專利名稱：苯甲酸衍生物結(jié)晶的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及選擇性制造可作為醫(yī)藥有效成分使用的4-[(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基甲?；鵠苯甲酸的特定結(jié)晶的方法。
背景技術(shù)：
4-[(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基甲?；鵠苯甲酸有類視黃醇活性，作為醫(yī)藥有效成分的利用是可期待的。先有技術(shù)上已知這種化合物有至少2種結(jié)晶多形，即①在193℃熔融者、和②在233℃熔融者[①參照日本專利第3001632號(hào)公報(bào)，②參照特開昭61-76440號(hào)公報(bào)；③在205.5～206.5℃熔融的結(jié)晶記載于Chem.Pharm.Bull，32，p.4209，1984，但后來(lái)有報(bào)告說(shuō)這種結(jié)晶的熔點(diǎn)是231～232℃，并判明是與②相同的結(jié)晶J.CellularPhysiology，135，pp.179-188，1988]。
日本專利第3001632號(hào)公報(bào)中記載的在193℃熔融的結(jié)晶可以用甲醇與水的混合物作為重結(jié)晶溶劑來(lái)制造，在233℃熔融的結(jié)晶可以用乙酸乙酯與己烷的混合物作為重結(jié)晶溶劑來(lái)制造。對(duì)于后一種結(jié)晶(熔點(diǎn)233℃)來(lái)說(shuō)，結(jié)晶中乙酸乙酯和己烷的殘留率分別為1200ppm和190ppm，有難以滿足厚生省規(guī)定的殘留溶劑基準(zhǔn)值(乙酸乙酯5000ppm以下；己烷290ppm)這樣的問(wèn)題，與此相反，對(duì)于在193℃熔融的結(jié)晶來(lái)說(shuō)，有可以使殘留甲醇降到極低這樣的特征。
然而，在193℃熔融的結(jié)晶容易因物理沖擊而使晶形轉(zhuǎn)化，有極難以制備均一結(jié)晶這樣的問(wèn)題，不太適合于作為大量制備均一規(guī)格醫(yī)藥品的原料。另一方面，在233℃熔融的結(jié)晶已經(jīng)判明不僅對(duì)物理沖擊、而且對(duì)熱、溫度、光等也是穩(wěn)定性高的，但先有技術(shù)上還不知道選擇性制造這種結(jié)晶的方法。進(jìn)而，作為在233℃熔融的結(jié)晶的制造方法，已知有使用乙酸乙酯與己烷的混合物作為重結(jié)晶溶劑的方法，但按照醫(yī)藥品的殘留溶劑指導(dǎo)線，己烷歸入第2類，是不希望在醫(yī)藥品中殘留的溶劑，因而迫切希望提供不含有己烷作為殘留溶劑的結(jié)晶。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的課題是提供選擇性制造4-[(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基甲?；鵠苯甲酸的結(jié)晶中在2 3 3℃熔融的結(jié)晶的方法，以及不含有己烷作為殘留溶劑的所述結(jié)晶。
本發(fā)明者等人為了解決上述課題而進(jìn)行銳意研究的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)通過(guò)用乙醇與水的混合物進(jìn)行重結(jié)晶就能選擇性地制造在233℃熔融的結(jié)晶。先有技術(shù)上已知在193℃熔融的結(jié)晶可以用甲醇與水的混合物選擇性地制造，但令人驚訝的是，用乙醇與水的混合物可以選擇性地得到不同晶形的結(jié)晶。
即，本發(fā)明提供在差示掃描熱分析中在233℃附近有單一吸熱峰的4-[(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基甲?；鵠苯甲酸結(jié)晶的制造方法，即包含4-[(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基甲?；鵠苯甲酸的結(jié)晶用水與乙醇的混合物重結(jié)晶的步驟的方法。按照一種較好的形態(tài)，提供乙醇與水的體積比在8∶5～1∶1范圍內(nèi)的所述方法。
