專利名稱：包含具有提高的溶解度的治療活性組分的組合物的制作方法
相關申請的交叉參考本申請要求于2000年7月14日提交的第60/218,206號美國臨時申請的優(yōu)先權。
背景技術：
本發(fā)明涉及包含具有提高的溶解度的治療活性組分的組合物。更具體來說，本發(fā)明涉及包含治療活性組分(TACs)和能有效地提高TACs在治療有效濃度的溶解度的組分的組合物。
當液體組合物中的TACs溶解在組合物的液體載體中時通常是有益的。這樣的溶解度促進均勻且精確的施用。此外，配送或施用的TACs應當溶于其所施用的生物系統(tǒng)或環(huán)境中，以例如有效地實現(xiàn)或增強經由細胞膜或脂雙層的體內擴散。此外，增溶的TACs提供了其它益處，例如減輕對與TACs相互作用的組織的刺激。
有時需要在組合物中包含增溶劑以將TACs溶解。然而，加入增溶劑可降低組合物中的防腐劑的有效性。
例如，環(huán)糊精是文獻中眾所周知的提高弱水溶性治療活性組分的溶解度的物質。然而，在這些組合物中的標準濃度下，環(huán)糊精會使得一般的防腐劑相對無效。
仍然需要提供新的含有TACs的組合物。
發(fā)明概述已經發(fā)現(xiàn)了新的含有TAC的組合物。在本發(fā)明組合物中，TAC溶解度提高了，同時基本上沒有給所用的防腐劑帶來不利影響。已經發(fā)現(xiàn)了能非常有效地提高TACs在本發(fā)明組合物，和優(yōu)選在引入該組分的生物系統(tǒng)或環(huán)境中的溶解度的溶解度提高組分(SECs)。這樣的增溶還優(yōu)選使得能提供更可靠和再現(xiàn)性更強的藥物劑型。依據本發(fā)明，在基本上沒有降低防腐劑有效性的情況下實現(xiàn)了溶解度提高。此外，還已經發(fā)現(xiàn)了具有很多實際優(yōu)點的包含防腐劑的含有TAC的組合物，這些優(yōu)點是例如降低了與TACs和/或與使用組合物的患者的不利相互作用，同時保持了防腐劑有效性。
本發(fā)明組合物包含氧-氯組分(oxy-chloro component)，所述組分在下述方面是有效的至少有助于保存組合物，沒有給TACs帶來不利影響，并且基本上沒有受到SECs的不利影響。此外，本發(fā)明氧-氯組分提供了這樣的防腐作用，其減輕了對施用本發(fā)明組合物的組織的有害或刺激作用或者基本上沒有任何有害或刺激作用。
本發(fā)明SECs優(yōu)選有效地增強了TACs在其被加入的環(huán)境例如生物環(huán)境中的溶解。這樣的增溶優(yōu)選促進了TACs越過脂質膜的有利運輸。
用于本發(fā)明的可溶性TACs包括當施用給患者例如人患者時能提供治療有益作用或效果的組分，例如化合物、化合物的混合物、其它物質的混合物?？捎糜诒景l(fā)明的TACs包括但不限于抗菌劑、抗組胺劑、減充血劑、抗炎劑、抗寄生物劑、縮瞳劑、抗膽堿能劑、腎上腺素能劑、抗病毒劑、局部麻醉藥、殺真菌劑、殺阿米巴劑、殺毛滴蟲劑、鎮(zhèn)痛劑、散瞳劑、抗青光眼藥物、碳酸酐酶抑制劑、眼科診斷劑、用作手術輔藥的眼用活性劑、螯合劑、抗腫瘤劑、抗高血壓劑、肌肉松弛劑、診斷劑等和它們的混合物。這樣的TACs的具體實例是常規(guī)的，而且是本領域眾所周知的。
在一個實施方案中，TACs包括腎上腺素能激動劑、其前體、其代謝物和它們的組合。TACs優(yōu)選包括α-2-腎上腺素能激動劑例如亞氨基咪唑啉類、咪唑啉類、咪唑類、氮雜類、噻嗪類、噁唑啉類、胍類、兒茶酚胺類、其生物相容性鹽和酯、和它們的混合物。在一個實施方案中，TACs包括喹喔啉組分。喹喔啉組分包括喹喔啉、其生物相容性鹽、其酯、其其它衍生物等、和它們的混合物。包括喹喔啉衍生物在內的喹喔啉組分優(yōu)選是α-2-腎上腺素能激動劑。喹喔啉衍生物的非限制性實例包括(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉、5-溴-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉、及其生物相容性鹽和其酯等，優(yōu)選5-溴-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉的酒石酸鹽等，和它們的混合物。在下文中，5-溴-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉的酒石酸鹽稱為“布莫尼定(Brimonidine tartrate)”。
在一個有用的實施方案中，SEC不是環(huán)糊精，并包括多陰離子組分。本文所用術語“多陰離子組分”是指包含一個以上的分散的陰離子電荷，即多個分散的陰離子電荷的化學實體，例如離子荷電的物質，如帶離子電荷的聚合材料。多陰離子組分優(yōu)選選自具有多個陰離子電荷的聚合材料及其混合物。
特別有用的多陰離子組分選自源自丙烯酸的陰離子聚合物(是指包括由丙烯酸、丙烯酸鹽等及其混合物生成的聚合物)、源自異丁烯酸的陰離子聚合物(是指包括由異丁烯酸、異丁烯酸鹽等及其混合物生成的聚合物)、源自藻酸的陰離子聚合物(是指包括由藻酸、藻酸鹽、等及其混合物生成的聚合物)、氨基酸的陰離子聚合物(是指包括氨基酸、氨基酸鹽等及其混合物的聚合物)等和它們的混合物。非常有用的多陰離子組分選自陰離子纖維素衍生物及其混合物，尤其是羧甲基纖維素。
多陰離子組分優(yōu)選具有足夠多的陰離子以與TAC相互作用，或影響TAC，特別是提高TAC的溶解度。該相互作用優(yōu)選足以使得TAC在治療有效濃度基本上完全溶解。組合物中SEC的含量優(yōu)選為約0.1％(w/v)-約30％(w/v)、更優(yōu)選約0.2％(w/v)-約10％(w/v)、甚至更優(yōu)選約0.2％(w/v)-約0.6％(w/v)。
包含在本發(fā)明組合物中的氧-氯組分能有效地至少有助于保存組合物?？刹捎媚苡行У刂辽儆兄诒４娼M合物的任意合適的氧-氯組分。這樣的氧-氯組分包括但不限于次氯酸鹽組分、高氯酸鹽組分、亞氯酸鹽組分等及其混合物。
在一個有用的實施方案中，氧-氯組分包括亞氯酸鹽組分。亞氯酸鹽組分優(yōu)選包括穩(wěn)定的二氧化氯、堿金屬亞氯酸鹽等和它們的混合物。亞氯酸鹽組分在本發(fā)明組合物中是非常有效的，并經常在較低的濃度下提供防腐有效性，對施用組合物的組織的有害作用很小或沒有任何有害作用。此外，在SECs例如多陰離子組分存在下，氧-氯組分例如亞氯酸鹽組分基本上保持其防腐有效性。雖然不希望用任何特定理論或作用機制限制本發(fā)明，但是據信在SECs存在下，這樣的氧-氯組分基本上是自由的，或者基本上不與SECs相互作用。
