專利名稱：鈣受體拮抗劑化合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明領域本發(fā)明涉及新的鈣受體拮抗劑(calcilytic)化合物、包含這些化合物的藥物組合物及其作為鈣受體拮抗劑的應用。
在哺乳動物，細胞外Ca2+受到嚴格的體內(nèi)平衡性控制并調(diào)節(jié)各種過程如血凝固、神經(jīng)和肌肉的興奮性和正常的骨形成。細胞外Ca2+抑制甲狀旁腺細胞分泌甲狀旁腺激素(“PTH”)，抑制破骨細胞的骨再吸收和刺激C-細胞分泌降鈣素。鈣受體蛋白能夠使某些專屬細胞對細胞外Ca2+濃度的變化產(chǎn)生反應。
PTH是調(diào)節(jié)血和細胞外液中Ca2+體內(nèi)平衡的主要的內(nèi)分泌因子。PHT通過作用于骨和腎細胞增加血中Ca2+的濃度。細胞外Ca2+濃度增加隨后產(chǎn)生負反饋信號，抑制PTH分泌。Ca2+和PTH分泌之間的互反關系形成了維持身體Ca2+體內(nèi)平衡的重要機理。
細胞外Ca2+直接作用于甲狀旁腺細胞調(diào)節(jié)PTH的分泌?，F(xiàn)已證明存在探測細胞外Ca2+變化的甲狀旁腺細胞表面蛋白。見Brown等人，Nature 366574，1993。在甲狀旁腺細胞中，該蛋白(鈣受體)起到細胞外Ca2+受體的作用，探測細胞外Ca2+離子濃度的變化并引發(fā)機能細胞反應，分泌PTH。
細胞外Ca2+影響各種細胞功能，見Nemeth等人在Cell Calcium11319，1990中的評論。例如細胞外Ca2+在濾泡旁細胞(C-細胞)和甲狀旁腺細胞發(fā)揮作用。見Nemeth等人，Cell Calcium 11323，1990?，F(xiàn)已研究了細胞外Ca2+對骨骨破細胞的作用。見Zaidi，BioscienceReports 10493，1990。
各種可模擬細胞外Ca2+對鈣受體分子作用的化合物是已知的。鈣受體拮抗劑是能夠抑制鈣受體活性并因此引起由細胞外Ca2+喚起的一種或多種鈣受體活性降低的化合物。鈣受體拮抗劑在有效的鈣調(diào)節(jié)劑(它在Ca2+受體起作用)的發(fā)現(xiàn)、開發(fā)、設計、修飾和/或構(gòu)建中用作引導分子。所述鈣受體拮抗劑用于治療各種以一種或多種成分濃度異常為特征的疾病狀態(tài)，所述成分的實例包括多肽，如激素、酶和生長因子，其表達和/或分泌受其在一個或多個Ca2+受體的活性調(diào)節(jié)和影響。鈣受體拮抗劑化合物的目標疾病和病癥包括涉及骨和礦物質(zhì)體內(nèi)平衡異常的疾病。
鈣體內(nèi)平衡異常以一個或多個下列活性為特征血清鈣異常增加或降低；鈣的尿排泄異常增加或降低；骨鈣濃度異常增加或降低(例如通過骨礦物質(zhì)密度的測定進行評價)；飲食鈣的異常吸收；影響血清鈣濃度的信使如PTH和降鈣素的產(chǎn)生和/或釋放異常增加或降低；和由影響血清鈣濃度的信使引起的反應異常改變。
因此，對于與骨或礦物質(zhì)體內(nèi)平衡異常有關的疾病，如甲狀旁腺機能減退、骨肉瘤、牙周病、骨折愈合、骨關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、佩吉特氏病、與惡性腫瘤和骨折愈合有關的體液血鈣過多和骨質(zhì)疏松癥的藥物療法，鈣受體拮抗劑提供獨特的方法。
本發(fā)明概述本發(fā)明包括新的由下文式(I)表示的鈣受體拮抗劑及其作為鈣受體拮抗劑在治療各種與骨或礦物質(zhì)體內(nèi)平衡異常有關的疾病中的應用，所述疾病包括但不限制于甲狀旁腺機能減退、骨肉瘤、牙周病、骨折愈合、骨關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、佩吉特氏病、與惡性腫瘤和骨折愈合有關的體液血鈣過多和骨質(zhì)疏松癥。
本發(fā)明進一步提供拮抗動物包括人鈣受體的方法，它包括給予需要治療的動物有效量下文所顯示的式(I)化合物。
本發(fā)明進一步提供增加動物包括人血清甲狀旁腺濃度的方法，它包括給予需要治療的動物有效量下文所顯示的式(I)化合物。
本發(fā)明詳述本發(fā)明化合物選自下式(I) 其中A為未取代的或由任何選自OH、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環(huán)烷基、CF3、OCF3、CN和NO2的取代基取代的下述基團芳基或稠合芳基、二氫或四氫稠合芳基、雜芳基或稠合雜芳基、二氫或四氫稠合雜芳基；X1和X5獨立地選自H、鹵素、CN和NO2，前提條件是X1或X5為H；X2、X3和X4選自H、鹵素、O-C1-4烷基和J-K，其中J為共價鍵、亞烷基、O-亞烷基或亞烯基；并且K選自CO2R5、CONR4R′4、OH、NR4R′4和CN；R4和R′4獨立地為H、烷基、芳基或雜芳基；R5為H、烷基、烷基-(O-烷基)m-O-烷基；n為0-4的整數(shù)；并且m為1-3的整數(shù)。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物具有下式(II)結(jié)構(gòu) 其中A為未取代的或由任何選自鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3和OCF3的取代基取代的下述基團芳基或稠合芳基、二氫或四氫稠合芳基、雜芳基或稠合雜芳基、二氫或四氫稠合雜芳基；X1和X5獨立地選自H、鹵素、CN和NO2，前提條件是X1或X5為H；X2、X3和X4選自H、鹵素、O-C1-4烷基和J-K，其中J為共價鍵、亞烷基、O-亞烷基或亞烯基；K選自CO2R5、CONR4R′4和NR4R′4；R4和R′4獨立地為H、烷基、芳基或雜芳基；R5為H、烷基或烷基-(O-烷基)m-O-烷基；n為0-4的整數(shù)；并且m為1-3的整數(shù)。
