專利名稱：Hiv整合酶抑制劑的制作方法
背景人體免疫缺陷病毒(HIV)被確定為是引起獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)，一種以免疫系統(tǒng)的破壞和不能對抗威脅生命的機會感染為特征的致命疾病的病因?qū)W媒介。近年的統(tǒng)計(UNAIDSReport on theG1obal HIV/AIDS Epidemic，1998年12月)顯示全世界多達(dá)3300萬人受到該病毒的感染。除了大量的個體已經(jīng)感染外，病毒持續(xù)擴散，1998年估計顯示僅在該年有近600萬的新感染者。在同年約250萬人由于HIV和AIDS死亡。
目前存在許多可獲得的抗病毒藥物以對抗該感染，這些藥物可根據(jù)它們所靶化的病毒蛋白質(zhì)和它們的作用模型分為三類。具體地說，沙奎那韋、因喋那韋(indinavir)、瑞桃那韋(ritonavir)、萘非那韋(nelfinavir)和安瑞那韋(amprenavir)是HIV表達(dá)的門冬氨酰蛋白酶的競爭抑制劑。疊氮胸苷、地達(dá)諾新、司他夫定、拉米夫定、扎西他賓和阿巴開韋(abacavir)是核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，它們起停止病毒cDNA合成的酶作用物的作用。非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，奈韋拉平(nevaripine)、地拉瑞定(delavaridine)和費韋瑞支(efavirenz)以非競爭(或未競爭)機理抑制病毒cDNA的合成。單獨地使用這些藥物對降低病毒復(fù)制是有效的，由于病毒容易對所有已知藥物產(chǎn)生耐藥性，該效果僅是臨時的。然而，組合治療在許多患者中被證實對降低病毒和抑制耐藥性的發(fā)生是非常有效的。在廣泛采用組合治療的US，降低了與HIV有關(guān)的死亡數(shù)量(Palella，F(xiàn).J.Delany，K.M.；Moorman，A.C.Loveless，M.O.；Furher，J.；Satten，G.A.；Aschman，D.J.；Holmberg，S.D.N.Engl.J.Med.1998，338，853)。
不幸的是，并不是所有的患者是應(yīng)答的，許多患者對這種治療是無效的。事實上，約30-50％的患者對組合治療無效，在大多數(shù)情況下，治療失效是由于病毒耐藥性的出現(xiàn)引起的，而病毒的耐藥性是由伴隨著高病毒突變速率的感染過程中，HIV-1的迅速更新。在這些情況下，由于不充分的藥物效價引起的不完全病毒抑制，對復(fù)雜的藥物組的差的遵從以及暴露的內(nèi)在藥理學(xué)屏障提供了發(fā)生耐藥性的肥沃基礎(chǔ)。更令人不安的是近來提出的發(fā)現(xiàn)，即即使在病毒原生質(zhì)含量低于可檢測的水平(＜50復(fù)制/ml)時，仍進(jìn)行低水平的復(fù)制(Carpenter，C.C.J.；Cooper，D.A.；Fischl，M.A.；Gatell，J.M.；Gazzard，B.G.；Hammer，S.M.；Hirsch，M.S.；Jacobsen，D.M.；katzenstein，D.A.；Montaner，J.S.G.；Richman，D.D.；Saag，M.S.；Schecter，M.；Schoolery，R.T.；Thompson，M.A.；Vella，S.；Yeni，P.G.；Volberding，P.A.JAMA2000，283，381)。顯然，人們需要新的抗病毒藥物，優(yōu)選對準(zhǔn)其它病毒酶以更長久地降低耐藥性的速率和抑制病毒復(fù)制。
HIV表達(dá)3種酶，逆轉(zhuǎn)錄酶，門冬氨酰蛋白酶和整合酶，所有這些是開發(fā)用于治療AIDS的藥物的潛在抗病毒目標(biāo)。然而，整合酶是現(xiàn)有治療不能作為目標(biāo)的僅有病毒酶，整合酶是引起病毒cDNA插入宿主細(xì)胞基因組的原因，它是病毒生命周期的關(guān)鍵步驟。在該過程中包含許多不連續(xù)的步驟，包括通過由每個3’-末端除去2個堿基加工病毒cDNA和將隱性的末端連接到宿主DNA。研究顯示在不存在功能整合酶時HIV不受感染，因此，整合酶抑制劑可用于治療AIDS和HIV感染。
已報導(dǎo)了許多酶抑制劑，它們包括核苷基抑制劑，稱為DNA結(jié)合劑，含有兒茶酚和酰肼的衍生物(Nemati，N.；Sundar，S.；Pommier，Y.；Drug Disc.Today，1997，2，487)。然而，由此沒有得到臨床活性化合物。
因此，人們需要臨床有效的HIV整合酶抑制劑。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及式I化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物。 式I
在式I中，R1是C1-C4烷基，碳環(huán)基團(tuán)，雜環(huán)基團(tuán)，芳基-C1-C2亞烷基，芳氧基-C1-C2亞烷基，烷氧基-CC(O)-，其中R1是選擇性地被鹵素，C1-C2烷基或C1-C2烷氧基取代1-3次或R1是H；R2是H或C1-C4烷基；R3是H，C1-C4烷基或苯基-C0-C2亞烷基，它選擇性地被1-3個R5取代；R4是碳環(huán)基團(tuán)，雜環(huán)基團(tuán)，芳氧基，芳基-C1-C4亞烷基，芳基-環(huán)亞丙基，芳基-NHC(O)-，其中R4選擇性地被1-3個R5取代，其前提是，當(dāng)R1、R2和R3均是H時，R4不是未取代的苯基，o-甲氧基苯基或萘-1-基；每個R5分別選自H，鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烯基，C1-C4鹵代烷基，C1-C4烷氧基，R6-苯基，R6-苯氧基，R6-芐基，R6-芐氧基，NH2C(O)-，烷基-NHC(O)-，其中R6是H，鹵素，Z是鍵或取代或未取代的C1-C4亞烷基；B1選自如下基團(tuán) 或 和R7是H或C1-C4烷基。
本發(fā)明還涉及通過向患者給藥有效量的結(jié)構(gòu)式Ia的化合物或其可藥用的鹽，溶劑化物或前藥抑制HIV整合酶的方法。 式Ia在式Ia中，Z，R1、R2、R3、R5、R6和R7如式I中所定義，而R4a是碳環(huán)基團(tuán)，雜環(huán)基團(tuán)，芳氧基，芳基-C1-C4亞烷基，芳基-環(huán)亞丙基，芳基-NHC(O)-，其中R4a選擇性地被1-3個R5取代；和其中B2是 或 本發(fā)明還涉及通過向患者給藥有效量的結(jié)構(gòu)式Ia化合物或其可藥用鹽，溶劑化物或前藥治療HIV病毒感染的患者或治療AIDS或ARC的方法。
另一實施方案包括用于抑制HIV整合酶或治療HIV病毒感染或患有AIDS或ARC的患者的藥物組合物，它含有治療有效量的一種或多種式Ia的化合物，包括其可藥用的鹽，溶劑化物或前藥和可藥用的載體。發(fā)明的詳細(xì)描述在本發(fā)明中，除非另有說明，使用如下定義。
在符號“C”后面下標(biāo)的數(shù)目定義在特定基團(tuán)中可含有的碳原子數(shù)目，例如，“C1-C6”是指含有1-6個碳原子的取代基。
本文所用術(shù)語“烷基”是指具有指定碳原子的飽和的，直鏈或支鏈單價烴基。例如烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基和其中更高的同系物和異構(gòu)體如正戊基、正己基、2-甲基戊基等。鹵代烷基是指被一個或多個鹵素取代的烷基，例如三氟甲基。
術(shù)語“鏈烯基”是指具有指定碳原子的部分飽和的，直鏈或支鏈單價烴基，典型的基團(tuán)如乙烯基、丁烯基和異戊烯基。
術(shù)語“亞烷基”是指具有指定碳原子的二價直鏈烷基，如亞甲基、1，2-乙二基、1，3-丙二基和1，4-丁二基。
優(yōu)選的Z的取代基，當(dāng)Z是取代的C1-C4亞烷基時，為羥基。
術(shù)語“烷氧基”是指甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基等。
“鹵素”是指氯、溴、碘或氟。
術(shù)語“碳環(huán)基”是指衍生自單環(huán)或多環(huán)，飽和或不飽和的3-16元單獨由碳原子形成的環(huán)。典型的碳環(huán)包括芳基和稠和碳環(huán)環(huán)系。
“芳基”是指含有6-10個碳原子的芳香烴；實例包括苯基和萘基，茚基，薁基，芴基和蒽基。
“稠合碳環(huán)環(huán)系”是指選擇性地與一個或多個5-6元環(huán)稠合的芳香或非芳香5-8元環(huán)，這些稠合5-6元環(huán)包括芳香基團(tuán)，例如苯基，1-萘基，2-萘基，茚基，薁基，芴基和蒽基，和非芳香環(huán)，例如環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基。稠合環(huán)系包括，例如二苯并薁，萘，四氫萘和二氫化茚。
術(shù)語“雜環(huán)基團(tuán)”是指由具有5-16個環(huán)原子和含有1-3個選自氮，氧或硫的雜原子的單環(huán)或多環(huán)飽和或不飽和，雜環(huán)核得到的基團(tuán)。典型雜環(huán)基團(tuán)包括雜芳基，雜環(huán)烷基和稠合雜環(huán)環(huán)系。
“雜芳基”是指含有至少1個和至多4個選自氧，硫和氮的非碳原子的5或6元芳香環(huán)。由R1定義的雜芳基的實例包括2-呋喃基，3-呋喃基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，吡嗪基，2-噻吩基，3-噻吩基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，異噁唑基，異噻唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，3-三唑基，1，3，4-噻二唑基，噠嗪基，嘧啶基，1，3，5-三嗪基和1，3，5-三噻烷基。由R4定義的雜芳基的實例包括噻吩基，噻唑基，噠嗪基，嘧啶基，吡咯基和噁唑基。
在優(yōu)選實施方案中，雜芳香基的實例由R1定義的雜芳基的實例包括2-呋喃基，3-呋喃基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基和吡嗪基。
“稠合雜環(huán)環(huán)系”是指選擇性地與一個或多個5-6元環(huán)稠合的芳香或非芳香5-8元環(huán)，這些稠合5-6元環(huán)包括芳香基團(tuán)，例如苯基，1-萘基，2-萘基，茚基，薁基，芴基和蒽基，和非芳香環(huán)，例如環(huán)戊基，環(huán)己基，哌啶基，哌嗪基，吡咯基和四氫呋喃基。稠合環(huán)系的實例包括苯并[1，3]二氧戊環(huán)基，苯并[b]噻吩基，吲嗪基，吲哚基，異吲哚基，3H-吲哚基，二氫吲哚基，苯并[b]呋喃基，1H-吲唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，嘌呤基，4H-喹嗪基，喹啉基，異喹啉基，噌啉基，酞嗪基，喹唑啉基，喹噁啉基，1，8-萘啶基，喋啶基，咔唑基，吖啶基，吩嗪基，吩噻嗪基和吩噁嗪基。
在優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明用于治療AIDS的化合物具有如下所示的式II結(jié)構(gòu)。 式II在式II中，R1，R2，R3，R4，R5，R6和Z如式I中所定義，而B2是如式Ia中所定義。
在本發(fā)明的另一實施方案中，具有如下式III結(jié)構(gòu)的化合物是優(yōu)選化學(xué)中間體，由其制備用于治療AIDS的化合物或可藥用的鹽，溶劑化物或前藥。更優(yōu)選式III化合物本身用作前藥，可作為化合物或在藥物制劑中作為前藥向患者給藥。 式III在式III中，R1，R2，R3，R4a，R5，R6和Z如式Ia中所定義。
在更優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的化合物具有如下所示的式V結(jié)構(gòu)。 式V其中W1是鍵或C1-C4亞烷基；R11是芳基，芳氧基，芳基-環(huán)亞丙基，雜芳基，雜芳氧基，其中R11選擇性地被鹵素，C1-C2烷基或C1-C2烷氧基取代1-3次，或其中R11是H；Y1是鍵，C1-C3亞烷基或-O-C1-C2亞烷基；每個R13分別選自H，鹵素，N2O，C1-C4烷基，C1-C2烷氧基，C1-C2鹵代烷基，苯基，苯氧基，芐基，芐氧基，p-鹵代苯基，p-鹵代芐基，p-鹵代苯氧基和p-鹵代芐氧基；和B2如式Ia中所定義。
在更優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的化合物具有如下所示的式VI結(jié)構(gòu)。 式VI其中W2是C1-C3亞烷基；R11是芳基，芳氧基，芳基-環(huán)亞丙基，雜芳基，雜芳氧基，其中R11選擇性地被鹵素，C1-C2烷基或C1-C2烷氧基取代1-3次，或R11是H；Y2是鍵，C1-C3亞烷基；每個R14分別選自H，鹵素，C1-C2烷基，C1-C2烷氧基，C1-C2鹵代烷基；和B2如式Ia中所定義。
在另一實施方案中，本發(fā)明的化合物具有如下所示的式VII結(jié)構(gòu)。 式VII其中每個Q是鍵或亞甲基；每個R15分別選自H，鹵素，NO2，C1-C4烷基，C1-C2烷氧基，C1-C2鹵代烷基和CONHCH3；R16是H或C1-C2烷基；和B2如式Ia中所定義。
由于其酸性部分，如果需要，式I化合物通過加入可藥用的堿形成鹽。該堿加成鹽包括由無機堿形成的鹽，它包括，例如堿金屬鹽(例如鈉和鉀)，堿土金屬鹽(例如鈣和鎂)，鋁鹽和銨鹽。此外，合適的堿加成鹽包括生理可接受的有機堿的鹽，例如三甲胺，三乙胺，嗎啉，吡啶，哌啶，甲基吡啶，二環(huán)己基胺，N，N’-二芐基乙二胺，2-羥基乙胺，雙-(2-羥基乙基)胺，三-(2-羥基乙基)胺，普魯卡因，二芐基哌嗪，N-芐基-β-苯基乙基胺，脫氫樅胺，N，N’-二氫樅胺，葡糖胺，N-甲基葡糖胺，三甲吡啶，奎寧，喹啉，乙二胺，鳥氨酸，膽堿，N，N’-芐基苯基乙胺，氯普魯卡因，二乙醇胺，二乙胺，哌嗪，三(羥基甲基)氨基甲烷和四甲基氫氧化銨和堿性氨基酸，例如賴氨酸，精氨酸和N-甲基谷氨酸。這些鹽可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。
胺基團(tuán)的鹽還可包括季銨鹽，其中氨基氮帶有合適的有機基團(tuán)，例如烷基，烯基，炔基或芳烷基部分。
被堿性基團(tuán)取代的式I化合物可作為通過酸加成形成的鹽存在，酸加成鹽由式I化合物和可藥用的無機酸形成的鹽，無機酸包括，但不限于鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，硫酸，磷酸或有機酸，例如對甲苯磺酸，甲磺酸，乙酸，苯甲酸，檸檬酸，丙二酸，富馬酸，馬來酸，草酸，琥珀酸，氨基磺酸或酒石酸。因此，該可藥用的鹽的實例包括氯化物，溴化物，碘化物，硫酸鹽，磷酸鹽，甲磺酸鹽，檸檬酸鹽，乙酸鹽，丙二酸鹽，富馬酸鹽，氨基磺酸鹽和酒石酸鹽。
某些式I化合物和其鹽還可以與水的溶劑化物存在，例如水合物，或與有機溶劑，例如甲醇，乙醇或乙腈以分別形成甲醇鹽或乙醇鹽或乙腈鹽。本發(fā)明包括每種溶劑化物和它們的混合物。
本發(fā)明還包括式I化合物的可藥用的前藥，前藥是本發(fā)明化合物的衍生物，它帶有化學(xué)或代謝可斷裂的基團(tuán)，通過溶劑分解或在生理條件下變成在體內(nèi)藥物活性的本發(fā)明的化合物。
式Ia的化合物的前藥可用常規(guī)方法與化合物的官能團(tuán)，例如與氨基，羥基或羧基形成。前藥衍生物形式通常產(chǎn)生溶解性，組織相容性或在哺乳動物有機體內(nèi)延遲釋放的優(yōu)點(參見Bundgard，H.，Designof Prodrugs，第7-9頁，21-24，Elsevier，Amsterdam 1985)。前藥包括現(xiàn)有技術(shù)中已知的酸衍生物，例如通過使母體酸性化合物與合適的醇反應(yīng)制備的酯，通過使母體酸性化合物與合適的胺反應(yīng)制備的酰胺。由本發(fā)明化合物的酸性側(cè)基衍生的簡單脂族或芳香酯是優(yōu)選前藥。在某些情況下，需要制備雙酯型前藥，例如(酰氧基)烷基酯或(烷氧基羰基氧基)烷基酯。本發(fā)明的化合物的前藥實例包括在實施例143-146中描述的化合物以及酯化學(xué)中間體，由其形成實施例1-57的化合物。
在優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的前藥包括式III化合物，其實例通過舉例進(jìn)一步提供。
此外，結(jié)構(gòu)式I的化合物或其鹽，溶劑化物或前藥可顯示多態(tài)性，本發(fā)明也包括任何該多態(tài)性形式。
結(jié)構(gòu)式I的某些化合物可含有一個或多個手性中心，存在不同的旋光活性形式。當(dāng)結(jié)構(gòu)式I化合物含有一個手性中心時，化合物存在兩種對映體形式。本發(fā)明包括兩種對映體和對映體的混合物，例如外消旋混合物。對映體可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法拆分，例如通過形成非對映體鹽，它們可通過結(jié)晶，氣-液或液相色譜法分離，一種對映體與對映體特異試劑的選擇性反應(yīng)。顯然，在所需的對映體通常分離技術(shù)轉(zhuǎn)化為另一種化學(xué)單體時，則需要另外的步驟以形成所需的對映體形式。此外，特殊對映體可通過不對稱合成方法使用旋光活性試劑，物質(zhì)，催化劑或溶劑合成，或通過不對稱轉(zhuǎn)變將一種對映體轉(zhuǎn)化為其它對映體合成。
結(jié)構(gòu)式I的某些化合物還可存在可分離的不同的穩(wěn)定構(gòu)象形式，由于相對于不對稱單鍵的限制的旋轉(zhuǎn)而形成的扭轉(zhuǎn)不對稱，例如由于空間位阻或環(huán)張力，能夠分離不同的構(gòu)象異構(gòu)體，本發(fā)明包括結(jié)構(gòu)式I化合物的每種構(gòu)象異構(gòu)體和它們的混合物。
結(jié)構(gòu)式I的某些化合物可存在兩性離子形式，本發(fā)明包括結(jié)構(gòu)式I化合物的每種兩性離子形式和它們的混合物。
本發(fā)明的化合物還存在互變異構(gòu)體，因此，本發(fā)明還包括所有互變異構(gòu)體形式。
式Ia化合物用于治療HIV整合酶，預(yù)防或治療人體免疫病毒的感染和治療隨后的病理癥狀，例如AIDS和ARC。治療包括向需要該治療的患者給藥式Ia化合物或其可藥用的鹽，溶劑化物或前藥，或給藥含有藥物載體和治療有效量的本發(fā)明的化合物或其可藥用的鹽，溶劑化物或前藥的藥物組合物。
對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯然的是，本文的治療擴展到所確定的感染或綜合癥的預(yù)防或治療，其在暴露于病毒之前或之后形成治療。此外，本發(fā)明可與其它抗HIV藥物，免疫調(diào)節(jié)劑，抗傳染藥和/或疫苗結(jié)合給藥。
本發(fā)明的化合物還用于抗病毒化合物的制備和進(jìn)行篩選試驗，此外，本發(fā)明的化合物通過例如競爭抑制用于確定或測定其它抗病毒化合物與HIV整合酶的結(jié)合位。
本發(fā)明的化合物可口服，腸胃外(包括皮下注射，靜脈內(nèi)，肌內(nèi)，胸骨內(nèi)注射或輸液)，通過吸入噴霧或直腸以含有常規(guī)非毒性可藥用的載體，輔料和賦形劑的單位劑量制劑給藥。
本發(fā)明還提供用于上述治療方法的藥物組合物。本發(fā)明的藥物組合物含有有效量的式I化合物與可藥用的載體，賦形劑或稀釋劑。
在該制劑中活性成份占制劑重量的0.1-99.9％?！翱伤幱玫摹笔侵篙d體，稀釋劑或賦形劑必須與制劑的其它成份相容，對患者無害。
本發(fā)明的藥物組合物通過已知的方法使用已知和容易獲得的成份制備。本發(fā)明的組合物可配制成以便在采用本領(lǐng)域已知方法向患者給藥后提供活性成份的迅速，持續(xù)或延遲釋放。在本發(fā)明的組合物制備過程中，活性成份通常與載體混合或用載體稀釋，或用載體封閉，可以是膠囊，小袋，紙或其它容器形式。當(dāng)載體用作稀釋劑時，它可以是固體，半固體或液體物質(zhì)，用作活性成份的載體，賦形劑或介質(zhì)。因此，組合物可以是片劑，丸劑，粉末，珠，錠劑，小袋，酏劑，懸浮液，乳液，溶液，糖漿，氣溶膠，(作為固體或液體介質(zhì))，軟和硬明膠膠囊，栓劑，無菌注射溶液，無菌包裝的粉末等。
化合物可通過各種途徑給藥，包括口服，鼻內(nèi)，直腸，經(jīng)眼，皮下，靜脈，肌內(nèi)和鼻內(nèi)。
當(dāng)口服給藥時，這些組合物根據(jù)藥劑領(lǐng)域已知的技術(shù)制備，為口服給藥，化合物通常用賦形劑，例如粘合劑，填料，潤滑劑，膨脹劑，稀釋劑，崩解劑等現(xiàn)有技術(shù)中已知的賦形劑配制。
用于腸胃外給藥時，化合物在可藥用的無毒，腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中配制，例如甘露糖醇，1，3-丁二醇，水，5％葡萄糖，Ringer溶液或等滲氯化鈉溶液或合適的分散或增濕劑和懸浮劑，例如無菌，淡，不揮發(fā)油，包括合成單-或二甘油酯和脂肪酸，包括油酸。
本發(fā)明的化合物或其鹽或溶劑化物可配制成根據(jù)特定的治療含有約0.1mg-約1000mg或以上的劑量的單位劑量制劑。單位劑量制劑的實例包括在10ml無菌玻璃安瓿中的5mg本發(fā)明的化合物。另一實例包括在20ml包含在無菌玻璃安瓿中的等滲鹽水中的約10mg作為可藥用鹽的本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明的化合物還可以1-100mg/kg體重的劑量范圍以分劑量向人體給藥。一種優(yōu)選劑量范圍是分劑量口服1-20mg/kg體重。然而，應(yīng)理解對于任何特定患者具體劑量水平和劑量的頻率可以變化，取決于包括所包含的具體化合物的活性，化合物的代謝穩(wěn)定性和作用時間長度，給藥途徑，年齡，體重，一般健康狀況，性別，飲食，給藥的模式和時間，排泄速率，藥物組合，具體癥狀的嚴(yán)重程度和接受治療的宿主的因素。
如下顯示用于合成包含在本發(fā)明中化合物的一般方法。如下顯示的方法公開用于舉例說明，不構(gòu)成限制通過任何其它方法制備化合物。
對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯然的是，許多方法可用于制備結(jié)構(gòu)式I表示的本發(fā)明的化合物，結(jié)構(gòu)式I的化合物可通過包括在化學(xué)領(lǐng)域中用于制備結(jié)構(gòu)類似的化合物的已知方法或本文描述的新方法制備。用于制備結(jié)構(gòu)式I化合物(或其可藥用的鹽)的方法和用于如上定義的式I化合物的新中間體提供本發(fā)明的進(jìn)一步特征，由如下其中除非另有說明，一般基團(tuán)的含義是如上定義的方法說明。應(yīng)認(rèn)識到優(yōu)選或必須制備式I化合物，其中官能團(tuán)使用常規(guī)保護(hù)基團(tuán)保護(hù)，隨后除去保護(hù)基團(tuán)以得到式I化合物。
因此，本文提供在任何上述描述中提供的式I化合物(或其可藥用的鹽)的制備方法，其選自在如下實施例中描述的任何方法。如方案I中所述，在一種方法中，合適取代的甲基-羰基，例如甲基酮，乙?；０坊蛞阴；ｋ?，在堿性條件下與草酸稠合以形成本發(fā)明的二酮基丁酸。代表性方法由Gramain(Gramian，J.-F.；Remuson，R.，ValleeD.J.Org.Chem.1985，50，710)描述。用于進(jìn)行該反應(yīng)的各種堿包括LDA，LiHMDS，tBuOK，NaOMe，NaOEt，NaH或MeOCO2MgOMe。此外，許多公開的草酸衍生物可用于形成二酮基丁酸基團(tuán)(delas Heras，M.A.；Vaquerao，J.J.；Garcia-Navio，J.L.；Alvarez-Builla，J.J.Org.Chem.1996，61，9009)。該方法通常適用于式I包含的化合物。
舉例如下的具體實施例說明本發(fā)明的化合物的合成，并不構(gòu)成本發(fā)明界線或范圍的限定。該方法可適應(yīng)于變化以制備本發(fā)明中包含的但沒有具體公開的化合物。此外，以稍微不同的方式制備相同化合物的方法的變化對于本領(lǐng)域技術(shù)人員也是明顯的。
在如下實驗方法中，在未具體說明時，所有溫度均理解為攝氏度(C)。核磁共振(NMR)光譜特征是指相對于用作參考標(biāo)準(zhǔn)的四甲基甲硅烷(TMS)的以ppm表示的化學(xué)位移(d)。在質(zhì)子NMR光譜數(shù)據(jù)中用于報導(dǎo)不同位移的相對相對面積相應(yīng)于在分子中具體官能團(tuán)的氫原子數(shù)目。有關(guān)多重性的位移性質(zhì)報導(dǎo)為寬單峰(bs或brs)，寬雙重峰(bd或brd)，寬三重峰(bt或brt)，寬四重峰(bq或brq)，單峰(s)，多重峰(m)，雙重峰(d)，四重峰(q)，三重峰(t)，雙重雙重峰(dd)，雙重三重峰(dt)和雙重四重峰(dq)。用于獲得NMR光譜的溶劑的實例是丙酮-d6(氘化丙酮)，DMSO-d6(全氘化二甲基亞砜)，D2O(氘化水)，CDCl3(氘化氯仿)和其它常規(guī)氘化溶劑，例如氘化甲醇。
用于本文的縮寫是本領(lǐng)域廣泛使用的常規(guī)縮寫，其部分是calcd(計算值)，DMSO(二甲基亞砜)，EtOAc(乙酸乙酯)，HPLC(高壓液相色譜)，LC/MS(液相色譜，質(zhì)譜)，LDA(二異丙基酰胺鋰)，LiHMDS(二(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰)，SiO2(硅膠)，THF(四氫呋喃)，Me(甲基)，Et(乙基)，Ph(苯基)，tBuOK(叔丁醇鉀)，NaOMe(甲醇鈉)和NaOEt(乙醇鈉)。
許多化合物使用如下LC/MS條件分析柱Luna 5μC-8，4.6×30mm溶劑溶劑A10％CH3CN-90％H2O，5mMNH4OAc溶劑B90％CH3CN-10％H2O，5mMNH4OAc梯度100％溶劑A/0％溶劑B到0％溶劑A/100％溶劑B梯度時間2分鐘，保持時間1分鐘流速4ml/min檢測器波長220nm。
質(zhì)譜(MS)數(shù)據(jù)用電噴模式的LC的Micromass ZMD Platform測定。
在如下實施例中描述的本發(fā)明的化合物和中間體根據(jù)如下方法制備。方法I 將芳基鹵化物(4.6mmol)溶解在1mlTHF中，加入在THF中的23ml的2M MeNH2。得到的混合物攪拌過夜得到懸浮液。將其過濾，真空除去溶劑得到粗胺，它用于下一步驟，無需進(jìn)一步純化。該方法也可用于類似于芳基鹵化物原料的化合物。方法II 步驟1取代的苯甲酸(50mmol)和1-羥基苯并三唑水合物(50mmol)在圓底燒瓶中混合，溶解在25mlDMF中。向溶液中加入在THF中的胺(50mmol)和三乙胺(150mmol)，隨后加入HBTU[O-(1H苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基uronium六氟磷酸鹽](75mmol)。反應(yīng)進(jìn)行過夜后，加入水，得到的溶液用乙酸乙酯提取。分離有機層，用水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾和除去溶劑。用快速柱色譜法(硅膠，己烷/乙酸乙酯)分離粗產(chǎn)物。
此外，向胺(139mmol)，140ml 1N NaOH和130ml二氯甲烷的溶液中加入取代的芐基氯(139mmol)，得到的混合物攪拌1小時，隨后分離有機層，用水洗滌，用硫酸鈉干燥。在過濾后，除去溶劑，產(chǎn)物用于下一步驟，無需進(jìn)一步純化。該方法可用于類似于取代的苯甲酸原料的化合物。步驟2得到的酰胺(123mmol)溶解在180mlTHF中，加入5.51mlBF3.Et2O，得到的溶液回流加熱15分鐘，反應(yīng)隨后冷卻到-20-40℃，通過滴液漏斗在10分鐘后加入BH3.DMS。反應(yīng)容器隨后裝配蒸餾冷凝器，回流加熱，除去溶劑20分鐘。蒸餾冷凝器被回流冷凝器代替，將溶液加熱到110℃2小時。在冷卻到室溫后，加入75ml的6N鹽酸，得到的混合物回流加熱1小時。隨后使溶液冷卻到室溫，緩慢加入200ml6NNaOH。得到的混合物用乙醚提取，有機層用飽和NaCl(含水)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾和真空除去溶劑。得到的油溶解在乙醚中，加入30ml4N鹽酸(二噁烷)形成沉淀。
此外，酰胺(13.2mmol)在四氫呋喃(75ml)中的溶液用氫化鋁鋰(1.0g，26.3mmol)處理，得到的混合物回流加熱1小時。冷卻的混合物通過連續(xù)加入水(1ml)，15％NaOH(1ml)和水(3ml)進(jìn)行水解。過濾形成的固體，濾液減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠(二氯甲烷/甲醇洗脫)色譜法得到純產(chǎn)物。方法III 將在THF中的芳基醛(2.6mmol)和3.9ml的2M甲胺溶解在0.5ml乙醇中，隨后加入NaBH4(13mmol)。得到的混合物攪拌過夜，隨后過濾，濾液用10％硫酸(含水)酸化。用乙醚洗滌，隨后用10N氫氧化鈉中和，得到的混合物用乙醚提取，分離有機層用飽和氯化鈉洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾和真空除去溶劑得到純胺。該方法也適用于類似于芳基醛原料的化合物。方法IV 向胺(7.3mmol)在50ml二氯甲烷和飽和NaHCO3(含水)的1∶1混合物的溶液中加入乙?；?14.7mmol)，得到的混合物攪拌過夜，隨后分離有機層，用硫酸鈉干燥，過濾和除去溶劑得到純產(chǎn)物。該方法也適用于類似于上述原料的胺化合物。方法V 步驟1將芐基鹵化物(6.67mmol)溶解在5ml THF中，向其中加入5ml40％(含水)甲胺，得到的混合物攪拌15分鐘，反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，用100ml水稀釋，用100ml乙酸乙酯提取。有機溶液用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，隨后過濾和除去溶劑。粗產(chǎn)物用柱色譜法(硅膠，2-10％乙醇/二氯甲烷)純化。該方法也適用于類似于芐基鹵化物原料的化合物。步驟2上述合成的中間體胺(4.6mmol)溶解在30ml二氯甲烷中，加入飽和(含水)碳酸氫鈉，隨后加入乙?；?5.0mmol)，得到的混合物攪拌1小時。分離有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，隨后過濾和除去溶劑得到純產(chǎn)物。方法VI 步驟1芐基鹵化物(11.1mmol)溶解在11ml THF中，向其中加入R3NH2(22.1mmol)。得到的混合物攪拌2小時，此時形成白色沉淀。過濾固體，用THF洗滌，真空由THF溶液中除去溶劑。該方法也適用于類似于芐基鹵化物原料的化合物。步驟2將步驟1的產(chǎn)物溶解在75ml二氯甲烷中，加入75ml飽和(含水)碳酸鈉，隨后加入乙?；?22.1mmol)，得到的混合物攪拌2小時。分離有機層，用飽和氯化鈉洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾和真空除去溶劑得到純產(chǎn)物。產(chǎn)物經(jīng)快速柱(硅膠，乙酸乙酯/己烷)色譜法純化。方法VII 將氫化鈉(60％，礦物油)(27.5mmol)計量加入圓底燒瓶中，用己烷研制。向其中加入溶解在34ml甲苯中的N-烷基乙酰胺(13.8mmol)。向得到的懸浮液中加入芐基鹵化物(6.9mmol)，反應(yīng)混合物攪拌過夜。過濾混合物，真空除去溶劑。產(chǎn)物用快速柱色譜法(硅膠，乙醇/二氯甲烷)純化。該方法也適用于類似于N-烷基乙酰胺原料的化合物。方法VIII
將方法IV的胺(7.63mmol)在吡啶(10ml)和乙酸酐的混合物中的溶液在22℃下攪拌2小時，真空蒸發(fā)過量試劑，殘余物用硅膠墊(甲苯-乙酸乙酯洗脫)過濾得到純產(chǎn)物。方法IX 在氮氣氣氛下將乙酰胺(9.92mmol)溶解在20ml無水THF中，隨后冷卻到-78℃，向其中加入30ml的1M LiHMDS(二(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰)，反應(yīng)混合物攪拌20分鐘，此時加入溶解在8ml THF中的二甲基草酸酯(14.9mmol)。使反應(yīng)在-78℃下進(jìn)行20分鐘，溫?zé)岬?℃，攪拌45分鐘。加入1N鹽酸，得到的混合物用乙酸乙酯提取，有機溶液用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并過濾和除去溶劑。粗產(chǎn)物用反相制備性HPLC(C18，甲醇/水(0.1％TFA)-梯度)，快速柱色譜法(硅膠，己烷/乙酸乙酯)純化或進(jìn)行下一步驟，不進(jìn)行任何純化。