進(jìn)而，本發(fā)明提供在差示掃描熱分析中在233℃附近有單一吸熱峰的4-[(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基甲?；鵠苯甲酸結(jié)晶的制造方法，即包含使在差示掃描熱分析中在193℃附近和在233℃附近有吸熱峰的4-[(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基甲?；鵠苯甲酸的結(jié)晶加熱的步驟的方法。按照較好的形態(tài)，加熱可以在200℃左右的溫度進(jìn)行。
從另一種觀點(diǎn)來(lái)看，本發(fā)明提供在差示掃描熱分析中在233℃附近有單一吸熱峰的4-[(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基甲酰基]苯甲酸結(jié)晶，即以不含有己烷和/或乙酸乙酯作為殘留溶劑為特征的結(jié)晶。進(jìn)而，本發(fā)明提供在差示掃描熱分析中在233℃附近有單一吸熱峰的4-[(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基甲酰基]苯甲酸結(jié)晶，即以在減壓下于110～120℃進(jìn)行干燥后殘留乙醇在2,000ppm以下為特征的結(jié)晶、和在差示掃描熱分析中在193℃附近與在233℃附近有吸熱峰的4-[(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基甲酰基]苯甲酸的結(jié)晶。
進(jìn)而，本發(fā)明提供在差示掃描熱分析中在233℃附近有單一吸熱峰的4-[(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基甲?；鵠苯甲酸結(jié)晶，即以不合有己烷和/或乙酸乙酯作為殘留溶劑為特征的結(jié)晶用于醫(yī)藥制造的用途，和含有該結(jié)晶作為有效成分的醫(yī)藥。作為所述醫(yī)藥，可以列舉急性前骨髓球性白血病治療劑、干癬和掌蹠膿胞癥治療劑等。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明方法中可作為原料使用的4-[(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基甲?；鵠苯甲酸結(jié)晶的種類沒(méi)有特別限定，除在193℃熔融的結(jié)晶(上述①)外，還可以使用任意結(jié)晶。按照本發(fā)明者等人的研究，日本專利第3001632號(hào)公報(bào)中記載的在193℃熔融的結(jié)晶(稱為“I型結(jié)晶”)在差示掃描熱分析(DSC)中在194℃附近給出單一的吸熱峰。進(jìn)而，特開昭61-76440號(hào)公報(bào)中記載的在233℃熔融的結(jié)晶(稱為“II型結(jié)晶”)在差示掃描熱分析中在233℃附近給出單一的吸熱峰。除這些外，本發(fā)明者還確認(rèn)在差示掃描熱分析中在與在193℃附近給出吸熱峰的同時(shí)發(fā)生發(fā)熱轉(zhuǎn)移從而在233℃附近也給出吸熱峰的結(jié)晶(稱為“III型結(jié)晶”)的存在(參照本說(shuō)明書的實(shí)施例3)。這種結(jié)晶在本說(shuō)明書中定義為在差示掃描熱分析中在193℃附近和在233℃附近有吸熱峰的4-[(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基甲酰基]苯甲酸的結(jié)晶。上述任何一種結(jié)晶均可用來(lái)作為本發(fā)明方法的原料。
結(jié)晶形的確認(rèn)，除差示掃描熱分析外，還可以通過(guò)進(jìn)行粉末X射線衍射測(cè)定確實(shí)地進(jìn)行。上述I型結(jié)晶和II型結(jié)晶的粉末X射線衍射圖分別記載于日本專利第3001632號(hào)公報(bào)的圖5和圖6中，業(yè)內(nèi)人士可以容易地確認(rèn)。進(jìn)而，上述I型結(jié)晶和II型結(jié)晶的熱分析結(jié)果分別記載于上述專利公報(bào)的圖3和圖4中。要說(shuō)明的是，熔點(diǎn)測(cè)定或差示掃描熱分析等中的實(shí)驗(yàn)誤差是數(shù)℃左右，通常在2℃以內(nèi)，較好在1℃以內(nèi)，更好在0.5℃以內(nèi)。
本發(fā)明方法的特征在于用乙醇和水的混合物作為4-[(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基甲?；鵠苯甲酸的重結(jié)晶溶劑。晶析時(shí)乙醇和水的混合比例沒(méi)有特別限定，但較好在例如乙醇∶水＝8∶5～1∶1左右的范圍內(nèi)。乙醇的比例若高于上述范圍，則有時(shí)會(huì)得到I型結(jié)晶和II型結(jié)晶的混合物。