更優(yōu)選的本發(fā)明化合物具有下式(III)結(jié)構(gòu) 其中A為未取代的或由任何選自鹵素、C1-4烷氧基、CF3和OCF3的取代基取代的下述基團芳基或稠合芳基、二氫或四氫稠合芳基、雜芳基或稠合雜芳基、二氫或四氫稠合雜芳基；X1和X5獨立地選自H、鹵素和CN，前提條件是X1或X5為H；X2、X3和X4選自H、鹵素、O-C1-4烷基和J-K，其中J為共價鍵、亞烷基、O-亞烷基或亞烯基；并且K為CO2R5；R5為H或烷基；
n為0-4的整數(shù)。
本文所使用的術語“烷基”是指由碳-碳單鍵連接的并且具有1-20個連接在一起的碳原子的未取代或取代的烴基。該烷基烴基可以是直鏈、支鏈或環(huán)狀的、飽和的或不飽和的。優(yōu)選地，在任選取代的烷基上的取代基選自芳基、雜芳基、CO2R1、CO2NR1R′1、OH、OR1、COR1、NR1R′1、鹵素、CF3、OCF3和NO2，其中R1代表H、C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-5鏈烯基、C2-5炔基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基、C1-4烷基；其他取代基選自F、Cl、Br、I、N、S和O。優(yōu)選地，所存在的取代基不超過3個。更優(yōu)選地，所述烷基具有1-12個碳原子并且是未取代的。優(yōu)選地，所述烷基是直鏈的。
本文所術語的術語“環(huán)烷基”是指未取代的或取代的3-7元碳環(huán)，其中任何取代基都選自F、Cl、Br、I、N(R1)2、SR1和OR1，除非另外說明。
本文所使用的術語“亞烷基”是未取代的或由選自C1-4烷基、NR4R′4、OH、O(形成酮)、芳基和雜芳基的取代基取代的多達5個碳原子的連接基。
本文所使用的術語“亞烯基”是未取代的或由選自C1-4烷基、NR4R′4、OH、O(形成酮)、芳基和雜芳基的取代基取代的多達5個碳原子的連接基，它包含一個不飽和雙鍵。
本文所使用的術語“芳基”是指未取代的或取代的且具有至少一個環(huán)的芳族基團，它具有共軛π-電子系統(tǒng)，包含多達2個共軛或稠合環(huán)系統(tǒng)。芳基包括碳環(huán)芳基和聯(lián)芳基，所有這些基團都可以是未取代的或取代的。優(yōu)選的芳基包括苯基和萘基。更優(yōu)選的芳基包括苯基。優(yōu)選的取代基選自鹵素、C1-4烷基、OCF3、CF3、OMe、CN、OSO2R2和NO2，其中R2代表C1-4烷基或C3-6環(huán)烷基。
本文所使用的術語“雜芳基”是指未取代的或取代的且具有至少一個環(huán)的芳族基團，它具有共軛π-電子系統(tǒng)，包含多達2個共軛或稠合環(huán)系統(tǒng)和1-3個選自O、S和N的雜原子。雜芳基包括碳環(huán)雜芳基芳基-雜芳基和聯(lián)雜芳基芳基，所有這些基團都可以是為取代的或取代的。優(yōu)選的芳基包括苯基和萘基。更優(yōu)選的芳基包括苯基。優(yōu)選的取代基選自鹵素、C1-4烷基、OCF3、CF3、OMe、CN、OSO2R2和NO2，其中R2代表C1-4烷基或C3-6環(huán)烷基。
本文所使用的術語“炔基”是指未取代的或取代的烴基，它包含至少一個碳-碳叁鍵并且包含多達5個連接在一起的碳原子。所述炔基烴鏈可以是直鏈、支鏈或環(huán)狀的。任何取代基選自鹵素、C1-4烷基、OCF3、CF3、OMe、CN、OSO2R2和NO2，其中R3代表C1-4烷基或C3-6環(huán)烷基。
本發(fā)明化合物可包含一個或多個不對稱碳原子并且可以以外消旋體和有旋光活性體的形式存在。所有這些化合物和非對映異構(gòu)體都包含在本發(fā)明范圍內(nèi)。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括3-{4-氰基-3-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯；3-{4-氰基-3-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸；3-{4-氰基-3-[(S)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯；3-{4-氰基-3-[(S)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸；3-{4-氰基-3-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸辛酯；3-{4-氰基-3-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸2-甲氧基-乙酯；3-{4-氰基-3-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸丁酯；3-{4-氰基-3-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸異丙酯；3-{4-氰基-3-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸戊酯；3-{4-氰基-3-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸2-乙氧基乙酯；3-{4-氰基-3-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸3-甲基-丁酯；3-{4-氰基-3-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸1-乙基-丙酯；
