專利名稱：普拉克索用于治療成癮性疾病的用途的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及普拉克索或2-氨基-6-正丙基氨基-4，5，6，7-四氫苯并-噻唑或其(-)-對(duì)映體以及它們的可藥用鹽用于治療多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病、包括成癮性疾病、影響精神行為的物質(zhì)使用癥、尼古丁成癮或香煙成癮(其結(jié)果是戒煙)的用途。
背景技術(shù)：
普拉克索是一種多巴胺-D3/D2激動(dòng)劑，其合成記載于歐洲專利186087及其對(duì)應(yīng)的美國專利4,886,812中。其最初是用于治療精神分裂癥和帕金森氏癥。德國專利申請(qǐng)DE 3843227提出普拉克索可以降低催乳素的血漿水平。該申請(qǐng)的英文摘要指出，在可以用普拉克索治療的多種與垂體有關(guān)的疾病中，可將其用于治療由于藥物引起的DA受體阻斷或DA分泌抑制所引起的疾病。此外，德國專利申請(qǐng)DE 3933738記載了可用普拉克索降低異常的高水平的促甲狀腺激素(TSH)。美國專利5,112,842公開了化合物的經(jīng)皮給藥以及含有這些化合物的經(jīng)皮系統(tǒng)。WO專利申請(qǐng)PCT/EP 93/03389記載了將普拉克索用作抗抑郁劑。PCT申請(qǐng)PCT/US95/15618公開了普拉克索的神經(jīng)保護(hù)作用。美國專利5,001,861記載了普拉克索用于治療多動(dòng)腿綜合征的用途。
科學(xué)家們還考慮過普拉克索等藥物是否具有可用于治療某些形式的成癮的特性。例如，參見，A.Carlsson，MF Piercey，神經(jīng)病性精神病中的多巴胺受體亞型，Clinical Neuropharmacology，Vol.18，Suppl.I，pp.S1-S5(1995)。RA Wise，D1-和D2-型對(duì)精神運(yùn)動(dòng)敏化和獎(jiǎng)賞的貢獻(xiàn)藥理學(xué)治療策略的暗示，ClinicalNeuropharmacology，Vol.18，Suppl.I，pp.S-74-83(1995)。DCSRoberts，R Ranaldi，多巴胺能藥物對(duì)可卡因強(qiáng)化的影響，ClinicalNeuropharmacology，Vol.18，Suppl.I，pp.S84-S95(1995)。HDKleber，用于治療可卡因依賴性的現(xiàn)有的和潛在的藥物療法，Clinical Neuropharmacology，Vol.18，Suppl.I，pp.S96-S109(1995)。
本文公開了說明如何用普拉克索治療特定的成癮性疾病的方法和劑量。
發(fā)明概述本發(fā)明具體提供了治療某些成癮性疾病例如影響精神行為的物質(zhì)使用癥、尼古丁成癮或香煙成癮(其結(jié)果是戒煙或減少吸煙)的方法，該方法包括向患有或易患所述成癮或疾病的患者施用治療有效的無毒劑量的普拉克索及其衍生物和/或可藥用鹽。普拉克索是指2-氨基-6-正丙基氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑、其(-)-對(duì)映體或(S)-2-氨基-4，5，6，7-四氫-6-(丙基氨基)-苯并噻唑及其可藥用鹽、特別是(-)-2-氨基-6-正丙基氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑二鹽酸鹽(H2O)。
2-氨基-6-正丙基-氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑、特別是其(-)-對(duì)映體及其可藥用酸加成鹽可用于治療本文中所描述的成癮性疾病。常規(guī)的制劑形式基本上由惰性藥物載體和有效劑量的活性物質(zhì)組成；例如普通片劑或包衣片劑、膠囊、錠劑、散劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、糖漿、栓劑等。