重結(jié)晶的方法沒(méi)有特別限定，可以用通常的重結(jié)晶操作進(jìn)行。例如，可以在原料4-[(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基甲?；鵠苯甲酸結(jié)晶在乙醇和水的混合物中完全溶解后徐徐冷卻、濾取所析出的結(jié)晶，也可以在原料結(jié)晶在乙醇中加熱溶解后添加適量溫水以調(diào)整預(yù)定比例的乙醇-水混合物、使目的物晶析。為了使目的物高效率地晶析，也可以添加晶種。晶種數(shù)量沒(méi)有特別限定，但相對(duì)于作為原料使用的結(jié)晶的重量而言，是1/1,000～1/1,000,000左右、較好是約1/80,000。所濾取的結(jié)晶通常在減壓下在110～120℃左右的加熱下進(jìn)行干燥，就能脫除重結(jié)晶溶劑。
進(jìn)而，對(duì)于加熱在差示掃描熱分析中在193℃附近和在233℃附近有吸熱峰的4-[(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基甲酰基]苯甲酸的結(jié)晶而得到的在差示掃描熱分析中在233℃附近有單一吸熱峰的4-[(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基甲?；鵠苯甲酸結(jié)晶，加熱溫度通常在180℃以上、較好在200℃以上、特別好的是200～210℃左右。
按照本發(fā)明制造的4-[(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基甲?；鵠苯甲酸的結(jié)晶，由于不使用含有己烷的重結(jié)晶溶劑進(jìn)行制造，因而其特征在于實(shí)質(zhì)上不含有己烷作為殘留溶劑。例如，在30mmHg以下的減壓下、在110～120℃的加熱下、進(jìn)行22小時(shí)干燥后所述結(jié)晶中含有的殘留乙醇通常在2,000ppm以下、較好在1,000ppm以下、更好在500ppm以下。乙醇是厚生省規(guī)定的醫(yī)藥品殘留溶劑中歸入第3類的低毒溶劑，因而本發(fā)明的結(jié)晶可以較好地作為醫(yī)藥有效成分使用。
實(shí)施例以下用實(shí)施例更具體地說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明的范圍不限定于下列實(shí)施例。
實(shí)施例1將4-[(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基甲?；鵠苯甲酸10.0g加入乙醇130ml和水120ml的混合液中，加溫溶解后徐徐冷卻，濾取析出的結(jié)晶。所得到的濕結(jié)晶在減壓下于110～120℃干燥，得到結(jié)晶。對(duì)這種結(jié)晶進(jìn)行差示掃描熱分析時(shí)，在233℃附近給出單一的吸熱峰。進(jìn)而，這種結(jié)晶的粉末X射線衍射圖與日本專利第3001632號(hào)公報(bào)的圖6所示粉末X射線衍射圖一致，可以確認(rèn)是II型結(jié)晶。
實(shí)施例2除重結(jié)晶溶劑換成乙醇150ml和水100ml的混合液外，同實(shí)施例1一樣進(jìn)行，得到結(jié)晶。對(duì)這種結(jié)晶進(jìn)行差示掃描熱分析時(shí)，在233℃附近給出單一的吸熱峰。進(jìn)而，這種結(jié)晶的粉末X射線衍射圖與日本專利第3001632號(hào)公報(bào)的圖6所示粉末X射線衍射圖一致，可以確認(rèn)是II型結(jié)晶。
實(shí)施例3除重結(jié)晶溶劑換成乙醇170ml和水80ml的混合液外，同實(shí)施例1一樣進(jìn)行，得到結(jié)晶。對(duì)這種結(jié)晶進(jìn)行差示掃描熱分析時(shí)，在193℃附近和在233℃附近給出兩個(gè)吸熱峰。這種結(jié)晶命名為III型結(jié)晶。
實(shí)施例4實(shí)施例3得到的III型結(jié)晶在減壓下于200～205℃加熱2小時(shí)。對(duì)所得到的結(jié)晶進(jìn)行差示掃描熱分析時(shí)，在233℃附近給出單一的吸熱峰。進(jìn)而，這種結(jié)晶的粉末X射線衍射圖與日本專利第3001632號(hào)公報(bào)的圖6所示粉末X射線衍射圖一致，可以確認(rèn)是II型結(jié)晶。
