-(3，4-二氯-芐基)-7，8-二甲氧基-2-氧代-1，3，4，5-四氫-苯并[e][1，4]二氮雜卓-2-酮反應(yīng)制得。LC-MSrt＝5.18min，554.47(M+1，ES+)。F.光學(xué)純的苯并氮雜卓對(duì)映異構(gòu)體純的1-取代-2-四氫苯并氮雜卓衍生物的制備是基于Polniaszck所述的光學(xué)純1-取代-四氫異喹啉的合成方法(Polniaszek R.P.et al.，J.Am.Chem.Soc.1989，111，4859-4863)。比西勒-納皮斯基(Bischler-Napieralski)反應(yīng)采用了Kano所述的實(shí)驗(yàn)條件(S.Kano et al.，Chem.Pharm.Bull.1997，25，10，2510-2515)。1-(S)-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]氮雜卓2-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[3-(3，4-二甲氧基-芐基)-丙基]-N-(1-(S)-苯基-乙基)-乙酰胺是根據(jù)所述步驟(Polniaszek R.P.et al.，J.Am.Chem.Soc.1989，111，4859-4863)制備的。
2-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[3-(3，4-二甲氧基-芐基)-丙基]-N-(1-(S)-苯基-乙基)-乙酰胺(7.0g，14.65mmol)和三氯氧化磷(13.4ml，146.5mmol)與無水乙腈(160ml)的混合物在氮?dú)夥障录訜峄亓?.5小時(shí)。冷卻到室溫后，真空去除揮發(fā)物，所得油狀物溶解在無水甲醇后蒸發(fā)干燥(反復(fù)兩次)。所得褐色油狀物再次溶解在無水甲醇(122ml)中，在氮?dú)夥障吕鋮s到-78℃。然后，反應(yīng)混合物保持在-78℃，將硼氫化鈉(3.02g，79.99mmol)在5小時(shí)內(nèi)逐份加入。滴加1N HCl水溶液(8ml)終止反應(yīng)，混合物允許升至室溫，隨后真空去除溶劑，加入水(175ml)。經(jīng)CH2Cl2(4×150ml)萃取后，有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，真空去除溶劑。所得粗制油狀物經(jīng)快速層析法(CH2Cl2/CH3OH36/1)提純，得到純的非對(duì)映異構(gòu)體1-(S)-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-2-(1-(S)-苯基-乙基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]氮雜卓黃色油狀物(1.36g，20％)。然后該化合物(225mg，0.49mmol)溶解在甲醇(8ml)中，將10％鈀碳(225mg)和三氟乙酸(0.05ml，0.65mmol)加入。所得混合物在室溫氫氣氛(1atm)下攪拌13小時(shí)。經(jīng)硅藻土過濾并蒸發(fā)干燥后，加入水(10ml)和2N NaOH水溶液(0.35ml，0.70mmol)?；旌衔锝?jīng)CH2Cl2(3×150ml)萃取，有機(jī)萃取物經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。得到光學(xué)純的1-(S)-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]氮雜卓黃色油狀物(152mg，88％)。LC-MSrt＝3.04min，358(M+1，ES+)例732-[1-(S)-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-茚滿-(S)-1-基-乙酰胺按照通常步驟A由2-溴乙酰溴與S(+)-1-氨基茚滿和1-(S)-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]氮雜卓反應(yīng)制得。LC-MSrt＝3.76min，531(M+1，ES+)例742-[1-(S)-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-茚滿-2-基-乙酰胺按照通常步驟A由2-溴乙酰溴與2-氨基茚滿鹽酸鹽和1-(S)-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]氮雜卓反應(yīng)制得。LC-MSrt＝3.70min，531(M+1，ES+)。
權(quán)利要求
1.通式(I)化合物 通式(I)其中R1，R2，R3，R4分別代表氰基、硝基、鹵素、氫、羥基、短鏈烷基、短鏈烯基、短鏈烷氧基、短鏈烯氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、環(huán)烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、雜環(huán)氧基、雜環(huán)基烷氧基、R11CO-、NR12R13CO-、R12R13N-、R11OOC-、R11SO2NH-、或R14-CO-NH-，或者R2與R3一起以及R1與R2一起和R3與R4一起可與苯環(huán)形成一個(gè)含有一或兩個(gè)氧原子的飽和的五、六或七元環(huán)；R5代表芳基、芳烷基、短鏈烷基、短鏈烯基、三氟甲基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或者雜環(huán)基-短鏈烷基；R6代表氫、芳基、芳烷基、短鏈烷基、短鏈烯基、三氟甲基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或者雜環(huán)基-短鏈烷基；R7，R8分別代表氫、芳基、芳烷基、短鏈烷基、短鏈烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或者雜環(huán)基-短鏈烷基；R9，R10分別代表氫、芳基、芳基環(huán)烷基、芳烷基、短鏈烷基、短鏈烯基、短鏈炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或者雜環(huán)基-短鏈烷基，其中一個(gè)、幾個(gè)或者全部的氫原子可以被鹵素取代或者其中一個(gè)或兩個(gè)氫原子可以被如下基團(tuán)取代，羥基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、-O-短鏈烷基、-NH-短鏈烷基、-N(短鏈烷基)2、-S-短鏈烷基、-COO-短鏈烷基、-CONH-短鏈烷基、-CON(短鏈烷基)2、-CO-短鏈烷基、-NHCO-短鏈烷基、-O-具有3至5個(gè)碳原子的短