其量低于約1％(w/v)或約0.8％(w/v)的氧-氯組分在組合物中可以是有效的。在一個有用的實施方案中，氧-氯組分在組合物中的含量可以為約500ppm(w/v)或更低，優(yōu)選為約10ppm(w/v)-約200ppm(w/v)。
在一個實施方案中，在組合物中使用不是氧-氯組分的另外的防腐劑。依據本發(fā)明可使用任意合適的另外的防腐組分，只要其與氧-氯組分、TAC和SEC相容即可。可采用藥物領域眾所周知的和/或常用的防腐劑組分。其實例包括但不限于山梨酸、苯扎氯銨、三氯叔丁醇和對羥基苯甲酸的烷基酯等和它們的混合物。如果包含另外的防腐組分，其優(yōu)選以能有效地保存組合物的量與氧-氯組分一起存在。
組合物包含液體載體組分，例如水液體載體組分。組合物的pH優(yōu)選為約7或7以上，更優(yōu)選為約7-約9。
在一個廣義方面，本發(fā)明提供了包含TAC、SEC、亞氯酸鹽組分和水性液體載體的組合物。TAC優(yōu)選為布莫尼定。SEC優(yōu)選為陰離子纖維素衍生物，更優(yōu)選為羧甲基纖維素，其含量為例如約0.2％-約0.6％(w/v)。
在另一廣義方面，本發(fā)明提供了包含布莫尼定、SEC、亞氯酸鹽組分和水性液體載體組分的組合物。布莫尼定以在將組合物對人或動物給藥后能有效地提供對人或動物的所需作用的量存在，SEC優(yōu)選為羧甲基纖維素。
在另一廣義方面，本發(fā)明提供了包含TAC和防腐組分的組合物，其中防腐組分以至少有助于保存組合物的有效量存在。防腐組分優(yōu)選包括生物可接受的、化學穩(wěn)定的、對組合物中的TACs或施用組合物的患者沒有實質或顯著不利影響的氧-氯組分例如化合物、離子、復合物(complexes)等。這樣的組合物優(yōu)選基本上不含環(huán)糊精。
本發(fā)明組合物優(yōu)選是可眼用的，例如組合物不具有可損害施用組合物的人或動物的眼睛的有害或毒性性質。
本文所描述的任何特征或特征組合都包括在本發(fā)明范圍內，條件是從上下文、本說明書、以及本領域普通技術人員的知識來看，包括在任何這樣的組合中的特征沒有顯而易見的互相矛盾。
通過下面的詳細描述和權利要求書，本發(fā)明另外的優(yōu)點和方面是顯而易見的。
附圖簡述附

圖1是在不同羧甲基纖維素濃度下可溶性布莫尼定對pH的曲線圖。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供了包含TACs、SECs和氧-氯組分的組合物。本發(fā)明組合物中的TAC s的水溶性更強，并且可更有效地用作治療劑。適于增溶TACs的SECs可以與氧-氯組分一起用于本發(fā)明組合物中以提高TACs的溶解度，同時基本上沒有給氧-氯組分的防腐有效性帶來不利影響。換句話說，本發(fā)明組合物所用的SECs可有效地提高TACs的溶解度，同時基本上不干擾組合物中其它組分的功能。本發(fā)明組合物所用的SECs可有效地增溶電離的TACs、未電離的TACs或對二者都增溶。
組合物中包含氧-氯組分以有助于組合物的防腐。特別是，組合物中存在的SECs基本上不給氧-氯組分帶來不利影響。此外，組合物中的氧-氯組分是有效的，對施用本發(fā)明組合物的組織基本上沒有不適當的有害或刺激作用。
本發(fā)明組合物可以并優(yōu)選包含液體載體組分。例如，這樣的組分經常具有液體例如液體溶液的特征。
優(yōu)選選擇可用于本發(fā)明的TACs以受益于SECs和氧-氯組分的存在。一般情況下，由于存在SECs，提高了TACs的表觀溶解度，優(yōu)選提高了表觀水溶解度。
優(yōu)選地，與以差別不大的濃度存在于不含SECs的類似組合物中的相同TACs相比，在pH大于7的本發(fā)明組合物中的TACs具有提高的溶解度。更優(yōu)選地，與以差別不大的濃度存在于不含SECs的類似組合物中的TACs相比，在pH為約7-約10的本發(fā)明組合物中的TACs具有提高的溶解度。
雖然不希望受到任何理論或作用機制的限制，但是據信與未增溶的TACs相比，增溶的TACs能更好地越過脂質膜。還據信，增溶的TACs在物理大小方面更小，因此更能物理滲透或擴散通過脂質膜。
在一個實施方案中，本發(fā)明SECs能夠增強治療有效濃度的TACs在引入其的環(huán)境中的溶解度。優(yōu)選地，引入本發(fā)明組合物的生物環(huán)境具有約7-約9的pH。例如，可將包含SEC和TAC的組合物施用到pH約為7的人眼睛角膜，其中在該給藥區(qū)域TAC得到實質性增溶。此外，在一個實施方案中，與未用SECs增溶的TACs相比，在給藥區(qū)域被SECs增溶的TACs更易于經由生物脂質膜擴散。增溶的TACs優(yōu)選降低了對與TACs接觸或相互作用的敏感組織的刺激性。
可包含在本發(fā)明組合物中的治療活性組分的實例包括但不限于抗菌物質例如β-內酰胺抗生素，例如頭孢西丁、n-甲酰氨基沙納霉素(n-formamidoylthienamycin)和其它沙納霉素衍生物、四環(huán)素、氯霉素、新霉素、羧芐青霉素、粘菌素、青霉素G、多粘菌素B、萬古霉素、頭孢唑啉、頭孢噻啶、利福霉素SV鈉、短桿菌肽、桿菌肽和磺胺藥物；氨基糖苷類抗生素例如慶大霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、紫蘇霉素和妥布霉素；萘啶酮酸及其類似物例如氟哌酸和氟丙氨酸/戊胺唑酮的抗微生物組合、呋喃西林及其類似物；抗組胺劑和減充血劑例如吡拉明、撲爾敏、四氫萘唑啉、安他唑啉及其類似物；肥大細胞釋放組胺抑制劑例如色甘酸鈉(cromolyn)；抗炎劑例如可的松、氫化可的松、乙酸氫化可的松、倍他米松、地塞米松、地塞米松磷酸鈉、強的松、甲基強的松龍、甲羥松、氟米龍、強的松龍、強的松龍磷酸鈉、氟羥強的松龍、indainethacin、舒林酸、其鹽和相應的硫化物、及其類似物；縮瞳劑和抗膽堿能劑例如二乙氧膦酰硫膽堿、毛果蕓香堿、水楊酸毒扁豆堿、異氟磷、腎上腺素、雙特戊酰腎上腺素、新斯的明、依可碘酯、地美溴銨、卡巴膽堿、乙酰甲膽堿、氨基甲酰甲基膽堿、及其類似物；散瞳藥例如阿托品、后馬托品、東莨菪堿、羥苯丙胺、麻黃堿、可卡因、托吡卡胺、脫羥腎上腺素、環(huán)戊通、安胃靈(oxyphenoninm)、優(yōu)加托品；等等，和它們的混合物。