3-{4-氰基-3-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸仲丁酯；3-{4-氰基-3-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸2-甲氧基-1-甲基-乙酯；2，2-二甲基-丙酸3-{4-氰基-3-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酰氧基甲酯；3-{4-氰基-3-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(S)-2-氨基-3-甲基-丁酯；3-{4-氰基-3-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸5-氨基-戊酯；3-{4-氰基-3-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸甲酯；3-(4-氰基-3-{(R)-3-[1，1-二甲基-2-(5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-乙基氨基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-丙酸；3-(4-氰基-3-{(R)-3-[1，1-二甲基-2-(5，5，7，8-四氫-萘-2-基)-乙基氨基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-丙酸乙酯；3-(3-氰基-4-{(R)-3-[1，1-二甲基-2-(5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-乙基氨基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-丙酸；3-(3-氰基-4-{(R)-3-[1，1-二甲基-2-(5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-乙基氨基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-丙酸乙酯；3-{4-氰基-3-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-5-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸；3-{4-氰基-3-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-5-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯；3-{2-氯-4-氰基-5-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯；3-{2-氯-4-氰基-5-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸；3-{2-氟-4-氰基-5-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯；3-{2-氟-4-氰基-5-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸；
3-{2-氰基-3-[(R)-3-(1，1-二甲基-2-萘-2-基-乙基氨基)-2-羥基-丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯；4-{2-氰基-3-[(R)-3-(1，1-二甲基-2-萘-2-基-乙基氨基)-2-羥基-丙氧基]-苯基}-丁酸乙酯；3-{2-氰基-3-[(R)-3-(1，1-二甲基-2-萘-2-基-乙基氨基)-2-羥基-丙氧基]-苯基}-丙酸；4-{2-氰基-3-[(R)-3-(1，1-二甲基-2-萘-2-基-乙基氨基)-2-羥基-丙氧基]-苯基}-丁酸；4-{4-氰基-3-[(R)-3-(1，1-二甲基-2-萘-2-基-乙基氨基)-2-羥基-丙氧基]-苯基}-丁酸乙酯；4-{4-氰基-3-[(R)-3-(1，1-二甲基-2-萘-2-基-乙基氨基)-2-羥基-丙氧基]-苯基}-丁酸；4-{3-氰基-4-[(R)-3-(1，1-二甲基-2-萘-2-基-乙基氨基)-2-羥基-丙氧基]-苯基}-丁酸乙酯；4-{3-氰基-4-[(R)-3-(1，1-二甲基-2-萘-2-基-乙基氨基)-2-羥基-丙氧基]-苯基}-丁酸；3-{2-氰基-3-[(R)-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-2-羥基-丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯；4-{2-氰基-3-[(R)-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-2-羥基-丙氧基]-苯基}-丁酸乙酯；3-{2-氰基-3-[(R)-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-2-羥基-丙氧基]-苯基}-丙酸；4-{2-氰基-3-[(R)-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-2-羥基-丙氧基]-苯基}-丁酸；4-{4-氰基-3-[(R)-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-2-羥基-丙氧基]-苯基}-丁酸乙酯；4-{4-氰基-3-[(R)-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-2-羥基-丙氧基]-苯基}-丁酸；4-{3-氰基-4-[(R)-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-2-羥基-丙氧基]-苯基}-丁酸乙酯；4-{3-氰基-4-[(R)-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-2-羥基-丙氧基]-苯基}-丁酸；