比較例14-[(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基甲?；鵠苯甲酸20.0g加入甲醇200ml和水20ml的混合液中，加溫溶解后冷卻到室溫。向這種溶液中徐徐滴加水40ml，濾取所析出的結(jié)晶，在減壓下于110～120℃干燥，得到結(jié)晶。對(duì)這種結(jié)晶進(jìn)行差示掃描熱分析時(shí)，在193℃附近給出單一的吸熱峰。進(jìn)而，這種結(jié)晶的粉末X射線衍射圖與日本專利第3001632號(hào)公報(bào)的圖5所示粉末X射線衍射圖一致，可以確認(rèn)是I型結(jié)晶。
試驗(yàn)例1測(cè)定實(shí)施例1和比較例1得到的結(jié)晶的粒度分布。用激光式粒度分布儀(Microtrack FRA)，向1％Soprophor FL(羅奴普蘭公司制)水溶液3ml中加水15ml，在其中適量分散實(shí)施例1或比較例1得到的結(jié)晶，配制成試樣液。結(jié)果列于表1中。此結(jié)果表明，用本發(fā)明的方法得到的結(jié)晶是平均粒徑偏差小、適用于均一片劑的制造的。
表1

產(chǎn)業(yè)上的利用可能性按照本發(fā)明的方法，可以選擇性地制造即使對(duì)物理沖擊也是穩(wěn)定的II型結(jié)晶，所得到的結(jié)晶不含有毒性高的己烷作為殘留溶劑，因而可以較好地作為醫(yī)藥有效成分使用。進(jìn)而，用本發(fā)明方法得到的結(jié)晶有平均粒徑的偏差小、壓片時(shí)可以制備含量均一的片劑。
權(quán)利要求
1.在差示掃描熱分析中在233℃附近有單一吸熱峰的4-[(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基甲?；鵠苯甲酸結(jié)晶的制造方法，包含4-[(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基甲?；鵠苯甲酸的結(jié)晶用水和乙醇的混合物重結(jié)晶的步驟。
2.在差示掃描熱分析中在233℃附近有單一吸熱峰的4-[(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基甲?；鵠苯甲酸結(jié)晶的制造方法，包含加熱在差示掃描熱分析中在193℃附近和在233℃附近有吸熱峰的4-[(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基甲?；鵠苯甲酸的結(jié)晶的步驟。
3.在差示掃描熱分析中在233℃附近有單一吸熱峰的4-[(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基甲酰基]苯甲酸結(jié)晶，其特征在于不含有己烷和/或乙酸乙酯作為殘留溶劑。
4.在差示掃描熱分析中在233℃附近有單一吸熱峰的4-[(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基甲?；鵠苯甲酸結(jié)晶，其特征在于在減壓下在110～120℃進(jìn)行干燥后殘留的乙醇在2,000ppm以下。
5.在差示掃描熱分析中在193℃附近和在233℃附近有吸熱峰的4-[(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基甲?；鵠苯甲酸的結(jié)晶。
全文摘要
在差示掃描熱分析中在233℃附近有單一吸熱峰的4－[(5，6，7，8－四氫－5，5，8，8－四甲基－2－萘基)氨基甲酰基]苯甲酸結(jié)晶的制造方法，包含4－[(5，6，7，8－四氫－5，5，8，8－四甲基－2－萘基)氨基甲?；鵠苯甲酸的結(jié)晶用水與乙醇的混合物重結(jié)晶的步驟。由于能選擇性地制造對(duì)物理沖擊穩(wěn)定的II型結(jié)晶，而且所得到的結(jié)晶不含有毒性高的己烷作為殘留溶劑，因而可以較好地作為醫(yī)藥有效成分使用。
文檔編號(hào)C07C235/84GK1449376SQ01814653
公開日2003年10月15日 申請(qǐng)日期2001年8月31日 優(yōu)先權(quán)日2000年9月1日
發(fā)明者影近弘之, 長(zhǎng)野裕夫 申請(qǐng)人:東光藥品工業(yè)株式會(huì)社, 財(cái)團(tuán)法人乙卯研究所