鏈烯基、-NH-具有3至5個(gè)碳原子的短鏈烯基、-N(具有3至5個(gè)碳原子的短鏈烯基)2、-S-具有3至5個(gè)碳原子的短鏈烯基、-COO-具有3至5個(gè)碳原子的短鏈烯基、-CONH-具有3至5個(gè)碳原子的短鏈烯基、-CON(具有3至5個(gè)碳原子的短鏈烯基)2、-CO-具有3至5個(gè)碳原子的短鏈烯基、-NHCO-具有3至5個(gè)碳原子的短鏈烯基、-O-具有3至5個(gè)碳原子的短鏈炔基、-NH-具有3至5個(gè)碳原子的短鏈炔基、-N(具有3至5個(gè)碳原子的短鏈炔基)2、-S-具有3至5個(gè)碳原子的短鏈炔基、-COO-具有3至5個(gè)碳原子的短鏈炔基、-CONH-具有3至5個(gè)碳原子的短鏈炔基、-CON(具有3至5個(gè)碳原子的短鏈炔基)2、-CO-具有3至5個(gè)碳原子的短鏈炔基、-NHCO-具有3至5個(gè)碳原子的短鏈炔基；R11代表短鏈烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或者雜環(huán)基-短鏈烷基；R12和R13分別代表氫、短鏈烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基或者雜環(huán)基-短鏈烷基；R14代表短鏈烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、R12R13N-、R11O-；-X-Y-分別代表-CH2-CH2-、-O-CH2-、-S-CH2-、-SO2-CH2-和-NR15-CO-；R15代表氫、短鏈烷基或者芳烷基；以及光學(xué)純的對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體的混合物例如外消旋物、光學(xué)純的非對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體的混合物、非對(duì)映異構(gòu)體的外消旋物、非對(duì)映異構(gòu)體外消旋物的混合物或者內(nèi)消旋類型及其藥用許可的鹽類。
2.通式(II)化合物 通式(II)其中R1，R2，R3，R4分別代表氰基、硝基、鹵素、氫、羥基、短鏈烷基、短鏈烯基、短鏈烷氧基、短鏈烯氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、環(huán)烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、雜環(huán)氧基、雜環(huán)基烷氧基、R11CO-、NR12R13CO-、R12R13N-、R11OOC-、R11SO2NH-、或R14-CO-NH-，或者R2與R3一起以及R1與R2一起和R3與R4一起可與苯環(huán)形成一個(gè)含有一或兩個(gè)氧原子的飽和的五、六或七元環(huán)；R5代表芳基、芳烷基、短鏈烷基、短鏈烯基、三氟甲基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或者雜環(huán)基-短鏈烷基；R6代表氫、芳基、芳烷基、短鏈烷基、短鏈烯基、三氟甲基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或者雜環(huán)基-短鏈烷基；R7，R8，R9，R10分別代表氫、芳基、芳烷基、短鏈烷基、短鏈烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或者雜環(huán)基-短鏈烷基；R11代表短鏈烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或者雜環(huán)基-短鏈烷基；R12和R13分別代表氫、短鏈烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基或者雜環(huán)基-短鏈烷基；R14代表短鏈烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、R12R13N-、R11O-；-X-Y-分別代表-CH2-CH2-、-O-CH2-、-S-CH2-、-SO2-CH2-和-NR15-CO-；R15代表氫、短鏈烷基或者芳烷基；以及光學(xué)純的對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體的混合物例如外消旋物、光學(xué)純的非對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體的混合物、非對(duì)映異構(gòu)體的外消旋物、非對(duì)映異構(gòu)體外消旋物的混合物、或者內(nèi)消旋類型及其藥用許可的鹽類。
3.通式(III)化合物 通式(III)其中R’1和R’2分別代表氫、羥基、短鏈烷氧基、短鏈烯氧基或者鹵素、或者可與苯環(huán)形成一個(gè)含有一或兩個(gè)氧原子的五、六或七元環(huán)；R’3代表芳基、芳烷基、短鏈烷基、短鏈烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或者雜環(huán)基-短鏈烷基；R’4，R’5分別代表氫、芳基、芳烷基、短鏈烷基、短鏈烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或者雜環(huán)基-短鏈烷基；-X-Y-分別代表-CH2-CH2-、-O-CH2-、-S-CH2-、-SO2-CH2-和-NR’6-CO-；R’6代表氫、短鏈烷基或者芳烷基；以及光學(xué)純的對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體的混合物例如外消旋物、光學(xué)純的非對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體的混合物、非對(duì)映異構(gòu)體的外消旋物、非對(duì)映異構(gòu)體外消旋物的混合物、或者內(nèi)消旋類型及其藥用許可的鹽類。