其它TACs有抗青光眼藥物，例如噻嗎洛爾，和尤其是其馬來酸鹽和R-噻嗎洛爾，和噻嗎洛爾或R-噻嗎洛爾與毛果蕓香堿的組合；其它腎上腺素能激動劑和/或拮抗劑例如腎上腺素和腎上腺素復合物、或前藥例如酒石酸氫鹽、硼酸鹽、鹽酸鹽和雙特戊酰(dipivefrine)衍生物；碳酸酐酶抑制劑例如乙酰唑胺、雙氯非那胺、2-(對羥基苯基)硫基噻吩磺酰胺、6-羥基-2-苯并噻唑磺酰胺、和6-新戊酰氧基-2-苯并噻唑磺酰胺；抗寄生物化合物和/或抗原生動物化合物例如伊維菌素、乙胺嘧啶、三磺嘧啶(trisulfapidimidine)、克林霉素和皮質甾類制劑；具有抗病毒活性的化合物例如阿昔洛韋、5-碘-2′-脫氧尿苷(IDU)、腺苷阿糖苷(Ara-A)、三氟胸苷、干擾素、和干擾素誘導劑例如聚IC；抗真菌劑例如兩性霉素B、制霉菌素、氟胞嘧啶、那他霉素和咪康唑；麻醉劑例如依替卡因、可卡因、奧布卡因、鹽酸待布卡因、鹽酸達克羅寧、納依卡因、鹽酸芬那卡因、哌羅卡因、鹽酸丙美卡因、鹽酸丁卡因、己卡因、布比卡因、利多卡因、甲哌卡因和丙胺卡因；眼科診斷劑，例如(a)用于檢查視網膜的那些，例如熒光素鈉，(b)用于檢查結膜、角膜和淚腺器的那些，例如熒光素和玫瑰紅，和(c)用于檢查異常瞳孔反應的那些，例如乙酰甲膽堿、可卡因、腎上腺素、阿托品、羥苯丙胺和毛果蕓香堿；用作手術輔助劑的眼用活性劑例如α-胰凝乳蛋白酶和透明質酸酶；螯合劑例如乙二胺四乙酸(EDTA)和去鐵胺；免疫抑制劑和抗代謝物例如甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、6-巰基嘌呤和硫唑嘌呤以及上述化合物的組合，例如抗生素/抗炎劑組合，例如硫酸新霉素與地塞米松磷酸鈉的組合，和并行用于治療青光眼的組合，例如馬來酸噻嗎洛爾與喹核醇乙酸酯的組合；等等，和它們的混合物。
在優(yōu)選的實施方案中，有用的TACs包括腎上腺素能激動劑。腎上腺素能激動劑優(yōu)選是含有胺的分子。腎上腺素能激動劑還優(yōu)選是pKa值大于7、優(yōu)選為約7-約9的含有胺的分子。
有用的TACs更優(yōu)選包括α-腎上腺素能激動劑。α-腎上腺素能激動劑的實例包括但不限于阿屈非尼、adrenolone、阿米福林、apraclonidine、布屈嗪、可樂定、環(huán)戊丙甲胺、detomidine、雙甲氧福林、地匹福林(dipivefrin)、麻黃堿、腎上腺素、非諾唑啉、胍那芐、胍法辛、羥苯丙胺、異波帕明、茚唑啉、異美汀、美芬丁胺、間羥胺、甲氧胺、甲基己胺、metizolene、米多君、萘唑啉、去甲腎上腺素、去甲苯福林、奧托君、奧克巴胺、羥甲唑啉、新福林、苯丙醇胺、苯丙甲胺、福來君、丙己君、偽麻黃堿、rilmenidine、昔奈福林、四氫萘唑啉、噻胺唑啉、曲馬唑啉、異庚胺、泰馬唑啉、酪胺、賽洛唑啉等和它們的混合物。
在一個更優(yōu)選的實施方案中，有用的TACs包括α-2-腎上腺素能激動劑。本文所用術語“α-2-腎上腺素能激動劑”包括這樣的化學實體，例如化合物、離子、復合物等，它們產生凈抗交感反應，導致調節(jié)增強，例如通過結合交感神經節(jié)后神經末端上的突觸前α-2受體或例如結合平滑肌細胞上的突觸后α-2受體來產生作用?？菇桓蟹磻奶卣魇且种?、減小、或阻礙通過交感神經系統(tǒng)傳遞的沖動效應。本發(fā)明α-2腎上腺素能激動劑結合突觸前α-2腎上腺素能受體，引起負反饋，降低神經元去甲腎上腺素的釋放。此外，它們還作用于突觸后α-2腎上腺素能受體，抑制β-腎上腺素能受體刺激的環(huán)AMP形成，除了突觸后α-2腎上腺素能受體對其它細胞內途徑的影響外，還導致睫狀體肌肉松弛。在突觸前或突觸后α-2腎上腺素能受體上的活性將導致腎上腺素能影響降低。降低的腎上腺素能影響導致膽堿能神經支配產生的收縮增強。α-2腎上腺素能激動劑還包括具有神經保護活性的化合物。例如5-溴-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉是經由未知機制具有神經保護活性的α-2-腎上腺素能激動劑。
不是將本發(fā)明限制到所列出的具體物組和化合物，下面列出可用于本發(fā)明的代表性α-2腎上腺素能激動劑亞氨基咪唑啉類，包括可樂定、阿普尼定；咪唑啉類，包括萘唑啉、xymetazoline、四氫萘唑啉、和曲馬唑啉；咪唑類，包括detomidine、medetomidine、和dexmedetomidine；氮雜類，包括B-HT 920(6-烯丙基-2-氨基-5，6，7，8-四氫-4H-噻唑并[4，5-d]-氮雜和B-HT 933；噻嗪類，包括賽拉嗪；噁唑啉類，包括rilmenidine；胍類，包括胍那芐和胍法辛；兒茶酚胺等。
特別有用的α-2-腎上腺素能激動劑包括喹喔啉組分。在一個實施方案中，喹喔啉組分包括喹喔啉、其衍生物及其混合物。喹喔啉衍生物優(yōu)選包括(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉。喹喔啉衍生物更優(yōu)選包括5-鹵代-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉。5-鹵代-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉的“鹵代”可以是氟、氯、碘，或優(yōu)選溴，以形成5-溴-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉。甚至更優(yōu)選地，依據本發(fā)明使用的喹喔啉衍生物包括5-溴-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉的酒石酸鹽、或布莫尼定。
其它有用的喹喔啉衍生物是眾所周知的。例如，喹喔啉的有用衍生物包括Burke等人在U.S.專利5,703,077中公開的那些。還參見Danielwicz等人3,890,319。Burke等人和Danielwicz等人公開的文獻都全文引入本發(fā)明以作參考。
喹喔啉及其衍生物例如布莫尼定是含有胺的化合物，并且優(yōu)選pKa值大于7，優(yōu)選約為7.5-9。
本發(fā)明還特別地包括起α-2-腎上腺素能激動劑作用的上述化合物的類似物。
優(yōu)選地，α-2-腎上腺素能激動劑，例如上文列出的α-2-腎上腺素能激動劑能有效地激活一種或多種α-2A-腎上腺素能受體、α-2B-腎上腺素能受體和α-2D-腎上腺素能受體。