(S)-2-氨基-3-{4-[(R)-3-(1，1-二甲基-2-萘-2-基-乙基氨基)-2-羥基-丙氧基]-3-硝基-苯基}-丙酸乙酯；(S)-2-氨基-3-{4-[(R)-3-(1，1-二甲基-2-萘-2-基-乙基氨基)-2-羥基-丙氧基]-3-硝基-苯基}-丙酸；(R)-2-氨基-5-{4-氰基-3-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-戊酸乙酯；(R)-2-氨基-5-{4-氰基-3-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-戊酸；5-{4-氰基-3-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-戊酸乙酯；5-{4-氰基-3-[(R)-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-戊酸；(R)-2-氨基-5-{4-氰基-3-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯；(R)-2-氨基-5-{4-氰基-3-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸；(S)-2-氨基-5-{4-氰基-3-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯；和(S)-2-氨基-5-{4-氰基-3-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸；及上述化合物的可藥用鹽。
更優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括3-{4-氰基-3-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯；3-{4-氰基-3-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸；3-{4-氰基-3-[(S)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸異丙酯；3-{4-氰基-3-[(S)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸2-乙氧基乙酯；3-{4-氰基-3-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸2-甲氧基-1-甲基-乙酯；
3-{4-氰基-3-{(R)-3-[1，1-二甲基-2-(5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-乙基氨基]-2-羥基-丙氧基]-苯基}-丙酸；3-{4-氰基-3-{(R)-3-[1，1-二甲基-2-(5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-乙基氨基]-2-羥基-丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯；3-{3-氰基-4-{(R)-3-[1，1-二甲基-2-(5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-乙基氨基]-2-羥基-丙氧基]-苯基}-丙酸；3-{3-氰基-4-{(R)-3-[1，1-二甲基-2-(5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-乙基氨基]-2-羥基-丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯；3-{4-氰基-3-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-5-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸；和3-{4-氰基-3-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-5-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯；及上述化合物的可藥用鹽和復合物。
更優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括3-{4-氰基-3-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-5-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯；和3-{4-氰基-3-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-5-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸；及它們的可藥用鹽和復合物。
可藥用鹽是在所給予的量和濃度下的無毒鹽。
可藥用鹽包括酸加成鹽例如硫酸鹽、鹽酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、磷酸鹽、氨基磺酸鹽、醋酸鹽、枸櫞酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、環(huán)己基氨基磺酸鹽和奎尼酸鹽。優(yōu)選的鹽是鹽酸鹽?？伤幱名}可由各種酸如鹽酸、馬來酸、硫酸、磷酸、氨基磺酸、醋酸、枸櫞酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸鹽、環(huán)己基氨基磺酸、富馬酸和奎尼酸制得。