優(yōu)選含有下述量的活性藥物并且還含有甘露醇、玉米淀粉、膠態(tài)二氧化硅、聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸鎂作為賦形劑的片劑(mg/片)0.125、0.25、0.5、1.0、1.25和1.5mg普拉克索堿(mg普拉克索2HCl)。優(yōu)選從0.125mg的劑量開始，每天向患者給藥3次(tid)。在接受了起始劑量后，患者可以尋求增加劑量至更高的水平，每5至7天增加一次直至達(dá)到10mg/天的最大劑量，優(yōu)選更高的總每日劑量為約6mg/天，更優(yōu)選的最高劑量為約4.5至5mg/天。
為了治療本文中所描述的成癮性疾病，還可將藥物以可咀嚼的形式(例如口香糖)提供?？删捉阑|(zhì)中的活性藥物含量可以是以上推薦劑量的一半，從約0.075mg每片口香糖開始，每天給藥3次，然后在患者顯示對(duì)藥物耐受后采用更高的劑量。除了以上關(guān)于片劑所提到的劑量外，還可以采用多種口香糖劑量，包括0.075、0.10、0.125、0.150。根據(jù)患者的治療需求，每天可以給藥最多3次一或兩片口香糖。
預(yù)期還可以采用經(jīng)皮給藥(例如使用皮膚貼劑)和吸入療法(例如使用吸入器)，其中的貼劑或吸入器應(yīng)能向患者的血液輸送與本文中推薦的水平相當(dāng)?shù)钠绽怂?。含有普拉克索的?jīng)皮貼劑還可以與含有尼古丁的貼劑合用以消除對(duì)含煙草產(chǎn)品的癮。
通常首先將藥物以低劑量向患者給藥以避免在高的起始劑量下可能出現(xiàn)的惡心。然后將劑量逐漸增加到較高的水平直至達(dá)到適宜的治療效果。
有效的劑量范圍可以從0.01至10.0mg/天每名患者，優(yōu)選在0.125和6mg/天之間，更優(yōu)選在0.375至5mg/天，特別優(yōu)選在0.75和4.5mg/天之間。除了通過口服或靜脈內(nèi)途徑給藥外，還可將普拉克索經(jīng)皮給藥或通過吸入給藥。
劑量通常應(yīng)逐漸增加，起始劑量為約0.125mg藥物堿，每天向患者給藥3次，然后每5-7天增加一次劑量，直至達(dá)到最佳的治療效果。只要患者沒有出現(xiàn)不能耐受的副作用，就可以逐漸增加劑量以達(dá)到最佳的治療效果。在考慮了患者的年齡、體格大小、用藥史、對(duì)藥物的反應(yīng)以及耐受性之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員、例如醫(yī)生或藥師應(yīng)能夠確定最佳的劑量水平。
對(duì)可用普拉克索治療的疾病的描述成癮性疾病和影響精神行為的物質(zhì)使用癥，例如中毒癥，吸入癥，酒精成癮，煙草成癮和/或尼古丁成癮。煙草和尼古丁成癮的治療目的是能夠戒煙或減少吸煙。
成癮性疾病、酒精和其它影響精神行為的物質(zhì)使用癥、與中毒和吸入劑有關(guān)的病癥、特別是煙草成癮或尼古丁成癮，可用普拉克索進(jìn)行治療。煙草成癮或尼古丁成癮可用普拉克索治療以達(dá)到戒煙/咀嚼或減少吸煙/咀嚼的目的。關(guān)于成癮性疾病、包括與中毒和吸入劑有關(guān)的病癥以及煙草成癮或尼古丁成癮的一般描述可以參見例如TheAmerican Psychiatric PressFextbook of Psychiatry，第2版，Robert E.Hales，Stuart C.Yudofsky和John A.Talbott編，版權(quán)1994，該文獻(xiàn)引入本文作為參考，特別是401頁之后關(guān)于“尼古丁”的部分引入本文作為參考。其它文獻(xiàn)包括Manual of PsychiatricTherapeutics，第2版，Richard I.Shader編，該文獻(xiàn)引入本文作為參考，特別是85頁，第11章(催眠)。