4.按照權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的化合物，由包括的基團(tuán)中選出2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-萘-1-基甲基-乙酰胺；N-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-茚滿-2-基-乙酰胺；2-[5-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-2，3-二氫-5H-苯并[f][1，4]氧雜氮雜卓-4-基]-N-茚滿-2-基-乙酰胺；2-[5-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-2，3-二氫-5H-苯并[f][1，4]氧雜氮雜卓-4-基]-N-茚滿-1-基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-茚滿-1-基-乙酰胺；2-[9-(3，4-二甲氧基-芐基)-2，3-二甲氧基-5，5-二氧代-5，6，7，9-四氫-5λ-硫雜-8-氮雜-苯并環(huán)庚烯-8-基]-N-茚滿-2-基-乙酰胺；2-[9-(3，4-二甲氧基-芐基)-2，3-二甲氧基-5，5-二氧代-5，6，7，9-四氫-5λ硫雜-8-氮雜-苯并環(huán)庚烯-8-基]-N-茚滿-1-基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-茚滿-1-基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-茚滿-2-基-2-苯基-乙酰胺；2-[9-(3，4-二甲氧基-芐基)-2，3-二甲氧基-6，7-二氫-9H-5-硫雜-8-氮雜-苯并環(huán)庚烯-8-基]-N-萘-1-基甲基-乙酰胺；2-[9-(3，4-二甲氧基-芐基)-2，3-二甲氧基-6，7-二氫-9H-5-硫雜-8-氮雜-苯并環(huán)庚烯-8-基]-N-(2-乙氧基-芐基)-乙酰胺；2-[9-(3，4-二甲氧基-芐基)-2，3-二甲氧基-6，7-二氫-9H-5-硫雜-8-氮雜-苯并環(huán)庚烯-8-基]-N-茚滿-1-基-乙酰胺；2-[5-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-2，3-二氫-5H-苯并[f][1，4]氧雜氮雜卓-4-基]-N-(1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-乙酰胺；N-芐基-2-[9-(3，4-二甲氧基-芐基)-2，3-二甲氧基-6，7-二氫-9H-5-硫雜-8-氮雜-苯并環(huán)庚烯-8-基]-乙酰胺；2-[5-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-2，3-二氫-5H-苯并[f][1，4]氧雜氮雜卓-4-基]-N-茚滿-1-基-乙酰胺N-丁基-2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-茚滿-1-基-2-苯基-乙酰胺；N-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺；N-環(huán)戊基-2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-呋喃-2-基甲基-2-苯基-乙酰胺；{2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-乙酰氨基}-乙酸乙酯；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-N-吡啶-3-基甲基-乙酰胺；N-環(huán)丙基-2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-(2-氧代-四氫-呋喃-3-基)-2-苯基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-(4-甲氧基-茚滿-1-基)-乙酰胺2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-(3-苯基-茚滿-1-基)-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-(4-甲基-茚滿-1-基)-乙酰胺；2-{2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-乙酰氨基}-3-羥基-丙酸甲酯；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-乙基氨基甲?；谆?2-苯基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-[(乙基-甲基-氨基甲酰)-甲基]-2-苯基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-8-羥基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-茚滿-1-基-乙酰胺；2-[8-芐氧基-1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7-甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-茚滿-1-基-乙酰胺；3-{2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-乙酰氨基}-丙酸甲酯；N-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-8-羥基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺；N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺；3-{2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-乙酰氨基}-N，N-二甲基-丙酰胺；3-{2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-乙酰氨基}-N-乙基-N-甲基-丙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-2-苯基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-異惡唑-5-基甲基-2-苯基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-苯基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-苯基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-異喹啉-1-基甲基-2-苯基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-N-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基-苯基)-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-(1-甲基-1H-吲唑-3-基甲基)-2-苯基-乙酰胺；N-氰基甲基-2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺；N-(2-乙酰氨基-乙基)-2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-(2-甲磺酰基-乙基)-2-苯基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-N-喹啉-2-基甲基-乙酰胺；N-(2-氰基-乙基)-2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-(3-甲氧基-丙基)-2-苯基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-(3-乙氧基-丙基)-2-苯基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-N-吡嗪-2-基甲基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-N-丙-2-炔基-乙酰胺；N-叔丁基-2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-(3-甲基-丁基)-2-苯基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-(3，3-二甲基-丁基)-2-苯基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-(1-乙基-丙基)-2-苯基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-(2-乙磺?；?乙基)-2-苯基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-(2-羥基-乙基)-2-苯基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-(3-羥基-丙基)-2-苯基-乙酰胺；[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-苯基-乙酸N’，N’-二甲基-酰肼；2-[8-烯丙氧基-1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7-甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-茚滿-1-基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7-甲氧基-8-丙氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-茚滿-1-基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-8-異丙氧基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-茚滿-1-基-乙酰胺；2-[8-(2，2-二氟-乙氧基)-1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7-甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-茚滿-1-基-乙酰胺；N-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-2-[8-(2，2-二氟-乙氧基)-1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7-甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺N-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-8-異丙氧基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺；2-[5-(3，4-二氯-芐基)-7，8-二甲氧基-2-氧代-1，2，3，5-四氫-苯并[e][1，4]二氮雜卓-4-基]-N-茚滿-1-基-乙酰胺；2-[1-(S)-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-茚滿-1-基-乙酰胺；2-[1-(S)-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-茚滿-2-基-乙酰胺；
5.按照權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物，由包括的基團(tuán)中選出2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-茚滿-2-基-乙酰胺；2-[5-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-2，3-二氫-5H-苯并[f][1，4]氧雜氮雜卓-4-基]-N-茚滿-1-基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-茚滿-1-基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-茚滿-1-基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-茚滿-2-基-2-苯基-乙酰胺；N-丁基-2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-茚滿-1-基-2-苯基-乙酰胺；N-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺；N-環(huán)戊基-2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-呋喃-2-基甲基-2-苯基-乙酰胺；{2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-乙酰氨基}-乙酸乙酯；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-N-吡啶-3-基甲基-乙酰胺；3-{2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-乙酰氨基}-丙酸甲酯；N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-2-苯基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-異惡唑-5-基甲基-2-苯基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-苯基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-異喹啉-1-基甲基-2-苯基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-N-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基-芐基)-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-(1-甲基-1H-吲唑-3-基甲基)-2-苯基-乙酰胺；N-氰基甲基-2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-(2-甲磺?