當存在酸性官能團如羧酸或苯酚時，可藥用鹽也包括堿加成鹽例如包含苯乍生、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、普魯卡因、鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉、銨、烷基胺和鋅的鹽。
本發(fā)明提供上述式(I)化合物，它可利用標準工藝方法制備。制備本文所描述的優(yōu)選化合物的總策略可按如下所述進行。下述的實施例用于說明特定化合物的合成。利用本文所描述的方案作為范例，本領域普通技術人員可以很容易地制備本發(fā)明其他化合物。
所有試劑和溶劑通過商業(yè)渠道獲得。利用標準技術和步驟合成起始物質(zhì)(例如胺和環(huán)氧化物)。
式(I)化合物通過方案1-3所描述的一般方法制備。通常，在適宜的催化劑如LiClO4(0.1-2當量)存在或不存在下，將縮水甘油醚(例如方案1中的7)和伯胺(例如方案1中的2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙胺)在溶劑如無水乙醇、乙腈、甲苯、THF或任何其他類似溶劑中的溶液回流攪拌過夜或更長時間。產(chǎn)物(例如方案1中的8)通過色譜層析和/或重結(jié)晶純化。酸加成鹽，例如鹽酸鹽可通過用酸(例如在氣相中或在4M二噁烷溶液中的HCl)處理相應的游離堿，或通過任何其他標準方法制備。在堿性或酸性條件下水解酯得到相應的酸(例如方案1的9)。
方案2中以化合物7作為實施例描述了環(huán)氧化物的一般合成。
方案3描述了某些所需要胺的合成。方案1 方案2 方案3 為了利用式(I)化合物或其可藥用鹽來治療人或其他動物，通常將其按照標準制藥慣例配制成藥物組合物。
鈣受體拮抗劑化合物可通過不同的途徑包括靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下、肌肉內(nèi)、口服、局部(透皮)或透粘膜給予。在系統(tǒng)給藥時，口服給藥是優(yōu)選的。在口服給藥時，例如，可將化合物配制成常規(guī)口服劑型如膠囊劑、片劑和液體制劑如糖漿劑、酏劑和濃縮滴劑。
或者，可使用注射劑(非胃腸道給藥)，例如肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)和皮下用注射劑。對于注射劑來說，可將本發(fā)明化合物配制在液體溶液，優(yōu)選生理上適宜的緩沖液或溶液如鹽水溶液、Hank’s溶液或林格氏溶液中。另外，所述化合物可配制成固體形式并且在使用前立即再溶解或懸浮。也可以制備成凍干形式。
系統(tǒng)給藥也可以通過透粘膜或透皮方法進行。在透粘膜或透皮給藥時，可在制劑中使用有利于滲透到屏障中的滲透劑。所述滲透劑通常是本領域已知的并且例如，在透粘膜給藥時，包括膽汁酸鹽和夫西地酸鹽。另外，可以使用洗滌劑來促進滲透。例如，透粘膜給藥可通過鼻腔噴霧、直腸栓或陰道栓進行。
正如本領域通常已知的那樣，在局部給藥時，本發(fā)明化合物可配制成軟膏、藥膏、凝膠或霜劑。
所給予各種鈣受體拮抗劑化合物的量可按照標準方法，通過考慮因素如化合物的IC50、EC50、化合物的生物半衰期、病人的年齡、大小和體重以及病人的疾病或病癥來確定?？紤]這些因素和其他因素的重要性是本領域普通技術人員已知的。
所給予的量也依賴于給藥途徑和口服生物利用度。例如對于口服生物利用度低的化合物來說，必須給予相對高的劑量。
優(yōu)選地，組合物是單位劑量形式。例如，在口服應用時，可給予片劑或膠囊劑，在鼻腔應用時，可給予可計量的氣霧劑劑量，在透皮應用時，可給予局部用制劑或貼劑并且在透粘膜應用時，可給予口腔貼劑。其各情況下，病人可以以單劑量方式服藥。
口服給藥的各劑量單位適宜地包含按游離堿計算為0.01-500mg/Kg，并且優(yōu)選0.1-50mg/Kg式(I)化合物或其可藥用鹽。非胃腸道、鼻腔、口腔吸入、透粘膜或透皮途徑的每日劑量適宜地包含0.01-100mg/Kg式(I)化合物。局部用制劑適宜地包含0.01-5.0％式(I)化合物。例如，正如本領域技術人員顯而易見的那樣，可以每天1-6次，優(yōu)選每天一次給予活性組分，該活性組分足以顯示所需要的活性。
本文所使用的術語疾病的“治療”包括但不限制于疾病的阻止、遲延和預防。
可治療或預防的、以受影響的細胞為基礎的疾病和病癥包括與骨和礦物質(zhì)有關的疾病和病癥；甲狀旁腺機能減退；中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如癲癇發(fā)作、中風、頭外傷、脊髓損傷、氧不足誘導的神經(jīng)細胞損害如發(fā)生心動停止或新生兒窘迫癥、癲癇癥、神經(jīng)變性性疾病如早老性癡呆、杭廷頓氏舞蹈病和帕金森氏病、癡呆、肌肉緊張、抑郁、焦慮、恐慌性疾病、強迫觀念與行為性疾病、外傷后應激反應性疾病、精神分裂癥、引起神經(jīng)病一樣癥狀的惡性綜合征和圖雷特氏綜合征；與腎臟再吸收過量水有關的疾病如不適當?shù)腁DH分泌綜合征(SIADH)、肝硬化、充血性心衰和腎?。桓哐獕?；防止和/或降低陽離子抗體(例如氨基苷類抗生素)的腎毒性；腸運動疾病如腹瀉和結(jié)腸痙攣；GI潰瘍性疾病；與鈣吸收過量有關的GI疾病如類肉瘤病；自身免疫性疾病和器官移植排斥；鱗狀上皮細胞癌；和胰腺炎。
在優(yōu)選的本發(fā)明具體實例中，本發(fā)明化合物用于增加血清中甲狀旁腺激素(“PTH”)的濃度。增加PTH的濃度可幫助治療疾病如甲狀旁腺機能減退、骨肉瘤、牙周病、骨折、骨關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、佩吉特氏病、體液血鈣過多性惡性腫瘤和骨質(zhì)疏松癥。