此外，將乙酰胺(54mmol)和二甲基草酸酯(81mmol)溶解在54ml THF中，冷卻到0℃，經(jīng)加料漏斗向溶液中滴加108ml的1NLiHMDS(THF)。得到的混合物在0℃下攪拌1小時，隨后用1N鹽酸停止反應(yīng)。溶液用二氯甲烷提取，分離有機層，用硫酸鈉干燥，過濾和真空除去溶劑得到粗產(chǎn)物。化合物用快速色譜法(硅膠，己烷/乙酸乙酯)純化。
該方法也可適用于類似于乙酰胺原料的化合物。方法X
向溶解在0.4ml甲醇中的甲酯(0.33ml)溶液中加入0.4ml 1N氫氧化鈉，在攪拌1小時后，加入0.4ml的1N鹽酸，得到的混合物用乙酸乙酯提取。有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾和真空除去溶劑。粗產(chǎn)物反相制備性HPLC(C18，甲醇/水(0.1％TFA))純化。該方法也可適用于類似于上述原料的化合物。方法XI 將甲酯(5.5mmol)在快速攪拌下懸浮在16.5ml的1N氫氧化鈉(含水)中，向其中加入THF，滴加直到所有固體溶解。在攪拌得到的溶液20分鐘后，將其轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，用二氯甲烷洗滌，用1N鹽酸酸化，產(chǎn)物用乙酸乙酯提取。有機層用硫酸鈉干燥，過濾和除去溶劑得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物可用制備性HPLC(C18，甲醇/水，0.1％TFA)純化。該方法也適用于類似于上述原料的甲酯化合物。方法XII 將乙酰胺(2.0mmol)溶解在10ml THF中，將得到的溶液冷卻到-78℃，隨后加入4.0ml的1N LiHMDS(THF)，得到的溶液攪拌20分鐘，隨后加入溶解在2mlTHF中的二甲基草酸酯(0.36g，3.0mmol)。使反應(yīng)在-78℃下攪拌3小時。使反應(yīng)溫?zé)岬?℃，再攪拌20分鐘隨后用1N鹽酸停止。混合物用乙酸乙酯提取，有機層用硫酸鎂干燥，過濾溶液和除去溶劑得到粗甲酯。粗酯直接用于下一步驟或經(jīng)制備性HPLC(C18，甲醇/水-0.1％TFA)純化。
將中間體甲酯溶解在1N氫氧化鈉和THF的1∶1混合物中，攪拌2小時。真空除去THF，用1N鹽酸酸化溶液。真空除去溶劑得到粗產(chǎn)物，它用制備性HPLC(C18，甲醇/水-0.1％TFA)純化。
該方法也適用于類似于乙酰胺原料的化合物。方法XIII(Z)-2，2-二甲基-5-(羧基亞甲基)-1，3-二氧戊環(huán)-4-酮(IV)的制備 步驟1(S)-(+)-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-乙酸，叔丁基二苯基甲硅烷基酯(I)的制備將通過本領(lǐng)域已知方法由L-蘋果酸得到的(S)-(+)-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-乙酸(2.08g，11.9mmol)在無水二氯甲烷(20ml)中的溶液用三乙胺(1.83ml，13.1mmol)處理，隨后在5分鐘內(nèi)滴加叔丁基氯二苯基甲硅烷(3.44g，12.5mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液。在22℃3小時后，反應(yīng)混合物用甲苯(250ml)稀釋，用水，飽和碳酸氫鈉，鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，殘余物進(jìn)行硅膠(4×12cm)色譜法，使用甲苯和乙酸乙酯(0-2％)作為洗脫劑得到4.90g(99％)標(biāo)題化合物，為透明油。
1HNMR(400 MHz，CDCl3)δ1.13(s，9)，1.58(s，3)，3.05(m，2)，4.79(dd，1，J＝4，7)，7.4-7.8(m，10).步驟24-溴-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-乙酸，叔丁基二苯基甲硅烷基酯(II)的制備(S)-(+)-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-乙酸，叔丁基二苯基甲硅烷基酯(I)(21.65g，52.4mmol)在四氯化碳(160ml)中的溶液用N-溴琥珀酰亞胺(9.35g，52.4mmol)和2，2’-疊氮二異丁基腈(200mg)處理，得到的混合物回流加熱(浴溫85℃)，同時用500瓦燈照射。10分鐘后，冷卻反應(yīng)混合物，過濾琥珀酰亞胺。真空蒸發(fā)溶劑得到標(biāo)題溴化物淺黃色油(～26g)，它直接用于下一步驟。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ1.12(s，9)，1.41(s，3)，1.80(s，3)，3.80(m，2)，7.3-7.7(m，10).步驟3(Z)-2，2-二甲基-5-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基羰基-亞甲基)-1，3-二氧戊環(huán)-4-酮(III)的制備將4-溴-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-乙酸，叔丁基二苯基甲硅烷基酯(～26g，52.4mmol)在無水四氫呋喃(160ml)中的溶液冷卻到0℃，在5分鐘內(nèi)滴加1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(12.7g，78.8mmol)處理，得到的混合物在5℃下攪拌1.5小時。過濾形成的固體，用少量四氫呋喃洗滌，濾液本身用于下一步驟。
此外，反應(yīng)混合物可用甲苯稀釋，用水，飽和碳酸氫鈉，鹽水洗滌并干燥(硫酸鎂)。蒸發(fā)溶劑得到油，它進(jìn)行硅膠色譜法，使用甲苯和乙酸乙酯(0-2％)的混合物作洗脫劑，得到標(biāo)題酯，油狀物，收率30-50％。
1NMR(400MHz，CDCl3)δ1.16(s，9)，1.76(s，6)，5.97(s，1)，7.4-7.8(m，10)步驟4由純(III)制備(Z)-2，2-二甲基-5-(羧基亞甲基)-1，3-二氧戊環(huán)-4-酮(IV)將純(Z)-2，2-二甲基-5-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基羰基-亞甲基)-1，3-二氧戊環(huán)-4-酮(2.80g，6.82mmol)在四氫呋喃(40ml)中的溶液用乙酸(2ml)在22℃處理，隨后用6.8ml在四氫呋喃中的1M四丁基氟化銨溶液處理。在22℃15分鐘后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水，鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)。減壓濃縮溶劑，殘余物用甲苯研制得到標(biāo)題化合物1.00g(85％)白色結(jié)晶mp 203-204℃(分解).IR(KBr)ν最大(cm-1)1805，1707和1662.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.78(s，6)，5.89(s，1).元素分析計算值C7H8O5C，48.84；H，4.68；實測值C，48.84；H，4.65.由粗(III)制備(Z)-2，2-二甲基-5-(羧基亞甲基)-1，3-二氧戊環(huán)-4-酮(IV)將粗(Z)-2，2-二甲基-5-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基羰基-亞甲基)-1，3-二氧戊環(huán)-4-酮(52.4mmol)在四氫呋喃(200ml)中的溶液用乙酸(13ml)在處理，隨后用50ml在四氫呋喃中的1M四丁基氟化銨溶液處理。在22℃15分鐘后，過濾反應(yīng)混合物，真空濃縮濾液。殘余物用甲苯研制得到6.3g標(biāo)題化合物(70％，第3步)白色結(jié)晶(＞95％純，經(jīng)1HNMR)方法XIV
(Z)-2，2-二甲基-5-(羧基亞甲基)-1，3-二氧戊環(huán)-4-酮(0.214g，1.24mmol)和在乙腈(15ml)中的胺(1.24mmol)的溶液在22℃用苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸鏻(BOP)(0.550g，1.24mmol)處理，隨后用三乙胺(0.18ml，1.29mmol)處理。2小時后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水，飽和碳酸氫鈉，鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)。蒸發(fā)溶劑，殘余物進(jìn)行硅膠色譜法(洗脫甲苯-乙酸乙酯)得到酰胺油或固體。該方法也可用于類似于上述原料的胺化合物。方法XV 將胺(0.1mmol)用0.3M的苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸鏻(BOP)(1.5當(dāng)量)和三乙胺(1.5當(dāng)量)在二氯甲烷中的貯備溶液處理，隨后用(Z)-2，2-二甲基-5-(羧基亞甲基)-1，3-二氧戊環(huán)-4-酮(1當(dāng)量)在二氯甲烷-N，N-二甲基甲酰胺(10∶1)混合物中的0.2M溶液處理。在22℃16小時后，混合物用島津自動制備性HPLC系統(tǒng)(Primesphere C-8，5μ，21×100mm，H2O 5mM NH4OAc-乙腈)純化。該方法也適用于類似于胺原料的化合物。方法XVI制備(Z)-2，2-二甲基-5-(羧基亞甲基)-1，3-二氧戊環(huán)-4-酮(IV) 步驟1(+)-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-乙酸，叔丁基二甲基甲硅烷基酯(V)的制備將通過本領(lǐng)域已知方法由L-蘋果酸得到的(S)-(+)-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-乙酸(13.20g，75.8mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(25ml)中的溶液在22℃用咪唑(10.56g，0.155mmol)處理，隨后用叔丁基二甲基甲硅烷基氯(12.0g，79.6mmol)處理，得到的反應(yīng)混合物在22℃攪拌18小時。反應(yīng)混合物用甲苯(500ml)稀釋，用水(x3)，飽和碳酸氫鈉，鹽水洗滌。在干燥(硫酸鎂)后，減壓蒸發(fā)溶劑得到油，真空蒸餾得到20.9g(96％)標(biāo)題化合物，為透明油Bp80-90℃/0.1torr(球管至球管蒸餾，空氣浴溫)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.33(s，3)，0.36(s，3)，1.00(s，9)，1.11(s，3)，1.37(s，3)，2.72(m，2)，4.35(dd，1，J＝4，6).步驟24-溴-2，2-二甲基-5-氧代-13-二氧戊環(huán)-4-乙酸，叔丁基二甲基甲硅烷基酯(VI)的制備(S)-(+)-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-乙酸，叔丁基二甲基甲硅烷基酯(20.9g，72.4mmol)在四氯化碳(200ml)中的溶液用N-溴琥珀酰亞胺(14.18g，79.6mmol)和2，2’-疊氮二異丁基腈(0.3g)處理，得到的混合物回流加熱，同時用500瓦燈照射?！?分鐘后，觀察到溫和放熱反應(yīng)，混合物再加熱5分鐘。隨后在冰浴中冷卻反應(yīng)混合物，過濾浮起的琥珀酰亞胺，用少量四氯化碳洗滌。濾液直接用于下一步驟。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.27(s，3)，0.2 8(s，3)，0.94(s，9)，1.66(s，3)，1.84 (s，3)，3.62(m，2).步驟3(Z)-2，2-二甲基-5-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基羰基-亞甲基)-1，3-二氧戊環(huán)-4-酮(VII)的制備將粗4-溴-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-乙酸，叔丁基二甲基甲硅烷基酯(72.4mmol)在四氯化碳(～220ml)中的溶液冷卻到0-5℃，在10分鐘和良好攪拌下滴加1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(12.1g，79.6mmol)在無水四氫呋喃(125ml)中的溶液處理，形成重質(zhì)沉淀，它逐慚變成顆粒固體。1小時后，過濾得到的固體，用少量四氫呋喃洗滌。濾液減壓濃縮得到淺橙色油，它用于下一步驟。步驟4制備(Z)-2，2-二甲基-5-(羧基亞甲基)-1，3-二氧戊環(huán)-4-酮(V)將在四氫呋喃(50ml)中的粗(Z)-2，2-二甲基-5-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基羰基-亞甲基)-1，3-二氧戊環(huán)-4-酮(72.4mmol)在22℃用乙酸(13ml，0.227mmol)處理，隨后用73ml(73.0mmol)在四氫呋喃中的1M四丁基氟化銨溶液處理。在22℃1小時后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(500ml)稀釋，用水，鹽水洗滌，干燥(無水硫酸鎂)。減壓蒸發(fā)溶劑，殘余物固體用甲苯(50ml)研制，得到7.70g(62％，步驟3)標(biāo)題Z異構(gòu)體。濃縮母液得到另外的0.2gZ和E異構(gòu)體的混合物(75∶25)。
Z-異構(gòu)體1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.78(s，3)，5.89(s，1).E-異構(gòu)體1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ1.80(s，3)，6.03(s，1).制備(Z)-2，2-二甲基-5-(氯羰基亞甲基)-1，3-二氧戊環(huán)-4-酮(VIII) (Z)-2，2-二甲基-5-(羧基亞甲基)-1，3-二氧戊環(huán)-4-酮(0.50g，2.9mmol)在二氯甲烷(10ml)中的混合物在22℃下用草酰氯(0.5ml，5.8mmol)處理，隨后用痕量(毛細(xì)管)N，N-二甲基甲酰胺處理。在22℃下1小時后，真空濃縮透明溶液得到0.55g(定量)標(biāo)題酰氯，白色結(jié)晶固體。方法XVII 將(Z)-2，2-二甲基-5-(氯羰基亞甲基)-1，3-二氧戊環(huán)(1.3mmol)溶解在5ml THF中，向其中加入胺(1.5mmol)，隨后加入Et3N(2.6mmol)。攪拌得到漿狀物2小時然后過濾。分離母液，真空除去溶劑得到粗產(chǎn)物，它通過快速柱色譜法(硅膠，二氯甲烷/乙醇)純化。該方法也可用于類似于上述原料的胺化合物。方法XVIII 二氧戊環(huán)(0.62mmol)在四氫呋喃(5ml)中的溶液用1ml的1M含水氫氧化鈉處理，得到的透明溶液在22℃攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物用2N鹽酸酸化，用乙酸乙酯稀釋。有機相用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，減壓蒸發(fā)。該方法也可用于類似于上述原料的二氧戊環(huán)化合物。方法XIX 在22℃二氧戊環(huán)(～0.05mmol)在四氫呋喃(0.5ml)和水(0.3ml)混合物中用0.15ml 1M含水氫氧化鈉處理，得到的混合物攪拌1.5小時。反應(yīng)混合物隨后通過加入0.3ml 1M在乙腈中的三氟乙酸驟冷，用Varian Bond Elute C-18筒(1.5g)過濾，用水，隨后用水-乙腈(1∶1)用作洗脫劑。
如果不能由商業(yè)獲得，用于制備式I化合物的所需原料可通過如下方法制備，其選自包括芳香和雜芳香取代和轉(zhuǎn)變的有機化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，類似于已知的，結(jié)構(gòu)類似化合物的合成方法和類似于上述方法或在實施例中描述的方法。本領(lǐng)域技術(shù)人員明顯的是，為制備原料可采用多種順序。新的原料提供本發(fā)明的另一方面，該方法也適用于類似于上述原料的二氧戊環(huán)化合物。方法XX 向二氧代丁酸(0.58mmol)，1-羥基苯并三唑水合物(BtOH.H2O)(0.58mmol)，胺(0.75mmol)和O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HBTU)(0.88mmol)在4mlDMF中的溶液中加入Et3N(1.72mmol)。得到的混合物攪拌過夜，用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌并用硫酸鎂干燥。過濾后，真空除去溶劑得到粗產(chǎn)物，它用制備性HPLC(C18，甲醇/水-0.1％TFA)純化。該方法也適用于類似于二氧代丁酸原料的化合物。
實施例1中間體1A4-(4-氟芐氧基)-苯甲酸甲酯 將對羥基苯甲酸甲酯(4.38g，28.8mmol)，對氟芐基氯(5.0g，34.6mmol)和無水碳酸鉀(10g)在丙酮(250ml)中的混合物回流加熱24小時。隨后過濾固體，減壓蒸發(fā)濾液。由己烷重結(jié)晶殘余物得到7.20g標(biāo)題酯(96％)，為白色片狀物mp 93-94 ℃.1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)3.9(3H，s，OCH3)，5.1(2H，s，CH2)，7.0(2H，d，J＝8.8Hz，芳族的)，7.11(2H，m，芳族的)，7.43(2H，m，芳族的)，8.02(2H，d，J＝8.8Hz，芳族的)。元素分析計算值C15H13FO3C，69.22；H，5.03.實測值C，68.89 ； H，4.69.中間體1B4-(4-氟芐氧基)-苯甲酸 中間體1A(7.2g，27.6mmol)在80％含水乙醇(100ml)中的混合物用氫氧化鈉(3.5g)處理，得到的混合物在50℃加熱2 小時。減壓蒸發(fā)溶劑，殘余固體用水稀釋，用濃鹽酸(20ml)酸化。過濾得到的固體，由乙酸乙酯重結(jié)晶得到6.05g(89％)標(biāo)題酸，白色片狀物
mp 213-215℃.1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)5.16(2H，s，CH2)，7.1(2H，d，J＝8.9Hz，芳族的)，7.24(2H，m，芳族的)，7.53(2H，m，芳族的)，7.9(2H，d，J＝8.9Hz，芳族的)和12.7(1H，s，OH).元素分析計算值C14H11FO3C68.29，H4.50.實測值C68.30，H4.41.中間體1C4-(4-氟芐氧基)-N-甲基-芐基胺 使用方法II步驟2，由中間體1B制備中間體1C。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)2.47(3H，s，NCH3)，3.72(2H，s，NCH2)，5.03(2H，s，OCH2)，6.95(2H，d，J＝8.6Hz，芳族的)，7.09(2H，m，芳族的)，7.27(2H，d，J＝8.6Hz，芳族的)7.42(2H，m，芳族的).HRMS(ESI+)計算值 C15H17FNO[M+H]246.1294實測值246.1285.中間體1DN-{4-(4-氟芐氧基)-芐基}-N-甲基乙酰胺 使用方法VIII，由中間體1C制備中間體1D。固體mp82-83℃(乙酸乙酯-己烷)
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)旋光異構(gòu)體混合物；2.16和2.19(3H，2s，COCH3)，2.93和2.94(3H，2s，NCH3)，4.48和4.54(2H，2s，NCH2)，5.03和5.04(2H，2s，OCH2)，6.95-7.44(8H，m，芳族的).元素分析計算值C17H18FNO2C 71.06，H6.31，N 4.87.實測值C 70.99，H 6.23，N 4.74.中間體1E3-{[4-(4-氟芐氧基)-芐基]-甲基-氨基甲?；鶀-2-羥基-丙烯酸甲酯 使用方法IX，由中間體1D制備中間體1E。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)旋光異構(gòu)體混合物；3.01(3H，s，NCH3)，3.89和3.92(3H，2s，OCH3)，4.54和4.60(2H，2s，NCH2)，5.03(2H，s，OCH2)，6.31和6.38(1H，2s，CH)，6.94-7.44(8H，m，芳族的)。HRMS(MAB N2)計算值C20H20FNO5[M+]373.1314實測值373.1320.化合物13-{[4-(4-氟芐氧基)-芐基]-甲基-氨基甲酰基}-2-羥基-丙烯酸
使用方法XI，由中間體1E制備化合物1。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)旋光異構(gòu)體混合物；2.93和2.94(3H，2s，NCH3)，4.45和4.52(2H，2s，NCH2)，4.94(2H，s，OCH2)，6.27和6.35(1H，2s，CH)，6.85-7.35(8H，m，芳族的).HRMS(MAB N2)計算值C19H18FNO5[M+]359.1157實測值359.1167，δ 0.5ppm.
實施例2中間體2A3-{1-羥基-1-(4-氟苯基)-甲基}-N-甲基芐酰胺 將3-溴-N-甲基芐酰胺(3.48g，16.25mmol)在無水四氫呋喃(100ml)中的溶液冷卻到-78℃，在10分鐘內(nèi)滴加13ml(32.5mmol)的正丁基鋰在己烷中的2.5M溶液。在-78℃15分鐘后，在10分鐘內(nèi)滴加4-氟芐基醛(2.5g，20.1mmol)在四氫呋喃(10ml)中的溶液，得到的混合物在相同的溫度下再攪拌45分鐘。使溫度達(dá)到-20℃，混合物通過加入飽和氯化銨驟冷，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯提取，有機層用0.1N鹽酸，飽和碳酸氫鈉，鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)。蒸發(fā)溶劑，殘余物由乙酸乙酯重結(jié)晶得到1.60g(38％)標(biāo)題化合物白色固體mp138-139℃.1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)3.0和3.01(3H，2s，NCH3)，5.88(1H，s，CH)，6.19(1H，寬，NH)，7.03(2H，m，芳族的)，7.36(2H，m，芳族的)，7.41(1H，t，J＝7.6 Hz，芳族的)，7.49(1H，d，J＝7.6Hz，芳族的)，7.66(1H，d，J＝7.6Hz，芳族的)，7.79(1H，s，芳族的).元素分析計算值C15H14FNO2C 69.49，H 5.44，N 5.40.實測值C 69.41，H 5.41，N 5.63.中間體2B3-(4-氟芐基)-N-甲基-芐酰胺 將中間體2A(1.0g，3.85mmol)中乙酸乙酯(150ml)和乙酸(1ml)中的溶液在0.5g10％鈀/活性碳和45psi氫氣下氫化24小時。在過濾后，減壓蒸發(fā)溶劑，殘余物由乙酸乙酯和己烷的混合物重結(jié)晶得到0.778g標(biāo)題酰胺，白色針狀物mp 93-94℃.1HNMR400MHz(CDCl3)δ(ppm)3.02和3.03(3H，2s，NCH3)，4.01(2H，s，CH2)，6.12(1H，寬，NH)，7.0(2H，m，芳族的)，7.14(2H，m，芳族的)，7.32(1H，d，J＝7.6Hz，族的)，7.37(1H，t，J＝7.6Hz，芳族的)，7.59(1H，d，J＝7.6Hz，芳族的)，7.62(1H，s，芳族的).元素分析計算值C15H14FNOC 74.06，H 5.80，N 5.76.實測值C 73.74，H 5.87，N 5.74.中間體2C3-(4-氟芐基)-N-甲基-芐胺 使用方法II步驟2，由中間體2B制備中間體2C。
1HNMR 400MHz(C6D6)δ(ppm)2.3(3H，s，NCH3)，3.59(2H，s，CH2)，3.76(2H，s，CH2)，6.85-7.25(8H，m，芳族的).MS(ESI+)(m/z)230(M+H).中間體2DN-{3-(4-氟芐基)-芐基}-N-甲基乙酰胺 使用方法VIII，由中間體2C制備中間體2D。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)旋光異構(gòu)體混合物；2.16和2.17(3H，2s，COCH3)，2.92和2.94(3H，2s，NCH3)，3.95和3.97(2H，2s，CH2)，4.51和4.57(2H，s，NCH2)，6.96-7.31(8H，m，芳族的).MS(ESI+)(m/z)272(M+H).元素分析計算值C17H18FNOC 75.25，H 6.69，N 5.16.實測值C74.99，H 6.75，N 5.08.中間體2E3-{[3-(4-氟芐基)-芐基]-甲基-氨基甲?；鶀-2-羥基-丙烯酸甲酯 使用方法IX，由中間體2D制備中間體2E。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)旋光異構(gòu)體混合物；3.01和3.02(3H，2s，NCH3)，3.88，3.92和3.96(5H，3s，CH2和OCH3)，4.58和4.64(2H，2s，NCH2)，6.32(1H，s，CH)，6.97-7.54(8 H，m，芳族的).HRMS(MAB N2)計算值 C20H20FNO4[M+]357.1376實測值357.1375.化合物23-{[3-(4-氟芐基)-芐基]-甲基-氨基甲酰基}-2-羥基-丙烯酸 使用方法XI，由中間體2E制備化合物2。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)旋光異構(gòu)體混合物；3.02和3.04(3H，2s，NCH3)，3.76(2H，s，CH2)，4.56和4.64(2H，2s，NCH2)，，6.37(1H，s，CH)，6.96-7.33(8H，m，芳族的).HRMS(MAB N2)計算值 C19H18FNO4[M+]343.12198實測值343.12234，δ-1.0ppm.
實施例3中間體3A3-(4-氟芐氧基)苯甲酸甲酯 3-羥基苯甲酸甲酯和對氟芐基氯如中間體1A制備方法所述反應(yīng)得到標(biāo)題酯白色棱晶mp58-59℃(己烷)。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)3.94(3H，s，OCH3)，5.1(2H，s，OCH2)，7.09-7.69(8H，m，芳族的).元素分析計算值C15H13FO3C69.22，H 5.03.實測值C 69.08，H 4.97.中間體3B3-(4-氟芐氧基)苯甲酸 如中間體1B的制備方法中所述皂化3-(4-氟芐氧基)苯甲酸甲酯得到標(biāo)題酸，白色針狀物mp145-146℃(乙酸乙酯)。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)5.11(2H，s，OCH2)，7.12(2H，m，芳族的)，7.24(1H，m，芳族的)，7.45(3H，m，芳族的)，7.75(2H，m，芳族的).元素分析計算值 C14H11FO3C68.29，H 4.50.實測值C 68.39，H 4.43.中間體3C3-(4-氟芐氧基)-N-甲基-芐胺 使用方法II步驟2，由中間體3B制備中間體3C。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)2.48(3H，s，NCH3)，3.72(2H，s，NCH2)，5.05(2H，s，OCH2)，6.9-7.45(8H，m，芳族的).MS(ESI+)(m/z)246(M+H).中間體3DN-{3-(4-氟芐氧基)-芐基}-N-甲基乙酰胺 使用方法VIII，由中間體3C制備中間體3D。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)旋光異構(gòu)體混合物；2.15和2.16(3H，2s，COCH3)，2.91和2.94(3H，2s，NCH3)，4.49和4.55(2H，2s，NCH2)，5.01(2H，s，OCH2)，6.75；7.42(8H，m，芳族的).MS(ESI+)(m/z)288(M+H).中間體3E3-{[3-(4-氟芐氧基)-芐基]-甲基-氨基甲?；鶀-2-羥基-丙烯酸甲酯 使用方法IX，由中間體3D制備中間體3E。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)旋光異構(gòu)體混合物；2.99和3.01(3H，2s，NCH3)，3.86和3.9(3H，2s，OCH3)，4.55和4.62(2H，2s，NCH2)，5.01(2H，s，OCH2)，6.29(1H，s，CH)，6.7-7.41(8H，m，芳族的).HRMS(MAB N2)計算值C20H20FNO5[M+]373.1325實測值373.1326.化合物33-{[3-(4-氟芐氧基)-芐基]-甲基-氨基甲酰基}-2-羥基-丙烯酸 使用方法XI，由中間體3E制備化合物3。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)旋光異構(gòu)體混合物；3.02和3.05(3H，2s，NCH3)，4.58和4.65(2H，2s，NCH2)，5.03(2H，s，OCH2)，6.38(1H，s，CH)，6.79-7.43(8H，m，芳族的).HRMS(MAB N2)計算值C19H18FNO5[M+]359.1169實測值359.1170，δ-0.2 ppm.
實施例4中間體4A[雙-(4-氯-苯基)-甲基]-甲胺 將4，4’-二氯二苯甲基氯(3.22g，11.85mmol)在甲胺在四氫呋喃(40ml)中的1.85M溶液中的溶液在125℃下在壓力容器中加熱24小時。冷卻的反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用碳酸鈉，鹽水洗滌和干燥(硫酸鎂)。蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)硅膠色譜法(洗脫甲苯-乙酸乙酯8∶2)得到2.12g(67％)標(biāo)題胺透明油。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)2.57(3H，s，NCH3)，4.85(1H，s，CH二苯甲基)，7.0-7.53(8H，m，芳族的).MS(ESI+)(m/z)266(M+H).中間體4BN-[雙-(4-氯-苯基)-甲基]-N-甲基乙酰胺 使用方法VIII，由中間體4A制備中間體4B。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)旋光異構(gòu)體混合物；2.17(3H，s，COCH3)，2.66和2.75(3H，2s，NCH3)，6.13(1H，s，CH二苯甲基)，7.06和7.3(2x 4H，m，芳族的).中間體4C3-{[雙-(4-氯-苯基)-甲基]-甲基-氨基甲?；鶀-2-羥基-丙烯酸甲酯 使用方法IX，由中間體4B制備中間體4C。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)旋光異構(gòu)體混合物；2.79和2.89(3H，2s，NCH3)，3.88和3.92(3H，2s，OCH3)，6.31，6.33和6.35(2H，3s，CH 二苯甲基和CH)，7.28(4H，m，芳族的)，7.37(4H，m，芳族的).HRMS(ESI+)計算值C19H19Cl2NO4[M+H+]394.0613實測值394.0609.化合物43-{[雙-(4-氯-苯基)-甲基]-甲基-氨基甲?；鶀-2-羥基-丙烯酸 使用方法XI，由中間體4C制備化合物4。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)旋光異構(gòu)體混合物；2.80和2.89(3H，2s，NCH3)，6.31，6.37和6.41(2H，3s，CH 二苯甲基和CH)，7.06-7.17和7.32-7.43(8H，m，芳族的).HRMS(MAB N2)計算值C18H15Cl2NO4[M+]379.0378實測值379.0374，δ1.1ppm.