其它有用的TACs包括降眼壓劑(woodward等人U.S.專利5,688,819)、環(huán)孢菌素(Ding等人U.S.專利5,474,979)、雄激素眼淚(androgen tears)(Sullivan U.S.專利5,620,921)、吡喃并喹啉酮衍生物(Cairns等人U.S.專利4,474,787)、具有類維生素A樣活性的化合物(Chandraratna U.S.專利5,089,509)、酮咯酸/吡咯-1-甲酸(Muchowski等人U.S.專利4,089,969)、氧氟沙星/苯并噁嗪衍生物(Hayakawa等人U.S.專利4,382,892)、美金剛胺(Lipton等人U.S.專利5,922,773)、RAR拮抗劑(Klein等人U.S.專利5,952,345)、RAR-α激動劑(Teng等人U.S.專利5,856,490)。上述專利公開物都全文引入本發(fā)明以作參考。
在一個實施方案中，TACs例如布莫尼定在組合物中基本上是未電離的。在另一實施方案中，TACs在其所施用的環(huán)境例如人眼睛角膜中基本上是未電離的。雖然不希望受任何理論或作用機制的限制，但是據信未電離形式的TACs促進了其越過脂雙層膜的滲透。
依據本發(fā)明可使用不是環(huán)糊精的任意合適的SEC。在一個實施方案中，SECs包括吡咯烷酮組分。吡咯烷酮組分的實例有聚乙烯吡咯烷酮、其衍生物及其混合物。在優(yōu)選的實施方案中，SECs包括多陰離子組分。有用的多陰離子組分包括但不限于這樣的物質，它們能有效地提高弱溶解性TACs的表觀溶解度、優(yōu)選水溶解度和/或提高TACs的穩(wěn)定性和/或減輕TACs的不需要的副作用。另外，多陰離子組分優(yōu)選在所用濃度下是眼睛可接受的。此外，多陰離子組分優(yōu)選包含三(3)個或更多個陰離子(或負)電荷。當多陰離子組分是聚合材料時，優(yōu)選聚合材料的每個重復單元都包括分散的陰離子電荷。特別有用的陰離子組分是水溶性的那些，例如在本發(fā)明使用的液體水性介質例如含有多陰離子組分和亞氯酸鹽組分的液體水性介質中使用的濃度下可溶解的組分。
多陰離子組分優(yōu)選具有足夠多的陰離子以與TAC相互作用。據信這樣的相互作用有利于增溶TAC和/或保持這樣的TAC溶解在載體組分例如液體介質中。
多陰離子組分還包括一種或多種具有多個陰離子電荷的聚合材料。其實例包括羧甲基淀粉金屬鹽羧甲基羥基乙基淀粉金屬鹽水解的聚丙烯酰胺和聚丙烯腈肝素一種或多種下列物質的均聚物和共聚物丙烯酸和異丁烯酸丙烯酸金屬鹽和異丁烯酸金屬鹽藻酸藻酸金屬鹽乙烯基磺酸乙烯基磺酸金屬鹽氨基酸例如天冬氨酸、谷氨酸等氨基酸金屬鹽對苯乙烯磺酸對苯乙烯磺酸金屬鹽2-異丁烯酰氧基乙磺酸2-異丁烯酰氧基乙磺酸金屬鹽3-異丁烯酰氧基-2-羥基丙磺酸3-異丁烯酰氧基-2-羥基丙磺酸金屬鹽2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸金屬鹽烯丙基磺酸烯丙基磺酸金屬鹽等。
在一個實施方案中，多陰離子組分包括在較高pH例如約7或更高的pH下往往以電離形式存在的不是環(huán)糊精的陰離子多糖。下面是可依據本發(fā)明使用的陰離子多糖的一些實例。
聚葡萄糖(polydextrose)是隨機鍵合的葡萄糖縮合聚合物，其被哺乳動物僅部分代謝。該聚合物可含有少量結合的山梨醇、檸檬酸、和葡萄糖。
還稱為軟骨素硫酸鈉的硫酸軟骨素是在人體組織的所有部分、特別是軟骨、骨、腱、韌帶、和血管壁中存在的粘多糖。已經從鯊魚軟骨中提取和純化出了該多糖。
角叉菜膠是具有重復的半乳糖單元和3，6-脫水半乳糖單元的直鏈多糖，其中半乳糖單元和3，6-脫水半乳糖單元均可以是硫酸化或未硫酸化的，并且是通過交替的1-3和β1-4配糖鍵連接的。角叉菜膠是水膠體，其是從幾種紅海藻和角叉菜中熱提取的。
麥芽糖糊精是水溶性葡萄糖聚合物，其是通過將淀粉與酸和/或酶在水存在下反應而形成的。
已發(fā)現(xiàn)可用于本發(fā)明的其它多糖是親水性膠體物料，并包括天然樹膠例如gellan gum，藻酸鹽膠，即藻酸的銨鹽和堿金屬鹽及其混合物。此外，是脫乙酰甲殼質的俗名的脫乙酰殼多糖也是有用的。甲殼質是包含聚-(N-乙?；?D-葡萄糖胺)的天然產物。Gellan gum是通過將pseudomonas elodea發(fā)酵以生成細胞外雜多糖而產生的。藻酸鹽和脫乙酰殼多糖可作為干粉得自Protan，Inc.，Commack，N.Y。Gellan gum可得自Kelco Division of Merk & Co.，Inc.，San Diego，Calif。
一般情況下，藻酸鹽可以是任何水溶性藻酸鹽，包括藻酸的堿金屬鹽，例如藻酸的鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銣鹽和銫鹽，以及銨鹽，以及有機堿的可溶性藻酸鹽，例如一乙醇胺藻酸鹽、二乙醇胺藻酸鹽、三乙醇胺藻酸鹽、苯胺藻酸鹽等。一般使用約0.2％-約1％重量、優(yōu)選約0.5％-約3.0％重量的gellan、藻酸鹽或脫乙酰殼多糖離子多糖來獲得本發(fā)明凝膠組合物，所述百分比是按組合物重量計的。
特別有用的一類多陰離子組分包括陰離子纖維素衍生物。陰離子纖維素衍生物包括羧甲基纖維素金屬鹽、羧甲基羥基乙基纖維素金屬鹽和羥丙基甲基纖維素及其衍生物。
本發(fā)明多陰離子組分經常以未電離的狀態(tài)例如以固態(tài)存在，其與配對或反荷離子、特別是在數目上與分散的陰離子電荷相等的多個分散的陽離子組合，以使得這樣未電離的多陰離子組分是電中性的。例如，本發(fā)明未電離的多陰離子組分可以以酸形式和/或與一個或多個金屬一起存在。因為多陰離子組分優(yōu)選是可眼用的，所以優(yōu)選與未電離的多陰離子組分結合的金屬在使用濃度是可眼用的。特別有用的金屬包括堿金屬例如鈉和鉀，堿土金屬例如鈣和鎂，和它們的混合物。鈉非常適用于在未電離的多陰離子組分中提供反荷離子。未電離狀態(tài)的與非H+和金屬陽離子的陽離子組合的多陰離子組分可用于本發(fā)明。
在優(yōu)選的實施方案中，多陰離子聚合物是環(huán)化的。該環(huán)化的陰離子聚合物更優(yōu)選包含10個以下單體單元。甚至更優(yōu)選的是，環(huán)化的多陰離子聚合物包含6個以下單體單元。