本發(fā)明另一方面描述了治療病人疾病的方法，它包括給予所述病人足夠增加血清PTH濃度量的本發(fā)明化合物。優(yōu)選地，該方法通過給予有效地引起血清PTH濃度的持續(xù)時間和/量增加以提供充分治療作用量的所述化合物進行。
在各種具體實例中，給予病人的化合物引起血清PTH增加，持續(xù)時間達1小時，大約1-24小時，大約1-12小時，大約1-6小時，大約1-5小時，大約1-4小時，大約2-5小時，大約2-4小時或大約3-6小時。
在本發(fā)明其他具體實例中，給予病人的化合物引起血清PTH增加，持續(xù)時間超過大約24小時，前提條件是與抗再吸收藥物一起給予。
在其他不同的具體實例中，給予病人的化合物引起血清PTH增加，峰濃度比并病人血清PTH峰濃度大2倍，2-5倍，5-10倍和至少10倍。測定未經(jīng)過治療病人的血清峰濃度。
在優(yōu)選的本發(fā)明具體實例中，本發(fā)明化合物與抗再吸收藥物一起給予。適宜的用于聯(lián)合給藥的抗再吸收藥物包括，但不限制于雌激素、1，25(OH)2維生素D3、降鈣素、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、vitronectin受體拮抗劑、V-H+-ATP酶抑制劑、src SH2拮抗劑、二膦酸酯和組織蛋白酶K抑制劑。
口服有效的式(I)組合物及其可藥用鹽可配制成糖漿劑、片劑、膠囊劑和錠劑。糖漿劑通常包括所述化合物或其鹽在液體載體和調(diào)味劑或著色劑中形成的懸浮液或溶液劑，所述載體的實例為乙醇、花生油、橄欖油、甘油和水。如果組合物為片劑形式，可以使用制備固體制劑常規(guī)使用的任何藥用載體。所述載體的實例包括硬脂酸鎂、白陶土、滑石粉、明膠、阿拉伯膠、硬脂酸、淀粉、乳糖和蔗糖。如果組合物為膠囊劑形式，任何常規(guī)的裝膠囊方法都是適宜的，例如通過在硬明膠膠囊殼中使用上述載體，將所述組合物封裝到膠囊中。如果組合物是軟明膠殼膠囊劑形式，可以考慮常規(guī)用于制備分散液或懸浮液的任何藥用載體，例如，水性樹膠、纖維素、硅酸鹽或油并在軟明膠膠囊殼中混合。
典型的非胃腸道用組合物包括化合物或其鹽在不包含或包含非胃腸道用油，例如乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油的滅菌水性或非水性載體中形成的溶液劑或懸浮液。
典型的吸入組合物為可以利用常規(guī)推進劑如二氯二氟甲烷或三氯氟甲烷以干粉或以氣霧劑形式給予的溶液劑、懸浮液或乳劑形式。
典型的栓劑包含以該方式給予時有效的式(I)化合物或其可藥用鹽，和粘合劑和/或潤滑劑，例如聚合的二醇、明膠、可可脂或其他低級熔化植物蠟或脂肪或其合成的類似物。
典型的皮膚和透皮制劑包含常規(guī)水性或非水性載體，例如霜劑、軟膏劑、洗劑或糊劑是以含藥膏藥、貼劑或膜形式存在。
優(yōu)選地，所述組合物是單位劑量形式，例如片劑、膠囊劑或可計量劑量的氣霧劑，這樣病人可以服用單次劑量。
當按照本發(fā)明給予本發(fā)明化合物時，預計沒有任何不適宜的毒性作用。
通過下列試驗來證明式(I)化合物分生物活性(I)、鈣受體抑制劑的測定通過在穩(wěn)定地表達人鈣受體的HEK293 4.0-7細胞中測定試驗化合物阻斷由細胞外加IC50來測定鈣受體拮抗劑活性。HEK 293 4.0-7細胞如Rogers等人在J.Bone Miner.Res.10 Suppl.1S483，1995中所述構(gòu)造(因此引入本文供參考)。細胞外Ca2+從1增加至1.75mM引起細胞內(nèi)Ca2+的增加。利用氟-3(一種熒光的鈣指示劑)來測定細胞內(nèi)Ca2+。
所述方法如下1、在5％CO295％空氣和37℃下，將細胞保持在含有選擇介質(zhì)(加入10％胎牛血清和200μg/ml潮霉素B的DMEM)的T-150瓶中并生長至90％融合(confluency)。
2、輕輕地倒出介質(zhì)并將細胞單層用保持在37℃下的磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)洗滌2次。第二次洗滌后，加入6ml 0.02％EDTA的PBS溶液并在37℃下孵育4分鐘。孵育后，通過輕輕地攪動使細胞散開。
3、合并2或3號瓶的細胞并離心(100×g)成沉積物。將細胞沉積物再懸浮在10-15ml SPF-PCB+中并再次離心成沉積物。如此洗滌2次。
不含硫酸鹽和磷酸鹽的甲狀旁腺細胞緩沖液包含20mM Na-Hepes、pH7.4、126mM NaCl、5mM KCl和1mM MgCl2。制備SPF-PCB并在4℃下貯存。在使用的當天，將SPF-PCB中加入1mg/ml D-葡萄糖和1mM CaCl2，然后分為兩部分。向其中的一部分中加入5mg/ml(SPF-PCB+)的牛血清白蛋白(BSA；部分V，ICN)。該緩沖液用于洗滌、加樣和保養(yǎng)細胞。不含BSA的部分用于稀釋吸收池中用于測定熒光的細胞。
4、將沉積物再懸浮在10ml含2.2μM氟-3(分子探針)的SPF-PCB+中并在室溫孵育35分鐘。
5、在孵育期后，將細胞通過離心沉積。所得到的沉積物用SPF-PCB+洗滌。洗滌后，將細胞以1-2×106個細胞/ml的密度再懸浮在SPF-PCB+中。
6、為了記錄熒光信號，將300μl細胞懸浮液稀釋在1.2ml包含1mM CaCl2和1mg/ml D-葡萄糖的SPF緩沖液中。在37℃連續(xù)攪拌下，用分光熒光計測定熒光。分別在485和535nm下測定激發(fā)和發(fā)射波長。為了校準熒光信號，加入毛地黃皂苷(5mg/ml的乙醇溶液)得到Fmax，通過加入Tris-EGTA(2.5M Tris-Base，0.3M EGDA)測定表觀Fmin。利用下列等式計算細胞內(nèi)鈣的濃度細胞內(nèi)鈣＝(F-Fmin/Fmax)+Kd；其中Kd＝400nM。
7、為了測定試驗化合物潛在的cacilytic活性，在將細胞外Ca2+濃度從1增加至2mM前，將細胞與試驗化合物(或作為對照的載體)一起孵育90秒。通過檢測cacilytic化合物以濃度-依賴方式阻斷細胞外Ca2+引起的細胞內(nèi)Ca2+濃度的增加來檢測cacilytic化合物。