實施例5中間體5A[雙-(4-氟-苯基)-甲基]-甲胺 將4，4’-二氟二苯酮(2.18g，10.0mmol)在無水乙醇(15ml)中的混合物依次用異丙醇鈦(IV)(5.9ml，20.0mmol)，甲胺鹽酸鹽(1.35g，20.0mmol)和三乙胺(2.8ml，20.0mmol)處理。得到的混合物在22℃下攪拌18小時，隨后用硼氫化鈉(0.57g，15.0mmol)處理。在22℃下6小時后，反應(yīng)混合物通過加入2N氨水(30ml)驟冷，過濾出得到的沉淀，用二氯甲烷洗滌。收集有機層，用1N鹽酸提取，水相用2N含水氫氧化鈉(pH11)處理，用二氯甲烷提取兩次。干燥(硫酸鎂)合并的提取物，并濃縮。真空蒸餾殘余物得到2.12g(91％)標(biāo)題胺，透明油bp85-90℃/0.2托，(球型管蒸餾，空氣浴溫)。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)2.40(3H，s，NCH3)，4.68(1H，s，CH二苯甲基)，7.0(4H，m，芳族的)，7.35(4H，m，芳族的).元素分析計算值 C14H13F2NC 72.09，H 5.62，N 6.0.實測值C 71.76，H 5.76，N 5.84中間體5BN-[雙-(4-氟-苯基)-甲基]-N-甲基乙酰胺 使用方法VIII，由中間體5A制備中間體5B。固體mp99-100℃(乙酸乙酯-己烷)1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)旋光異構(gòu)體混合物；2.20和2.21(3H，2s，COCH3)，2.70和2.78(3H，2s，NCH3)，6.18(1H，s，CH二苯甲基)，7.0-7.25(8H，m，芳族的).元素分析計算值 C16H15F2NOC69.81，H 5.49，N 5.09實測值C 69.52，H 5.47，N 5.01.中間體5C3-{[雙-(4-氟-苯基)-甲基]-甲基-氨基甲?；鶀-2-羥基-丙烯酸甲酯 使用方法IX，由中間體5B制備中間體5C。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)旋光異構(gòu)體混合物；2.79和2.89(3H，2s，NCH3)，3.88和3.92(3H，2s，OCH3)，6.33和6.35(2H，2s，CH二苯甲基和CH)，7-7.2(8H，m，芳族的).MS(ESI+)(m/z)362(M+H).化合物53-([雙-(4-氟-苯基)-甲基]-甲基-氨基甲酰基}-2-羥基-丙烯酸
使用方法XI，由中間體5C制備化合物5。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)旋光異構(gòu)體混合物；2.82和2.91(3H，2s，NCH3)，6.36和6.41(1H，2s，CH)，6.43(1H，s，CH二苯甲基)，7.1-7.4(8H，m，芳族的).HRMS(MABN2)計算值 C18H15F2NO4[M+]347.0969實測值349.0960，δ 2.6ppm.
實施例6中間體6AN-[雙-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-N-甲基-乙酰胺 使用方法VIII，由雙-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-甲基胺(Cymerman-Craig等，Aust.J.Chem.1955，8，385)制備中間體6A。
1HNMR400MHz(CDCl3)δ(ppm)旋光異構(gòu)體混合物；2.19和2.21(3H，2s，COCH3)，2.70和2.78(3H，2s，NCH3)，3.81和3.82(3H，2s，OCH3)，6.13(1H，s，CH二苯甲基)，6.87和7.08(2x 4H，m，芳族的).元素分析計算值 C18H21NO3C 72.22，H 7.07，N 4.68實測值C 71.99，H 6.88，N 4.65.中間體6B3-{[雙-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-甲基-氨基甲?；鶀-2-羥基-丙烯酸甲酯 使用方法IX，由中間體6A制備中間體6B。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)旋光異構(gòu)體混合物；2.79和2.89(3H，2s，NCH3)，3.84，3.85，3.87和3.92(9H，4s，OCH3)，6.30，6.34和6.37(2H，3s，CH 二苯甲基和CH)，6.9-6.93(4H，m，芳族的)，7.08-7.14(4H，m，芳族的).HRMS(ESI+)計算值 C21H24NO6[M+H+]386.16037實測值386.15890.化合物63-{[雙-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-甲基-氨基甲?；鶀-2-羥基-丙烯酸 使用方法XI，由中間體6B制備化合物6。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)旋光異構(gòu)體混合物；2.75和2.83(3H，2s，NCH3)，3.77，和3.78(6H，2s，OCH3)，6.23，6.33和6.36(2H，3s，CH二苯甲基和CH)，6.83-6.86(4H，m，芳族的)，6.88-7.06(4H，m，芳族的).HRMS(ESI-)計算值 C20H20NO6[M-H]-370.12906實測值370.13003，δ-2.6ppm.
實施例7中間體7A3-(二苯甲基-甲基-氨基甲?；?-2-羥基-丙烯酸甲酯 使用方法IX，由N-雙-(苯基)-甲基]-N-甲基-乙酰胺制備中間體7A。
1HNMR400MHz(CDCl3)δ(ppm)旋光異構(gòu)體混合物；2.67和2.83(3H，2s，NCH3)，3.79和3.83(3H，2s，OCH3)，6.28(1H，s，CH苯甲基)，6.3和6.31(1H，2s，CH)，7-7.4(10H，m，芳族的).化合物73-(二苯甲基-甲基-氨基甲酰基)-2-羥基-丙烯酸
使用方法XI，由中間體7A制備化合物7。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)旋光異構(gòu)體混合物；2.82和2.91(3H，2s，NCH3)，6.41(1H，s，CH二苯甲基)，6.37和6.43(1H，2s，CH)，7.1-7.4(10H，m，芳族的).HRMS(MAB N2)計算值 C18H17NO4[M+]311.1157實測值311.1154，1ppm.
實施例8中間體8A2，2-雙-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺 將雙-(4-氟苯基)-乙酸(8.07g，32.5mmol)(使用Takahashi，Y.等，Chem.Lett.，1985，1733中的方法制備)在二氯甲烷(30ml)中的混合物在22℃用草酰氯(5.5ml 65.0mmol)和1滴N，N-二甲基甲酰胺處理。在22℃18小時后，減壓蒸發(fā)溶劑和過量試劑，殘余物油溶解在無水四氫呋喃(10ml)中，在良好攪拌下滴加甲胺鹽酸鹽(10.9g，0.16mol)，氫氧化鈉(6g)在水(50ml)和四氫呋喃(100ml)中的冷(0-5℃)混合物。在22℃1小時后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，依次用水，1N鹽酸，飽和碳酸氫鈉，鹽水洗滌并干燥(硫酸鎂)。蒸發(fā)溶劑，殘余物在乙酸乙酯中重結(jié)晶得到7.75g(91％)標(biāo)題物質(zhì)白色針狀物mp179-180℃。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)2.86(3Hd，J＝5.1Hz，NCH3)，4.87(1H，s，CH)，5.65(1H，寬，NH)，7.04和7.23(2x 4H，2 m，芳族的).元素分析計算值 C15H13F2NOC 68.96，H5.02，N 5.36. 實測值C 68.88，H 4.49，N 5.75中間體8B[2，2-雙-(4-氟-苯基)-乙基]-甲基胺 中間體8A(8.68g，33.2mmol)在四氫呋喃(50ml)中的混合物用三氟化硼乙醚合物(4.2ml，33.2mmol)處理，回流加熱15分鐘。得到的均勻溶液冷卻到22℃，在5分鐘內(nèi)滴加硼烷-甲基硫配合物(4.5ml，4.5mmol)處理，溶液回流加熱30分鐘。蒸餾四氫呋喃，殘余物在110℃下保持1小時。冷卻的混合物滴加6N鹽酸(15ml)處理，回流加熱1小時?；旌衔锢鋮s到0-5℃，加入6N鹽酸(30ml)。含水混合物用乙醚(x4)提取，合并的提取物干燥(無水碳酸鈉)和減壓濃縮。真空蒸餾殘余物得到7.66g(93％)標(biāo)題胺透明油bp90-105℃(球型管蒸餾，空氣浴溫)。
1HNMR 400MHz(C6D6)δ(ppm)2.27(3H，s，NCH3)，2.93(2H，d，J＝7.6Hz，CH2)，3.96(1H，t，J＝7.6Hz，CH)和6.91(8H，m，芳族的).MS(ESI+)(m/z)248(M+H)元素分析計算值C15H15F2N-0.25H2OC 71.55，H 6.21，N 5.56.實測值C 71.67，H5.86，N 5.59.中間體8CN-[2，2-雙-(4-氟-苯基)-乙基]-N-甲基-乙酰胺 使用方法VIII，由中間體8B制備中間體8C。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)旋光異構(gòu)體混合物；1.72和2.01(3H，2s，COCH3)，2.71和2.87(3H，2s，NCH3)，3.88和3.95(2H，2d，J＝7.6Hz和J＝8.0Hz，CH2)，4.31和4.40(1H，2t，J＝7.6Hz和J＝8.0Hz，CH)，6.98；7.25(8H，m，芳族的).MS(ESI+)(m/z)290(M+H).中間體8D3-{[2，2-雙-(4-氟-苯基)-乙基]-甲基-氨基甲?；鶀-2-羥基-丙烯酸甲酯 使用方法IX，由中間體8C制備中間體8D。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)旋光異構(gòu)體混合物；2.78和2.84(3H，2s，NCH3)，3.88和3.90(3H，2s，OCH3)，3.96和4.03(2H，2d，J＝8Hz，CH2)，4.23和4.42(1H，2t，J＝8.0Hz，CH)，5.95和6.14(1H，2s，CH)，7.0-7.24(8H，m，芳族的).MS(ESI+)(m/z)376(M+H).化合物83-{[2，2-雙-(4-氟-苯基)-乙基]-甲基-氨基甲?；鶀-2-羥基-丙烯酸 使用方法XI，由中間體8D制備化合物8。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)旋光異構(gòu)體混合物 ；2.77和2.84(3H，2s，NCH3)，3.94和4.02(2H，2d，J＝8.1Hz和J＝8.2Hz，CH2)，4.21和4.40(1H，2t，J＝8.1Hz和J＝8.2Hz，CH)，6.0和6.18(1H，2s，CH)，6.98-7.25(8H，m，芳族的).HRMS(ESI-)計算值 C19H16F2NO4[M-H]-360.1036實測值360.1049，δ-0.5ppm.
實施例9中間體9A2，2-雙-(4-氯苯基)-N-甲基-乙胺 使用方法II步驟II的方法，由2，2-雙-(4-氯苯基)-N-甲基-乙酰胺制備中間體9A。
1HNMR 400MHz(C6D6)δ(ppm)2.26(3H，s，NCH3)，2.89(2H，d，J＝7.1Hz，CH2)，3.87(1H，t，J＝7.1Hz，CH)，6.86(4H，d，J＝8.3Hz，芳族的)和7.19(4H，d，J＝8.3Hz，芳族的).中間體9BN-[2，2-雙-(4-氯苯基)-乙基]-N-甲基乙酰胺 使用方法VIII由中間體9A制備中間體9B。固體mp103-104℃(乙酸乙酯-己烷)
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)旋光異構(gòu)體混合物；1.92(3H，s，COCH3)，2.63和2.78(3H，2s，NCH3)，3.79和3.85(2H，2d，J＝7.6Hz和J＝8.0Hz，CH2)，4.10和4.30(1H，2t，J＝7.6Hz和J＝8.0Hz，CH)，7.03-7.25(8H，m，芳族的).元素分析計算值 C17H17Cl2NOC 63.37，H 5.32，N 4.35.實測值C 63.09，H 5.34，N 4.29.MS(ESI+)(m/z)322(M+H).中間體9C3-{[2，2-雙-(4-氯苯基)-乙基]-甲基-氨基甲?；鶀-2-羥基-丙烯酸甲酯 使用方法IX，由中間體9B制備中間體9C。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)旋光異構(gòu)體混合物；2.81和2.88(3H，2s，NCH3)，3.92和3.93(3H，2s，OCH3)，3.99和4.06(2H，2d，J＝7.6Hz和J＝8.1Hz，CH2)，4.23和4.45(1H，2t，J＝7.6Hz和J＝8.1Hz，CH)，5.95和6.17(1H，2s，CH)，7.16-7.37(8H，m，芳族的).MS(ESI+)(m/z)408(M+H).化合物93-{[2，2-雙-(4-氯-苯基)-乙基]-甲基-氨基甲酰基}-2-羥基-丙烯酸 使用方法XI，由中間體9C制備化合物9。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)旋光異構(gòu)體混合物；2.78和2.84(3H，2s，NCH3)，3.95和4.02(2H，2d，J＝8.1Hz和J＝8.3Hz，CH2)，4.18和4.38(1H，2t，J＝8.1Hz和J＝8.3Hz，CH)，6.0和6.2(1H，2s，CH)，7.1-7.31(8H，m，芳族的).HRMS(ESI-)計算值 C19H16Cl2NO4[M-H]-392.0456實測值392.0475，δ-4.8ppm.
實施例10中間體10AN-(2-氯-芐基)-N-甲基乙酰胺 將2-氯芐基溴(1.37g，6.67mmol)溶解在5mlTHF中，向其中加入5ml40％(含水)甲胺，得到的混合物攪拌15分鐘。將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，用100ml水稀釋，用100ml乙酸乙酯提取。有機溶液用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥隨后過濾，除去溶劑得到1.21g油。粗產(chǎn)物用柱色譜法(5×6.5cm硅膠，2-10％乙醇/二氯甲烷)產(chǎn)生710mg(68％收率)油。LC/MS(M+H)計算值 C8H11ClN156.06；實測值155.99.
上述合成的胺(710mg，4.6mmol)溶解在30ml二氯甲烷中，加入飽和(含水)碳酸氫鈉，隨后加入乙酰基氯(0.36ml，5.0mmol)，得到的混合物攪拌1小時。分離有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥隨后過濾，除去溶劑得到900mg(＞99％收率)油作為純產(chǎn)物。LC/MS(M+H)計算值 C10H13ClNO198.06；實測值198.02.1HNMR和13C顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ2.10(s)，2.19(s)，2.97(s)，4.59(s)，4.73(S)，7.10-7.41(重疊m，4).13C(125MHz，CDCl3)δ21.33，21.82，34.06，36.03，48.06，52.22，126.79，127.10，127.36，128.54，128.83，129.10，129.57，129.91，132.84，133.59，133.96，134.67，170.99，171.41.LC/MS(M+H)計算值 C10H13ClNO198.06；實測值198.02.元素分析計算值 C10H12ClNOC，60.76；H，6.11；N，7.08；Cl，17.93；實測值C，60.53；H，6.15；N，7.04；Cl，17.81.中間體10B3-[(2-氯-芐基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-羥基-丙烯酸甲酯 在氮氣氣氛中，將中間體10A(1.96g，9.92mmol)溶解在20ml無水THF中，隨后冷卻到-78℃。向其中加入30ml的1M LiHMDS(二(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰)，反應(yīng)混合物攪拌20分鐘，此時加入溶解在8ml THF中的二甲基草酸酯(1.76g，14.9mmol)。使反應(yīng)在-78℃下進(jìn)行20分鐘，溫?zé)岬?℃，攪拌45分鐘。加入1N鹽酸，得到的混合物用乙酸乙酯提取，有機溶液用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并過濾和除去溶劑得到2.80g油。粗產(chǎn)物用反相制備性HPLC(C18，甲醇/水(0.1％TFA)-梯度)純化得到382mg(14％收率)油。LC/MS(M+H)計算值C13H15NO4Cl284.06；實測值284.01.1HNMR 顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ3.06(s)，3.07(s)，3.85(s)，3.91(s)，4.68(s)，4.81(s)，6.19(s)，6.34(s)，7.07-7.44(重疊m，4).化合物103-[(2-氯-芐基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-羥基-丙烯酸 使用方法X由中間體10B制備化合物10。具體地說，向溶解在0.4ml甲醇中的中間體10B(95mg，0.33mmol)溶液中加入0.4ml的1NNaOH，攪拌1小時后，加入0.4ml 1NHCl并將得到的混合物用乙酸乙酯提取。有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，隨后過濾，除去溶劑得到100mg油。粗產(chǎn)物用反相制備性HPLC(C18，甲醇/水(0.1％TFA))純化得到100mg(52％收率)固體。
mp＝84-86℃.LC/MS(M+H)計算值 C12H13ClNO4270.05；實測值269.96.HRMS(M+H)計算值 C12H13ClNO4270.0533；實測值270.0534.1HNMR和13C NMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ3.08(s)，4.69(s)，4.82(s)，6.27(s)，6.41(s)，7.06-7.45(重疊m，4).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ34.00，35.36，48.34，51.18，93.44，127.20，127.33，127.48，128.97，129.10，129.35，129.83，130.08，132.70，133.02，133.33，133.62，159.11，159.22，164.65，164.73，171.21，171.60.
實施例11中間體11AN，N-雙-(4-氟-芐基)-乙酰胺 向溶解在5mlTHF中的4-氟芐基胺(1.17g，9.4mmol)中滴加4-氟芐基溴(0.88g，4.7mmol)。攪拌反應(yīng)過夜形成白色固體，在過濾固體后，除去溶劑得到1.08g粗二-(4-氟芐基)胺，向其中加入19ml二氯甲烷和19ml飽和(含水)碳酸氫鈉。向迅速攪拌的混合物中加入乙?；?0.67ml，9.4mmol)，使反應(yīng)進(jìn)行過夜。混合物用二氯甲烷稀釋，轉(zhuǎn)移到分液漏斗中。分離有機層，用飽和(含水)氯化鈉洗滌，用硫酸鈉干燥和除去溶劑得到1.01g油。產(chǎn)物用柱色譜法(4×7cm硅膠，20-40％乙酸乙酯/己烷)純化得到603mg(55％收率)油。
LC/MS(M+H)計算值 C14H14NF2276.12，實測值276.13.HRMS(M+H)計算值 C14H14NF2276.1200，實測值276.1192.元素分析計算值 C16H15F2NOC，69.80；H，5.49；N，5.08；實測值C，59.53；H，5.41；N，5.06.1HNMR(500MHz，DMSO)δ2.10(s，3)，4.45(s，2)，4.49(s，2)，7.18-7.27(m，8).13CNMR(125MHz，DMSO)δ；21.34，47.04，50.04，114.90，115.07，115.27，115.45，128.51，128.58，129.57，129.64，133.32，133.34，133.86，133.89，160.25，160.33，162.17，162.27，170.22.中間體11B3-[雙-(4-氟-芐基)-氨基甲?；鵠-2-羥基-丙烯酸甲酯 用由中間體10A制備中間體10B的相同方法，由中間體11A制備中間體11B。固體，mp＝117-118℃。LC/MS(M+H)計算值 C19H18F2NO4362.11，實測值362.03.HRMS(M+H)計算值 C19H18F2NO4362.1204，實測值362.1187.元素分析計算值 C19H17NO4F2C，63.15；H，4.74；N，3.87；實測值C，62.97；H，4.72；N，3.81.1HNMR(500MHz，CDCl3)δ3.87(s，3)，4.46(s，2)，4.58(s，2)，6.32(s，1)，7.00-7.26(m，8).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ47.34，49.35，53.03，93.34，115.56，115.83，116.00，116.18，128.45，128.52，130.03，130.10，131.09，131.93，131.96，160.29，161.44，161.51，163.10，163.41，163.47，171.36.化合物113-[雙-(4-氟-芐基)-氨基甲?；鵠-2-羥基-丙烯酸 用方法XI，由中間體11B制備化合物11。固體mp＞147(分解)。
LC/MS(M+H)計算值 C18H16F2NO4348.10，實測值347.98.HRMS(M-H)計算值 C18H14F2NO4346.089，實測值346.088.1HNMR(500MHz，DMSO)δ4.61(s，2)，4.67(s，2)，6.25(s，1)，7.12-7.35(重疊m).13C NMR(125MHz，DMSO)δ47.94，49.49，93.27，115.11，115.28，115.38，115.55，128.46，128.52，129.88，129.94，132.76，132.78，132.93，132.96，10.35，163.27，171.25.
實施例12中間體12AN-(2-溴-芐基)-N-甲基-乙酰胺 用方法V，由鄰溴芐基溴制備中間體12A。
元素分析計算值C10H12BrNOC，49.60；H，4.99；N，5.78；Br，33.00；實測值C，49.40；H，4.95；N，5.75；Br，32.98.LC/MS(M+H)計算值 C10H13BrNO242.02；實測值243.96.1H顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ2.09(s)，2.19(s)，2.98(s)，2.99(s)，4.55(s)，4.71(s)，7.08-7.60(重疊m，4).1HNMR(300MHz，DMSO，T＝393K)δ2.06(s，3)，2.92(s，3)，4.58(s，2)，7.21(m，2)，7.37(m，1)，7.60(d，1，J＝8).中間體12B3-[(2-溴-芐基)-甲基-氨基-甲酰基]-2-羥基-丙烯酸甲酯 用方法IX，由中間體12A制備中間體12B。1HNMR顯示在室溫下是旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ3.06(s)，3.07(s)，3.85(s)，3.91(s)，4.65(s)，4.79(s)，7.17-7.35(重疊m，4).化合物123-[(2-溴-芐基)-甲基-氨基甲酰基]-2-羥基-丙烯酸 用方法X，由中間體12B制備化合物12。
HRMS(M+H)計算值 C12H13BrNO4314.0028；實測值314.0023.1HNMR和13C顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ3.08(s，3)，4.66(s)，4.80(s)，6.25(s)，6.42(s)，7.04-7.63(重疊m，4).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ34.09，35.37，50.85，53.70，93.21，122.84，123.59，127.17，127.97，128.11，128.77，129.38，129.63，133.17，133.40，134.13，134.82，159.00，159.14，171.22，171.64.
實施例13中間體13AN-芐基-N-苯乙基-乙酰胺 將N-芐基-2-苯基乙胺(2.2g，10mmol)溶解在7ml二氯甲烷中，向其中加入7ml飽和(含水)碳酸氫鈉，隨后加入乙?；?0.88g，11mmol)，攪拌得到的混合物40分鐘。分離有機層，用硫酸鈉干燥，過濾和除去溶劑得到2.60g(100％)油。
LC/MS(M+H)計算值 C17H20NO254.15；實測值254.07.1HNMR和13CNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ2.04(brs)，2.14(brs)，2.81(br m)，2.87(brm)，3.44(brm)，3.58(brm)，4.36(s)，4.62(s)，7.11-7.36(重疊m，10).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ21.19，21.80，33.99，34.87，48.18，48.28，49.49，52.75，126.34，126.81，127.44，127.65，128.18，128.52，128.64，128.73，128.80，128.85，128.94，136.74，137.56，138.17，139.24，170.81，171.07.中間體13B3-(芐基-苯基乙基-氨基甲?；?-2-羥基-丙烯酸甲酯 使用方法IX，由中間體13A制備中間體13B。
LC/MS(M+H)計算值 C20H22NO4340.03；實測值340.15.1HNMR和13CNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ2.84(t，J＝7)，2.90(t，J＝7)，3.52(t，J＝7)，3.63(t，J＝7)，3.86(s)，3.90(s)，4.41(s)，4.56(s)，6.22(s)，6.26(s)，7.13-7.37(重疊m，10).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ33.94，35.38，48.40，48.94，51.84，52.97，93.72，126.62，126.65，126.97，127.81，128.02，128.05，128.67，128.77，128.83，128.90，129.03，135.84，136.56，137.64，138.64，159.52，159.80，163.31，170.88，171.28.化合物133-(芐基-苯基乙基-氨基甲?；?-2-羥基-丙烯酸 用方法X，由中間體13B制備化合物13。
LC/MS(M+H)計算值 C19H20NO4326.14；實測值326.01.HRMS(M-H)計算值 C19H18NO4324.1236；實測值324.1234.1H NMR和13CNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物.1HNMR(500MHz，CDCl3)δ2.85(t，J＝7)，2.90(t，J＝7)，3.54(t，J＝7)，3.65(t，J＝7)，4.41(s)，4.56(s)，6.26(s)，6.33(s)，7.11-7.40(重疊m，10).13C(125MHz，CDCl3)δ33.91，35.30，48.59，49.05，49.10，51.97，93.76，93.86，126.69，128.09，128.28，128.72，128.78，128.80，128.88，128.97，129.09，135.55，136.29，137.45，138.49，158.84，159.27，165.08，165.15，170.85，171.26.
實施例14中間體14AN，N-二芐基-乙酰胺 用如中間體12A的相同方法，由二芐基胺制備中間體14A。
LC/MS(M+H)計算值 C16H18NO240.14；實測值240.03.1HNMR(500MHz，CDCl3)δ3.23(s，3)，4.47(s，2)，4.61(s，2)，7.16-7.39(重疊m，10).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ21.70，48.02，50.78，126.42，127.46，127.68，128.34，128.63，129.01，136.41，137.31，171.22.中間體14B3-二芐基氨基甲?；?2-羥基-丙烯酸甲酯 使用方法IX，由中間體14A制備中間體14B。
LC/MS(M+H)計算值 C19H20NO4326.14；實測值326.01.1HNMR(500MHz，CDCl3)δ3.87(s，3)，4.51(s，2)，4.64(s，2)，6.36(s，1)，7.17-7.40(重疊m，10).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ48.02，49.95，53.00，93.62，126.78，127.85，128.08，128.13，128.25，128.77，128.85，129.00，129.10，135.50，136.24，160.05，163.22，171.43.化合物143-二芐基氨基甲?；?2-羥基-丙烯酸 用方法X，由中間體14B制備化合物14。
LC/MS(M+H)計算值 C18H18NO4312.12；實測值312.07.HRMS(M-H)計算值 C18H16NO4310.1079；實測值310.1075.1HNMR(500MHz，CDCl3)δ4.52(s，2)，4.66(s，2)，6.43(s，1)，7.16-7.43(重疊m，10).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ48.30，50.07，93.24，126.77，127.98，128.20，128.27，128.90，129.15，135.12，135.90，159.35，164.50，171.43.
實施例15中間體15AN-(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-N-甲基-乙酰胺 用方法V，由3-(溴甲基)-5-氯苯并噻吩制備中間體15A。LC/MS(M+H)計算值 C12H13NOClS254.04；實測值253.92.1HNMR和13CNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ2.17(s，3)，2.93(s)，3.05(s)，4.70(s)，4.79(s)，7.22-7.88(重疊m，5).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ1.26，21.92，34.17，35.27，44.22，49.43，120.77，122.04，123.76，124.18，125.16，125.42，126.79，131.85，138.66，139.30，170.78.中間體15B3-[(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-羥基-丙烯酸甲酯 用方法IX，由中間體15A制備中間體15B。
LC/MS(M+H)計算值C15H15NO4ClS340.04；實測值339.89.HRMS(M+H)計算值C15H15NO4ClS340.0410；實測值340.0410.1HNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ3.03(s)，3.13(s)，3.85(s)，3.90，4.77(s)，4.87(s)，6.28(s)，6.30(s)，7.23-7.86(重疊m，4).化合物153-[(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-甲基-氨基甲酰基]-2-羥基-丙烯酸 用方法X，由中間體15B制備化合物15。
LC/MS(M+H)計算值 C14H13N04ClS326.03；實測值326.08.HRMS(M-H)計算值C14H11NO4ClS324.0097；實測值324.0104.1HNMR和13CNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，DMSO)δ3.05(s)，4.85(s)，4.97(s)，6.27(s)，6.30(s)，7.41-8.07(重疊m).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ33.68，34.46，43.62，47.54，93.00，93.32，121.33，121.38，121.61，124.55，124.64，124.71，125.55，128.15，129.41，129.52，130.79，131.21，138.37，138.45，138.99，139.05，160.02，160.12，163.38，163.45，170.50，171.05.
實施例16中間體16AN-(4-氟-芐基)-N-甲基-乙酰胺 用方法IV，由4-氟芐基溴制備中間體16A。
LC/MS(M+H)計算值 C10H13FNO182.09；實測值182.10.HRMS(M+H)計算值 C10H14NFNO；182.0891；實測值182.0979.1HNMR(500MHz，DMSO)δ2.04(s)，2.05(s)，2.77(s)，2.90(s)，4.46(s)，4.53(s)，7.13-7.28(m，4).13CNMR(125MHz，DMSO)δ21.16，21.47，32.85，35.24，48.81，52.40，114.97，115.14，115.30，115.47，128.52，128.59，129.38，129.44，133.58，133.60，134.01，134.03，160.23，160.33，162.16，162.26，169.70，169.84.中間體16B3-[(4-氟-芐基)-甲基-氨基甲酰基]-2-羥基-丙烯酸甲酯 用方法IX，由中間體16A制備中間體16B。
HRMS(M+H)計算值 C13H15NO4F268.0985；實測值268.0983.元素分析計算值 C13H14NO4FC，58.42；H，5.28；N，5.24；實測值C，58.48；H，5.21；N，5.26.1HNMR和13CNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。LC/MS(M+H)計算值 C13H15FNO4268.09，實測值268.15.1HNMR(500MHz，CDCl3)δ3.00(s，3)，3.86(s)，3.89(s)，4.55(s)，4.61(s)，6.29(s)6.31，7.00-7.24(重疊m，4).13CNMR δ33.43，34.79，49.97，52.63，52.97，93.27，93.55，115.63，115.80，115.95，116.13，128.36，128.42，129.71，129.78，131.32，132.03，159.70，161.40，163.25，163.35，170.93，171.16.化合物163-[(4-氟-芐基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-羥基-丙烯酸 用方法XI，由中間體16B制備化合物16。
HRMS(M-H)計算值 C12H11N04F252.0672；實測值252.0666.元素分析計算值 C12H12NO4FC，56.91；H，4.77；N，5.53；實測值C，57.22；H，4.78；N，5.56.LC/MS(M+H)計算值 C12H13FNO4254.08，實測值254.05.1HNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ 3.02(s，3)，4.57(s)，4.63(s)，6.36(s)，6.39，7.02-7.26(重疊m，4).
實施例17中間體17AN-芐基-N-甲基-乙酰胺 使用方法IV，由N-甲基-芐胺制備中間體17A。
1HNMR和13CNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ2.20(s)，2.95(s)，2.97(s)，4.56(s)，4.62(s)，7.19-7.41(重疊m).13C(125MHz，CDCl3)δ21.42，21.80，33.82，35.58，50.68，54.29，126.33，127.41，127.70，128.07，128.63，128.99，136.46，137.26，170.88，171.19.中間體17B3-(芐基-甲基-氨基甲酰基)-2-羥基-丙烯酸甲酯 使用方法IX，由中間體17A制備中間體17B。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ3.02(s)，3.86(s)，3.90(s)，4.60(s)，4.66(s)，6.31(s)，6.34(s)，7.18-7.40(重疊m).化合物173-(芐基-甲基-氨基甲?；?-2-羥基-丙烯酸 用方法X，由中間體17B制備化合物17。
HRMS(M-H)計算值 C12H12NO4234.0766；實測值234.0765.1HNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ3.02(s)，3.04(s)，4.59(s)，4.67(s)，6.36(s)，6.40(s)，7.17-7.39(重疊m).
實施例18中間體18AN-(2-氯-芐基)-N-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-乙酰胺 用方法VI，由2-(4-氟苯基)-乙基胺和2-氯芐基溴制備中間體18A。
LC/MS(M+H)計算值 C17H18ClFNO306.10；實測值306.00.1HNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ2.05(s)，2.10(s)，2.84(m)，3.44(m)，3.55(m)，4.46(s)，4.77(s)，6.99(m)，7.13(m)，7.22(m)，7.38(m).中間體18B3-{(2-氯-芐基)-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-氨基甲?；鶀-2-羥基-丙烯酸甲酯 用方法IX，由中間體18A制備中間體18B。
HRMS(M+H)計算值 C20H20NO4ClF392.1065；實測值392.1053.元素分析計算值C20H19NO4ClFC，61.30；H，4.88；N，3.57；實測值C，61.33；H，4.86；N，3.50.1HNMR和13CNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ2.87(m)，3.53(m)，3.60(m)，3.85(s)，3.91(s)，4.53(s)，4.74(s)，6.14(s)，6.20(s)，6.97-7.42(重疊m).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ33.12，34.62，46.17，48.55，49.36，49.52，52.98，53.01，93.43，115.41，115.58，115.68，115.85，127.36，127.41，127.44，129.10，129.26，129.39，129.73，129.98，13 0.21，130.27，130.33，132.96，133.19，133.59，133.98，159.71，160.04，160.77，160.95，162.72，162.91，163.2 0，171.08，171.64.化合物183-{(2-氯-芐基)-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-氨基甲?；鶀-2-羥基-丙烯酸
用方法X，由中間體18B制備化合物18。
HRMS(M-H)計算值 C19H16NO4ClF376.0752；實測值376.0761.1HNMR和13CNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ2.87(m)，3.53(dd，J＝7，7)，3.62(dd，J＝7，9)，4.55(s)，4.75(s)，6.23(s)，6.27(s)，6.97-7.43(重疊m).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ33.07，34.53，46.32，48.67，49.40，49.61，93.27，115.46，115.63，115.75，115.92，127.40，127.44，129.25，129.42，129.45，129.80，130.08，130.20，130.27，130.29，130.35，132.82，133.02，133.64，133.67，158.90，159.30，160.80，160.99，162.75，162.95，171.06，171.61.