SEC在本發(fā)明組合物中的含量不是非常重要，只要α-2-腎上腺素能激動劑組分的溶解度至少有些提高，并以生物可接受的量存在即可。這樣的量應當能有效地在本發(fā)明組合物中和/或在施用給人或動物之后實現(xiàn)所期望的功能。在一個實施方案中，SEC、優(yōu)選多陰離子組分的量應當足以使得本發(fā)明組合物中的至少大部分、更優(yōu)選基本上所有TAC被復合。在一個有用的實施方案中，多陰離子組分在本發(fā)明組合物中的含量為組合物的約0.1％-約30％(w/v)或更多。多陰離子組分的含量優(yōu)選為約0.2％(w/v)-約10％(w/v)。多陰離子組分的含量更優(yōu)選為約0.2％(w/v)-約0.6％(w/v)。甚至更優(yōu)選地，多陰離子組分是羧甲基纖維素，并且在組合物中的含量為約0.2％(w/v)-約0.6％(w/v)。羧甲基纖維素在本發(fā)明組合物中的特別有用的濃度為約0.5％。
在一個實施方案中，羧甲基纖維素可幫助溶解電離的TACs。在另一個實施方案中，羧甲基纖維素可幫助溶解未電離的TACs。在優(yōu)選的實施方案中，羧甲基纖維素幫助溶解電離的布莫尼定。更優(yōu)選地，羧甲基纖維素幫助溶解未電離的布莫尼定。
在一個廣義實施方案中，選擇防腐組分以作為在SECs存在下的本發(fā)明組合物中的有效且高效率的防腐劑，并且當施用給人或動物時，它們優(yōu)選具有降低的毒性、更優(yōu)選基本上沒有任何毒性。
當在增溶劑存在下使用時，藥物組合物中常用的防腐劑經常具有較小的有效性。在一些情況下，這種降低的防腐效力可通過增加防腐劑的用量來得到補償。然而，當涉及敏感或柔弱的身體組織時，可能無法采用該方法，因為防腐劑自身可在施用組合物的人或動物中引起一些不利的反應或敏感性。
優(yōu)選地，能有效地幫助保存組合物的本發(fā)明防腐組分在低于約1％(w/v)或約0.8％(w/v)的濃度是有效的，并且可以為500ppm(w/v)或更低，例如為約10ppm(w/v)或更低-約200ppm(w/v)。能有效地幫助保存本發(fā)明組合物的防腐組分優(yōu)選包括，但不限于，與多陰離子組分形成復合物的程度小于與苯扎氯銨的程度的那些。
能有效地幫助保存組合物、優(yōu)選組合物中的TACs的組分的實例包括，但不限于，氧化性防腐組分，例如氧-氯組分、過氧化物、過酸鹽、過酸等、和它們的混合物?？捎米鞅景l(fā)明防腐劑的氧-氯組分的具體實例包括次氯酸鹽組分例如次氯酸鹽；氯酸鹽組分例如氯酸鹽；高氯酸鹽組分例如高氯酸鹽；和亞氯酸鹽組分。亞氯酸鹽組分的實例包括穩(wěn)定的二氧化氯(SCD)，亞氯酸的金屬鹽，例如亞氯酸的堿金屬鹽和堿土金屬鹽等，和它們的混合物。技術等級(或USP等級)的亞氯酸鈉是非常有用的防腐組分。許多亞氯酸鹽組分例如SCD的確切化學組成是不完全清楚的。McNicholas的U.S.專利3,278,447中描述了一些亞氯酸鹽組分的生產或制備，該文獻全文引入本發(fā)明以作參考?？墒褂玫腟CD產品的具體實例包括以商品名Dura Klor由Rio Linda ChemicalCompany，Inc.銷售的那些，和以商品名Anthium Dioxide由International Dioxide，Inc銷售的那些。特別有用的SCD是以商品名Purite由Allergan，Inc銷售的那些。氧化性防腐組分的其它實例包括過氧組分。例如，用過氧化氫穩(wěn)定劑例如二亞乙基三胺五(亞甲基膦酸)或1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸穩(wěn)定的微量過氧組分可用作設計用于眼環(huán)境組分中的防腐劑組分。而且，事實上可使用任何過氧組分，只要其在水中水解以產生過氧化氫即可。提供有效生成量的過氧化氫的這樣的過氧化氫源的實例包括過硼酸鈉十水合物、過氧化鈉和過氧化脲。已經發(fā)現(xiàn)，過乙酸—一種有機過氧化合物可能無法用目前的系統(tǒng)穩(wěn)定。參見，例如Martin等人U.S.專利5,725,887，該文獻全文引入本發(fā)明以作參考。
在本發(fā)明廣義實施方案中，組合物中可包含不是氧化性防腐組分的另外的防腐劑?？筛鶕o藥途徑來選擇防腐劑。適用于通過一種途徑給藥的組合物的防腐劑可能具有不利性質，這樣的不利性質阻礙其通過另一途徑給藥。對于鼻用和眼用組合物，優(yōu)選的防腐劑包括季銨化合物，特別是一般稱為“苯扎氯銨”的烷基芐基二甲基銨化合物的混合物等。然而，對于通過吸入給藥的組合物，優(yōu)選的防腐劑是三氯叔丁醇等?？墒褂闷渌栏瘎?，尤其是對于可直腸給藥的組合物，包括對羥基苯甲酸的烷基酯等及其混合物，例如以商品名“Nipastat”銷售的甲酯、乙酯、丙酯和丁酯的混合物。
在另一廣義方面，本發(fā)明提供了包含TAC、防腐組分的組合物，其中防腐組分以至少有助于保存組合物和液體載體組分的有效量、優(yōu)選以保存組合物和液體載體組分的有效量存在。優(yōu)選地，防腐組分包括具有下述性質的氧-氯組分例如化合物、離子、復合物等(1)對組合物中的TACs或施用組合物的患者沒有實質性或顯著不利影響，和(2)實質上是生物可接受且化學穩(wěn)定的。這樣的本發(fā)明組合物包含TAC、氧-氯組分、和液體載體組分，并優(yōu)選基本上不含環(huán)糊精。
所選的可用于本發(fā)明的載體組分是無毒的，并且對本發(fā)明組合物、組合物的應用、或施用組合物的人或動物基本上沒有不利影響。在一個實施方案中，載體組分是液體組分。在優(yōu)選的實施方案中，載體組分是液體水性載體組分。特別有用的水性液體載體組分是得自鹽水例如常規(guī)鹽水溶液或常規(guī)緩沖鹽水溶液的那些。水性液體載體的pH優(yōu)選為約6-約9或約10，更優(yōu)選為約6-約8，仍更優(yōu)選為約7.5。液體介質優(yōu)選具有眼睛可接受的張力水平，例如為至少約200mOsmol/kg、更優(yōu)選約200-約400mOsmol/kg。在特別有用的實施方案中，載體組分的重量克分滲透濃度(osmolality)或張力基本上相當于眼睛、特別是人眼睛液體的張力。
在一個實施方案中，含有TACs、SECs和防腐劑的載體組分在25℃的粘度大于約0.01厘泊(cps)、優(yōu)選大于約1cps、甚至更優(yōu)選大于約10cps。在優(yōu)選的實施方案中，組合物在25℃的粘度為約50cps，并包含常規(guī)緩沖鹽水溶液、羧甲基纖維素和布莫尼定。
為了保證水性液體載體組分的pH、以及由此組合物的pH保持在所期望的范圍內，水性液體載體組分可包含至少一種緩沖組分。雖然可使用任意合適的緩沖組分，但是優(yōu)選選擇不產生大量二氧化氯或釋放出大量氣體例如CO2的緩沖組分。緩沖組分優(yōu)選是無機組分。堿金屬和堿土金屬緩沖組分可有利地用于本發(fā)明。