通常，在鈣受體抑制劑測定中具有較低IC50值的那些化合物是更優(yōu)選的化合物。認為IC50值大于50μM的化合物是非活性的。優(yōu)選的化合物是那些IC50值為10μM或更低的化合物，更優(yōu)選的化合物的IC50值為1μM，并且最優(yōu)選的化合物的IC50值為0.1μM或更低。
(II)、鈣受體結(jié)合的測定將用人甲狀旁腺鈣受體(”HuPCaR”)穩(wěn)定地轉(zhuǎn)染的HEK 293 4.0-7細胞在T180組織培養(yǎng)瓶中按比例放大。血漿膜可在包含1μM亮肽素、0.04μM抑胃酶素和1mM PMSF的蛋白酶抑制劑混合液存在下，通過在緩沖液(50mM Tris-HCl pH7.4、1mM EDTA、3mM MgCl2)中polytron的均化作用或玻璃douncing獲得。將等分試樣的膜速凍并在-80℃下貯存。3H標記化合物的放射比活度為44Ci/mmole，將其等分并貯存在液氮中以保證其放化學穩(wěn)定性。
在反應體積為0.5ml時，典型的反應混合物在包含0.1％明膠和10％EtOH的均化緩沖液中包含2nM3H化合物((R，R)-N-4’-甲氧基-t-3，3’-甲基-1‘-乙基苯基-1-(1-萘基)乙胺)或3H化合物(R)-N-[2-羥基-3-(3-氯-2-氰基苯氧基)丙基]-1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙胺4-10μg膜。在冰水浴中，在12×75的聚乙烯管中進行孵育。向各管中加入25μl試驗樣品的100％EtOH溶液，然后加入400μl冷卻的孵育緩沖液和25μl 40nM3H-化合物的100％EtOH溶液至最終濃度2nM。通過加入50μl在孵育緩沖液中稀釋的80-200μg/ml HEK 2934.0-7膜引發(fā)結(jié)合反應，并在4℃下孵育30分鐘。洗滌緩沖劑為50mM含0.1％PEI的Tris-HCl。非特異性結(jié)合通過加入100倍過量未標記的相應配位體測定，并且通常為總結(jié)合的20％。該結(jié)合反應通過用Brandel Harvestor快速過濾到1％PEI預處理的GF/C濾器上終止。將濾器放在閃爍液中并通過液體閃爍計數(shù)來評價放射性。
實施例分別利用Bruker ARX 300或Bruker AVANCE 400光譜儀，在300或400MHz下記錄核磁共振光譜。CDCl3為氘代氯仿，DMSO-d6為硫氘代二甲基亞砜，并且CD3OD為四氘代甲醇。以兆比率(Δ)記錄從內(nèi)標四甲基硅烷向低磁場的化學位移。NMR數(shù)據(jù)的縮寫如下s＝單峰、d＝雙峰、t＝三峰、q＝四峰、m＝多峰、dd＝雙雙峰、dt＝雙三峰、app＝清晰可見的、br＝寬的。J是指以赫茲為單位測定的耦合常數(shù)。在Nicolet 510紅外光譜計上記錄傅里葉變換紅外(FTIR)光譜。以傳輸方式記錄FTIR光譜并且以反波數(shù)(cm-1)報道譜帶位置。在SCIEX5或Micromass儀器上，利用電子噴霧(ES)電離技術獲得質(zhì)譜。利用Perkin-Elmer 240C元素分析器獲得元素分析。在Thomas-Hoover熔點儀上獲得熔點并且未校正。以攝氏度報道所有的溫度。
Analtech硅膠GF和E.Merck硅膠60F-254薄層板用于薄層色譜層析。在E.Merck Kieselgel 60(230-400目)硅膠上進行閃式和重力色譜層析。在Rainin或Beckman色譜儀上進行分析和制備HPLC。ODS是指十八碳硅烷基衍生的硅膠色譜分析載體。5μApex-ODS是指由Jones Chromatography，Littleton，Colorado制備的十八碳硅烷基衍生的硅膠色譜分析載體，其標稱粒度為5μ。YMC ODS-AQ是ODS色譜分析載體并且是YMC Co.Ltd.，Kyoto，Japan的注冊商標。PRP-1是聚合的(苯乙烯-二乙烯基苯)色譜分析載體并且是Hamilton Co.，Reno，Nevada的注冊商標。Celite是由酸洗滌的含硅藻硅石組成的助濾劑并且是Manville Corp.，Denver，Colorado的注冊商標。按照上述一般方法已合成了下列化合物實施例1制備2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙胺a)、二氫化茚-2-基乙酸甲酯將二氫化茚-2-基乙酸(Lancaster，20g，0.11mol)的甲醇(200ml)溶液攪拌并在冰浴中冷卻至0-10℃，并滴加亞硫酰氯(14.8g，0.125mol)處理。將該混合物在室溫下攪拌16小時，真空濃縮，并將油性殘渣溶解在乙酸乙酯中，用2.5N氫氧化鈉、水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮，得到固化的標題化合物(21g，97％)。b)、1-二氫化茚-2-基-2-甲基-丙-2-醇將實施例1(a)混合物(6.3g，33mmol)的乙醚(150nl)溶液滴加到1.4M在冰浴中攪拌的甲基鋰的乙醚溶液(100ml，4.25eq)中。讓該混合物溫熱至室溫，攪拌2小時并通過滴加飽和氯化銨水溶液(150ml)小心地淬滅。分離水相并用乙醚提取，合并的乙醚相用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮，得到標題化合物的油狀物，放置后結(jié)晶(~89％)。c)、N-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基)-乙酰胺向在冰浴中攪拌45分鐘的濃硫酸(1.7ml)乙腈(6ml)混合物中滴加實施例1(b)(3.3g，17.3mmol)的冰醋酸(5ml)溶液。讓該混合物溫熱至室溫，攪拌16小時，傾入冰水中，并用乙酸乙酯提取。