實施例19中間體19AN-(2-氯芐基)-N-(4-氟芐基)-乙酰胺 用方法VI，由2-氯芐胺和4-氟芐基溴制備中間體19A。
LCMS(M+H)計算值 C16H16FNO292.08 ；實測值292.01.1H NMR和13CNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ2.15(s)，2.24(s)，4.47(s)，4.51(s)，4.56(s)，4.73(s)，6.97-7.40(重疊m，8).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ21.52，21.62，45.86，48.04，49.09，50.93，115.40，115.57，115.82，115.99，126.92，127.10，127.33，127.97，128.04，128.70，128.93，129.50，129.58，129.98，130.02，130.09，131.99，132.02，132.91，132.93，132.99，133.65，133.67，134.54，161.30，163.25，171.29，171.52.中間體19B3-[(2-氯芐基)-N-(4-氟芐基)-氨基甲?；鵠-2-羥基-丙烯酸甲酯 用方法IX，由中間體19A制備中間體19B。
HRMS(M+H)計算值 C19H18ClFNO4378.0908；實測值378.0908.1HNMR和13CNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ3.85(s)，3.88(s)，4.53(s)，4.60(s)，4.61(s)，4.78(s)，6.19(s)，6.37(s)，7.00-7.42(重疊m).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ45.88，48.06，48.08，50.07，53.00，53.04，53.45，93.29，93.36，115.63，115.80，115.92，116.10，127.29，127.41，128.42，128.48，129.09，129.24，129.26，129.77，130.03，130.07，130.14，131.16，131.92，132.81，133.05，133.58，133.66，160.29，160.31，161.47，163.05，163.11，163.43，171.62，171.80.化合物193-[(2-氯芐基)-(4-氟芐基)-氨基甲酰基]-2-羥基-丙烯酸 用方法X，由中間體19B制備化合物19。
HRMS(M-H)計算值 C18H14NO4ClF362.0595；實測值362.0604.1HNMR和13CNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ4.54(s)，4.60(s)，4.62(s)，4.79(s)，6.27(s)，6.44(s)，7.01-7.42(重疊m).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ46.09，48.17，48.27，50.15，93.43，93.56，115.70，115.87，116.00，116.17，127.26，127.32，127.44，128.42，128.49，129.23，129.30，129.40，129.83，130.11，130.18，130.86，130.88，131.61，131.63，132.48，133.08，133.29，133.69，159.29，159.35，161.53，164.31，171.55，171.71.
實施例20中間體20AN-(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-N-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-乙酰胺 用方法VI，由2-(4-氟苯基)-乙基胺和3-溴甲基-5-氯苯并[b]噻吩制備中間體20A。
HRMS(M+H)計算值C19H18NOClFS362.0782；實測值362.0776.1HNMR和13CNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ2.05(s)，2.16(s)，2.73(t，J＝8)，2.87(t，J＝8)，3.42(t，J＝8)，3.63(t，J＝8)，4.52(s)，4.79(s)，6.96-7.82(重疊 m).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ21.37，21.68，33.40，34.23，41.90，47.94，48.48，49.26，115.31，115.47，115.65，115.82，120.74，121.88，123.86，124.19，124.42，125.22，125.45，126.84，130.14，130.20，130.22，130.28，130.90，130.96，131.22，132.01，133.68，133.71，134.58，134.60，138.27，138.64，139.18，139.31，160.85，162.80，170.58，170.94.中間體20B3-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-氨基甲?；鶀-2-羥基-丙烯酸甲酯 用方法IX，由中間體20A制備中間體20B。
HRMS(M+H)計算值C22H19NO4SFCl448.0786；實測值448.0777.元素分析計算值C22H18NO4SFClC，58.99；H，4.27；N，3.12；實測值C，59.36；H，4.22；N，3.08.1HNMR和13CNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ2.75(t，J＝7)，2.90(dd，J＝8，8)，3.51(t，J＝7)，3.68(dd，J＝8，8)，3.84(s)，3.91(s)，4.57(s)，4.75(s)，6.18(s)，6.21(s)，6.97-7.80(重疊m).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ33.34，34.68，42.60，46.91，48.65，53.01，53.04，93.33，93.64，115.48，115.65，115.69，115.75，115.86，115.92，120.76，121.67，123.97，124.22，125.40，125.56，127.35，130.21，130.28，130.91，131.04，131.12，133.19，134.03，138.16，138.65，139.03，139.11，159.82，160.18，160.96，162.92，163.09，163.18，170.83，171.40.化合物203-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-氨基甲?；鶀-2-羥基-丙烯酸 用方法X，由中間體20B制備化合物20。
HRMS(M-H)計算值C21H16NO4SClF432.0473；實測值432，0485.1HNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ2.75(t，J＝7)，2.90(dd，J＝7，7)，3.52(t，J＝7)，3.69(dd，J＝7)，4.59(s)，4.76(s)，6.26(s)，6.30(s)，6.98-7.81(重疊m).
實施例21中間體21AN-(2-氯-芐基)-N-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-乙酰胺 用方法VI，由4-氟芐基胺和5-氯-3-溴甲基-苯并[b]噻吩制備中間體21A。
HRMS(M+H)計算值C18H16ClFNOS348.0652；實測值348.0619.1HNMR和13CNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ2.24(s)，4.41(s)，4.59(s)，4.65(s)，4.79(s)，6.98-7.33(重疊m)，7.54(m)，7.74-7.82(重疊m).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ21.56，21.81，41.35，46.2 5，47.94，49.95，115.47，115.64，115.93，116.10，120.79，122.00，123.77，124.16，124.37，125.18，125.45，127.30，127.95，128.02，129.98，130.04，130.77，130.92，131.58，131.74，131.77，133.06，138.33，138.60，139.20，139.35，161.32，163.28，170.93，171.15.中間體21B3-[(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-(4-氟-芐基)-氨基甲酰基]-2-羥基-丙烯酸甲酯 用方法IX，由化合物21A制備中間體21B。
HRMS(M+H)計算值C21H18NO4SFCl434.0629；實測值434.0626.元素分析計算值C21H17NO4SFClC，58.13；H，3.94；N，3.22；實測值C，58.42；H，3.95；N，3.02.1HNMR和13CNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ3.85(s)，3.88(s)，4.49(s)，4.66(s)，4.69(s)，4.84(s)，6.28(s)，6.34(s)，7.01-7.81(重疊m).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ41.50，45.21，47.98，49.17，53.04，53.06，93.25，93.40，115.73，115.90，116.01，116.18，120.81，121.76，123.88，124.19，125.35，125.56，127.74，128.35，128.42，129.79，129.99，130.05，130.43，130.93，130.96，131.03，131.07，131.98，138.22，138.62，139.09，139.12，160.42，160.45，161.50，162.99，163.07，163.46，171.31，171.53.化合物213-[(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-(4-氟-芐基)-氨基甲?；鵠-2-羥基-丙烯酸 用方法X，由化合物21B制備化合物21。
HRMS(M-H)計算值 C20H14NO4SClF418.0316；實測值418.0323.1HNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ4.50(s)，4.67(s)，4.74(s)，4.85(s)，6.3 6(s)，6.41(s)，7.01-7.83(重疊m).
實施例22中間體22AN-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-N-甲基-乙酰胺 將2-(4-氟苯基)-乙基胺(1.3g，9.33mmol)溶解在37ml二氯甲烷中，向其中加入37ml飽和碳酸氫鈉，隨后加入乙?；?2.1ml，30.9mmol)。得到的混合物攪拌6小時，分離有機層，用飽和氯化鈉洗滌，用硫酸鈉干燥，真空除去溶劑得到280mgN-[2-(氟-苯基)-乙基]-乙酰胺。
將N-[2-(氟-苯基)-乙基]-乙酰胺(270mg，1.5mmol)溶解在7.5ml甲苯中，向其中加入120mg 60％NaH(礦物油)和碘甲烷(0.12ml，1.95mmol)。得到的混合物攪拌過夜，溶液用乙酸乙酯稀釋，用飽和氯化鈉洗滌，用硫酸鈉干燥，真空除去溶劑。粗產(chǎn)物用快速柱色譜法(硅膠，二氯甲烷/乙醇)提純得到230mg(79％產(chǎn)率)N-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-N-甲基-乙酰胺。
HRMS(M+H)計算值 C11H15FNO196.1138；實測值196.1137.1HNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ1.85(s)，2.06(s)，2.81(m)，2.88(s)，2.93(s)，3.48(m)，3.55(m)，6.96-7.18(重疊m).中間體22B3-{[2-(4-氟-苯基)-乙基]-甲基-氨基甲?；鶀-2-羥基-丙烯酸甲酯 用方法IX，由中間體22A制備中間體22B。
HRMS(M+H)計算值 C14H17NO4F282.1142；實測值282.1135.1HNMR和13CNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ2.87(m)，2.95(s)，3.57(t，J＝7)，3.63(dd，J＝7，7)，3.87(s)，3.88(s)，6.05(s)，6.20(s)，6.98(m)，7.15(m).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ32.90，34.02，34.31，36.18，49.96，51.76，52.91，52.94，93.42，93.60，115.40，115.57，115.68，115.85，130.17，130.24，130.31，133.25，134.16，134.19，159.06，159.48，160.74，160.95，162.69，162.90，163.31，163.37，170.74.化合物223-{[2-(4-氟-苯基)-乙基]-甲基-氨基甲酰基}-2-羥基-丙烯酸 用方法XI，由中間體22A制備化合物22。
HRMS(M-H)計算值 C13H13NO4F266.0829；實測值266.0823.1HNMR和13CNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ2.89(m)，2.97(s)，2.98(s)，3.59(t，J＝7)，3.65(dd，J＝7，7)，6.13(s)，6.27(s)，6.99(m)，7.14(m).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ32.86，34.20，36.26，50.14，51.88，93.33，115.46，115.63，115.75，115.92，130.17，130.24，130.33，133.032，133.96，158.43，159.11，165.03，170.72.
實施例23中間體23AN-(4-氟芐基)-N-(1-苯基-乙基)-乙酰胺 用方法VI，由4-氟芐胺和(1-溴-乙基)-苯制備中間體23A。
HRMS(M+H)計算值 C17H19FNO272.1451;實測值272.1454.1HNMR和13CNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ1.42(d，J＝7)，1.49(d，J＝7)，2.05(s)，2.29(s)，3.99(d，J＝15)，4.18(d，J＝18)，4.37(d，J＝18)，4.80(d，J＝15)，5.17(m)，6.18(m)，6.86-7.35(重疊m).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ16.96，19.00，22.17，22.52，114.85，115.02，115.42，115.59，126.72，127.43，127.49，127.55，127.62，127.73，128.52，128.79，129.10，129.17，133.91，135.03，140.33，140.82，160.69，162.79，171.31，171.75.中間體23B3-[(4-氟-芐基)-(1-苯基-乙基)-氨基甲酰基]-2-羥基-丙烯酸甲酯 用方法IX，由中間體23A制備中間體23B。
HRMS(M+H)計算值 C20H21NO4F358.1454；實測值358.1456.1HNMR和13CNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)61.46(d，J＝7)，1.55(d，J＝7)，3.82(s)，3.89(s)，4.12(d，J＝16)，4.24(d，J＝18)，4.45(d，J＝18)，4.77(d，J＝16)，5.33(q，J＝7)，6.08(s)，6.15(q，J＝7)，6.90-7.36(重疊m).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ17.00，18.65，45.74，46.45，51.73，52.90，52.98，55.85，93.75，94.71，115.12，115.30，115.57，115.75，127.02，127.59，127.65，127.71，127.93，128.14，128.68，128.87，129.00，129.07，132.97，133.00，133.78，139.16，139.71，159.90，160.11，161.04，162.99，163.15，163.32，171.55，171.86.化合物233-[(4-氟-芐基)-(1-苯基-乙基)-氨基甲酰基]-2-羥基-丙烯酸 用方法XI，由中間體23B制備化合物23。
HRMS(M-H)計算值 C19H17NO4F342.1142；實測值342.1148.1HNMR和13CNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ1.48(d，J＝7)，1.54(d，J＝7)，4.16(d，J＝15)，4.25(d，J＝18)，4.45(d，J＝18)，4.76(d，J＝15)，5.32(q，J＝7)，6.13(s)，6.54(s)，6.85-7.36(重疊m).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ16.98，18.63，45.82，46.54，52.05，56.07，93.81，94.94，115.20，115.37，115.67，115.84，127.02，127.60，127.68，128.07，128.27，128.75，128.94，129.04，129.11，132.61，132.64，133.42，138.84，139.40，159.05，159.37，161.07，163.03，164.83，171.46，171.76.
實施例24中間體24AN-(4-氯-芐基)-N-(4-氟-芐基)-乙酰胺 用方法VI，由4-氟芐胺和4-氯芐基氯制備中間體24A。
HRMS(M+H)計算值 C16H16ClFNO292.0905；實測值292.0904.1HNMR和13CNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ2.19(s)，2.21(s)，4.40(s)，4.53(s)，6.98-7.35(重疊m).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ21.70，47.31，50.25，115.43，115.60，115.92，116.09，127.78，128.07，128.13，128.80，129.22，129.71，130.02，130.09，131.81，132.89，133.36，133.62，134.78，135.72，161.29，163.24，171.02.中間體24B3-[(4-氯-芐基)-(4-氟-芐基)-氨基甲?；鵠-2-羥基-丙烯酸甲酯 用方法IX，由中間體24A制備中間體24B。
HRMS(M+H)計算值 C19H18NO4ClF378.0908；實測值378.0910.1HNMR和13CNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ3.86(s)，3.87(s)，4.46(s)，4.57(s)，4.58(s)，6.29(s)，6.33(s)，7.00-7.35(重疊m).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ47.42，47.49，49.41，49.47，53.01，93.26，115.68，115.85，116.02，116.19，128.09，128.47，128.54，129.01，129.31，129.65，130.04，130.11，130.99，131.02，131.87，131.89，133.80，133.90，134.04，134.67，160.36，161.47，161.54，163.05，163.43，163.50，171.41.化合物243-[(4-氯-芐基)-(4-氟-芐基)-氨基甲酰基]-2-羥基-丙烯酸 用方法X，由中間體24B制備化合物24。
HRMS(M-H)計算值 C18H14NO4ClF362.0595；實測值362.0606.1HNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ4.45(s)，4.56(s)，6.31(s)，6.35(s)，6.99-7.35(重疊m).
實施例25中間體25AN-(2，4-二氟-芐基)-N-(4-氟-芐基)-乙酰胺 用方法VI，由4-氟芐胺和2，4-二氟芐基溴制備中間體25A。HRMS(M+H)計算值 C16H15F3NO294.1106；實測值294.1105.1HNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ2.14(s)，2.17(s)，4.39(s)，4.42(s)，4.46(s)，4.51(s)，6.69-7.30(重疊m).中間體25B3-[(2，4-二氟-芐基)-(4-氟-芐基)-氨基甲?；鵠-2-羥基-丙烯酸甲酯 用方法IX，由中間體25A制備中間體25B。
HRMS(M+H)計算值 C19H17NO4F3380.1110；實測值380.1100.1HNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ3.87(s)，3.88(s)，4.51(s)，4.52(s)，4.59(s)，4.62(s)，6.33(s)，6.77-7.40(重疊m).化合物253-[(2，4-二氟-芐基)-(4-氟-芐基)-氨基甲酰基]-2-羥基-丙烯酸 用方法X，由中間體25B制備化合物25。
HRMS(M-H)計算值 C18H13NO4F3364.0800；實測值364.0800.1HNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ4.47(s)，4.48(s)，4.55(s)，4.58(s)，6.32(s)，6.73-7.34(重疊m).
實施例26中間體26AN-(3，5-二氟-芐基)-N-(4-氟-芐基)-乙酰胺 用方法VI，由4-氟芐胺和3，4-二氟芐胺制備中間體26A。
HRMS(M+H)計算值 C16H14F3NO294.1106；實測值294.1103.1H NMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ2.11(s)，2.13(s)，4.32(s)，4.35(s)，4.40(s)，4.44(s)，678-7.21(重疊m).中間體26B3-[(3，4-二氟-芐基)-(4-氟-芐基)-氨基甲酰基]-2-羥基-丙烯酸甲酯 用方法IX，由中間體25A制備中間體26B。
HRMS(M+H)計算值 C19H17NO4F3380.1110；實測值38.01116.1HNMR和13CNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ3.88(s)，4.45(s)，4.48(s)，4.55(s)，4.59(s)，6.26(s)，6.34(s)，6.89-7.26(重疊m).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ47.24，47.54，49.07，49.60，53.08，93.06，93.16，115.75，115.87，115.91，116.08，116.26，117.22，117.36，117.52，117.66，117.99，118.13，122.61，124.30，124.33，128.46，128.52，130.05，130.12，130.85，131.72，132.44，133.22，160.45，160.50，161.51，161.57，163.02，163.47，163.54，171.39，171.43.化合物263-[(3，4-二氟-芐基)-(4-氟-芐基)-氨基甲?；鵠-2-羥基-丙烯酸 用方法X，由中間體26B制備化合物26。
HRMS(M-H)計算值C18H13NO4F3364.0800；實測值364.0792.1HNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ4.43(s)，4.46(s)，4.53(s)，4.61(s)，6.27(s)，6.35(s)，6.86-7.2 6(重疊m).
實施例27中間體27AN-叔丁基-N-(4-氟-芐基)-乙酰胺 用方法VI，由叔丁基胺和4-氟芐基溴制備中間體27A。
HRMS(M+H)計算值 C13H19FNO224.1451；實測值224.1456.1HNMR(500MHz，CDCl3)δ1.41(s，9)，2.08(s，3)，4.55(s，2)，7.04(m，2)，7.17(m，2).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ25.06，28.78，49.17，57.71，115.61，115.78，127.04，127.10，134.97，134.99，160.97，162.82，172.16.中間體27B3-[叔丁基-(4-氟-芐基)-氨基甲酰基]-2-羥基-丙烯酸甲酯 用方法IX，由中間體27A制備中間體27B。
HRMS(M+H)計算值 C16H21NO4F310.1455；實測值310.1454.元素分析計算值 C16H20NO4FC，62.12；H，6.51；N，4.52；實測值C，62.31；H，6.71；N，4.52.1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.47(s，9)，3.2(s，3)，4.62(s，2)，6.20(s，1)，7.06(dd，2，J＝9，9)，7.16(dd，2，J＝5，9).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ28.74，48.27，52.86，58.85，96.31，115.81，115.99，116.61，127.32，127.38，134.00，159.61，161.07，163.02，163.46，173.3 6.化合物2 73-[叔丁基-(4-氟-芐基)-氨基甲?；鵠-2-羥基-丙烯酸 用方法XI，由中間體27B制備化合物27。
HRMS(M-H)計算值 C15H17NO4F294.1142；實測值294.1144.1HNMR(500MHz，CDCl3)δ1.47(s，9)，4.62(s，2)，6.12(brs，1)，7.04(m，2)，7.14(m，2).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ28.68，48.34，59.15，96.45，115.86，116.03，127.2 8，127.35，133.64，159.01，161.09，163.05，165.61，173.28.
實施例28中間體28AN-(3-氯-芐基)-N-(4-氟-芐基)-乙酰胺 用方法VI，由4-氟芐胺和3-氯芐基氯制備中間體28A。
HRMS(M+H)計算值 C16H16ClFNO292.0905；實測值292.0902.1HNMR和13CNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ2.19(s)，2.23(s)，4.41(s)，4.55(s)，6.97-7.38(重疊m).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ21.67，47.50，50.37，115.44，115.61，115.92，116.09，124.47，126.41，126.52，127.72，128.00，128.07，128.14，128.22，129.92，130.04，130.11，130.34，131.77，131.80，132.88，132.90，134.56，135.13，138.49，139.29，161.31，163.26，171.05.中間體28B3-[(3-氯-芐基)-(4-氟-芐基)-氨基甲酰基]-2-羥基-丙烯酸甲酯 用方法IX，由中間體28A制備中間體28B。
HRMS(M+H)計算值 C19H18NO4FCl378.0908；實測值378.0903.1H NMR和13C NMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ3.87(s)，3.88(s)，4.47(s)，4.48(s)，4.59(s)，4.60(s)，6.2 8(s)，6.35(s)，7.01-7.31(重疊m).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ47.57，47.59，49.49，49.60，53.05，93.23，93.24，115.70，115.87，116.04，116.21，124.78，126.33，126.82，128.12，128.20，128.38，128.49，128.55，130.07，130.14，130.44，130.94，130.96，131.83，131.85，134.77，135.16，137.52，13 8.22，160.38，160.39，161.49，161.55，163.05，163.08，163.45，163.51，171.44.化合物283-[(3-氯-芐基)-(4-氟-芐基)-氨基甲?；鵠-2-羥基-丙烯酸 用方法X，由中間體28B制備化合物28。
HRMS(M+H)計算值 C18H16NO4ClF364.0752；實測值364.0758.1HNMR和13CNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ4.48(s)，4.49(s)，4.60(s)，4.61(s)，6.35(s)，6.42(s)，7.02-7.34(重疊m).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ47.49，49.57，49.70，93.57，115.76，115.94，116.11，116.28，124.77，126.35，126.80，12 8.23，128.49，128.57，130.11，130.18，130.49，134.81，135.21，137.23，137.94，159.45，164.76，171.34.
實施例29中間體29AN-(4-氟芐基)-N-異丙基-乙酰胺 用方法VI，由4-氟芐基溴和異丙基胺制備中間體29A。
HRMS(M+H)計算值 C12H17FNO210.1294；實測值210.1293.1HNMR和13CNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.08(d，J＝7)，1.13(d，J＝7)，2.00(s)，2.23(s)，4.12(p，J＝7)，4.42(s)，4.49(s)，4.86(p，J＝7)，6.93(m)，7.05(m)，7.19(m).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ20.33，21.51，22.03，22.59，43.05，45.51，46.31，49.79，114.99，115.16，115.57，115.74，127.33，128.64，134.17，135.42，160.71，160.93，162.65，162.89，170.70，171.36.中間體29B3-[(4-氟-芐基)-異丙基-氨基甲?；鵠-2-羥基-丙烯酸甲酯
用方法IX，由中間體29A制備中間體29B。
HRMS(M+H)計算值 C15H19NO4F296.1298；實測值296.1299.1HNMR和13CNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.14(d，J＝7)，1.19(d，J＝7)，3.81(s)；3.90(s)，4.28(七重峰，J＝7)，4.49(s)，4.59(s)，4.84(七重峰，J＝7)，6.03(s)，6.40(s)，6.97-7.22(重疊m).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ20.23，21.51，43.51，45.55，46.04，49.13，52.88，52.99，93.54，94.71，115.32，115.49，115.75，115.92，127.57，127.64，128.50，128.57，133.14，134.11，159.74，159.95，160.90，161.13，162.85，163.09，163.25，163.46，171.08，171.65.化合物293-[(4-氟-芐基)-異丙基-氨基甲酰基]-2-羥基-丙烯酸 用方法XI，由中間體29B制備化合物29。
HRMS(M-H)計算值C14H15NO4F280.9851；實測值280.988.1HNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ1.16(d，J＝7)，1.20(d，J＝7)，4.28(七重峰，J＝7)，4.51(s)，4.61(s)，4.82(七重峰，J＝7)，6.10(s)，6.47(s)，7.03(m)，7.15(m)，7.21(m).
實施例30中間體30AN-甲基-N-(4-甲基-芐基)-乙酰胺 用方法VII，由N-(4-甲基-芐基)-乙酰胺和碘甲烷制備中間體30A。
HRMS(M+H)計算值 C11H16NO178.1232；實測值178.1230.1HNMR和13CNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ2.14(s)，2.15(s)，2.33(s)，2.35(s)，2.90(s)，2.92(s)，4.48(s)，4.54(s)，7.05-7.18(重疊m).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ21.07，21.12，21.46，21.68，33.68，35.44，50.33，54.05，126.32，128.10，129.27，129.63，133.44，134.30，137.04，137.41，170.74，171.08.中間體30B2-羥基-3-[甲基-(4-甲基-芐基)-氨基甲?；鵠-丙烯酸甲酯 用方法IX，由中間體30A制備中間體30B。
HRMS(M+H)計算值 C14H18NO4264.1236；實測值264.1243.元素分析計算值 C14H17NO4C，63.96；H，6.50；N，5.32；實測值C，63.57；H，6.50；N，5.28.1HNMR和13CNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ2.34(s)，2.99(s)，3.86(s)，3.89(s)，4.54(s)，4.61(s)，6.29(s)，6.34(s)，7.06-7.18(重疊m).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ21.12，33.47，34.75，50.37，52.91，53.09，93.56，93.66，126.65，128.00，129.48，129.71，132.51，133.16，137.53，137.86，159.59，163.35，170.87，171.19.化合物302-羥基-3-[甲基-(4-甲基-芐基)-氨基甲?；鵠-丙烯酸 用方法XI，由中間體30B制備化合物30。
HRMS(M-H)計算值 C13H14NO4248.0923；實測值248.0926.1HNMR和13CNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ2.34(s)，3.01(s)，3.02(s)，4.55(s)，4.62(s)，6.36(s)，6.42(s)，7.06-7.18(重疊m).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ21.13，33.72，34.85，50.58，53.23，93.67，93.74，126.69，128.03，129.54，129.77，132.20，132.83，137.68，138.00，158.90，159.111，165.3 6，170.80，171.08.
實施例31中間體31AN-(4-甲氧基-芐基)-N-甲基-乙酰胺 將4-甲氧基芐基胺(3.8g，27.8mmol)溶解在100ml二氯甲烷中，向其中加入100ml飽和碳酸氫鈉(含水)和乙?；?3.0ml，41.7mmol)。在攪拌1小時后，加入附加的41.7mmol乙酰基氯，得到的混合物攪拌過夜。分離有機層，用飽和氯化鈉(含水)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾和真空除去溶劑。粗N-(4-甲氧基芐基)-乙酰胺用快速柱色譜法(硅膠，2％在二氯甲烷中的乙醇)純化，得到1.75g(35％收率)白色固體。
將氫化鈉(60％，礦物油)(1.11g，27.4mmol)計量加入圓底燒瓶中，用己烷研制。向其中加入純N-(4-甲氧基芐基)-乙酰胺(1.23g，6.9mmol)，隨后加入碘甲烷(1.95g，13.7mmol)，得到的混合物攪拌過夜。過濾反應(yīng)，真空除去溶劑。粗產(chǎn)物用快速柱色譜法(硅膠，2％乙醇/二氯甲烷)純化得到1.2g無色油。
HRMS(M+H)計算值C11H16NO2194.1181；實測值194.1177.1HNMR和13CNMR 顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ2.13(s)，2.15(s)，2.89(s)，2.90(s)，3.78(s)，3.80(s)，4.45(s)，4.50(s)，6.86(m)，7.08(d，J＝9)，7.17(d，J＝9).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ21.50，21.91，33.49，35.33，49.95，53.72，55.28，113.95，114.32，127.66，128.46，129.44，129.52，158.95，159.13，170.63，170.91.中間體31B2-羥基-3-[(4-甲氧基-芐基)-甲基-氨基甲?；鵠-丙烯酸甲酯 用方法IX，由中間體31A制備中間體31B。
HRMS(M+H)計算值 C14H18NO5280.1185；實測值280.1188.1HNMR和13C顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ2.98(s)，3.80(s)，3.89(s)，3.90(s)，4.52(s)，4.58(s)，6.28(s)，6.36(s)，6.88(m)，7.10(d，J＝8)，7.18(d，J＝8).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ33.30，34.62，50.03，52.77，52.91，55.32，93.53，93.69，114.18，114.42，127.49，128.05，128.28，129.44，159.27，159.42，159.57，163.35，170.80，171.08.化合物312-羥基-3-[(4-甲氧基-芐基)-甲基-氨基甲酰基]-丙烯酸 用方法XI，由中間體31B制備化合物31。
HRMS(M-H)計算值 C13H14NO5264.0872；實測值264.0874.1HNMR和13CNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ2.99(s)，3.00(s)，3.80(s)，4.52( s)4.59(s)，6.34(s)，6.43(s)，6.89(m)，7.10(d，J＝8)，7.19(d，J＝8).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ33.52，34.71，50.25，52.90，55.35，93.45，114.25，114.38，114.49，127.19，127.95，128.12，129.48，129.70，159.03，159.21，159.32，159.48，164.89，170.77，171.01.
實施例32中間體32AN-乙基-N-(4-氟芐基)-乙酰胺 用方法VII，由4-氟芐基溴和N-乙基乙酰胺制備中間體32A。
HRMS(M+H)計算值C11H15FNO196.1138；實測值196.1137.1H NMR和13CNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ1.11(m)，2.10(s)，2.17(s)，3.25(q，J＝7)，3.40(q，J＝7)，4.48(s)，4.54(s)，6.97-7.26(重疊m).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ12.67，13.61，21.29，21.79，40.70，42.46，47.12，50.89，115.28，115.44，115.74，115.91，127.87，127.94，129.65，129.71，132.64，132.67，133.66，133.69，161.15，163.10，170.43，170.61.中間體32B3-[乙基-(4-氟-芐基)-氨基甲?；鵠-2-羥基-丙烯酸甲酯 用方法IX，由中間體32A制備中間體32B。
HRMS(M+H)計算值 C14H17NO4F282.1142；實測值282.1134.1HNMR和13CNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ1.18(重疊m)，3.35(q，J＝7)，3.46(q，J＝7)，3.85(s)，3.89(s)，4.54(s)，4.60(s)，6.22(s)，6.26(s)，6.99-7.25(重疊m).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ12.62，14.00，41.06，42.16，47.70，50.10，52.92，52.96，93.55，93.59，115.55，115.72，115.88，116.05，128.24，128.31，129.67，129.73，132.63，159.80，161.35，163.31，163.34，170.60，170.98.化合物323-[乙基-(4-氟-芐基)-氨基甲?；鵠-2-羥基-丙烯酸 用方法XI，由中間體32B制備化合物32。
HRMS(M-H)計算值 C13H13NO4266.0829；實測值266.0829，11HNMR和13CNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ1.19(重疊m)，3.36(q，J＝7)，3.47(q，J＝7)，4.55(s)，4.61(s)，6.30(s)，6.33(s)，7.03(m)，7.16(m)，7.25(m).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ12.58，13.96，41.32，42.31，47.91，50.22，93.46，115.63，115.80，115.9 6，116.13，128.29，128.35，129.71，129.7 8，131.45，132.28，132.31，159.331，159.39，163.37，164.90，170.58，170.97.