可使用任意合適的可眼用張力組分，只要這樣的組分與液體水性載體組分的其它成分相容，并不具有可損害施用本發(fā)明組合物的人或動物的有害或毒性性質即可。有用的張力組分的實例包括氯化鈉、氯化鉀、甘露醇、葡萄糖、甘油、丙二醇及其混合物。在一個實施方案中，張力組分選自無機鹽及其混合物。
本發(fā)明組合物可適宜地為在水性液體或非水性液體中的溶液或懸浮液，或為水包油或油包水液體乳液。本發(fā)明組合物可包含一種或多種另外的組分例如稀釋劑、矯味劑、表面活性劑、增稠劑、潤滑劑等，例如常用于相同通用類型組合物中的這樣的另外組分。
水懸浮液形式的本發(fā)明組合物可包含適于制備水懸浮液的賦形劑。這樣的賦形劑是懸浮劑例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、西黃蓍膠和阿拉伯膠；分散劑或潤濕劑可以是天然磷脂例如卵磷脂，或氧化乙烯與長鏈脂族醇的縮合產物例如十七亞乙基氧鯨蠟醇(heptadecaethyleneoxy-cetanol)，或氧化乙烯與得自脂肪酸和己糖醇的部分酯的縮合產物例如聚氧化乙烯山梨醇一油酸酯，或氧化乙烯與得自脂肪酸和己糖醇酐的部分酯的縮合產物例如聚氧化乙烯脫水山梨醇一油酸酯等和它們的混合物。這樣的水懸浮液還可以含有一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑例如蔗糖、糖精等和它們的混合物。
油懸浮液形式的本發(fā)明組合物可在植物油例如橄欖油、芝麻油或椰子油，或礦物油例如液體石蠟中配制。這樣的懸浮液可含有增稠劑例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇?？杉尤胩鹞秳├缟鲜鎏鹞秳┖统C味劑來提供適口的口服制劑。
本發(fā)明組合物還可以呈水包油乳液的形式。油相可以是植物油例如橄欖油或花生油，或礦物油例如液狀石蠟等，和它們的混合物。合適的乳化劑可以是天然樹膠例如阿拉伯膠或西黃蓍膠，天然磷脂例如大豆卵磷脂，得自脂肪酸和己糖醇酐的酯或部分酯例如脫水山梨醇一油酸酯，和所述部分酯與氧化乙烯的縮合產物例如聚氧化乙烯脫水山梨醇一油酸酯。乳液還可以包含甜味劑和矯味劑。
糖漿劑和酏劑形式的本發(fā)明組合物可用甜味劑例如本文所述的甜味劑配制。這樣的制劑還可以包含緩和劑(demulcent)、和矯味劑以及著色劑。
對于任何特定的人或動物，具體劑量水平取決于多種因素，這些因素包括所用的活性組分的活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥時間、給藥途徑、排泄速度、聯(lián)合用藥物、和所治療的特定病癥的嚴重程度。
下述非限制性實施例舉例說明了本發(fā)明的一些方面。
實施例1布莫尼定的pKa為約7.78。在約5-約8的pH范圍內于23℃確定0.5％(w/v)布莫尼定在制劑、眼用溶液中的pH-溶解度特征。表1。應當理解，可使用除0.5％以外的腎上腺素能激動劑濃度，只要它們具有治療活性即可。同樣，可改變溫度，例如可在37℃(98.6°F)制定溶解度曲線。配制載體是這樣制得的首先將聚乙烯醇(PVA)溶解在水中。在恒定攪拌下將PVA加到約1/3所需總量的純化水中。將該漿液攪拌20-30分鐘，然后在恒定攪拌下加熱至80-95℃。在達到80-90℃溫度后的1小時內，將該混合物從加熱源中取出來，并再攪拌10分鐘以確保均勻(部分I)。在單獨的容器中，用另外1/3所需總量的純化水將除布莫尼定以外的眼用溶液的其它組分溶解(部分II)。然后使用若干沖洗體積的純化水將PVA混合物(部分I)定量轉移到部分II中。用純化水將該溶液調節(jié)至終體積，不進行pH調節(jié)。
稱重布莫尼定并轉移到含有5mL上述配制載體的10mL試管中。然后使用稀氫氧化鈉和/或稀鹽酸將每份樣本的pH調節(jié)至所需值。將樣本置于在攪拌板上的固定架中，并高速攪拌以均勻混合2天；將隔板置于固定架與攪拌板之間以防止熱從攪拌板擴散到樣本中。在整個實驗期間監(jiān)測實驗室溫度，結果發(fā)現(xiàn)是23±1℃。
在2天的攪拌結束時，測定每份樣本的pH值，然后將約1mL每份樣本置于微離心管(聚丙烯)中，并以4,000rpm離心10分鐘。將上清液經由1μm濾器裝置(Whatman，13mm，PTFE)過濾。棄去前3-4滴濾液；收集余下的濾液，并用HPLC流動相定量稀釋。然后將稀釋的樣本直接注射到用于測定布莫尼定的HPLC柱(Dupont Zorbax，250mm×4.6mm，5μm)上以定量測定布莫尼定的量。在pH6.3-6.5的配制載體中制備10.05％布莫尼定對照液，并在離心與過濾之前(未處理)和之后(處理)進行測定。這是為了評價在制備樣本的這兩個步驟中的布莫尼定的可能損失。為了保證再現(xiàn)性，在連續(xù)的天內重復實驗。
表I. 在眼用溶液中的0.5％布莫尼定組分 ％(w/v)布莫尼定 0.50苯扎氯銨，NF 0.0050聚乙烯醇，USP 1.4氯化鈉，USP 0.66檸檬酸鈉，二水合物，USP 0.45用于調節(jié)pH的鹽酸，NF或氫氧化鈉，NF 5-8純化水，USP QS
表II給出了布莫尼定在配制載體中的溶解度數據。結果表明，布莫尼定的溶解度與pH高度相關，在5-8的pH范圍內跨越兩個以上數量級。隨著pH增加，溶解度顯著下降。處理和未處理的對照液的結果非常接近，這意味著離心和過濾沒有引起布莫尼定任何顯著損失。在連續(xù)天內獲得的兩個溶解度特征彼此符合。
表II. 布莫尼定在pH為5-8的眼用溶液中的溶解度實驗1 實驗2樣本pHa溶解度epHa溶解度e1 5.55≥164.4b5.50≥200.6b2 5.92132.6 5.92 160.83 6.1430.46.06 50.14 6.577.556.90 3.195 7.002.697.40 1.196 7.451.177.77 0.637 7.830.627.86 0.588 - - 7.88 0.54對照/(未處理)- 0.486c--對照/(處理) - 0.484d--a攪拌2天后，將樣本離心和過濾之前測定的。
b代表按樣本重量計算的理論濃度。該樣本溶液是澄清的，這表明所有布莫尼定都已溶解。
c在離心和過濾步驟之前對照液中的布莫尼定濃度。
d在離心和過濾步驟之后對照液中的布莫尼定濃度。
e％w/v。