對(duì)酒精和其它影響精神行為的物質(zhì)使用癥、例如與中毒和吸入劑有關(guān)的病癥以及和煙草成癮或尼古丁成癮、尤其是煙草成癮的治療涉及以可以減輕疾病癥狀的方式和形式施用普拉克索。具體地講，可以對(duì)煙草成癮或尼古丁成癮進(jìn)行治療以達(dá)到減少或戒除患者吸煙或咀嚼含有尼古丁的物質(zhì)的目的。戒除或減少吸煙或咀嚼成癮性或影響精神行為的物質(zhì)涉及以可以減輕疾病癥狀，或者在煙草或尼古丁的情況下，以可以減少吸煙量或咀嚼量的方式和形式施用普拉克索。參見以上關(guān)于方法和劑量的描述以適當(dāng)?shù)厥┯闷绽怂鱽碇委熯@些疾病和癥狀。
權(quán)利要求
1.治療病癥或增強(qiáng)其治療效果的方法，所述病癥選自成癮性疾病、影響精神行為的物質(zhì)使用癥、中毒癥、吸入癥、酒精成癮、煙草成癮和/或尼古丁成癮，該方法包括，向患者施用治療有效的無毒劑量的普拉克索，化合物2-氨基-6-正丙基氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑、其(-)-對(duì)映體，或施用有效量的它的二鹽酸鹽或它的二鹽酸鹽-(H2O)及其衍生物和/或可藥用鹽。
2.權(quán)利要求1的方法，其中，普拉克索用于治療煙草和/或尼古丁成癮或增強(qiáng)其治療效果。
3.權(quán)利要求2的方法，其中，普拉克索用于減輕對(duì)煙草或含尼古丁產(chǎn)品的癮。
4.權(quán)利要求2的方法，其中，普拉克索用于減少吸煙或咀嚼煙草或含有尼古丁的產(chǎn)品。
5.權(quán)利要求1的方法，其中，普拉克索的劑量為約0.01-10.0mg/天。
6.權(quán)利要求5的方法，其中，普拉克索的劑量為約0.125-6mg/天。
7.權(quán)利要求6的方法，其中，普拉克索的劑量從0.125mg開始，每天向患者給藥3次，然后每5至7天增加劑量一次直至達(dá)到治療效果。
8.治療病癥或增強(qiáng)其治療效果的方法，所述病癥選自成癮性疾病、影響精神行為的物質(zhì)使用癥、中毒癥、吸入癥、酒精成癮、煙草成癮和/或尼古丁成癮，該方法包括，向需要治療這些病癥的患者施用治療有效的無毒劑量的普拉克索及其衍生物和/或可藥用鹽，其中的劑量為約0.01-10.0mg/天、約0.125-6mg/天或約0.375-5mg/天或0.75-4.5mg/天。
9.普拉克索或其可藥用鹽在生產(chǎn)用于治療如下病癥的藥物中的用途成癮性疾病、影響精神行為的物質(zhì)使用癥、中毒癥、吸入癥、酒精成癮、煙草成癮和/或尼古丁成癮，其中的藥物劑型為片劑，其中的片劑為0.125、0.250、0.50、1.0、1.25或1.5mg的片劑；可咀嚼形式，其中的可咀嚼形式每片咀嚼膠類的物質(zhì)中含有0.075、0.125、0.250、0.50或1.0mg；經(jīng)皮貼劑或吸入劑；其中的貼劑或吸入劑可以向患者輸送與所述片劑或咀嚼膠相當(dāng)?shù)难核健?br> 10.權(quán)利要求1-9中所述的方法或用途，其中的普拉克索劑量范圍從約0.125至4.5mg每名患者每天。
11.權(quán)利要求1-9中所述的方法或用途，其中普拉克索的劑量范圍從約0.75至5mg每名患者每天。
全文摘要
本專利申請(qǐng)描述了治療成癮性疾病、影響精神行為的物質(zhì)使用癥、中毒癥、吸入癥、酒精成癮、煙草成癮和/或尼古丁成癮的方法，該方法包括，向患者施用治療有效的無毒劑量的普拉克索及其衍生物和/或可藥用鹽。
文檔編號(hào)C07D277/82GK1396826SQ01804037
公開日2003年2月12日 申請(qǐng)日期2001年2月14日 優(yōu)先權(quán)日2000年2月23日
發(fā)明者R·C·馬歇爾, E·H·F·翁, P·F·馮沃伊格特蘭德 申請(qǐng)人:法瑪西雅厄普約翰美國公司