實施例33中間體33AN-(3-甲氧基-芐基)-N-甲基-乙酰胺 使用方法VII，由N-甲基乙酰胺和3-甲氧基芐基溴制備中間體33A。
HRMS(M+H)計算值 C11H16NO2194.1181；實測值194.1180.1H NMR和13CNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ2.13(s)，2.14(s)，2.91(s)，2.93(s)，3.78(s)，3.79(s)，4.48(s)，4.55(s)，6.69-6.83(重疊m)，7.21-7.29(重疊m).中間體33B2-羥基-3-[(3-甲氧基-芐基)-甲基-氨基甲?；鵠-丙烯酸甲酯 用方法IX，由中間體33A制備中間體33B。
HRMS(M+H)計算值 C14H18NO5280.1185；實測值280.1183.1HNMR和13CNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ3.01(s)，3.79(s)，3.85(s)，3.89(s)，4.55(s)，4.62(s)，6.30(s)，6.31(s)，6.70-6.85(重疊m)，7.29(m).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ33.62，34.89，50.58，52.93，53.22，55.27，93.46，93.59，112.57，113.02，113.67，118.81，120.19，129.84，130.17，137.24，137.81，159.65，160.01，160.19，163.32，170.95，171.28.化合物332-羥基-3-[(3-甲氧基-芐基)-甲基-氨基甲?；鵠-丙烯酸 用方法XI，由中間體33B制備化合物33。
HRMS(M-H)計算值 C13H14NO5264.0872；實測值264.0868.1HNMR和13CNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ3.02(s)，3.03(s)，3.80(s)，4.56(s)，4.63(s)6.3 6(s)，6.38(s)，6.70-6.85(重疊m)，7.26(m).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ33.82，34.98，50.75，53.33，55.30，93.55，112.62，113.08，113.14，113.36，113.73，114.76，118.86，120.22，122.03，129.90，130.2 8，136.97，137.54，159.21，159.39，159.99，160.06，165.18，170.96，171.25.
實施例34中間體34AN-聯(lián)苯-3-基甲基-N-甲基-乙酰胺 將C-聯(lián)苯-3-基甲胺(700mg，3.8mmol)溶解在38ml二氯甲烷中，向其中加入38ml飽和碳酸氫鈉(含水)和乙?；?1.41ml，19.8mmol)。得到的混合物攪拌45分鐘。分離有機層，用飽和氯化鈉洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾和真空除去溶劑得到1.1gN-聯(lián)苯-3-基甲基-乙酰胺。
將N-聯(lián)苯-3-基甲基-乙酰胺(860mg，3.8mmol)溶解10ml甲苯中，向其中加入611mg的60％氫化鈉(礦物油)和碘甲烷(0.48ml，7.6mmol)。得到的混合物攪拌過夜隨后過濾，真空除去溶劑得到980mg(108％收率)N-聯(lián)苯-3-基甲基-N-甲基-乙酰胺。
HRMS((M+H)計算值 C16H18N)240.1389；實測值240.1398.1HNMR和13CNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ2.17(s)，2.19(s)，2.96(s)，2.99(s)，4.60(s)，4.66(s)，7.15-7.60(重疊m).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ21.55，21.91，33.84，35.61，50.66，54.33，125.05，125.16，126.25，126.55，126.85，127.00，127.20，127.23，127.42，127.65，128.79，128.90，129.06，129.45，137.19，137.95，140.65，140.95，141.64，142.12，170.79，171.08.中間體34B3-(聯(lián)苯-3-基甲基-甲基-氨基甲?；?-2-羥基-丙烯酸甲酯 用方法IX，由中間體34A制備中間體34B。
HRMS(M+H)計算值 C19H20NO4326.1392；實測值326.1398.1HNMR和13C顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ3.04(s)，3.06(s)，3.87(s)，3.90(s)，4.65(s)，4.73(s)，6.33(s)，6.38(s)，7.16-7.59(重疊m).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ33.68，34.95，50.69，52.95，53.34，93.48，93.65，125.40，125.44，126.66，126.76，126.87，126.93，127.20，127.57，127.72，128.88，128.94，129.31，129.58，136.22，136.82，140.53，140.73，141.88，142.17，159.69，163.32，171.01，171.33.化合物343-(聯(lián)苯-3-基甲基-甲基-氨基甲酰基)-2-羥基-丙烯酸 用方法X，由中間體34B制備化合物34。
HRMS(M+H)計算值C18H18NO4312.1236；實測值312.1250.1HNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ3.05(s)，3.08(s)，4.65(s)，4.73(s)，6.39(s)，6.46(s)，7.15-7.59(重疊m).
實施例35中間體35AN-(2，4-二甲氧基-芐基)-N-(4-氟-芐基)-乙酰胺 用方法IV，由(2，4-二甲氧基-芐基)-(4-氟-芐基)-胺制備中間體35A。
HRMS(M+H)計算值 C18H21FNO3318.1506；實測值318.1505.1H NMR和13C NMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ2.14(s)，2.22(s)，3.71(s)，3.77(s),3.79(s)，3.81(s)，4.34(s)，4.46(s)，4.51(s)，4.55(s)，6.45(m)，6.92-7.22(重疊m).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ21.61，21.82，42.89，46.56，47.10，50.86，55.19，55.46，98.30，98.68，103.87，104.25，115.16，115.33，115.56，115.73，116.50，117.85，127.83，127.90，128.29，129.79，129.85，131.00，132.97，133.53，133.55，158.35，158.58，160.34，160.66，161.09，163.03，171.11，171.46.中間體35B3-[(2，4-二甲氧基-芐基)-(4-氟-芐基)-氨基甲?；鵠-2-羥基-丙烯酸甲酯 用方法IX，由中間體35A制備中間體35B。
HRMS(M+H)計算值 C21H23NO6F404.1510；實測值404.1514.1HNMR和13CNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ3.73(s)，3.78(s)，3.80(s)，3.81(s)，3.85(s)，3.87(s)，4.42(s)，4.53(s)，4.58(s)，4.60(s)，6.27(s)，6.42(s)，6.45(s)，6.94-7.23(重疊m).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ43.10，45.55，47.29，49.88，52.91，55.20，55.26，55.46，93.77，94.39，98.43，98.68，104.09，104.36，115.44，115.61，115.67，115.76，115.84，116.66，128.2 6，128.32，128.86，129.80，129.86，131.02，132.05，132.50，132.52，158.37，158.60，159.40，159.83，160.70，160.94，161.28，163.24，163.31，163.41，171.36，171.46.化合物353-[(2，4-二甲氧基-芐基)-(4-氟-芐基)-氨基甲?；鵠-2-羥基-丙烯酸 用方法XI，由中間體35B制備化合物35。
HRMS(M+H)計算值 C20H21NO6F390.1353；實測值390.1362.
實施例36中間體36AN-(4-芐氧基-芐基)-N-甲基-乙酰胺 使用方法VI，由4-芐氧基芐基氯制備中間體36A。
HRMS(M+H)計算值C17H20NO2270.1494；實測值270.1491.1HNMR和13CNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ2.14(s)，2.16(s)，2.90(s)，2.92(s)，4.46(s0，4.52(s)，5.05(s)，5.07(s)，6.92-7.44(重疊m).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ21.52，21.93，33.52，35.37，49.98，53.73，70.06，70.13，114.92，115.29，127.49，127.53，127.62，127.68，127.99，128.07，128.61，128.65，128.67，128.80，129.46，129.85，136.84，137.00，158.19，158.35，170.62，170.89.化合物363-[(4-芐氧基-芐基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-羥基-丙烯酸 用方法XII，由中間體36A制備化合物36。
HRMS(M+H)計算值C19H20NO5342.1342；實測值342.1352.1HNMR和13CNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)2.90(s)，4.43(s)，4.50(s)4.97(s)，6.21(s)，6.29(s)，6.87-7.35(重疊m).13C(125MHz，CDCl3)δ33.42，3 4.62，49.91，52.66，69.99，93.20，93.34，115.03，115.25，127.45，127.89，127.98，128.08，128.57，128.66，129.34，136.73，136.82，158.32，158.47，160.24，164.44，170.99，171.24.
實施例37中間體37AN-甲基-N-(3-三氟甲基-芐基)-乙酰胺 使用方法VII，由3-三氟芐基溴制備中間體37A。
HRMS(M+H)計算值 C11H13F3NO232.0949；實測值232.0945.1HNMR和13C NMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.14(s)，2.17(s)，2.94(s)，4.58(s)，4.62(s)，7.37-7.55(重疊m).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ21.44，21.77，3 3.76，35.71，122.97.123.12，123.15，124.23，124.26，124.29，124.56，124.59，124.62，124.64，125.13，129.15，129.53，129.58，130.55，130.81，131.07，131.34，131.59.，137.78，138.48，170.91，170.95.中間體37B2-羥基-3-[甲基-(3-三氟甲基-芐基)-氨基甲?；鵠-丙烯酸甲酯 用方法IX，由中間體37A制備中間體37B。
HRMS(M+H)計算值 C14H15NO4F3318.0953；實測值318.0948.1HNMR和13CNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDC13)δ3.02(s)，3.03(s)，3.84(s)，3.88(s)，4.64(s)，4.70(s)，6.27(s)，6.31(s)，7.36-7.59(重疊m).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ33.65，35.05，50.34，52.87，52.97，93.04，93.42，122.86，123.46，123.49，124.55，124.58，124.61，124.64，124.68，124.71，125.02，129.41，129.74，129.81，130.78，131.03，131.25，131.36，131.55，131.62，136.79，137.39，159.82，159.93，163.12，163.17，171.14，171.35.化合物372-羥基-3-[甲基-(3-三氟甲基-芐基)-氨基甲?；鵠-丙烯酸 用方法X，由中間體37B制備化合物37。
元素分析計算值C13H12NO4F3C，51.49；H，3.98；N，4.62；實測值C，51.72；H，3.76；N，4.39.1H NMR和13C顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ3.05(s)，4.66(s)，4.72(s)，6.36(s)，6.39(s)，7.36-7.61(重疊m).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ33.85，35.14，50.53，52.98，93.32，93.72，122.83，123.51，124.65，124.68，124.82，124.85，124.99，125.14，129.48，129.81，131.13，131.27，131.39，136.44，137.07，159.04，159.17，165.05，165.13，171.04，171.26
實施例38中間體38AN-(2-氟-芐基)-N-甲基-乙酰胺 使用方法VII，由2-氟芐基溴制備中間體38A。
HRMS(M+H)計算值C10H13FNO182.0981；實測值182.0982.1HNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ2.14(s)，2.16(s)，2.94(s)，2.97(s)，4.56(s)，4.64(s)，7.01-7.31(重疊m).中間體38B3-[(2-氟-芐基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-羥基-丙烯酸甲酯 用方法IX，由中間體38A制備中間體38B。
HRMS(M+H)計算值C13H15NO4F268.0985；實測值268.0992.1HNMR和13CNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ3.02(s)，3.05(s)，3.84(s)，3.87(s)，4.62(s)，4.70(s)，6.28(s)，6.32(s)，7.03-7.30(重疊m).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ33.55，35.21，44.27，44.30，47.24，47.28，93.40，93.57，115.40，115.57，115.70，115.87，122.66，122.77，123.15，123.27，124.53，124.55，124.65，124.68，128.26，128.29，129.53，129.60，129.84，129.91，130.34，130.37，159.59，159.65，160.07，161.61，162.03，163.24，171.11，171.34.化合物383-[(2-氟-芐基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-羥基-丙烯酸 用方法XI，由中間體38B制備化合物38。
HRMS(M+H)計算值 C12H13NO4F254.0829；實測值254.0833.1HNMR和13CNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ3.04(s)，3.07(s)，4.64(s)，4.72(s)，6.36(s)，6.41(s)，7.05-7.20(重疊m)，7.31(m).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ33.75，35.29，44.84，44.51，47.43，47.46，93.81，93.85，115.46，115.64，115.78，115.95，122.39，122.51，122.90，123.02，124.58，124.60，124.71，124.73，128.40，128.43，129.67，129.74，130.00，130.06，130.40，130.43，158.92，159.03，159.68，160.08，161.64，162.04，165.48，171.03，171.23實施例39中間體39AN-聯(lián)苯-2-基甲基-N-甲基-乙酰胺 使用如中間體34A相同的方法，由C-聯(lián)苯-2-基甲胺制備中間體39A。LCMS(M+H)計算值 C16H18NO240.1；實測值240.1中間體39B3-(聯(lián)苯-2-基甲基-甲基-氨基甲?；?-2-羥基-丙烯酸甲酯 用方法IX，由中間體39A制備中間體39B。
HRMS(M+H)計算值 C19H20NO4326.1392；實測值326.1396.1HNMR和13CNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ2.80(s)，2.90(s)，3.86(s)，3.89(s)，3.92(s)，4.51(s)，4.68(s)，6.12(s)，6.21(s)，7.18-7.46(重疊m).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ33.53，34.76，48.13，51.34，52.88，52.94，53.67，93.48，93.52，126.43，127.41，127.47，127.55，127.62，127.81，127.96，128.13，128.39.，128.62，128.92，129.05，130.30，130.49，132.90，133.29，140.09，140.44，141.70，142.05，159.32，159.49，163.28，163.36，170.96，171.25.化合物393-(聯(lián)苯-2-基甲基-甲基-氨基甲?；?-2-羥基-丙烯酸 用方法XI，由中間體39B制備化合物39。
HRMS(M-H)計算值 C18H16NO4310.1079；實測值310.1074.1HNMR和13CNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.80(s)，2.91(s)，4.52(s)，4.69(s)，6.16(s)，6.27(s)，7.18-7.45(重疊m).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ33.70，34.82，48.33，51.50，93.51，93.79，126.58，127.45，127.61，127.66，127.94，128.01，128.15，128.43，128.68，128.90，129.03，130.36，130.56，132.63，133.02，140.01，140.38，141.80，142.09，158.63，159.02，165.27，170.88，171.11.
實施例40中間體40AN-(3-氟-芐基)-N-甲基-乙酰胺 使用方法II和IV，由3-氟苯甲?；戎苽渲虚g體40A。
HRMS(M+H)計算值C10H13FNO182.0981；實測值182.0982.1HNMR和13CNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ2.07(s)，2.10(s)，2.87(s)，2.88(s)，4.45(s)，4.51(s)，6.80-7.28(重疊m).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ21.68，22.06，34.08，35.95，50.49，50.50，54.08，54.09，113.47，113.64，114.45，114.62，114.81，114.91，114.98，115.08，122.08，122.10，123.76，123.79，130.34，130.41，130.85，130.91，139.60，139.66，140.26，140.32，162.33，162.57，164.29，164.54，171.08，171.24.中間體40B3-[(3-氟-芐基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-羥基-丙烯酸甲酯 用方法IX，由中間體40A制備中間體40B。
HRMS(M+H)計算值 C13H15NO4F268.0985；實測值268.0987.1HNMR和13CNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ3.03(s)，3.86(s)，3.90(s)，4.58(s)，4.65(s)，6.27(s)，6.31(s)，6.99(m)，7.31(m).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ33.68，35.02，50.26，52.82，52.99，93.19，93.46，113.54，113.72，114.68，114.85，115.00，115.17，122.14，123.44，123.46，130.36，130.42，130.72，130.79，138.80，138.85，159.78，162.10，163.24，164.07，171.05，171.30.化合物403-[(3-氟-芐基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-羥基-丙烯酸 用方法XI，由中間體40B制備化合物40。
HRMS(M-H)計算值 C12H11NO4F252.0672.；實測值252.0668.1HNMR和13CNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ3.04(s)，4.59(s)，4.65(s)，635(s)，6.38(s)，6.87-7.03(重疊m)，7.33(m).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ33.90，35.11，50.43，52.94，93.61，93.84，113.55，113.73，114.73，114.78，114.90，114.95，115.10，115.26，122.19，123.49，130.42，130.48，130.80，130.68，137.99，138.50，138.56，159.06，162.09，162.24，164.06，165.46，170.94，171.20.
實施例41中間體41AN-(4-氟-萘-1-基甲基)-N-甲基-乙酰胺 使用方法II和IV，由4-氟-萘-1-羧酸制備中間體41A。HRMS(M+H)計算值 C14H15FNO232.1138；實測值232.1135.1HNMR和13CNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ2.13(s)，2.17(s)，2.82(s)，3.04(s)，4.94(s)，5.01(s)，7.06-8.19(重疊m).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ21.29，22.07，34.26，34.80，47.99，51.78，108.43，108.59，108.90，109.06，121.10，121.15，121.67，121.71，122.04，122.06，122.49，122.56，124.04，124.13，124.15，126.32，126.33，126.44，126.97，127.03，127.14，127.17，127.53，127.57，128.65，128.68，131.88，132.96，133.00，157.52，157.81，159.53，159.81，170.55，171.58.中間體41B3-[(4-氟-萘-1-基甲基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-羥基-丙烯酸甲酯 用方法IX，由中間體41A制備中間體41B。
HRMS(M+H)計算值 C17H17NO4F318.1142；實測值318.1144.1HNMR和13C顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ2.93(s)，3.09(s)，3.81(s)，3.90( s)，5.02(s)，5.09(s)，6.22(s)，6.30(s)7.11(m)，7.28(m)，7.6(m)，7.85(d，J＝8)，8.05(m)，8.16(m)，8.19(m).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ33.90，34.09，47.95，50.85，52.93，52.99，93.31，93.76，108.56，108.72，108.92，109.08，121.32，121.36，121.74，121.78，122.10，123.33，123.40，123.60，123.62，124.11，124.43，126.51，126.57，126.99，127.06，127.37，127.41，127.76，127.80，132.80，132.84，158.02，159.75，159.88，160.03，163.19，163.29，170.73，171.76.化合物413-[(4-氟-萘-1-基甲基)-甲基-氨基甲酰基]-2-羥基-丙烯酸 用方法XI，由中間體41B制備化合物41。
HRMS(M-H)計算值 C16H14NO4F302.0829；實測值302.0821.1HNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ3.00(s)，3.04(s)，5.08(s)，5.20(s)，6.17(s)，6.31(s)，7.11(m)，7.33(m)，7.40(m)，7.69(m)，8.12(m).
實施例42中間體42AN-(4-氟-芐基)-N-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺
使用方法VI，由4-氟芐基胺和1-溴-2-甲氧基乙烷制備中間體42A。
HRMS(M+H)計算值 C12H17FNO2226.1243；實測值226.1244.1HNMR和13CNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ2.17(s)，2.24(s)，3.30(s)，3.31(s)，3.43(s)，3.55(s)，4.63(s)，4.64(s)，6.98-7.23(重疊m).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ21.25，21.32，46.08，47.87，48.46，52.91，58.85，59.10，70.25，71.05，115.40，115.57，115.82，115.99，127.92，127.98，129.73，129.80，132.09，132.12，132.96，132.98，158.91，159.23，161.26，161.28，163.22，163.24，172.34，172.61.中間體42B3-[(4-氟-芐基)-(2-甲氧基-乙基)-氨基甲酰基]-2-羥基-丙烯酸甲酯 用方法IX，由中間體42A制備中間體42B。
HRMS(M+H)計算值 C15H19NO5F312.1247；實測值312.1256.1HNMR13CNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.32(s)，3.58(m)，3.85(s)，3.89(s)，4.67(s)，4.69(s)，6.25(s)，6.31(s)，7.03(m)，7.15(m)，7.24(m).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ45.84，46.90，48.87，51.79，52.97，58.95，59.16，70.81，70.89，93.64，93.89，115.53，115.70，115.82，115.99，128.27，128.33，129.70，129.77，131.84，131.86，132.54，132.56，159.54，159.83，161.34，161.38，163.21，163.29，163.34，171.17，171.43.化合物423-[(4-氟-芐基)-(2-甲氧基-乙基)-氨基甲?；鵠-2-羥基-丙烯酸 用方法XI，由中間體42B制備化合物42。
HRMS(M-H)計算值 C14H15NO5F296.0934；實測值296.0940.1HNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ3.22(s)，3.45(m)，3.57(m)，4.64(s)，4.73(s)，6.17(s)，6.32(s)，7.15-7.33(重疊m).
實施例43中間體43AN-(4-氟-芐基)-N-(3-苯基-丙基)-乙酰胺
將4-氟芐基胺(11.4g，91mmol)溶解在910ml二氯甲烷中，向其中加入910ml飽和碳酸氫鈉和乙?；?23.4ml，329mmol)，攪拌1小時。分離有機層，用飽和氯化鈉洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾和除去溶劑得到8.4gN-(4-氟-芐基)-乙酰胺。
將N-(4-氟-芐基)-乙酰胺(697mg，4.17mmol)懸浮在甲苯中，用668mg的60％氫化鈉(礦物油)和(3-溴丙基)-苯(1.27ml，8.34mmol)處理，得到的混合物攪拌過夜。混合物過濾，除去溶劑，粗產(chǎn)物用制備性HPLC(C18，甲醇/水-0.1％TFA)純化得到221mg(19％收率)N-(4-氟-芐基)-N-(3-苯基-丙基)-乙酰胺。HRMS(M+H)C18H21FNO計算值HRMS(M+H)計算值 C18H21FNO286.1607；實測值286.1603.1HNMR和13CNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ1.89(m)，2.11(s)，2.16(s)，2.60(t，J＝7)，3.19(dd，J＝8，8)，3.41(dd，J＝8，8)，4.46(s)，4.54(s)，6.96-7.32(重疊m).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ20.67，21.21，28.71，29.53，32.77，33.14，46.21，47.25，48.04，51.60，115.48，115.65，115.95，116.12，116.22，126.04，126.44，128.01，128.07，128.28，128.46，128.68，129.94，130.01，131.57，131.59，132.61，132.64，140.32，141.19，158.96，159.28，161.32，161.37，163.28，163.34，172.14，172.46.中間體43B3-[(4-氟-芐基)-(3-苯基-丙基)-氨基甲?；鵠-2-羥基-丙烯酸甲酯
用方法IX，由中間體43A制備中間體43B。
HRMS(M+H)計算值 C21H23NO4F372.1611；實測值372.1618.1HNMR和13CNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ1.92(m)，2.62(t，J＝7)，3.26(dd，J＝8，8)，3.44(dd，J＝8，8)，3.86(s)，3.89(s)，4.50(s)，4.57(s)，6.17(s)，6.24(s)，6.97-7.33(重疊m).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ28.91，29.89，32.75，33.18，45.90，46.63，48.08，50.58，52.99，93.57，115.56，115.73，115.90，116.08，126.11，126.37，128.27，128.32，128.39，128.50，12 8.68，129.80，129.87，131.59，131.62，132.43，132.46，140.30，141.07，159.78，159.86，161.35，161.44，163.27，163.31，163.40，170.78，171.20.化合物433-[(4-氟-芐基)-N-(3-苯基-丙基)-氨基甲?；鵠-2-羥基-丙烯酸 用方法XI，由中間體43B制備化合物43。
HRMS(M-H)計算值 C20H19NO4F356.1298；實測值356.1305.1HNMR和13CNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ1.91(m)，2.64(m)，3.26(dd，J＝8，8)，3.45(dd，J＝7，7).4.53(s)，4.57(s)，6.24(s)，6.31(s)，6.97-7.32(重疊m).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ28.84，29.88，32.71，33.14，46.08，46.70，48.26，50.68，93.54，93.66，115.62，115.79，115.98，116.15，126.16，126.46，128.24，128.27，128.36，128.42，128.52，128.74，128.83，129.85，129.92，131.29，132.15，132.17，140.15，140.96，159.14，159.31，161.41，163.37，165.03，170.70，171.16.
實施例44中間體44AN-異丙基-N-(3-苯基)-乙酰胺 使用方法VI，由(3-溴-丙基)-苯和異丙基胺制備中間體44A。1HNMR顯示在室溫下是旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物。1H NMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ1.09(d，J＝7)，1.13(d，J＝7)，1.90(m)，1.98(s)，2.10(s)，2.64(t，J＝7)，3.12(m)，3.19(m)，3.96(七重峰，J＝7)，4.65(七重峰，J＝7)，7.16-7.32(重疊m).中間體44B2-羥基-3-[異丙基-(3-苯基-丙基)-氨基甲?；鵠-丙烯酸甲酯
用方法IX，由中間體44A制備中間體44B。
HRMS(M+H)計算值 C17H24NO4306.1705；實測值306.1699.1HNMR和13CNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ1.13(d，J＝7)，1.18(d，J＝7)，1.94(m)，2.67(m)，3.18(m)，3.29(m)，3.88(s)，4.14(七重峰，J＝7)，4.70(七重峰，J＝7)，6.06(s)，6.29(s)，7.14-7.33重疊m).13CNMR(125MHz，CDCl3)20.30，21.27，30.84，32.34，33.21，33.61，40.96，42.39，45.50，48.58，52.89，93.60，94.52，126.02，126.34，126.61，128.28，128.34，128.44，128.52，128.67，128.74，139.47，140.40，141.30，142.04，159.39，159.58，163.50，163.65，170.38，170.46.化合物442-羥基-3-[異丙基-(3-苯基-丙基)-氨基甲酰基]-丙烯酸 用方法XI，由中間體44B制備化合物44。
HRMS(M+H)計算值 C16H22NO4292.1549；實測值292.1550.1HNMR和13CNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ1.14(d，J＝7)，1.19(d，J＝7)，1.96(m)，2.67(m)，3.18(m)，3.30(m)，4.14(七重峰，J＝7)，4.70(七重峰，J＝7)，6.11(s)，6.35(s)，7.16-7.34(重疊m).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ20.28，20.80，21.20，30.75，32.28，33.16，33.57，41.14，42.47，45.83，48.79，93.15，94.40，117.13，126.08，126.42，128.27，128.33，128.47，128.74，140.24，141.84，159.15，159.57，165.66，165.77，170.41，177.45.
實施例45中間體45AN-(4-氯-芐基)-N-甲基-乙酰胺 使用如中間體34A的相同方法，由4-氯芐基胺制備中間體45A。
HRMS(M+H)計算值 C10H13ClNO198.0686；實測值198.0686.1HNMR和13CNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ2.13(s)，2.14(s)，2.90(s)，2.91(s)，4.84(s)，4.53(s)，7.09-7.34(重疊m).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ21.46，21.84，33.70，35.58，50.04，53.67，127.69，12 8.75，129.16，129.43，133.18，133.51，135.09，135.94，170.78，170.93.中間體45B3-[(4-氯-芐基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-羥基-丙烯酸甲酯
用方法IX，由中間體45A制備中間體45B。
HRMS(M+H)計算值 C13H15NO4Cl284.0690；實測值284.0696.1HNMR和13CNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ3.01(s)3.87(s)，3.90(s)，4.56(s)，4，62(s)，6.29(s)，7.12-7.31(重疊m).13CNMR(125 MHz，CDCl3)δ33.57，34.90，50.08，52.70，53.00，93.21，93.49，117.03，117.12，128.01，129.00，129.29，129.37，133.70，134.08，134.78，159.75，163.24，170.99.化合物453-[(4-氯-芐基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-羥基-丙烯酸 用方法XI，由中間體45B制備化合物45。
HRMS(M+H)計算值 C12H13NO4Cl270.0533；實測值270.0536.1HNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ3.02(s)，4.56(s)，4.63(s)，6.36(s)，7.11-7.36(重疊m).
實施例46中間體46AN-[3-(4-氟-苯基)-丙基]-N-甲基-乙酰胺
使用方法II和IV，由3-(4-氟-苯基)-丙酸制備中間體46A。
HRMS(M+H)計算值 C12H16FNO210.1294；實測值210.1292.1HNMR and13C NMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ1.83(m)，2.00(s)，2.05(s)，2.58(m)，2.90(s)，2.94(s)，3.26(dd，J＝7，7)，3.39(dd，J＝7，7)，6.96(m)，7.12(m).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ21.19，21.96，28.96，29.87，32.02，32.36，33.17，36.09，47.15，50.08，115.00，115.17，115.28，115.45，129.55，129.59，129.61，129.65，136.40，137.28，160.30，160.46，162.24，162.40，170.37，170.54.中間體46B3-{[3-(4-氟-苯基)-丙基]-甲基-氨基甲?；鶀-2-羥基-丙烯酸甲酯 用方法IX，由中間體45A制備中間體46B。
HRMS(M+H)計算值 C15H19NO4F296.1298；實測值296.1302.1HNHR和13CNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ1.89(m)，2.60(m)，2.98(s)，3.02(s)，3.33(m)，3.45(m)，3.86(s)，6.09(s)，6.20(s)，6.96(m)，7.12(m).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ28.85，29.88，31.83，32.28，33.54，35.35，47.30，49.25，52.88，93.36，93.64，115.11，115.27，115.32，115.49，129.59，129.65，136.03，136.05，136.80，136.82，159.29，159.39，160.38，160.50，162.32，162.44，163.33，163.36，170.62，170.74.化合物463-{[3-(4-氟-苯基)-丙基]-甲基-氨基甲?；鶀-2-羥基-丙烯酸 用方法XI，由中間體46B制備化合物46。
HRMS(M+H)計算值 C14H17NO4F282.1142；實測值282.1148.1HNMR和13CNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ1.85-1.96(重疊m)，2.61(m)，3.01(s)，3.04(s)，3.36(dd，J＝7，7)，3.47(dd，J＝7，7)，6.20(s)，6.28(s)，6.96(m)，7.13(m).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ28.80，29.89，31.84，32.26，33.81，35.49，44.81，47.55，49.49，93.54，93.64，115.15，115.32，115.38，115.55，129.58，129.64，135.95，136.70，142.04，158.81，159.02，160.41，160.54，162.35，162.48，165.43，170.54，171.68.
實施例47中間體47AN-(4-氟-芐基)-N-(2-苯氧基-乙基)-乙酰胺 使用方法VI，由(2-氯-乙氧基)-苯和4-氟芐基胺制備中間體47A。1HNMR和13CNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ2.13(s)，2.29(s)，3.64(t，J＝5)，3.73(t，J＝5)，4.02(t，J＝5)，4.17(t，J＝5)，4.67(s)，4.69(s)，6.82-7.30(重疊m).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ21.77，21.81，45.73，47.12，48.00，53.17，65.35，66.50，114.34，115.38，115.56，115.79，115.96，120.99，121.42，128.03，128.09，129.55，129.63，129.67，129.74，132.60，132.62，133.38，133.41，158.14，158.46，161.20，161.26，163.15，163.21，171.26，171.32.中間體47B3-[(4-氟-芐基)-N-(2-苯氧基-乙基)-氨基甲酰基]-2-羥基-丙烯酸甲酯 用方法IX，由中間體47A制備中間體47B。
HRMS(M+H)計算值 C20H21NO5F374.1404；實測值374.1412.1HNMR(500MHz，CDCl3)δ3.71(t，J＝5)，3.80(t，J＝5)，3.85(s)，3，90(s)，4.12(t，J＝5)，4.20(t，J＝50，4.76(s)，6.27(s)，6.44(s)，6.86(m)，6.99(m)，7.17(m)，7.29(m).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ45.82，46.37，48.85，52.23，53.00，53.01，65.74，66.14，93.55，93.94，114.33，115.65，115.82，115.91，116.08，117.05，117.11，121.24，121.53，128.41，128.47，129.61，129.66，129.79，129.85，131.70，131.72，132.35，132.37，157.95，158.23，159.68，159.99，161.41，161.45，163.11，163.25，163.36，163.41，171.37，171.60.化合物473-{(4-氟-芐基)-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-氨基甲?；鶀-2-羥基-丙烯酸 用方法XI，由中間體47B制備化合物47。
HRMS(M+H)計算值 C19H18NO5F2378.1153；實測值378.1151.1HNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ3.71(m)，3.83(m)，4.04(m)，4.12(m)，4.75(s)，4.76(s)，6.34(s)，6.51(s)，6.75-7.27(重疊m).