實施例2測定布莫尼定在含有SECs和氧-氯組分的組合物(溶液)中的pH-溶解度特征。特別是，測定在不同pH條件下羧甲基纖維素鈉(CMC)、SEC對布莫尼定溶解度的影響。用布莫尼定測試的不同CMC濃度為0％、0.056％、0.17％、0.5％、1.5％(w/v)，表III。
測試的樣本還含有等滲組分、緩沖組分、和穩(wěn)定的二氧化氯(PuriteTM)，表III。羧甲基纖維素鈉、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣二水合物、和氯化鎂六水合物是USP級。硼酸和硼酸鈉十水合物是NF級。
表III樣本1樣本2樣本3樣本4樣本5布莫尼定 0.2％0.2％0.2％0.2％0.2％(w/v)CMC 0.0％0.056％ 0.17％ 0.5％1.5％(w/v)穩(wěn)定的二 0.005％ 0.005％ 0.005％ 0.005％ 0.005％氧化氯a(w/v)氯化鈉0.58％ 0.58％ 0.58％ 0.58％ 0.58％(w/v)氯化鉀0.14％ 0.14％ 0.14％ 0.14％ 0.14％(w/v)氯化鈣二 0.02％ 0.02％ 0.02％ 0.02％ 0.02％水合物(w/v)氯化鎂六 0.006％ 0.006％ 0.006％ 0.006％ 0.006％水合物(w/v)硼酸 0.2％0.2％0.2％0.2％0.2％(w/v)四硼酸鈉 0.14％ 0.14％ 0.14％ 0.14％ 0.14％十水合物 (w/v)a以商品名PuriteTM由Allergan，Inc銷售。
每份樣本(1-5)都在約7-約10的pH范圍內進行測試。將含有樣本溶液的小瓶放置在實驗室旋轉器上，在室溫(~21℃)平衡15天。用孔徑為0.45μm的25mm直徑聚砜乙酸纖維素注射器型過濾器將樣本溶液過濾。測定濾液中的布莫尼定。
使用常規(guī)HPLC和檢測技術來測定和確定溶解的布莫尼定的濃度。表IV。對于每一CMC濃度，將溶解度對著pH繪圖。使用非線性最小二乘方例行程序(nonlinear least squares routine)(Deltagraphversion 4.0 DeltaPoint，Inc.)將實驗數據點擬合成修正的Henderson-Hasselbalch方程，附圖1。R2值表明了實驗值與理論方程之間的良好吻合，好于0.991。
表IV布莫尼定的溶解度(％)0％CMC0.056％CMC0.17％CMC0.5％CMC1.5％CMCpH6.67 0.9302 1.44646.681.4256 1.42006.93 0.73027.10 0.36937.110.2064 0.28287.35 0.19047.56 0.14517.680.07867.77 0.07217.81 0.07358.10 0.04988.46 0.0313B.500.02868.55 0.03288.67 0.03119.93 0.02349.94 0.025010.050.024110.09 0.021810.11 0.0222附圖1清楚地表明了布莫尼定的溶解度趨于隨著CMC濃度的增加而提高。例如，在pH7.5，含有0％CMC的樣本導致1000ppm的布莫尼定；0.056％CMC，1300ppm；0.17％CMC，1300ppm；和0.5％，1600ppm。在pH7.5，含有1.5％CMC的樣本導致約1400ppm，低于含有0.5％CMC的類似溶液。不清楚在該點的觀測結果的原因。然而，布莫尼定在含有1.5％CMC的溶液中的溶解度大于不含CMC的溶液。
CMC還有效地增強布莫尼定在生物環(huán)境例如角膜生物環(huán)境中的溶解。
雖然已經用多個不同的具體實施例和實施方案描述了本發(fā)明，但是應當理解，本發(fā)明不限于此，并且可在權利要求書的范圍內對其進行不同的實施。
權利要求
1.組合物，其中包含一定含量的治療活性組分，該含量的治療活性組分能有效地給施用組合物的患者提供期望的療效；一定含量的不是環(huán)糊精的增溶組分，相對于不含增溶組分的類似組合物中的相同治療活性組分的溶解度，該含量的增溶組分能有效地提高組合物中的治療活性組分的溶解度；一定含量的氧-氯組分，該含量的氧-氯組分能有效地至少有助于保存組合物；和液體載體組分。
2.權利要求1的組合物，其中所述治療活性組分選自抗菌劑、抗組胺劑、減充血劑、抗炎劑、抗寄生物劑、縮瞳劑、抗膽堿能劑、腎上腺素能劑、抗病毒劑、局部麻醉藥、殺真菌劑、殺阿米巴劑、殺毛滴蟲劑、鎮(zhèn)痛劑、散瞳劑、抗青光眼藥物、碳酸酐酶抑制劑、眼科診斷劑、用作手術輔藥的眼用活性劑、螯合劑、抗腫瘤劑、抗高血壓劑、肌肉松弛劑、診斷劑、其衍生物和它們的混合物。
3.權利要求1的組合物，其中所述治療活性組分選自腎上腺素能激動劑及其混合物。
4.權利要求1的組合物，其中所述治療活性組分選自α-2-腎上腺素能激動劑及其混合物。
5.權利要求1的組合物，其中所述治療活性組分選自亞氨基咪唑啉類、咪唑啉類、咪唑類、氮雜類、噻嗪類、噁唑啉類、胍類、兒茶酚胺類、其衍生物和它們的混合物。
6.權利要求1的組合物，其中所述治療活性組分包括喹喔啉組分。
7.權利要求6的組合物，其中所述喹喔啉組分選自喹喔啉、其衍生物、和它們的混合物。
8.權利要求6的組合物，其中所述喹喔啉組分選自喹喔啉、(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉、5-溴-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉、和5-溴-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉的酒石酸鹽、其衍生物和它們的混合物。
9.權利要求1的組合物，其中所述治療活性組分包含5-溴-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉的酒石酸鹽。
10.權利要求1的組合物，其中相對于不含增溶組分的類似組合物中的相同治療活性組分，治療活性組分越過脂質膜的擴散提高了。
11.權利要求1的組合物，其中相對于不含增溶組分的類似組合物中的相同治療活性組分在生物環(huán)境中的溶解度，增溶組分有效地提高了治療活性組分在生物環(huán)境中的溶解度。
12.權利要求1的組合物，其中所述增溶組分包含多陰離子組分。
13.權利要求12的組合物，其中所述多陰離子組分選自陰離子纖維素衍生物、源自丙烯酸的陰離子聚合物、源自異丁烯酸的陰離子聚合物、源自藻酸的陰離子聚合物、源自氨基酸的陰離子聚合物和它們的混合物。
14.權利要求1的組合物，其中所述增溶組分選自陰離子纖維素衍生物及其混合物。