；?乙基)-2-苯基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-N-喹啉-2-基甲基-乙酰胺；N-(2-氰基-乙基)-2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-(3-甲氧基-丙基)-2-苯基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-(3-乙氧基-丙基)-2-苯基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-N-吡嗪-2-基甲基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-N-丙-2-炔基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-(3-甲基-丁基)-2-苯基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-(3，3-二甲基-丁基)-2-苯基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-(1-乙基-丙基)-2-苯基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-(2-乙磺?；?乙基)-2-苯基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-(2-羥基-乙基)-2-苯基-乙酰胺；2-[8-烯丙氧基-1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7-甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-茚滿-1-基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7-甲氧基-8-丙氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-茚滿-1-基-乙酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-8-異丙氧基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-茚滿-1-基-乙酰胺；2-[8-(2，2-二氟-乙氧基)-1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7-甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-茚滿-1-基-乙酰胺；N-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-2-[8-(2，2-二氟-乙氧基)-1-(3，4-二甲氧基-芐基)-7-甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺；N-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-8-異丙氧基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺；2-[1-(S)-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-茚滿-1-基-乙酰胺；2-[1-(S)-(3，4-二甲氧基-芐基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜卓-2-基]-N-茚滿-2-基-乙酰胺；
6.用于治療由阿立新作用引起的病癥尤其像肥胖和睡眠障礙的藥物組合物，其中含有權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的一種或多種化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽類，以及常用載體物質(zhì)和輔藥。
7.權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽類衍生物，在制備治療由阿立新作用引起的病癥尤其是肥胖和睡眠障礙的藥物中的應(yīng)用。
8.一種需要使用人體阿立新受體拮抗藥的治療或預(yù)防疾病或病癥的方法，包括將治療有效量的權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽類衍生物用藥于患者。
9.一種用于治療由阿立新作用引起的病癥尤其是肥胖和睡眠障礙的藥物組合物的制備方法，該藥物組合物含有權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的一種或多種化合物或其藥學(xué)上可接受的一種或多種鹽類作為活性姐分，該方法包括按已知方式將一種或多種活性組分與藥學(xué)上可接受的賦形劑和輔藥混合。
10.實(shí)質(zhì)上如以上所述的新型化合物、工藝和方法以及該化合物的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及新型苯并氮雜卓及其雜環(huán)衍生物，以及它們作為有效成分在制備藥物組合物中的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及相關(guān)方面包括該化合物的制備方法，含有一種或多種該化合物的藥物組合物，及其作為阿立新受體拮抗劑的應(yīng)用。
文檔編號(hào)C07D281/10GK1481380SQ01820876
公開日2004年3月10日 申請(qǐng)日期2001年12月19日 優(yōu)先權(quán)日2000年12月27日
發(fā)明者哈米德·艾薩維, 哈米德 艾薩維, 克洛澤爾, 馬丁內(nèi)·克洛澤爾, 韋勒, 托馬斯·韋勒, 科貝爾施泰因, 拉爾夫·科貝爾施泰因, 西費(fèi)朗, 蒂埃里·西費(fèi)朗, 菲施利, 瓦爾特·菲施利 申請(qǐng)人:?？铺厝R茵藥品有限公司