實施例48中間體48AN-(3-溴-4-氟-芐基)-N-甲基-乙酰胺 使用方法II和IV，由3-溴-4-氟-苯甲酸制備中間體48A。
HRMS(M+H)計算值 C10H12BrFNO260.0086；實測值260.0085.1HNMR和13CNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ2.13(s)，2.14(s)，2.91(s0，2.92(s)，4.47(s)，4.50(s)，7.03-7.43(重疊m).13C NMR(125 MHz，CDCl3)δ21.44，21.80，33.68，35.65，49.61，53.13，99.71，109.05，109.21，109.84，116.45，116.63，116.90，117.07，126.81，126.87，128.64，128.70，131.3 8，132.96，134.03，134.91，134.94，157.43，157.55，159.39，159.52，170.86.中間體48B3-[(3-溴-4-氟-芐基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-羥基-丙烯酸甲酯 用方法IX，由中間體48A制備中間體48B。
HRMS(M+H)計算值 C13H14NO4FBr346.0090；實測值346.0092.1HNMR和13CNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ3.01(s)，3.02(s)，3.70(s)，3.89(s)，4.54(s)，4.59(s)，6.26(s)，6.29(s)，7.10(m)，7.19(m)，7.36(m)，7.44(m).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ33.55，34.95，49.60，52.13，53.01，92.98，93.43，109.32，109.48，109.78，109.95，116.72，116.89，117.04，117.08，117.72，117.21，127.14，127.20，128.62，128.68，131.74，133.02，133.80，133.84，157.68，159.65，159.82，159.97，163.17，171.02，171.21.化合物483-[(3-溴-4-氟-芐基)-甲基-氨基甲酰基]-2-羥基-丙烯酸 用方法XI，由中間體48B制備化合物48。
HRMS(M-H)計算值 C12H10NO4BrF329.9777；實測值329.9784.1HNMR和13CNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ3.03(s)，3.04(s)，4.55(s)，4.60(s)，6.34(s)，6.36(s)，7.10(m)，7.18(m)，7.37(m)，7.45(m).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ33.75，35.04，49.78，52.23，93.29，93.75，109.3 8，109.55，116.77，116.95，117.28，127.26，128.66，128.72，131.78，132.76，133.07，133.51，133.54，157.75，159.05，159.72，165.10，170.92，171.12.
實施例49中間體49AN-(4-氟-芐基)-N-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-乙酰胺 使用方法VI，由1-(2-溴-乙氧基)-4-氟-苯和4-氟芐基胺制備中間體49A。
HRMS(M+H)計算值 C17H18F2NO306.1351；實測值306.1298.1HNMR和13CNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ2.13(s)，2.28(s)，3.63(t，J＝5)，3.71(t，J＝5)，3.96(t，J＝5)，4.11(t，J＝5)，6.74-7.24(重疊m).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ21.75，21.80，45.78，47.15，48.04，53.18，66.11，67.07，115.24，115.31，115.35，115.41，115.56，115.79，115.81，115.92，115.98，116.10，127.98，128.05，129.64，129.70，132.52，132.54，133.35，133.37，154.28，154.59，154.60，156.39，156.61，158.28，158.52，161.20，161.27，163.16，163.23，171.24，171.35.中間體49B3-{(4-氟-芐基)-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-氨基甲?；鶀-2-羥基-丙烯酸甲酯
用方法IX，由中間體49A制備中間體49B。
HRMS(M+H)計算值 C20H20NO5F392.1310；實測值392.1319.元素分析計算值 C20H19NO5FC，61.38；H，4.89；N，3.57；實測值C，61.28；H，4.82；N，3.50.1HNMR和13CNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.70(t，J＝5)，3.80(t，J＝5)，3.85(s)，3.90(s)，4.03(t，J＝5)，4.15(t J＝5)，4.74(s)，4.75(s)，6.28(s)，6.42(s)，6.78(m)，6.95-7.07(重疊m)，7.24(m)，7.26(m).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ45.88，46.39，48.87，52.25，53.01，53.03，66.43，66.77，93.50，93.88，115.292，115.3 6，115.43，115.66，115.83，115.87，115.93，115.95，116.06，116.11，116.14，128.36，128.43，129.75，129.82，131.63，132.32，154.08，154.36，156.52，158.42，158.58，159.71，160.04，161.47，163.08，163.24，163.38，163.43，171.37，171.63.化合物493-[(4-氟-芐基)-(2-苯氧基-乙基)-氨基甲酰基]-2-羥基-丙烯酸 用方法XI，由中間體49B制備化合物49。
HRMS(M-H)計算值 C19H17NO5F358.1091；實測值358.1098.1HNMR和13CNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ3.72(m)，3.82(m)，4.09(m)，4.21(m)，6.35(s)，6.53(s)，6.86(m)，7.04(重疊m)，7.17(m)，7.27(m).13C NMR(125 MHz，CDCl3)δ45.97，46.48，49.05，52.33，65.72，66.04，93.74，94.14，114.33，115.71，115.89，115.99，116.16，121.31，121.60，128.43，128.50，129.63，129.68，129.76，129.83，129.89，131.40，132.05，157.88，158.17，158.81，159.15，161.46，161.50，163.42，163.47，164.65，164.77，171.32，171.52.
實施例50中間體50AN-[1-(4-氟-苯基)-乙基]-N-甲基-乙酰胺 使用如中間體34A相同的方法，由1-(4-氟-苯基)-乙基胺制備中間體50A。
HRMS(M+H)計算值 C11H15FNO196.1138；實測值196.1139.1HNMR和13CNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ1.44(d，J＝7)，1.57(d，J＝7)，2.11(s)，2.22(s)，2.63(s)，5.05(q，J＝7)，6.02(q，J＝7)，7.00(重疊m)，7.23(重疊m).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ15.76，17.72，21.75，22.31，27.57，30.05，49.40，55.15，115.14，115.31，115.51，115.69，128.11，128.86，135.96，136.46，160.98，161.09，162.933，163.06，170.42，170.63.中間體50B3-{[1-(4-氟-苯基)-乙基]-甲基-氨基甲?；鶀-2-羥基-丙烯酸甲酯 用方法IX，由中間體50A制備中間體50B。
HRMS(M+H)計算值 C14H17NO4F282.1142；實測值282.1141.1HNMR和13CNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ1.52(d，J＝7)，1.63(d，J＝7)，2.71(s)，2.72(s)，3.89(s)，5.24(q，J＝7)，6.03(q，J＝7)，6.24(s)，6.45(s)，7.04(m)，7.26(m).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ15.81，17.56，27.69，29.47，49.73，52.97，54.19，93.10，94.04，115.45，115.62，115.70，115.87，128.41，128.47，128.91，128.97，135.34，135.37，159.63，159.96，161.22，163.18，163.34，163.43，170.75.化合物503-([1-(4-氟-苯基)-乙基]-甲基-氨基甲酰基}-2-羥基-丙烯酸
用方法XI，由中間體50B制備化合物50。
HRMS(M-H)計算值 C13H13NO4F266.0829；實測值266.0835.1HNMR和13CNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ1.53(d，J＝7)，1.64(d，J＝7)，2.74(s)，5.25(q，J＝7)，6.02(q，J＝7)，6.31(s)，6.52(s)，7.05(m)，7.21-7.27(重疊m).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ15.81，17.54，27.94，29.56，50.09，54.42，93.04，94.09，115.52，115.69，115.77，115.90，115.94，128.43，128.50，128.93，128.99，134.59，135.04，135.07，159.08，159.49，161.28，163.24，165.22，170.66，170.71.
實施例51中間體51A2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊環(huán)-4-亞基)-N-(4-氟-芐基)-N-[3-(2-氟-苯基)-丙基]-乙酰胺 使用方法XIV，由(4-氟-芐基)-[3-(2-氟-苯基)-丙基]-胺鹽酸鹽制備中間體51A。
MS(M+H)計算值C23H24F2NO4416.2；實測值416.0.1HNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.71(s)，1.73(s)，1.87(m)，2.62(m)，3.28(m)，3.44(m)，4.53(s)，4.58(s)，6.08(s)，6.93-7.21(重疊m).化合物513-{(4-氟-芐基)-[3-(2-氟-苯基)-丙基]-氨基甲酰基}-2-羥基-丙烯酸 用方法XVIII，由中間體51A制備化合物51。
MS(M-H)計算值 C20H18NO4F2372.12；實測值374.01.1HNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，d6-MeOD)δ1.86(m)，2.65(m)，3.34(m)，3.47(m)，3.72(m)，4.61(s)，4.63(s)，6.21(s)，6.29(s)，6.98-7.26(重疊m).
實施例52中間體52A2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊環(huán)-4-亞基)-N-(4-氟-芐基)-N-(2-苯基-環(huán)丙基甲基)-乙酰胺 使用方法XIV，由(4-氟-芐基)-(2-苯基-環(huán)丙基甲基)-胺鹽酸鹽制備中間體52A。MS(M+H)計算值C24H25FNO4410.2；實測值410.1.化合物523-[(4-氟-芐基)-(2-苯基-環(huán)丙基甲基)-氨基甲?；鵠-2-羥基-丙烯酸 用方法XVIII，由中間體52A制備化合物52。
MS(M-H)計算值 C21H19NO4F368.13；實測值368.06.1HNMR和13CNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，d6-MeOD)δ0.92(m)，1.28(m)，1.85(m)，3.39-3.65(重疊m)，4.73(s)，6.25(s)，6.46(s)，6.92-7.29(重疊m).13C NMR(125MHz，d6-MeOD)δ14.96，15.19，22.98，23.11，23.41，23.53，23.73，49.73，49.92，51.29，51.99，52.35，95.20，95.24，116.27，116.45，116.51，116.63，116.69，126.64，126.72，126.81，129.35，129.39，129.52，129.58，130.45，130.52，130.84，130.91，134.61，143.28，143.78，160.78，160.82，162.89，164.63，165.51，165.63，172.42，172.95.
實施例53中間體53A2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊環(huán)-4-亞基)-N-(4-氟-芐基)-N-萘-2-基甲基-乙酰胺 使用方法XIV，由(4-氟-芐基)-萘-2-基甲基-胺鹽酸鹽制備中間體53A。
1HNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ1.73(s)，1.76(s)，4.50(s)，4.66(s)，4.67(s)，4.79(s)，6.21(s)，6.24(s)，7.00-7.86(重疊m).化合物533-[(4-氟-芐基)-萘-2-基甲基-氨基甲酰基]-2-羥基-丙烯酸 用方法XVIII，由中間體53A制備化合物53。
1HNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。
1HNMR(500MHz，d6-MeOD)δ4.57(s)，4.70(s)，4.77(s)，4.82(s)，6.39(s)，6.42(s)，7.01-7.85(重疊m).
實施例54中間體54A2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊環(huán)-4-亞基)-N-甲基-N-萘-2-基甲基-乙酰胺 使用方法XVII，由甲基-萘-2-基甲基-胺鹽酸鹽制備中間體54A。
1HNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ1.69(s)，1.76(s)，3.03(s)，3.05(s)，4.75(s)，4.82(s)，6.21(s)，6.22(s)，7.28-7.85(重疊m).化合物542-羥基-3-(甲基-萘-2-基甲基-氨基甲酰基)-丙烯酸 用方法XVIII，由中間體54A制備化合物54。
MS(M-H)計算值C16H14NO5284.09；實測值284.07.1HNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。
1HNMR(500MHz，d6-MeOD)δ3.33(s)，3.34(s)，4.82(s)，6.40(s)，6.44(s)，7.33-7.88(重疊m).
實施例55中間體55AN-(4-氯-苯基)-2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊環(huán)-4-亞基)-N-萘-2-基甲基-乙酰胺 使用方法XVII，由(4-氯-苯基)-萘-2-基甲基-胺鹽酸鹽制備中間體55A。
MS(M+H)計算值 C24H21ClNO4422.1 ；實測值422.1.1HNMR(500MHz，d6-MeOD)δ1.69(s，6)，5.15(s，2)，5.62(s，1)，7.11-7.82(重疊m，11).化合物553-[(4-氯-苯基)-萘-2-基甲基-氨基甲?；鵠-2-羥基-丙烯酸 用方法XVIII，由中間體55A制備化合物55。
MS(M-H)計算值 C21H15NO4Cl380.07；實測值380.07.1HNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，DMSO)δ5.04(s)，5.14(s)，5.59(brs)，7.23-7.88(重疊m).
實施例56中間體56AN-(4-氯-苯基)-2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊環(huán)-4-亞基)-N-(3-苯基-丙基)-乙酰胺 使用方法XVII，由(4-氯-苯基)-(3-苯基-丙基)-胺鹽酸鹽制備中間體56A。MS(M+H)計算值 C22H23ClNO4400.1；實測值400.1.化合物563-[(4-氯-苯基)-(3-苯基-丙基)-氨基甲?；鵠-2-羥基-丙烯酸 用方法XVIII，由中間體56A制備化合物56。MS(M-H)計算值 C19H17NO4Cl358.08；實測值358.02.
實施例57中間體57AN，N-雙(4-氯-芐基)-乙酰胺 使用如中間體43相同的方法由4-氯芐基胺和4-氯芐基溴制備中間體57A。
HRMS(M+H)計算值 C16H16Cl2NO308.0609；實測值308.0611.1HNMR(500 MHz，CDCl3)δ2.20(s，3)，4.39(s，2)，4.52(s，2)，7.07(d，2，J＝8)，7.14 (d，2，J＝8)，7.27(d，2，J＝8)，7.34(d，2，J＝8).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ21.70，47.41，50.31.，127.78，128.83，129.25，129.72，133.41，133.66，134.67，135.63，171.07.中間體57B3-[雙-(4-氯-芐基)-氨基甲?；鵠-2-羥基-丙烯酸甲酯 用方法IX，由中間體57A制備中間體57B。
HRMS(M+H)計算值 C19H18NO4Cl2394.0613；實測值394.0602.1HNMR(500MHz，CDCl3)δ3.87(s，3)，4.46(s，2)，4.58(s，2)，6.30(s，1)，7.08(d，2，J＝8)，7.16(d，2，J＝8)，7.31(d，2，J＝8)，7.34(d，2，J＝8).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ47.54，49.50，53.05，93.21，128.10，129.04，129.34，129.65，133.79，133.66，134.09，134.58，160.39，163.04，171.46.化合物573-[雙-(4-氯-芐基)-氨基甲酰基]-2-羥基-丙烯酸 用方法XVIII，由中間體57B制備化合物57。
HRMS(M-H)計算值 C18H14NO4Cl2378.0300；實測值378.0297.元素分析計算值C18H15NO4Cl2C，56.86，H，3.97；N，3.68；實測值C，57.04；H，4.02；N，3.60.H NMR(500MHz，DMSO)δ4.62(s，2)，4.69(s，2)，6.23(s，1)，7.21-7.44(重疊m，8).13CNMR(125MHz，DMSO)δ48.14，49.65，93.21，128.31，128.39，128.63，129.64，131.90，131.94，135.68，135.76，160.39，163.24，171.36.
實施例58中間體58A(3-氯-4-氟-芐基)-甲基-胺 使用方法III由4-氟-3-氯-苯甲醛制備中間體58A。
HRMS(M+H)計算值 C8H10NClF174.0486 ；實測值174.0481.1HNMR(500MHz，CDCl3)δ2.43(s，3)，3.69(s，2)，7.07(m，1)，7.17(m，1)，7.37(m，1).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ35.96，54.87，116.27，116.44，120.68，120.82，127.70，127.75，130.19，137.32，137.35，156.15，158.11.中間體58BN-(3-氯-4-氟-芐基)-2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊環(huán)-4-亞基)-N-甲基-乙酰胺 使用方法XVII，由中間體58A制備中間體58B。
HRMS(M+H)計算值C15H16NO4ClF328.0752；實測值328.0755.1HNMR和13CNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ1.72(s)，1.74(s)，2.96(s)，3.01(s)，4.53(s)，4.58(s)，6.09(s)，6.16(s)，7.06-7.34(重疊m).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ26.78，26.85，33.28，35.37，49.71，52.88，96.68，96.87，113.89，113.96，116.65，116.82，117.03，117.19，121.11，121.26，121.67，121.81，126.33，126.39，127.95，128.01，128.77，130.20，133.99，134.02，144.85，144.95，156.55，158.53，162.31，162.42，164.08，164.30.化合物583-[(3-氯-4-氟-芐基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-羥基-丙烯酸 用方法XVIII，由中間體58B制備化合物58。
HRMS(M-H)計算值 C12H10NO4ClF286.0282；實測值286.0281.1HNMR和13CNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ3.03(s)，3.04(s)，4.55(s)，4.60(s)，6.34(s)，6.37(s)，7.10-7.32(重疊m).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ33.74，35.03，49.89，52.32，93.17，93.63，116.92，117.08，117.27，117.44，121.39，121.53，126.36，126.42，127.81，127.87，128.91，130.22，133.13，133.16，156.77，158.75，159.09，159.27，164.97，170.95，171.16.
實施例59中間體59A(3，4-二氟-芐基)-甲基-胺；鹽酸鹽 使用方法III由3，4-二氟苯甲醛制備中間體59A。
HRMS(M+H)計算值 C8H10NF2158.0781；實測值158.0783.1HNMR(500MHz，d6-MeOD)δ1.18(s，3)，2.66(s，2)，5.82(m，2)，5.98(m，1).13CNMR(125MHz，d6-MeOD)δ31.74，50.87，117.67，117.69，117.80，118.82，118.93，118.97，126.71，126.75，126.80，128.49，128.54，128.58，149.07，149.19，149.80，149.92，151.06，151.18，151.80，151.92.中間體59BN-(3，4-二氟-芐基)-2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊環(huán)-4-亞基)-N-甲基-乙酰胺 使用方法XVII，由中間體59A制備中間體59B。
HRMS(M+H)計算值C15H16NO4F2312.1048；實測值312.1042.1HNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ1.70(s)，1.73(s)，1.74(s)，2.97(s)，3.02(s)，4.53(s)，4.58(s)，6.09(s)，6.16(s)，7.00-7.13(重疊m).化合物593-[(3，4-二氟-芐基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-羥基-丙烯酸 用方法XVIII，由中間體59B制備化合物59。
HRMS(M-H)計算值 C12H10NO4F2270.0578；實測值270.0581.1HNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ3.04(s)，4.55(s)，4.61(s)，6.34(s)，6.37(s)，6.90-7.19(重疊m).
實施例60中間體60A(4-氟-3-甲氧基-芐基)-甲基-胺 使用方法III由4-氟-3-甲氧基苯甲醛制備中間體60A。
HRMS(M+H)計算值 C9H13NOF170.0981；實測值170.0984.1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.44(s，3)，3.69(s，2)，3.88(s，3)，6.80(m，1)，6.95-7.01(重疊m，2).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ36.06，55.76，56.17，113.17，115.54，115.69，120.25，120.30，136.52，136.55，147.49，147.57，150.53，152.47.中間體60B2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊環(huán)-4-亞基)-N-(4-氟-3-甲氧基-芐基)-N-甲基-乙酰胺 使用方法XVII，由中間體60A制備中間體60B。
HRMS(M+H)計算值 C16H19NO5F324.1247；實測值324.1239.1HNMR和13CNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ1.69(s)，1.72(s)，2.97(s)，2.99(s)，3.85(s)，3.86(s)，4.52(s)，4.58(s)，6.13(s)，6.16(s)，6.79-7.04(重疊m).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ26.77，26.84，33.36，35.12，50.25，53.50，56.34，96.99，97.06，111.69，113.45，113.79，113.83，115.82，115.96，116.33，116.48，118.78，118.83，120.61，120.67，132.43，132.46，133.22，133.25，144.74，144.80，147.81，147.89，148.14，150.96，152.92，162.42，162.51，163.94，164.31.化合物603-[(4-氟-3-甲氧基-芐基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-羥基-丙烯酸 用方法XVIII，由中間體60B制備化合物60。
HRMS(M-H)計算值 C13H13NO5F282.0778；實測值282.0774.元素分析計算值 C13H14NO5FC，55.12；H，4.98；N，4.94；實測值C，55.15；H，5.05；N，4.81.1H NMR和13C 顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。
1HNMR(500MHz，DMSO)δ2.97(s)，3.02(s)，3.83(s)，4.58(s)，4.65(s)，6.26(s)，6.28(s)，6.72-7.20(重疊m).13CNMR(125MHz，DMSO)δ33.48，34.70，49.36，51.85，55.77，93.00，93.10，112.34，113.26，115.61，115.75，115.85，115.99，118.26，118.31，119.67，119.73，133.34，146.94，147.03，147.09，147.18，149.78，151.72，160.00，163.42，170.61，170.93.
實施例61中間體61A(4-氟-3-甲基-芐基)-甲基-胺 使用方法I，由4-氟-3-甲基芐基溴制備中間體61A。
LC/MS(M+H)計算值 C9H13NF154.1；實測值154.1.1HNMR(500MHz，CDCl3)δ2.25(s，3)，2.44(s，3)，3.67(s，2)，6.94(m，1)，7.08(m，1)7.14(m).中間體61B2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊環(huán)-4-亞基)-N-(4-氟-3-甲基-芐基)-N-甲基-乙酰胺 使用方法XVII，由中間體61A制備中間體61B。
HRMS(M+H)計算值C16H19NO4F308.1298；實測值308.1302.1HNMR和13CNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ1.70(s)，1.73(s)，2.24(s)，2.25(s)，2.95(s)，2.98(s)，4.50(s)，4.57(s)，6.14(s)，6.16(s)，6.91-7.11(重疊m).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ14.52，14.55，14.60，26.79，26.86，33.22，35.12，49.92，53.2 6，97.03，97.28，113.74，113.84，114.95，115.13，115.34，115.52，125.05，125.18，125.48，125.55，125.60，127.16，127.22，129.59，129.63，131.32，131.36，131.45，132.29，144.68，144.7 6，159.83，161.77，162.47，162.58，163.88，164.25.化合物613-[(4-氟-3-甲基-芐基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-羥基-丙烯酸 用方法XVIII，由中間體61B制備化合物61。
HRMS(M-H)計算值 C13H13NO4F266.0828；實測值266.0826.1HNMR和13CNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ2.26(s)，3.01(s)，4.52(s)，4.59(s)，6.36(s)，6.39(s)，6.98-7.29(重疊m).13CNMR(125Hz，CDCl3)δ14.60，33.64，34.84，50.17，52.78，93.47，93.64，115.23，115.41，115.55，115.73，125.37，125.51，125.69，125.88，127.05，129.79，130.64，131.19，131.37，159.10，160.03，160.01，165.16，170.81，171.06.
實施例62中間體62A(3-氯芐基)-甲胺 使用方法I，由3-氯芐基溴制備中間體62A。LC/MS(M+H)計算值LC/MS(M+H)計算值C8H11NCl；156.1；實測值156.1.1HNMR(500MHz，CDCl3)δ2.44(s，3)，3.72(s，2)，7.23(m，3)，7.32(s，1)中間體62BN-(3-氯-芐基)-2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊環(huán)-4-亞基)-N-甲基-乙酰胺 使用方法XVII，由中間體62A制備中間體62B。
HRMS(M+H)計算值C15H17NO4Cl；310.0846；實測值310.0845.1HNMR和13CNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ1.63(s)，1.68(s)，2.92(s)，2.96(s)，4.50(s)，4.56(s)，6.05(s)，6.11(s)，7.09-7.23(重疊m).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ27.03，27.12，33.63，35.65，50.42，53.68，97.15，97.41，114.07，114.16，125.04，126.56，126.94，128.02，128.30，128.37，130.23，130.52，134.84，135.27，138.56，139.19，144.94，145.06，162.61，162.73，164.35，164.65.化合物623-[(3-氯-芐基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-羥基-丙烯酸 用方法XVIII，由中間體62B制備化合物62。
HRMS(M-H)計算值 C12H11NO4Cl；268.0377；實測值268.0384.1HNMR和13CNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ3.04(s)，4.57(s)，4.63(s)，6.35(s)，6.37(s)，7.14-7.32(重疊m).13CNMR(125MHz，CDCl3)33.83，35.09，50.37，52.85，93.26，93.55，124.75，129.09，126.77，128.00，128.13，128.22，12 8.39，128.44，130.19，130.29，130.47，134.77，135.13，137.42，138.06，159.22，164.93，171.01，171.24.
實施例63中間體63A(4’-氟-聯(lián)苯-3-基甲基)-甲基-胺 使用方法III，由4’-氟-聯(lián)苯-3-基甲醛制備中間體63A。
LC/MS(M+H)計算值C14H15NF；216.1；實測值216.2.1HNMR(500MHz，CDCl3)δ2.50(s，3)，3.82(s，2)，7.11(m，2)，7.30(m，1)，7.38-7.57(重疊m，5).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ36.17，56.13，115.51，115.68，125.71，126.88，127.14，128.71，128.78，128.91，137.29，140.41，140.81.中間體63B2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊環(huán)-4-亞基)-N-(4’-氟-聯(lián)苯-3-基甲基)-N-甲基-乙酰胺 使用方法XVII，由中間體63A制備中間體63B。
HRMS(M+H)計算值 C21H21NO4F370.1455；實測值370.1450.1HNMR和13C NMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ1.67(s)，1.73(s)，3.03(s)，4.65(s)，4.72(s)，6.18(s)，6.19(s)，7.10-7.54(重疊m).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ26.75，26.85，33.49，35.30，50.60，65.91，97.11，97.35，113.75，113.83，115.56，115.67，115.73，115.84，125.10，125.43，126.29，126.59，126.79，127.15，128.77，128.83，129.18，129.49，136.83，136.99，137.51，140.76，141.11，144.70，162.56，164.03，164.45.化合物633-[(4’-氟-聯(lián)苯-3-基甲基)-甲基-氨基甲酰基]-2-羥基-丙烯酸 用方法XVIII，由中間體63B制備化合物63。
HRMS(M-H)計算值 C18H15NO4F；328.0985；實測值328.0989.元素分析計算值C18H16NO4FC，65.64；H，4.89；N，4.25；實測值C，65.39；H，5.27；N，4.00.
實施例64中間體64A甲基-(3-苯氧基-芐基)-胺 使用方法I，由3-苯氧基-芐基溴制備中間體64A。
LC/MS(M+H)計算值C14H16NO214.1；實測值214.2.1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.45(s，3)，3.74(s，2)，6.90(m，1)，7.00-7.35(重疊m，8).中間體64B2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊環(huán)-4-亞基)-N-甲基-N-(3-苯氧基-芐基)-乙酰胺 使用方法XVII，由中間體64A制備中間體64B。
LC/MS(M+H)計算值C21H22NO5368.1；實測值368.2.HRMS計算值C21H22NO5368.1498；實測值368.1498.1HNMR和13CNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ1.69(s)，1.72(s)，2.99(s)，3.01(s)，4.55(s)，4.64(s)，6.13(s)，6.17(s)，6.85-7.36(重疊m).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ26.78，26.84，33.42，39.32，50.31，53.66，97.04，97.28，113.76，113.83，116.98，117.80，117.94，118.59，118.78，119.03，121.12，122.92，123.33，123.61，129.80，129.88，130.02，130.31，138.28，138.91，144.70，156.78，157.11，157.48，157.99，162.55，164.01，164.35.化合物642-羥基-3-[甲基-(3-苯氧基-芐基)-氨基甲?；鵠-丙烯酸 用方法XVIII，由中間體64B制備化合物64。
LC/MS(M+H)計算值C18H18NO5328.1；實測值328.1.HRMS(M-H)計算值C18H16NO5326.1029；實測值326.1034.1H NMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ3.02(s)，3.03(s)，4.55(s)，4.63(s)，6.35(s)，6.80-7.37(重疊m).
實施例65中間體65A(3，4-二甲基芐基)-甲胺 使用方法III，由3，4-二甲基苯甲醛制備中間體65A。
HRMS(M+H)計算值C10H16N；150.1282；實測值150.1287.1HNMR(500MHz，CDCl3)δ2.25(s，3)，2.27(s，3)，2.45(s，3)，3.69(s，2)，7.04-7.11(m，3).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ19.43，19.74，36.08，55.88，125.62，129.59，129.61，135.18，136.57，137.63.中間體65BN-(3，4-二甲基芐基)-2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊環(huán)-4-亞基)-N-甲基-乙酰胺 使用方法XVII，由中間體65A制備中間體65B。
LC/MS(M+H)計算值C17H22NO4304.2；實測值304.3.HRMS(M+H)計算值C17H22NO4；304.1549；實測值304.1552.化合物653-[(3，4-二甲基芐基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-羥基-丙烯酸 用方法XVIII，由中間體65B制備化合物65。LC/MS(M+H)計算值 C14H18NO4；264.1；實測值264.3.
實施例66中間體66A(4-甲氧基-3-甲基芐基)-甲胺 使用方法III，由4-甲氧基-3-甲基苯甲醛制備中間體66A。
HRMS(M+H)計算值 C10H16NO；166.1232；實測值166.1235.1HNMR(500MHz，CDCl3)δ2.23(s，3)，2.46(s，3)，3.67(s，2)，3.82(s，3)，6.77(m，1)，7.10(m，2).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ16.21，35.97，55.37，55.59，109.74，126.53，130.75，131.84，156.84.中間體66B2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊環(huán)-4-亞基)-N-(4-甲氧基-3-甲基芐基)-N-甲基-乙酰胺
使用方法XVII，由中間體66A制備中間體66B。
LC/MS(M+H)計算值 C17H22NO5320.1；實測值320.1.HRMS(M+H)計算值 C17H22NO5320.1498；實測值320.1490.1HNMR和13CNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ1.70(s)，1.73(s)，2.19(s)，2.95(s)，2.98(s)，3.80(s)，3.81(s)，4.48(s)，4.55(s)，6.16(s)，6.19(s)，6.75-7.08(重疊m).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ16.20，16.29，26.80，26.86，33.11，34.11，34.94，49.94，53.42，55.36，55.41，97.40，97.71，109.83，110.06，113.63，113.74，125.17，126.93，127.27，127.46，128.41，129.02，130.78，144.43，144.51，157.26，157.42，162.55，162.67，163.77，164.22.化合物662-羥基-3-[(4-甲氧基-3-甲基芐基)-甲基-氨基甲?；鵠-丙烯酸 用方法XVIII，由中間體66B制備化合物66。LC/MS計算值 C14H18NO5280.1；實測值280.3.
實施例67中間體67A(4-氯-3-氟-芐基)-甲基-胺 使用方法III，由4-氯-3-氟苯甲醛制備中間體67A。
LC/MS(M+H)計算值 C8H10NClF；174.0；實測值174.1.1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.43(s，3)，3.72(s，2)，7.05(m，1)，7.15(m，1)，7.33(m，1).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ35.92，54.94，116.08，116.25，119.13，119.27，124.35，124.38，130.39，141.24，141.29，157.12，159.10.中間體67BN-(4-氯-3-氟-芐基)-2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊環(huán)-4-亞基)-N-甲基-乙酰胺 使用方法XVII，由中間體67A制備中間體67B。
LC/MS(M+H)計算值C15H16NO4ClF328.1；實測值328.1.1HNMR和13CNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ1.70(s)，1.74(s)，2.98(s)，3.03(s)，4.55(s)，4.60(s)，6.08(s)，6.17(s)，7.08(重疊m)，7.34(重疊m).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ26.78，26.85，33.42，35.46，49.94，53.04，96.54，96.74，113.91，113.98，114.74，114.91，116.15，116.32，120.01，120.15，120.42，120.55，122.88，122.91，124.46，124.49，130.76，131.20，137.24，137.88，137.93，144.95，145.06，157.22，157.47，159.20，159.46，162.29，162.42，164.10，164.32.化合物673-[(4-氯-3-氟-芐基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-羥基-丙烯酸 用方法XVIII，由中間體67B制備化合物67。LC/MS計算值 C12H12NO4FCl288.0；實測值288.1.
實施例68中間體68A苯并[1，3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-甲基-胺 使用方法III，由苯并[1，3]二氧戊環(huán)-5-甲醛制備中間體68A。LC/MS(M+H)計算值 C9H12NO2；166.1；實測值166.1.1HNMR(500 MHz，CDCl3)δ2.42(s，3)，3.65(s，2)，5.95(d，2)，6.75-6.86(重疊m，3).中間體68BN-苯并[1，3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊環(huán)-4-亞基)-N-甲基-乙酰胺 使用方法XVII，由中間體68A制備中間體68B。LC/MS(M+H)計算值C16H18NO6320.1 ；實測值320.1.化合物683-(苯并[1，3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-甲基-氨基甲酰基)-2-羥基-丙烯酸 用方法XVIII，由中間體68B制備化合物68。
LC/MS計算值 C13H14NO6280.1；實測值280.1.1HNMR和13CNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ3.00(s)，4.48(s)，4.55(s)，5.95(s)，5.96(s)，6.33(s)，6.39(s)，6.61-6.79(重疊m).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ33.51，34.70，50.58，53.17，93.31，93.44，101.20，101.28，101.3 5，107.13，108.36，108.51，108.66，120.22，121.59，121.89，129.04，129.75，147.35，147.56，148.15，148.39，159.28，159.36，164.85，170.85，171.10.