15.權利要求1的組合物，其中所述增溶組分選自羧甲基纖維素及其混合物。
16.權利要求1的組合物，其中所述增溶組分的含量為約0.1％(w/v)-約30(w/v)。
17.權利要求1的組合物，其中所述增溶組分的含量為約0.2％(w/v)-約10％(w/v)。
18.權利要求1的組合物，其中所述增溶組分的含量為約0.2％(w/v)-約0.6％(w/v)。
19.權利要求1的組合物，其中所述氧-氯組分選自次氯酸鹽組分、高氯酸鹽組分、亞氯酸鹽組分和它們的混合物。
20.權利要求1的組合物，其中所述氧-氯組分包含亞氯酸鹽組分。
21.權利要求1的組合物，其中所述氧-氯組分包含穩(wěn)定的二氧化氯。
22.權利要求1的組合物，其中所述氧-氯組分的含量為約500ppm(w/v)或更低。
23.權利要求1的組合物，其中所述氧-氯組分的含量為約10ppm(w/v)-約200ppm(w/v)。
24.權利要求1的組合物，其中所述組合物還包含一定含量的不是氧-氯組分的另外的防腐組分，該含量的另外的防腐組分能有效地至少有助于保存組合物。
25.權利要求24的組合物，其中所述另外的防腐組分選自山梨酸、苯扎氯銨、三氯叔丁醇和對羥基苯甲酸的烷基酯以及它們的混合物。
26.權利要求1的組合物，其中所述液體載體是水性液體載體組分。
27.權利要求1的組合物，其中所述組合物是溶液。
28.權利要求1的組合物，其中所述組合物的pH為約7或更大。
29.權利要求1的組合物，其中所述組合物的pH為約7-約9。
30.權利要求1的組合物，其中所述組合物是可眼用的。
31.組合物，其中包含一定含量的選自α-2-腎上腺素能激動劑及其混合物的治療活性組分，該含量的治療活性組分能有效地給施用組合物的患者提供療效；一定含量的陰離子纖維素衍生物，該含量的陰離子纖維素衍生物能有效地提高治療活性組分的溶解度；一定含量的亞氯酸鹽組分，該含量的亞氯酸鹽組分能有效地至少有助于保存組合物；和水性液體載體組分。
32.權利要求31的組合物，其中所述治療活性組分包含5-溴-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉的酒石酸鹽。
33.權利要求31的組合物，其中所述陰離子纖維素衍生物包含羧甲基纖維素。
34.權利要求31的組合物，其中所述陰離子纖維素衍生物的含量為約0.2％-約0.6％(w/v)。
35.組合物，其中包含一定含量的5-溴-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉的酒石酸鹽，該含量的5-溴-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉的酒石酸鹽能有效地給施用組合物的患者提供療效；一定含量的增溶組分，該含量的增溶組分能有效地提高5-溴-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉的酒石酸鹽的溶解度；一定含量的亞氯酸鹽組分，該含量的亞氯酸鹽組分能有效地至少有助于保存組合物；和水性液體載體組分。
36.權利要求35的組合物，其中所述增溶組分包含羧甲基纖維素。
37.權利要求35的組合物，其中所述組合物是可眼用的。
38.組合物，其中包含一定含量的治療活性組分，該含量的治療活性組分能有效地給施用組合物的患者提供期望的療效；一定含量的氧-氯組分，該含量的氧-氯組分能有效地至少有助于保存組合物；和液體載體組分，其中所述組合物基本上不含環(huán)糊精。
39.權利要求38的組合物，其中所述治療活性組分選自抗菌劑、抗組胺劑、減充血劑、抗炎劑、抗寄生物劑、縮瞳劑、抗膽堿能劑、腎上腺素能劑、抗病毒劑、局部麻醉藥、殺真菌劑、殺阿米巴劑、殺毛滴蟲劑、鎮(zhèn)痛劑、散瞳劑、抗青光眼藥物、碳酸酐酶抑制劑、眼科診斷劑、用作手術輔藥的眼用活性劑、螯合劑、抗腫瘤劑、抗高血壓劑、肌肉松弛劑、診斷劑、其衍生物和它們的混合物。
40.權利要求38的組合物，其中所述治療活性組分選自腎上腺素能激動劑及其混合物。
41.權利要求38的組合物，其中所述治療活性組分選自α-2-腎上腺素能激動劑及其混合物。
42.權利要求38的組合物，其中所述治療活性組分選自亞氨基咪唑啉類、咪唑啉類、咪唑類、氮雜類、噻嗪類、噁唑啉類、胍類、兒茶酚胺類、其衍生物和它們的混合物。
43.權利要求38的組合物，其中所述治療活性組分包括喹喔啉組分。
44.權利要求43的組合物，其中所述喹喔啉組分選自喹喔啉、其衍生物、和它們的混合物。
45.權利要求43的組合物，其中所述喹喔啉組分選自喹喔啉、(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉、5-溴-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉、和5-溴-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉的酒石酸鹽、其衍生物和它們的混合物。
46.權利要求38的組合物，其中所述治療活性組分包含5-溴-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉的酒石酸鹽。
47.權利要求38的組合物，其中所述組合物還包含一定含量的不是環(huán)糊精的增溶組分，相對于不含增溶組分的類似組合物中的相同治療活性組分的溶解度，該含量的增溶組分能有效地提高組合物中的治療活性組分的溶解度。
48.權利要求47的組合物，其中所述增溶組分包含多陰離子組分。
49.權利要求38的組合物，其中所述氧-氯組分選自次氯酸鹽組分、高氯酸鹽組分、亞氯酸鹽組分和它們的混合物。
50.權利要求38的組合物，其中所述氧-氯組分包含亞氯酸鹽組分。
51.權利要求38的組合物，其中所述氧-氯組分包含穩(wěn)定的二氧化氯。
52.權利要求38的組合物，其中所述組合物是可眼用的。
全文摘要
包含治療活性組分、不是環(huán)糊精的增溶組分、和氧－氯組分的組合物，其中所述氧－氯組分是實質有效的防腐劑。在一個實施方案中，氧－氯組分可用于保存治療活性組分。在一個實施方案中，氧－氯組分包括亞氯酸鹽組分。在一個有用的實施方案中，增溶組分包括羧甲基纖維素。
文檔編號C07D403/12GK1441679SQ01812829
公開日2003年9月10日 申請日期2001年7月9日 優(yōu)先權日2000年7月14日
發(fā)明者O·奧勒尼克, E·D·S·凱爾斯拉克 申請人:阿勒根公司