實施例69中間體69A(2，2-二氟-苯并[1，3]二氧戊環(huán)-5-基甲基)-甲基-胺 使用方法III，由2，2-二氟-苯并[1，3]二氧戊環(huán)-5-甲醛制備中間體69A。LC/MS(M+H)計算值 C9H10NO2F2202.1;實測值202.1.1HNMR(500MHz，CDCl3)δ2.44(s，3)，3.73(s，2)，6.97-7.09(重疊m，3).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ35.85，55.59，109.05，109.42，123.11，129.63，131.66，133.68，136.50，142.71，143.93.中間體69BN-(2，2-二氟-苯并[1，3]二氧戊環(huán)-5-基甲基)-2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊環(huán)-4-亞基)-N-甲基-乙酰胺 使用方法XVII，由中間體69A制備中間體69B。
LC/MS(M+H)計算值C16H16NO6F2356.1；實測值356.1.1HNMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ1.70(s)，1.74(s)，2.97(s)，3.01(s)，4.56(s)，4.60(s)，6.11(s)，6.15(s)，6.90-7.06(重疊m).化合物693-[(2，2-二氟-苯并[1，3]二氧戊環(huán)-5-基甲基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-羥基-丙烯酸 用方法XVIII，由中間體69B制備化合物69。
LC/MS計算值 C13H12NO6F2316.1；實測值316.1.1H NMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ3.02(s)，4.57(s)，4.62(s)，6.34(s)，6.89-7.06(重疊m).
實施例70中間體70A(4-氯苯基)-(4-氟芐基)-胺 使用方法II步驟2，由N-(4-氯苯基)-4-氟芐酰胺制備中間體70A。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)4.28(2H，s，NCH2)，6.54(2H，d，J＝9Hz，芳族的)，7.03(2H，broadt，芳族的)，7.12(2H，d，J＝9Hz，芳族的)，7.32(2H，m，芳族的).MS(ESI+)(m/z)236(M+H+).中間體70BN-(4-氯-苯基)-2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊環(huán)-4-亞基)-N-(4-氟-芐基)-乙酰胺 使用方法XIV，由中間體70A制備中間體70B。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)1.72(6H，s，CH3)，4.88(2H，s，NCH2)，5.63(1H，s，CH)，6.94(4H，m，芳族的)，7.19(2H，m，芳族的)，7.32(2H，m，芳族的).HRMS(MAB N2)計算值C20H17ClFNO4[M+]389.083014實測值389.084846.元素分析計算值C20H17ClFNO4C 61.63，H 4.40，N 3.59實測值C61.42，H 4.45，N 3.58化合物703-[(4-氯-苯基)-(4-氟-芐基)-氨基甲?；鵠-2-羥基-丙烯酸 用方法XVIII，由中間體70B制備化合物70。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)4.89(2H，s，NCH2)，5.76(1H，s，CH)，6.91(2H，d，J＝9Hz，芳族的)，6.98(2H，～t，芳族的)，7.16(2H，m，芳族的)，7.35(2H，d，J＝9Hz，芳族的).HRMS(MAB N2)計算值 C17H13ClFNO4[M+]349.051714實測值349.050812.
實施例71中間體71AN-(4-氯-苯基)-2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊環(huán)-4-亞基)-N-(4-甲基-芐基)-乙酰胺 將(Z)-2，2-二甲基-5-(氯羰基亞甲基)-1，3-二氧戊環(huán)-4-酮(0.553g，2.90mmol)在無水二氯甲烷(5ml)中的溶液滴加到(4-氯苯基)-(4-甲基芐基)-胺(0.545g，2.35mmol)(Ballistreri等，J.Org.Chem.，41，1976，3364)，吡啶(0.35ml)和4-N，N-二甲基氨基吡啶的小結(jié)晶在無水二氯甲烷(10ml)中的冷(0-5℃)溶液中。30分鐘后，除去冷浴，得到的透明溶液在22℃下攪拌30分鐘，反應(yīng)混合物隨后用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉，鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)。真空蒸發(fā)溶劑，殘余物用短硅膠墊過濾(洗脫∶甲苯-乙酸乙酯；85∶15)，隨后由乙酸乙酯-己烷結(jié)晶得到0.794g(87％)標(biāo)題酰胺白色針狀物mp149℃。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)1.72(6H，s，CH3)，2.31(3H，s，CH3)，4.88(2H，s，NCH2)，5.64(1H，s，CH)，6.93(2H，d，J＝8.5Hz，芳族的)，7.08(4H，m，芳族的)，7.3(2H，d，J＝8.5Hz，芳族的).元素分析計算值C21H20ClNO4C 65.37，H 5.22，N 3.63.實測值C 65.22，H 5.25，N3.52化合物713-[(4-氯-苯基)-(4-甲基-芐基)-氨基甲?；鵠-2-羥基-丙烯酸 用方法XVIII，由中間體71A制備化合物71。
1HNMR 400 MHz(CDCl3)δ(ppm)2.32(3H，s，CH3)，4.88(2H，s，NCH2)，5.76(1H，s，CH)，6.92(2H，d，J＝8.6Hz，芳族的)，7.08(4H，m，芳族的)，7.33(2H，d，J＝8.6Hz，芳族的).HRMS(MAB N2)計算值 C18H16ClNO4[M+]345.076786實測值345.078285.
實施例72中間體72A2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊環(huán)-4-亞基)-N-(4-氟-芐基)-N-(4-氟-苯基)-乙酰胺 如中間體71A的制備方法所述用(Z)-2，2-二甲基-5-(氯羰基亞甲基)-1，3-二氧戊環(huán)-4-酮進(jìn)行(4-氟芐基)-(4-氟苯基)-胺(Pombrik，S.I.等，Izv.Akad.Nauk.SSSR Ser.Khim.，6，1982，1289-1294)的?；?，得到標(biāo)題酰胺漿狀物。
1HNMR 400 MHz(CDCl3)δ(ppm)1.72(6H，s，CH3)，4.88(2H，s，NCH2)，5.29(1H，s，CH)，6.94(4H，m，芳族的)，7.03(2H，m，芳族的)，7.19(2H，m，芳族的).HRMS(MAB N2)計算值 C20H17F2NO4[M+1373.112565實測值373.112320.化合物723-[(4-氟-芐基)-(4-氟-苯基)-氨基甲?；鵠-2-羥基-丙烯酸 用方法XVIII，由中間體72A制備化合物72。
1HNMR 400MHz(DMSO-d6)δ(ppm)4.93(2H，s，NCH2)，5.54(1H，s，CH)，7.11(2H，m，芳族的)，7.2-7.37(6H，m，芳族的).HRMS(MAB N2)計算值 C17H13F2NO4[M+]333.08127實測值333.08220.
實施例73中間體73A2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊環(huán)-4-亞基)-N-(4-氟-苯基)-N-(4-甲基-芐基)-乙酰胺 如中間體71A的制備方法所述用(Z)-2，2-二甲基-5-(氯羰基亞甲基)-1，3-二氧戊環(huán)-4-酮進(jìn)行(4-氟苯基)-(4-甲基芐基)-胺(Pombrik，S.I.等，Izv.Akad.Nauk.SSSR Ser.Khim.，10，1981，2406-2408)的酰化，得到標(biāo)題酰胺漿狀物。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)1.72(6H，s，CH3)，2.31(3H，s，CH3)，4.87(2H，s，NCH2)，5.63(1H，s，CH)，6.93-7.11(8H，m，芳族的).HRMS(MAB N2)計算值 C21H20FNO4[M+]369.137637實測值369.137900.化合物733-[(4-氟-苯基)-(4-甲基-芐基)-氨基甲?；鵠-2-羥基-丙烯酸 用方法XVIII，由中間體73A制備化合物73。
1HNMR 400MHz δ(ppm)2.32(3H，s，CH3)，4.87(2H，s，NCH2)，5.30(1H，s，CH)，6.96(2H，m，芳族的)，7.0-7.2(6H，m，芳族的).HRMS(MAB N2)計算值 C18H16FNO4[M+]329.106336實測值329.106590，δ-0.8ppm.
實施例74中間體74AN-(4-氟芐基)-呋喃甲基胺 使用方法II，由2-呋喃甲酰氯和4-氟芐基胺制備中間體74A。1HNMR 400 MHz(C6D6)δ(ppm)3.49(2H，s，NCH2)，3.61(2H，s，NCH2)，6.08(1H，寬s，CH呋喃基)，6.21(1H，寬s，CH呋喃基)，6.92(2H，寬t，芳族的)，7.11(2H，m，芳族的)，7.23(H，寬s，CH呋喃基).元素分析計算值 C12H10FNO2C 70.23，H 5.89，N 6.82.實測值C 70.04，H 6.03，N 6.77.中間體74B2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊環(huán)-4-亞基)-N-(4-氟-芐基)-N-呋喃-2-基甲基-乙酰胺 使用方法XIV，由中間體74A制備中間體74B。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)旋光異構(gòu)體混合物；1.74和1.77(6H，2s，CH3)，4.43，4.61，4.62和4.64(4H，4s，2x NCH2)，6.14，6.21，6.29，6.35和6.37(3H，5寬s，CH和呋喃基的CH)，7.04(2H，m，芳族的)7.17(2H，m，芳族的)，7.36和7.4(1H，2s，呋喃基的CH).HRMS(MAB N2)計算值 C19H18FNO5[M+]359.116901實測值359.117325.元素分析計算值C19H18FNO5C 63.51，H 5.05，N 3.90.實測值C 63.87，H 5.17，N 3.74.化合物743-[(4-氟-芐基)-呋喃-2-基甲基-氨基甲?；鵠-2-羥基-丙烯酸 用方法XVIII，由中間體74B制備化合物74。
1HNMR 400NMz(DMSO-d6)δ(ppm)旋光異構(gòu)體混合物；4.6，4.64，4.65和4.69(4H，4s，2x NCH2)，6.18和6.48(1H，2s，CH)，6.34-6.41(2H，m，CH呋喃基)，7.13-7.32(4H，m，芳族的)，7.59和7.63(1H，2s，CH呋喃基)，13.67(1H，寬，OH)，14.24和14.32(1H，2寬s，OH).元素分析計算值C16H14FNO5C 60.19，H 4.42，N 4.39.實測值C 60.15，H 4.21，N 4.30實施例75中間體75A2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊環(huán)-4-亞基)-N-呋喃-2-基甲基-N-甲基-乙酰胺 使用方法XIV，由N-乙基糠基-胺制備中間體75A。固體mp83-86℃(己烷)。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)旋光異構(gòu)體混合物；1.63(6H，s，CH3)，3.03和3.1(3H，2s，NCH3)，4.52和4.65(2H，2s，NCH2)，6.1-6.4(3H，m，CH和呋喃基CH)，7.38和7.4(1H，2s，呋喃基CH).MS(ESI+)(m/z)266(M+H+).元素分析計算值 C13H15NO5C 58.86，H5.69，N 5.28.實測值C 59.02，H 5.52，N 5.12.化合物753-(呋喃-2-基甲基-甲基-氨基甲?；?-2-羥基-丙烯酸 用方法XVIII，由中間體75A制備化合物75。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)旋光異構(gòu)體混合物；3.0(3H，s，NCH3)，4.5和4.7(2H，2s，NCH2)，6.3-6.6(3H，m，CH和呋喃基CH)，7.41(1H，s，呋喃基CH).MS(ES-)(m/z)224(M-H)-.元素分析計算值 C10H11NO5C 53.33，H 4.92，N 6.22.實測值C53.43，H 5.0，N 5.92實施例76中間體76AN-(4-氟芐基)-3-氯-4-甲氧基-芐基胺 使用方法II，由4-氟芐甲酰氯和3-氯-4-甲氧基-芐基胺制備中間體76A。
1HNMR 400 MHz(CDCl3)δ(ppm)3.71(2H，s，NCH2)，3.75(2H，s，NCH2)，3.89(3H，s，OCH3)，6.89(1H，d，J＝8.2Hz，CH)，7.02(2H，m，芳族的)，7.2(1H，dd，J＝2.1Hz和J＝8.2Hz，芳族的)，7.31(2H，m，芳族的)，7.36(1H，d，J＝2.1Hz，芳族的).HRMS(MAB N2)計算值 C15H15ClFNO[M+]279.08262實測值279.08157.中間體76BN-(3-氯-4-甲氧基-芐基)-2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊環(huán)-4-亞基)-N-(4-氟-芐基)-乙酰胺 使用方法XIV，由中間體76A制備中間體76B。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)旋光異構(gòu)體混合物；1.74(6H，s，CH3)，3.89和3.90(3H，2s，OCH3)，4.40，4.46，4.51和4.58(4H，4s，2x NCH2)，6.15和6.16(1H，2s，CH)，6.84-7.27(7H，m，芳族的).HRMS(ESI+)計算值 C22H22ClFNO5[M+H+]計算值434.11707實測值434.11820.化合物763-[(3-氯-4-甲氧基-芐基)-(4-氟-芐基)-氨基甲?；鵠-2-羥基-丙烯酸 用方法XVIII，由中間體76B制備化合物76。
1HNMR 400NMz(CDCl3)δ(ppm)旋光異構(gòu)體混合物；3.90和3.91(3H，2s，OCH3)，4.41，4.47，4.53和4.59(4H，4s，2x NCH2)，6.39(1H，寬s，CH)，6.87-7.25(7H，m，芳族的).HRMS(MAB N2)計算值 C19H17ClFNO5[M+]393.07794實測值393.07000.
實施例77中間體77A(4-氟苯基)-(3-吡啶基)-甲醇 將3-吡啶甲醛(5.32g，49.7mmol)在四氫呋喃(100ml)中的溶液冷卻到-78℃，滴加25ml(50mmol)的4-氟苯基溴化鎂在乙醚中的2M溶液處理。使反應(yīng)混合物在1小時內(nèi)緩慢溫?zé)岬?℃，通過加入飽和碳酸氫鈉和乙酸乙酯驟冷。有機相用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)和減壓濃縮。殘余物用短硅膠墊過濾(洗脫乙酸乙酯)，隨后真空蒸餾得到9.42g(93％)標(biāo)題化合物透明油，它在靜置時結(jié)晶。bp120-130℃/0.2torr(球管至球管蒸餾，空氣浴溫)，mp45-47℃。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)5.88(1H，s，CH二苯甲基)，7.05(2H，m，芳族的)，7.25-7.36(3H，m，芳族的)，7.73(1H.d，J＝7.9Hz，芳族的)，8.44(1H.d，J＝5.2Hz，芳族的)，8.55(1H，s，芳族的).元素分析計算值 C12H10FNOC 70.92，H 4.96，N 6.89.實測值C 70.61，H 4.86，N 6.71.中間體77B(4-氟苯基)-(3-吡啶基)-N-甲基-甲胺 中間體77A(2.0g，9.84mmol)在無水苯中的溶液用磺酰氯(1.7ml)處理，回流加熱1小時。減壓除去溶劑和過量試劑。殘余物隨后溶解在60ml的甲基胺在四氫呋喃中的1.85M溶液中，得到的混合物在壓力容器中在125℃下加熱72小時。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水，鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)。減壓蒸發(fā)，殘余物用短硅膠墊過濾(洗脫乙酸乙酯-甲醇0-20％)，隨后真空蒸餾得到1.38g(64％)標(biāo)題胺透明油bp90-100℃/0.2torr(球管至球管蒸餾，空氣浴溫)。
1HNMR 400 MHz(CDCl3)δ(ppm)2.33(3H，s，CH3)，4.65(1H，s，CH苯甲基)，6.93(2H，m，芳族的)，7.16(1H，dd，J＝4.8Hz和J＝7.8Hz，芳族的)，7.29(2H，m，芳族的)，7.61(1H.m，芳族的)，8.41(1H.寬d，芳族的)，8.56(1H，d，J＝2.1Hz，芳族的).元素分析計算值 C12H10FNO.0.2H2OC 71.02，H 6.14，N 12.74.實測值C 71.19，H 5.98，N 12.75.中間體77C2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊環(huán)-4-亞基)-N-[(4-氟-苯基)-吡啶-3-基-甲基]-N-甲基-乙酰胺
使用方法XIV，由中間體77B制備中間體77C。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)旋光異構(gòu)體混合物；1.56，1.59和1.69(6H，3s，CH3)，2.71和2.84(3H，2s，NCH3)，6.08和6.14(1H，2s，CH)，6.93-7.45和8.4-8.55(8H，m，CH和芳族的).HRMS(MAB N2)計算值 C20H19FN2O4[M+]370.132 88實測值370.13248.化合物773-{[(4-氟-苯基)-吡啶-3-基-甲基]-甲基-氨基甲?；鶀-2-羥基-丙烯酸 用方法XVIII，由中間體77C制備化合物77。
1HNMR 400MHz(DMSO-d6)δ(ppm)酮形(較少)-烯醇形旋光異構(gòu)體混合物；2.72和2.88(3H，2s，NCH3)，6.28和6.43(1H，2s，CH)，6.94和6.99(1H，2s，CH)，7.25(4H，m，芳族的)，7.42(1H，m，芳族的)，7.60(1H，m，芳族的)，8.41(1H，寬s，芳族的)，and8.55(1H，m，芳族的).HRMS(MAB N2)計算值C27H15FN2O4[M+]330.10158實測值330.10009.
實施例78中間體78A1，2-雙-(4-氟苯基)-N-甲基-乙胺 使用方法III，由4，4’二氟-去氧安息香制備中間體78A。
元素分析計算值C15H15F2NC 72.86，H 6.11，N 5.66.實測值C 72.48，H6.27，N 5.75.得到鹽酸鹽，為白色固體；mp155-157℃.1HNMR 400MHz(DMSO-d6)δ(ppm)2.39(3H，寬s，NCH3)，3.14(1H，dd，J＝11.0Hz和J＝13.2Hz.CH)，3.51(1H，dd，J＝4.58Hz和J＝13.2Hz.CH)，4.49(1H，寬CH)，7.03(4H，m，芳族的)，7.22(2H，m，芳族的)，7.50(2H，m，芳族的).中間體78BN-[1，2-雙-(4-氟苯基)-乙基]-2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊環(huán)-4-亞基)-N-甲基-乙酰胺 使用方法XIV，由中間體78A制備中間體78B。MS(ESI+)(m/z)402(M+H)+。化合物783-{[1，2-雙-(4-氟苯基)-乙基]-甲基-氨基甲?；鶀-2-羥基-丙烯酸 用方法XVIII，由中間體78B制備化合物78。MS(ESI-)(m/z)360(M-H)。
實施例79中間體79A4-氟-3’-(N-甲基氨基甲酰基)-二苯酮 3-{1-羥基-1-(4-氟苯基)-甲基}-N-甲基-芐酰胺(0.91g，3.51mmol)在二氯甲烷(75ml)中的溶液用1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氫-1，2-benziodoxol-3(1H)-酮(Dess-Martin periodinane)(5.9g，13.9mmol)處理，得到的混合物在25℃下攪拌18小時。溶液用乙酸乙酯稀釋，用5％含水硫代硫酸鈉，碳酸氫鈉，鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)。減壓蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)硅膠(洗脫甲苯-乙酸乙酯，1∶1)色譜法得到0.854g(94％)標(biāo)題物質(zhì)白色固體mp118-119℃(乙酸乙酯-己烷)。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)3.05(3H，d，J＝4.7Hz，NCH3)，6.29(1H，寬，NH)，7.20(2H，m，芳族的)，7.59(1H.t，J＝8.0Hz，芳族的)，7.84-7.3(3H，m，芳族的)，8.05(1H，m，芳族的)，8.14(1H 寬s，芳族的).元素分析計算值C15H12FNO2C 70.03，H 4.70，N 5.44.實測值C70.04，H 4.59，N 5.36.中間體79B4-氟-3’-(N-甲基氨基甲?；?-二苯甲基甲胺 使用方法III，由中間體79A制備中間體79B。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)2.36(3H，s，NCH3)，2.95和2.97(3H，2s，NCH3)，4.7(1H，s.CH)，6.38(1H，寬，NH)，6.95(2H，m，芳族的)，7.32(3H，m，芳族的)，7.47(1H，寬d，芳族的)，7.60(1H，寬d，芳族的)，7.79(1H，寬s，芳族的).MS(ESI+)(m/z)273(M+H).中間體79C3-[{[2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊環(huán)-4-亞基)-乙?；鵠-甲基-氨基}-(4-氟-苯基)-甲基]-N-甲基-芐酰胺 使用方法XIV，由中間體79B制備中間體79C。
1HNMR 400MHz(DMSO-d6)δ(ppm)旋光異構(gòu)體混合物；1.48，1.52和1.69(6H，3s，CH3)，2.63和2.82(3H，2s，NCH3)，2.76(2H，d，J＝4.56Hz，CH3)，6.19(1H，寬s，CH二苯甲基)，6.58和6.96(1H，2s，CH)，7.21(4H，m，芳族的)，7.27(1H，d，J＝8.2Hz，芳族的)，7.47(1H，t，J＝7.9Hz，芳族的)，7.64(1H，寬s，芳族的)，7.79(1H，d，J＝8.0Hz，芳族的)和8.49(1H，s，NH).HRMS(ESI+)計算值 C23H24FN2O5[M+H+]427.16693實測值427.16840.化合物793-{[(4-氟-苯基)-(3-甲基氨基甲?；?苯基)-甲基]-甲基-氨基甲?；鶀-2-羥基-丙烯酸 用方法XVIII，由中間體79C制備化合物79。
1HNMR 400MHz(DMSO-d6)δ(ppm)旋光異構(gòu)體混合物；2.70和2.87(3H，2s，NCH3)，2.76(2H，d，J＝4.5Hz，NCH3)，6.31和6.41(1H，2s，CH二苯甲基)，6.76和6.99(1H，2s，CH)，7.21(4H，m，芳族的)，7.19-7.81(8H，m，芳族的).HRMS(MAB N2)計算值 C20H19FN2O5[M+]386.12780實測值386.12843.
實施例80中間體80A3，3-雙-(4-氟苯基)-丙酸乙酯 鋅(5.7g，87.2mmol)在二氯甲烷(20ml)中的懸浮液用碘(0.1g)處理，并回流加熱。隨后在15分鐘內(nèi)滴加溴乙酸乙酯(10.0g，59.8mmol)在二氯甲烷中的溶液，得到的混合物再加熱15分鐘。稠漿狀物冷卻到0-5℃，滴加4，4’-二氟二苯甲基氯(11.93g，50.0mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液處理。除去冷卻浴，混合物在22℃下再攪拌2小時。通過加入1N鹽酸和乙酸乙酯驟冷反應(yīng)混合物，有機相用水，飽和碳酸氫鈉，鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)。減壓蒸發(fā)溶劑，真空蒸餾殘余物得到11.6g(80％)標(biāo)題物質(zhì)透明油bp95-100℃/0.1托(球型管蒸餾，空氣浴溫)。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)1.14(3H，t，J＝7.1Hz，CH3)，.3.01(2H，d，J＝8.1Hz，CH2)，4.06(2H，q，J＝7.1Hz，CH2)，4.54(1H，t，J＝8.1Hz，CH)，7.0(4H，m，芳族的)，7.2(4H，m，芳族的).元素分析計算值C17H16F2O2C 70.34，H 5.56.實測值C 70.44，H 5.50.中間體80B3，3-雙-(4-氟苯基)-丙酸 如中間體1B的制備方法所述皂化中間體80A得到標(biāo)題酸針狀物mp106-107℃(苯-己烷)。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)3.05(2H，d，J＝8.1Hz，CH2)，4.51(1H，t，J＝8.1Hz，CH)，7.0(4H，m，芳族的)，7.18(4H，m，芳族的).元素分析計算值C15H12F2O2C 68.69，H 4.61.實測值C 68.71，H 4.63.中間體80C3，3-雙-(4-氟苯基)-N-甲基-丙胺 使用方法II，由中間體80B制備中間體80C。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm2.18(2H，m，CH2)，2.39(3H，s，NCH3)，2.51(2H，t，J＝7.3Hz，CH2)，3.99(1H，t，J＝8.0Hz，CH)，6.96(4H，m，芳族的)，7.16(4H，m，芳族的).MS(ESI+)(m/z)262(M+H).中間體80DN-[3，3-雙-(4-氟-苯基)-丙基]-2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊環(huán)-4-亞基)-N-甲基-乙酰胺 使用方法XIV，由中間體80C制備中間體80D。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)旋光異構(gòu)體混合物；1.67和1.72(6H，2s，CH3)，2.29(2H，m，CH2)，2.97和3.01(3H，2s，NCH3)，3.27和3.35(2H，2m，NCH2)，3.87和3.92(1H，2t，J＝7.98和J＝7.83Hz，CH)，5.85和6.07(1H，2s，CH)，6.98(4H，m，芳族的)和7.17(4H，m，芳族的).HRMS(ESI+)計算值C23H24F2NO4[M+H+]416.16733實測值416.16850.化合物803-{[3，3-雙-(4-氟-苯基)-丙基]-甲基-氨基甲?；鶀-2-羥基-丙烯酸 用方法XVIII，由中間體80D制備化合物80。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)旋光異構(gòu)體混合物；2.29(2H，m，CH2)，3.0(3H，s，NCH3)，3.29和3.39(2H，2m，NCH2)，3.88和3.91(1H，2t，J＝7.7和J＝8.2Hz，CH)，6.01和6.24(1H，2s，CH)，7.08(4H，m，芳族的)和7.19(4H，m，芳族的).HRMS(MAB N2)計算值C20H19F2NO4[M+]375.12821實測值375.12874.
實施例81中間體81A2-{1-羥基-1-(4-氟苯基)-甲基}-N-甲基-芐酰胺 如制備中間體2A中所述，使2-溴-N-甲基芐酰胺與4-氟苯甲醛反應(yīng)得到標(biāo)題物質(zhì)白色固體mp133-134℃。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)2.81(3H，d，J＝5.1Hz，NCH3)，5.89(2H，寬s，CH和NH)，7.01(2H，m，芳族的)，7.28-7.45(6H，m，芳族的).元素分析計算值 C15H14FNO2C 69.49，H5.44，N 5.40.實測值C 69.46，H 5.44，N 5.41.中間體81B2-(4-氟芐基)-N-甲基-芐酰胺 如制備中間體2B中所述，氫解中間體81A得到標(biāo)題酰胺白色針狀物mp129-130℃。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)2.9(3H，d，J＝4.5Hz，NCH3)，4.16(2H，s，CH2)，5.61(1H，寬，NH)，6.96(2H，m，芳族的)，6.99-7.38(6H，m，芳族的).元素分析計算值C15H14FNOC 74.06，H 5.80，N 5.76.實測值C 74.08，H 5.86，N 5.69.中間體81D2-(4-氟芐基)-N-甲基-芐胺
如制備中間體8B中所述，還原中間體81C得到標(biāo)題胺油bp85-90℃/0.1托(球型管蒸餾，空氣浴溫)。
1HNMR 400MHz(C6D6)δ(ppm)2.26(3H，s，NCH3)，3.54(2H，s，CH2)，4.0(2H，s，CH2)，6.87(2H，m，芳族的)，6.94(2H，m，芳族的)，7.07(1H，d，芳族的)，7.23(2H，m芳族的)，7.4(1H，d，芳族的).MS(ESI+)(m/z)230(M+H).元素分析計算值C15H16FNC 78.57，H 7.03，N6.10.實測值C 78.37，H 7.00，N 6.16.中間體81E2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊環(huán)-4-亞基)-N-[2-(4-氟-芐基)-芐基]-N-甲基-乙酰胺 使用方法XIV，由中間體81D制備中間體81E。
1HNMR 400 MHz(CDCl3)δ(ppm旋光異構(gòu)體混合物；1.59和1.72(6H，2s，CH3)，2.81和2.92(3H，2s，NCH3)，3.96和3.99(2H，2s，CH2)，4.43和4.64(2H，2s，NCH2)，5.88和6.03(H，2s，CH)，6.91-7.3(8H，m，芳族的).HRMS(MAB N2)計算值C22H22FNO4[M+]383.15329實測值383.15425.化合物813-{[2-(4-氟-芐基)-芐基]-甲基-氨基甲?；鶀-2-羥基-丙烯酸 用方法XVIII，由中間體81E制備化合物81。
1HNMR 400 MHz(CDCl3)δ(ppm)旋光異構(gòu)體混合物；2.80和2.94(3H，2s，NCH3)，3.98和3.99(2H，2s，CH2)，4.44和4.64(2H，2s，NCH2)6.06和6.19(H，2s，CH)，6.90-7.36(8H，m，芳族的).HRMS(MAB N2)計算值C19H18FNO4[M+]343.12199實測值343.12171.
實施例82中間體82A2-(4-氟芐氧基)-N-甲基-芐胺 由2-(4-氟芐氧基)-苯甲醛(Hellwinkle等，使用方法III，Synthesis 1995，1135.)制備中間體82A。
1HNMR 400MHz(C6D6)δ(ppm)1.90(3H，s，NCH3)，3.56(2H，s，NCH2)，4.77(2H，s，OCH2)，6.50(1H，d，J＝7.6Hz，芳族的)，6.73(1H，broadt，芳族的)，6.83(2H，m，芳族的)，6.95(1H，broadt，芳族的)，7.28(2H，m，芳族的)，7.47(1H，d，J＝7.7Hz，芳族的).HRMS(MAB N2)計算值 C15H16FNO[M+]245.12159實測值245.12192，δ-1.3ppm.中間體82B2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊環(huán)-4-亞基)-N-[2-(4-氟-芐氧基)-芐基]-N-甲基-乙酰胺 使用方法XIV，由中間體82A制備中間體82B。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)旋光異構(gòu)體混合物；1.67和1.73(6H，2s，CH3)，2.98和3.01(3H，2s，NCH3)，4.57和4.72(2H，2s，NCH2)，5.04(2H，s，OCH2)，6.1和6.16(H，2s，CH)，6.91-7.41(8H，m，芳族的).HRMS(MAB N2)計算值C22H22FNO5[M+]399.1482實測值399.1499.化合物823-{[2-(4-氟-芐氧基)-芐基]-甲基-氨基甲?；鶀-2-羥基-丙烯酸 用方法XVIII，由中間體82B制備化合物82。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)旋光異構(gòu)體混合物；3.0和3.01(3H，2s，NCH3)，4.58和4.72(2H，2s，NCH2)，5.03(2H，s，OCH2)，6.30和6.32(H，2s，CH)，6.95-7.52(8H，m，芳族的).HRMS(MAB N2)計算值 C19H18FNO5[M+]359.1169實測值359.1165.
實施例83中間體83A(4-氯芐基)-(3，4-二氯芐基)-胺 使用方法II步驟2，由N-(4-氯芐基)-3，4-二氯芐酰胺(Borgma等，F(xiàn)armaco Ed.Sci.1977，32，813)制備中間體83A。
1HNMR 400MHz(C6D6)δ(ppm)3.22(2H，s，NCH2)，3.31(2H，s，NCH2)，6.78(1H，d，J＝8.5Hz，芳族的)，6.99(2H，d，J＝8.1Hz，芳族的)，7.15(2H，d，J＝8.1Hz，芳族的)，7.24-7.31(3H，m，芳族的).中間體83BN-(4-氯-芐基)-N-(3，4-二氯芐基)-2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊環(huán)-4-亞基)-乙酰胺 使用方法XIV，由中間體83A制備中間體83B。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)旋光異構(gòu)體混合物；1.77(6H，s，CH3)，4.47，4.51，4.57和4.6(4H，4s，2x NCH2)，6.12和6.17(1H，2s，CH)，7.02-7.47(7H，m，芳族的).HRMS(FAB)計算值 C21H19Cl3NO4[M+H+]454.03796實測值454.03740.化合物833-[(4-氯-芐基)-(3，4-二氯-芐基)-氨基甲?；鵠-2-羥基-丙烯酸 用方法XVIII，由中間體83B制備化合物83。固體mp152℃(分解)(己烷)
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)旋光異構(gòu)體混合物；4.48，4.51，4.59和4.63(4H，4s，2xNCH2)，6.35和6.41(1H，2s，CH)，7.08-7.48(7H，m，芳族的).HRMS(FAB)計算值 C18H15Cl3NO4[M+H+]414.00665實測值414.00820.
實施例84中間體84A2-芐基-N-甲基-芐胺 使用方法II步驟2，由中間體81B制備中間體84A。
1HNMR 400MHz(C6D6)δ(ppm)2.27(3H，s，NCH3)，3.6(2H，s，CH2)，4.13(2H，s，CH2)，7.14-7.45(8H，m，芳族的).MS(ESI+)(m/z)212(M+H).鹽酸鹽元素分析計算值C15H16FN·HClC 72.72，H 7.32，N 5.65.實測值C72.71，H 7.26，N 5.64.中間體84BN-(2-芐基-芐基)-2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊環(huán)-4-亞基)-N-甲基-乙酰胺 使用方法XIV，由中間體84A制備中間體84B。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)旋光異構(gòu)體混合物；1.67和1.74(6H，2s，CH3)，2.78和2.93(3H，2s，NCH3)，4.03和4.06(2H，2s，CH2)，4.47和4.69(2H，2s，NCH2)，5.93和5.99(H，2s，CH)，7.09-7.34(8H，m，芳族的). MS(ESI+)(m/z)366(M+H+)化合物843-[(2-芐基-芐基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-羥基-丙烯酸 用方法XVIII，由中間體84B制備化合物84。
1HNMR 400 MHz(CDCl3)δ(ppm)旋光異構(gòu)體混合物；2.78和2.94(3H，2s，NCH3)，4.05和4.06(2H，2s，CH2)，4.48和4.68(2H，2s，NCH2)，6.11和6.18(H，2s，CH)，7.04-7.37(8H，m，芳族的).HRMS(MAB N2)計算值 C19H19NO4[M+]325.131408實測值325.130098.
實施例85中間體85AN-(3-聯(lián)苯-4-基-丙基)-N-(4-氟-芐基)-乙酰胺 使用方法IV，由(3-聯(lián)苯-4-基丙基)-N-(4-氟芐基)-胺鹽酸鹽制備中間體85A。1H顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體的混合物。
1HNMR(CDCl3)δ1.90(m)，2.10(s)，2.11(s)，2.65(m)，3.21(m)，3.42(m)，4.46(s)，4.54(s)，6.95-7.60(重疊m).化合物853-[(3-聯(lián)苯-4-基-丙基)-(4-氟-芐基)-氨基甲酰基]-2-羥基-丙烯酸 用方法XII，由中間體85A制備化合物85。
MS(M-H)計算值 C26H23NO4F432.16；實測值432.11.1H NMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ1.99(m)，2.66(m)，3.26(m)，3.47(m)，3.76(m)，4.48(s)，4.57(s)，6.30(s)，6.33(s)，6.96-7.61(重疊m).
實施例86中間體86AN-(4-氟-芐基)-N-(2-吡啶-4-基-乙基)-乙酰胺 使用方法VII，由N-(2-吡啶-4-基-乙基)-乙酰胺和4-氟芐基溴制備中間體86A。1H NMR顯示在室溫下的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物。
1HNMR(500 MHz，d6-MeOD)δ2.03(s)，2.12(s)，2.87(t，J＝8)，2.93(t，J＝8)，3.59(m)，4.56(s)，4.60(s)，7.06(m)，7.23-7.31(重疊m)，8.40(m)，8.44(m).化合物863-[(4-氟-芐基)-(2-吡啶-4-基-乙基)-氨基甲?；鵠-2-羥基-丙烯酸 用方法XII，由中間體86A制備化合物86。
MS(M-H 計算值 C18H16N2O4F343.11；實測值343.06.1H NMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1HNMR(500MHz，d6-MeOD)δ3.19(m)，3.83(m)，4.71(s)，6.08(s)，6.30(s)，7.05(m)，7.29(m)，7.35(m)，7.95(m)，8.72(m).
實施例87中間體87AN-[3-(2-氯-苯基)-丙基]-N-(4-氟-芐基)-乙酰胺 使用方法IV，由[3-(2-氯-苯基)-丙基]-(4-氟-芐基)-胺鹽酸鹽制備中間體87A。1H NMR顯示在室溫下的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ1.86(m)，2.12(s)，2.70(m)，3.23(m)，3.42(m)，4.48(s)，4.54(s)，6.95-7.36(重疊m).化合物873-[[3-(2-氯-苯基)-丙基]-(4-氟-芐基)-氨基甲?；鵠-2-羥基-丙烯酸 用方法XII，由中間體87A制備化合物87。
MS(M-H)計算值 C20H18NO4ClF390.04；實測值390.07.1H NMR顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。1H NMR(300 MHz，d6-MeOD)δ1.87(m)，2.72(m)，3.36(m)，3.50(m)，4.63(s)，6.25(s)，6.31(s)，6.92-7.36(重疊m).
實施例88中間體88AN-(4-氟-芐基)-N-[2-(4-氟-芐氧基)-苯基]-乙酰胺 使用用于中間體43A的相同方法，由2-(4-氟-芐氧基)-苯基胺和4-氟芐基溴制備中間體88A。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ1.83(s，3)，4.46(d，1，J＝14)，4.90(dd，2，J＝12，60)，5.01(d，1，J＝14).6.59-7.25(重疊m，12).化合物88B3-{(4-氟-芐基)-[2-(4-氟-芐氧基)-苯基]-氨基甲?；鶀-2-羥基-丙烯酸甲酯 用方法IX，由中間體88A制備化合物88B。
MS(M-H)計算值 C25H19F3NO5470.1；實測值470.11HNMR(500MHz，CDCl3)δ3.80(s，3)，4.48(d，1，J＝14)，4.93(dd，2，J＝12，33)，5.12(d，1，J＝14)，5.64(s，1)，6.60-7.22(重疊m，12).化合物883-{(4-氟-芐基)-[4-氟-2-(4-氟-芐氧基)-苯基]-氨基甲?；鶀-2-羥基-丙烯酸 用方法XII，由中間體88B制備化合物88。
MS(M-H)計算值 C24H17NO4F3456.11；實測值456.00.1HNMR(500MHz，CDCl3)δ4.50(d，J＝14)，4.89(d，J＝12)，4.95(d，J＝12)，5.09(d，J＝14)，5.73(s)，6.61-7.21(m).
實施例89中間體89AN-(3，5-二氯-芐基)-2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊環(huán)-4-亞基)-N-甲基乙酰胺
如方法XIV中所述偶合(Z)-2，2-二甲基-5-(羧基亞甲基)-1，3-二氧戊環(huán)-4-酮和N-甲基-3，5-二氯芐基胺(Meindl.W.R.等，J.Med.Chem.，27，1984，1111-1118)得到標(biāo)題原料漿狀物。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)旋光異構(gòu)體混合物；1.71和1.75(6H，2s，CH3)，2.98和3.04(3H，2s，NCH3)，4.54和4.60(2H，2s，NCH2)，6.08和6.18(1H，2s，CH)，7.07-7.31(3H，m，芳族的).HRMS(MAB N2)計算值C15H15Cl2NO4[M+]343.037814實測值343.038563.化合物893-[(3，5-二氯-芐基)-甲基-氨基甲酰基]-2-羥基-丙烯酸 用方法XVIII，由中間體89A皂化制備標(biāo)題酸的白色固體。
1HNMR 400MHz(DMSO-d6)δ(ppm)旋光異構(gòu)體混合物；3.06(3H，s，NCH3)，4.55 和4.61(2H，2s，NCH2)，6.31和6.39(1H，2s，CH)，7.05-7.34(3H，m，芳族的).HRMS(MAB N2)計算值 C12H11Cl2NO4[M+]303.006513實測值303.007587.
實施例90中間體90AN-(3，4-二氯苯基)-4-氟芐基酰胺 使用方法II，步驟1，使4-氟苯甲?；扰c3，4-二氯苯胺反應(yīng)得到標(biāo)題酰胺結(jié)晶mp160-161℃(乙酸乙酯-己烷)。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)7.19(2H，m，芳族的)，7.44(2H，m，芳族的)，7.70(1H，寬，NH)，7.88(3H，m，芳族的).元素分析計算值C13H18Cl2FNOC 54.96，H 2.84，N 4.93.實測值C 54.96，H 2.87，N 4.90.中間體90BN-(3，4-二氯苯基)-(4-氟芐基)-胺 使用方法II，步驟2，使中間體90A反應(yīng)得到標(biāo)題胺，得到鹽酸鹽白色固體。
1HNMR 400MHz(DMSO-d6)δ(ppm)4.25(2H，s，NCH2)，6.56(1H，dd，J＝2.6Hz和J＝8.7Hz，芳族的)，6.73(1H，d，J＝2.6Hz，芳族的)，7.15(2H，m，芳族的)，7.22(1H，d，J＝8.7Hz，芳族的)，7.36(2H，m，芳族的).中間體90CN-(3，4-二氯-苯基)-2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊環(huán)-4-亞基)-N-(4-氟-芐基)-乙酰胺 如方法XIV中所述，用(Z)-2，2-二甲基-5-(氯羰基亞甲基)-1，3-二氧戊環(huán)-4-酮酰基化中間體90B得到標(biāo)題酰胺泡沫。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)1.73(6H，s，CH3)，4.88(2H，s，NCH2)，5.63(1H，s，CH)，6.81(1H，dd，J＝2.7Hz和J＝8.5Hz，芳族的)，6.97(2H，m，芳族的)，7.15(1H，d，J＝2.7Hz，芳族的)，7.19(2H，m，芳族的)，7.41(1H，d，J＝8.5Hz，芳族的).HRMS(FAB)計算值 C20H17Cl2FNO4[M+H+]424.05188實測值424.05120.化合物903-[(3，4-二氯-苯基)-(4-氟-芐基)-氨基甲?；鵠-2-羥基-丙烯酸 用方法XVIII，進(jìn)行中間體90C的皂化得到標(biāo)題酸白色固體。
1HNMR 400MHz(DMSO-d6)δ(ppm)4.97(2H，s，NCH2)，5.75(1H，寬s，CH)，7.12(2H，m，芳族的)，7.2(1H，dd，芳族的)，7.27(2H，m，芳族的)，7.69(1H，d，J＝8.6Hz，芳族的)，7.71(1H，d，J＝2.4Hz，芳族的).HRMS(MAB N2)計算值C17H12Cl2FNO4[M+]383.012742實測值383.012742.
實施例91中間體91A2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊環(huán)-4-亞基)-N-(3-氟-4-甲基-芐基)-乙酰胺 如方法XVII中所述，由3-氟-4-甲基-芐基-胺鹽酸鹽制備中間體91A。
HRMS(M+H)計算值 C15H17NO4F294.1142；實測值294.1146.1HNMR(500MHz，CDCl3)δ1.73(s，6)，2.25(s，3)，4.49(s，1)，4.50(s，1)5.90(s，1)，6.69(brs，1)，6.96(m，2)，7.13(m，1).13C(125 MHz，CDCl3)δ14.29，26.86，29.52，42.84，67.10，101.21，107.65，113.97，114.05，114.23，122.90，122.93，123.94，124.07，131.65，131.69，137.77，143.05，160.41，161.66，162.35，163.07.化合物913-(3-氟-4-甲基-芐基氨基甲?；?-2-羥基-丙烯酸 用方法XVIII，由中間體91A制備化合物91。
HRMS(M-H)計算值 C12H11NO4F252.0672；實測值252.0676.1HNMR(500MHz，DMSO)δ2.20(s，3)，4.36(m，2)，6.04(s，1)，7.03(m，2)，7.25(m，1)，9.01(m，1).13CNMR(125MHz，DMSO)δ13.72，13.74，41.17，97.80，113.63，113.81，122.65，122.77，123.01，131.47，131.51，138.31，138.37，157.52，159.50，161.43，163.31，170.32.
實施例92中間體92AN-[雙-(4-氯-苯基)-甲基]-2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊環(huán)-4-亞基)-乙酰胺 使用方法XIV，由雙-(4-氯-苯基)-甲基-胺鹽酸鹽制備中間體92A。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)1.75，(6H，s，CH3)，5.93(1H，s，CH)，6.29(1H，d，J＝8.2Hz，CH二苯甲基)，6.75(1H，寬d，NH)，7.18(4H，寬d，芳族的)，7.34(4H，寬d，芳族的).HRMS(NAB N2)計算值 C20H17Cl2NO4[M+]405.05364實測值405.05432.化合物923-{[雙-(4-氯-苯基)-甲基]-氨基甲?；鶀-2-羥基-丙烯酸 用方法XVIII，由中間體92A制備化合物92。
1HNMR 400MHz(DMSO-d6)δ(ppm)6.16(1H，s，CH)，6.23(1H，d，J＝8.7Hz，CH二苯甲基)，7.32(4H，寬d，芳族的)，7.44(4H，寬d，芳族的)，9.44(1H，d，J＝8.7Hz，NH).HRMS(MAB N2)計算值 C17H13Cl2NO4[M+]365.02216實測值365.02317.
具有如下式的本發(fā)明的化學(xué)中間體根據(jù)方法XV制備。

如下式所示的本發(fā)明的化合物根據(jù)方法XIX制備。
實施例144化合物1442-羥基-丁-2-烯二酸4-[雙-(4-氟-芐基)-酰胺]1-丙酰胺 使用方法XX，由化合物11制備化合物144。
MS(M-H)計算值 C21H21N2O3F2387.15；實測值387.11.1H NMR(500MHz，d6-MeOD)δ0.92(t，3，J＝7)，1.58(六重峰，2，J＝7)，3.24(q，2，J＝7)，4.59(s，2)，4.63(s，2)，6.32(s，1)，7.05(m，4)，7.20(m，2)，7.28(m，2).
實施例145化合物145{3-[雙-(4-氟-芐基)-氨基甲?；鵠-2-羥基-丙烯?；被鶀-乙酸 使用方法XX，由化合物11制備化合物145。
MS(M-H)計算值 C20H17N2O5F2403.11；實測值403.12.1H NMR(500 MHz，d6-MeOD)δ4.00(s，2)，4.60(s，20，4.64(s，2)，6.3 6(s，1)，7.05(m，4)，7.20(m，2)，7.29(m，2).
實施例146化合物1462-羥基-丁-2-烯二酸1-[(6-苯磺酰氨基-6-氧代-己基)-酰胺]4-[雙-(4-氟-芐基)-酰胺] 使用方法XX，由化合物11制備化合物146。
MS(M-H)計算值 C30H30N3O6SF2598.18；實測值598.05.1H NMR(500MHz，DMSO)δ1.07(m，2)，1.36(m，4)，2.18(t，2，J＝7)，3.06(m，2)，4.62(s，2)，4.66(s，2)，6.15(s)，7.12-8.506(重疊m).
實施例147化合物1472-羥基-丁-2-烯二酸1-[(6-苯磺酰氨基-6-氧代-己基)-酰胺]4-[[3-(2-氯-苯基)-丙基]-(4-氟-芐基)-酰胺] 使用方法XX，由化合物87制備化合物147。
MS(M-H)計算值 C32H34N3O6SClF642.18；實測值642.08.1H NMR 顯示在室溫下為旋光異構(gòu)體混合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.27(m)，1.50(m)，1.61(m)，1.89(m)，2.27(m)，2.72(m)，3.26-3.46(重疊m)，4.60(s)，6.40(s)，6.43(s)，6.96-8.05(重疊m).生物活性本發(fā)明的化合物對整合酶的體內(nèi)活性通過如下3種方法之一測定。方法A在方法A中，對整合酶的體內(nèi)活性以類似于先前公開的方法(參見Hazuda，D.J.；Felock，P.；Witmer，M.；Wolfe，A.；Stillmock，K.；Grobler，J.A.；Espeseth，A.；Gabryelski，L.；Schleif，W.；Blau，C.；Miller，M.D.Science，2000，287，646)的方法測定。提純的重組HIV-1整合酶用固定化預(yù)切的底物DNA在96孔板中在37℃下培養(yǎng)20分鐘。在形成整合復(fù)合物后，在孔中加入所需濃度的化合物，然后在37℃下培養(yǎng)10分鐘。隨后加入生物素標(biāo)記DNA，在37℃下再進(jìn)行反應(yīng)1小時。充分洗滌孔以除去任何游離DNA，使用商業(yè)設(shè)備測量整合活性以定量整合到底物上的生物素標(biāo)記DNA。方法B(SPA測定)在方法B中，對整合酶的體內(nèi)活性通過對于每個反應(yīng)將5pmole生物素標(biāo)記的底物DNA結(jié)合于100μg抗生蛋白鏈菌素涂覆的PVT SPA顆粒(Amersham Pharmacia Biotech)。0.26ng重組整合酶隨后用顆粒在37℃下培養(yǎng)90分鐘，通過洗滌復(fù)合物除去未結(jié)合的酶，隨后加入抑制劑和0.1fmol P33標(biāo)記的DNA。通過加入EDTA到10mM的最終濃度以停止反應(yīng)。在TopCount NXT(Packard)中計數(shù)樣品，使用CPM測量整合作用。反應(yīng)條件在A.Engelman and R.Craigie，J.Virol.69，5908-5911(1995)中描述。底物和目標(biāo)DNA的序列在Nuclei AcidResearch 22，1121-1122(1994)中描述。方法C(電發(fā)光試驗)方法C的ECL試驗基本上與方法B的SPA試驗相同，只是0.5μg的抗生蛋白鏈菌素涂覆的磁顆粒和0.5pmol Ru標(biāo)記的目標(biāo)DNA代替SPA顆粒和P33標(biāo)記DNA用于每個反應(yīng)中。樣品在M8分析器(IGENInternational，Inc)中讀出。
權(quán)利要求
1.下式化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物 其中a)R1是C1-C4烷基，碳環(huán)基團(tuán)，雜環(huán)基團(tuán)，芳基-C1-C2亞烷基，芳氧基-C1-C2亞烷基，烷氧基-CC(O)-，其中R1是選擇性地被鹵素，C1-C2烷基或C1-C2烷氧基取代1-3次或R1是H；b)R2是H或C1-C4烷基；c)R3是H，C1-C4烷基或苯基-C0-C2亞烷基，它選擇性地被1-3個R5取代；d)R4是碳環(huán)基團(tuán)，雜環(huán)基團(tuán)，芳氧基，芳基-C1-C4亞烷基，芳基-環(huán)亞丙基，芳基-NHC(O)-，其中R4選擇性地被1-3個R5取代，其前提是，當(dāng)R1，R2和R3均是H時，R4不是未取代的苯基，o-甲氧基苯基或萘-1-基；e)每個R5分別選自H，鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烯基，C1-C4鹵代烷基，C1-C4烷氧基，R6-苯基，R6-苯氧基，R6-芐基，R6-芐氧基，NH2C(O)-，烷基-NHC(O)-；f)R6是H，鹵素；g)Z是鍵或取代或未取代的C1-C4亞烷基；h)B1選自如下基團(tuán) 或 和i)R7是H或C1-C4烷基。
2.下式化合物或其可藥用的鹽，溶劑化物或前藥 其中a)R1是C1-C4烷基，碳環(huán)基團(tuán)，雜環(huán)基團(tuán)，芳基-C1-C2亞烷基，芳氧基-C1-C2亞烷基，烷氧基-CC(O)-，其中R1是選擇性地被鹵素，C1-C2烷基或C1-C2烷氧基取代1-3次或R1是H；b)R2是H或C1-C4烷基；c)R3是H，C1-C4烷基或苯基-C0-C2亞烷基，它選擇性地被1-3個R5取代；d)R4是碳環(huán)基團(tuán)，雜環(huán)基團(tuán)，芳氧基，芳基-C1-C4亞烷基，芳基-環(huán)亞丙基，芳基-NHC(O)-，其中R4選擇性地被1-3個R5取代，其前提是，當(dāng)R1，R2和R3均是H時，R4不是未取代的苯基，o-甲氧基苯基或萘-1-基；e)每個R5分別選自H，鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烯基，C1-C4鹵代烷基，C1-C4烷氧基，R6-苯基，R6-苯氧基，R6-芐基，R6-芐氧基，NH2C(O)-，烷基-NHC(O)-；f)R6是H，鹵素；g)Z是鍵或取代或未取代的C1-C4亞烷基；h)B1選自如下基團(tuán) 或 i)R7是H或C1-C4烷基。
3.權(quán)利要求2的下式的前藥 其中a)R1是C1-C4烷基，碳環(huán)基團(tuán)，雜環(huán)基團(tuán)，芳基-C1-C2亞烷基，芳氧基-C1-C2亞烷基，烷氧基-CC(O)-，其中R1是選擇性地被鹵素，C1-C2烷基或C1-C2烷氧基取代1-3次或R1是H；b)R2是H或C1-C4烷基；c)R3是H，C1-C4烷基或苯基-C0-C2亞烷基，它選擇性地被1-3個R5取代；d)R4是碳環(huán)基團(tuán)，雜環(huán)基團(tuán)，芳氧基，芳基-C1-C4亞烷基，芳基-環(huán)亞丙基，芳基-NHC(O)-，其中R4選擇性地被1-3個R5取代，其前提是，當(dāng)R1，R2和R3均是H時，R4不是未取代的苯基，o-甲氧基苯基或萘-1-基；e)每個R5分別選自H，鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烯基，C1-C4鹵代烷基，C1-C4烷氧基，R6-苯基，R6-苯氧基，R6-芐基，R6-芐氧基，NH2C(O)-，烷基-NHC(O)-；f)R6是H，鹵素；和g)Z是鍵或取代或未取代的C1-C4亞烷基。
4.下式的化合物或其可藥用的鹽，溶劑化物或前藥 其中a)W1是鍵或C1-C4亞烷基；b)R11是芳基，芳氧基，芳基-環(huán)亞丙基，雜芳基，雜芳氧基，其中R11選擇性地被鹵素，C1-C2烷基或C1-C2烷氧基取代1-3次，或其中R11是H；c)Y1是鍵，C1-C3亞烷基或-O-C1-C2亞烷基；d)每個R13分別選自H，鹵素，N2O，C1-C4烷基，C1-C2烷氧基，C1-C2鹵代烷基，苯基，苯氧基，芐基，芐氧基，p-鹵代苯基，p-鹵代芐基，p-鹵代苯氧基和p-鹵代芐氧基；和e)B2選自下式 和
5.下式的化合物或其可藥用的鹽，溶劑化物或前藥 其中a)W2是C1-C3亞烷基；b)R11是芳基，芳氧基，芳基-環(huán)亞丙基，雜芳基，雜芳氧基，其中R11選擇性地被鹵素，C1-C2烷基或C1-C2烷氧基取代1-3次，或其中R11是H；c)Y2是鍵，C1-C3亞烷基；d)每個R14分別選自H，鹵素，C1-C2烷基，C1-C2烷氧基，C1-C2鹵代烷基；和e)B2選自下式 和
6.下式的化合物或其可藥用的鹽，溶劑化物或前藥 其中a)分別每個Q是鍵或亞甲基；b)每個R15分別選自H，鹵素，N2O，C1-C4烷基，C1-C2烷氧基，C1-C2鹵代烷基和CONHCH3；R16是H或C1-C2烷基；和c)B2選自下式 和
7.下式的化合物 其中a)R1是C1-C4烷基，碳環(huán)基團(tuán)，雜環(huán)基團(tuán)，芳基-C1-C2亞烷基，芳氧基-C1-C2亞烷基，烷氧基-CC(O)-，其中R1是選擇性地被鹵素，C1-C2烷基或C1-C2烷氧基取代1-3次或R1是H；b)R2是H或C1-C4烷基；c)R3是H，C1-C4烷基或苯基-C0-C2亞烷基，它選擇性地被1-3個R5取代；d)R4a是碳環(huán)基團(tuán)，雜環(huán)基團(tuán)，芳氧基，芳基-C1-C4亞烷基，芳基-環(huán)亞丙基，芳基-NHC(O)-，其中R4a選擇性地被1-3個R5取代；e)每個R5分別選自H，鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烯基，C1-C4鹵代烷基，C1-C4烷氧基，R6-苯基，R6-苯氧基，R6-芐基，R6-芐氧基，NH2C(O)-，烷基-NHC(O)-；f)R6是H，鹵素；和g)Z是鍵或取代或未取代的C1-C4亞烷基。
8.藥物組合物，其含有a)下式化合物或其可藥用的鹽，溶劑化物或前藥 其中(i)R1是C1-C4烷基，碳環(huán)基團(tuán)，雜環(huán)基團(tuán)，芳基-C1-C2亞烷基，芳氧基-C1-C2亞烷基，烷氧基-CC(O)-，其中R1是選擇性地被鹵素，C1-C2烷基或C1-C2烷氧基取代1-3次或R1是H；(ii)R2是H或C1-C4烷基；(iii)R3是H，C1-C4烷基或苯基-C0-C2亞烷基，它選擇性地被1-3個R5取代；(iv)R4a是碳環(huán)基團(tuán)，雜環(huán)基團(tuán)，芳氧基，芳基-C1-C4亞烷基，芳基-環(huán)亞丙基，芳基-NHC(O)-，其中R4a選擇性地被1-3個R5取代；(v)每個R5分別選自H，鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烯基，C1-C4鹵代烷基，C1-C4烷氧基，R6-苯基，R6-苯氧基，R6-芐基，R6-芐氧基，NH2C(O)-，烷基-NHC(O)-；(vi)R6是H，鹵素，(vii)Z是鍵或取代或未取代的C1-C4亞烷基；(viii)B2選自如下基團(tuán) 或 和b)可藥用的載體。
9.權(quán)利要求8的藥物組合物，其還含有治療有效量的一種或多種其它HIV治療藥物，其選自(a)HIV蛋白酶抑制劑，(b)核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，(c)非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，(d)HIV進(jìn)入抑制劑，或(e)免疫調(diào)節(jié)劑，或它們的組合。
10.抑制HIV整合酶的方法，其包括向需要該治療的哺乳動物給藥治療有效量的下式化合物或其可藥用的鹽，溶劑化物或前藥 其中a)R1是C1-C4烷基，碳環(huán)基團(tuán)，雜環(huán)基團(tuán)，芳基-C1-C2亞烷基，芳氧基-C1-C2亞烷基，烷氧基-CC(O)-，其中R1是選擇性地被鹵素，C1-C2烷基或C1-C2烷氧基取代1-3次或R1是H；b)R2是H或C1-C4烷基；c)R3是H，C1-C4烷基或苯基-C0-C2亞烷基，它選擇性地被1-3個R5取代；d)R4a是碳環(huán)基團(tuán)，雜環(huán)基團(tuán)，芳氧基，芳基-C1-C4亞烷基，芳基-環(huán)亞丙基，芳基-NHC(O)-，其中R4a選擇性地被1-3個R5取代；e)每個R5分別選自H，鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烯基，C1-C4鹵代烷基，C1-C4烷氧基，R6-苯基，R6-苯氧基，R6-芐基，R6-芐氧基，NH2C(O)-，烷基-NHC(O)-；f)R6是H，鹵素，g)Z是鍵或取代或未取代的C1-C4亞烷基；和h)B2選自如下基團(tuán) 或
11.治療HIV感染的方法，其包括向需要該治療的患者給藥治療有效量的下式化合物或其可藥用的鹽，溶劑化物或前藥 其中a)R1是C1-C4烷基，碳環(huán)基團(tuán)，雜環(huán)基團(tuán)，芳基-C1-C2亞烷基，芳氧基-C1-C2亞烷基，烷氧基-CC(O)-，其中R1是選擇性地被鹵素，C1-C2烷基或C1-C2烷氧基取代1-3次或R1是H；b)R2是H或C1-C4烷基；c)R3是H，C1-C4烷基或苯基-C0-C2亞烷基，它選擇性地被1-3個R5取代；d)R4a是碳環(huán)基團(tuán)，雜環(huán)基團(tuán)，芳氧基，芳基-C1-C4亞烷基，芳基-環(huán)亞丙基，芳基-NHC(O)-，其中R4a選擇性地被1-3個R5取代；e)每個R5分別選自H，鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烯基，C1-C4鹵代烷基，C1-C4烷氧基，R6-苯基，R6-苯氧基，R6-芐基，R6-芐氧基，NH2C(O)-，烷基-NHC(O)-；f)R6是H，鹵素；g)Z是鍵或取代或未取代的C1-C4亞烷基；和h)B2選自如下基團(tuán) 或
12.在預(yù)防或治療處理需要的患者的AIDS或ARC的方法，其包括向所述患者給藥治療有效量的下式化合物或其可藥用的鹽，溶劑化物或前藥 其中a)R1是C1-C4烷基，碳環(huán)基團(tuán)，雜環(huán)基團(tuán)，芳基-C1-C2亞烷基，芳氧基-C1-C2亞烷基，烷氧基-CC(O)-，其中R1是選擇性地被鹵素，C1-C2烷基或C1-C2烷氧基取代1-3次或R1是H；b)R2是H或C1-C4烷基；c)R3是H，C1-C4烷基或苯基-C0-C2亞烷基，它選擇性地被1-3個R5取代；d)R4a是碳環(huán)基團(tuán)，雜環(huán)基團(tuán)，芳氧基，芳基-C1-C4亞烷基，芳基-環(huán)亞丙基，芳基-NHC(O)-，其中R4a選擇性地被1-3個R5取代；e)每個R5分別選自H，鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烯基，C1-C4鹵代烷基，C1-C4烷氧基，R6-苯基，R6-苯氧基，R6-芐基，R6-芐氧基，NH2C(O)-，烷基-NHC(O)-；f)R6是H，鹵素；g)Z是鍵或取代或未取代的C1-C4亞烷基；和h)B2選自如下基團(tuán) 或
12.本文公開的制備權(quán)利要求1化合物的所有方法。
13.本文公開的所有化合物。
14.化合物用于生產(chǎn)用于預(yù)防或治療處理AIDS或ARC的藥物的用途，其中化合物用下式化合物或其可藥用的鹽，溶劑化物或前藥表示 其中a)R1是C1-C4烷基，碳環(huán)基團(tuán)，雜環(huán)基團(tuán)，芳基-C1-C2亞烷基，芳氧基-C1-C2亞烷基，烷氧基-CC(O)-，其中R1是選擇性地被鹵素，C1-C2烷基或C1-C2烷氧基取代1-3次或R1是H；b)R2是H或C1-C4烷基；c)R3是H，C1-C4烷基或苯基-C0-C2亞烷基，它選擇性地被1-3個R5取代；d)R4a是碳環(huán)基團(tuán)，雜環(huán)基團(tuán)，芳氧基，芳基-C1-C4亞烷基，芳基-環(huán)亞丙基，芳基-NHC(O)-，其中R4a選擇性地被1-3個R5取代；e)每個R5分別選自H，鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烯基，C1-C4鹵代烷基，C1-C4烷氧基，R6-苯基，R6-苯氧基，R6-芐基，R6-芐氧基，NH2C(O)-，烷基-NHC(O)-；f)R6是H，鹵素；g)Z是鍵或取代或未取代的C1-C4亞烷基；和h)B2選自如下基團(tuán) 或
全文摘要
本發(fā)明涉及HIV整合酶的抑制，和涉及通過給藥式(Ia)化合物治療AIDS或ARC，其中R
文檔編號C07D317/40GK1441775SQ01811197
公開日2003年9月10日 申請日期2001年6月18日 優(yōu)先權(quán)日2000年6月16日
發(fā)明者M·A·瓦爾克, T·D·約翰遜, N·A·梅恩維爾, J·班維勒 申請人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司