合并的有機提取液用2.5N氫氧化鈉、水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮，得到油狀物殘渣，將其與己烷和幾滴乙酸乙酯一起研磨產(chǎn)生晶種并冷卻得到固體，通過過濾分離得到標題化合物的黃褐色固體(1.9g，47％)。MS(ES)m/e 231.9[M+H]+。將濾液真空濃縮得到另一部分標題化合物的油狀物(1.5g，37％)。d)、2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙胺將實施例1(c)化合物(6.5g，28mmol)的乙二醇(170ml)混合物用粉碎的氫氧化鉀顆粒(13g)處理，攪拌并加熱至190℃24小時。將該混合物傾入水中并用乙酸乙酯提取。合并的有機相用鹽水洗滌并用1N鹽酸提取。合并的酸性提取液用乙酸乙酯洗滌，用2.5N氫氧化鈉堿化，并用乙酸乙酯提取。合并的有機提取液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮，得到標題化合物(3.2g，60％)。MS(ES)m/e 190.6[M+H]+。
實施例2制備(R)-4-氰基-3-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)苯丙酸乙酯a)、3-羥基苯丙酸乙酯將3-(3-羥基苯基)丙酸(Lancaster，66.4g，0.4mol)的乙醇(700ml)溶液用濃硫酸(6ml)處理，加熱回流2小時，并冷卻至室溫。將該混合物在冰浴中冷卻，用10％碳酸鈉水溶液中和并真空濃縮至大約50ml。加入水(～200ml)并將該混合物用乙酸乙酯提取3次。合并的乙酸乙酯提取液用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并真空濃縮，得到標題化合物的油狀物(70g，90％)。b)、4-甲?；?3-羥基苯丙酸乙酯向在氬氣下攪拌的實施例2(a)化合物(77.2g，0.4mol)的無水乙腈(1L)溶液中加入三乙胺(152g，1.5mol)，然后加入氯化鎂(57.1g，0.6mol)。攪拌5分鐘后，加入低聚甲醛(81g)，該反應在氬氣下回流1.5小時。將反應物冷卻，加入6N鹽酸(400ml)，所得到的混合物用乙酸乙酯提取。合并的乙酸乙酯提取液用水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。殘留的油狀物通過閃式柱色譜層析(硅膠，10％乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(66.6g，75％)。c)、3-羥基-4-[(羥基亞氨基)甲基]苯丙酸乙酯將實施例2(b)化合物(66.6g，0.3mol)的無水乙醇(500ml)溶液用三乙胺(40.4g，0.4mol)處理，然后用鹽酸羥胺(23g，0.33mol)處理。將奮發(fā)有為在氬氣下攪拌回流18小時，真空濃縮，殘留的油狀物溶解在乙酸乙酯中并用1N鹽酸洗滌。乙酸乙酯相干燥(MgSO4)，過濾，并真空濃縮，得到標題化合物的油狀物，該油狀物不必純化即可在下一步中使用。d)、3-乙酰氧基-4-氰基苯丙酸乙酯將實施例2(c)化合物用乙酸酐(500ml)處理并在氬氣下回流90分鐘。將反應物真空濃縮，所得到的油狀物溶解在乙酸乙酯中并用水洗滌。乙酸乙酯層干燥(MgSO4)，過濾，并真空濃縮，得到標題化合物的油狀物，該油狀物不必純化即可在下一步中使用。e)、4-氰基-3-羥基苯丙酸乙酯將實施例2(d)化合物的溶解在乙醇(200ml)并用碳酸鈉(64g，0.6mol)的水(1.5L)溶液處理。在室溫下攪拌5小時后，將混合物用6N鹽酸中和酯pH5并真空濃縮。所得到的混合物用乙酸乙酯提取。將乙酸乙酯溶液干燥(MgSO4)，過濾，并真空濃縮，得到標題化合物的油狀物[61.9g，從制備2(c)化合物的總收率為94.2％]。f)、(R)-4-氰基-3-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)苯丙酸乙酯將實施例2(c)化合物(28.3g，0.13mol)和(2R)-3-硝基苯磺酸縮水甘油酯(33.7g，0.13mol)的無水丙酮(500ml)溶液用碳酸鉀(36g，0.26mol)處理并在氬氣下回流18小時。將反應物冷卻、過濾并將濾液真空濃縮，所得到的殘渣通過閃式柱色譜層析(二氧化硅，30％乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(29.5g，82.4％)。
實施例3制備3-{4-氰基-3-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯將實施例2(f)(6g，31.7mmol)和實施例1(d)(8.6g，31.7mmol)在無水乙醇(200ml)中的混合物攪拌并加熱回流56小時，冷卻，真空濃縮。殘渣溶解在二氯甲烷(30ml)中并用1.0N氯化氫和乙醚溶液酸化。所形成的白色固體通過過濾分離并重結(jié)晶得到標題化合物(10g，63％)。mp(二氯甲烷/乙醚)155-157℃；MS(ES)m/e 465.4[M+H]+。
實施例4制備3-{4-氰基-3-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸將實施例3化合物(1.5g，3mmol)的無水乙醇(120ml)和水(40ml)溶液用2.5N氫氧化鈉(5ml)處理并在室溫和氬氣下攪拌過夜。真空除去乙醇，在攪拌下用1N鹽酸將pH調(diào)至5。通過過濾收集沉淀的白色固體，用水洗滌并真空干燥，得到標題化合物(1.3g，quant)。MS(ES)m/e437.4[M+H]+。
實施例5制備3-{4-氰基-3-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸鹽酸鹽將實施例4化合物(80mg，0.18mmol)懸浮在乙腈(8ml)并在攪拌下用1N氯化氫的乙醚溶液處理直至固體溶解。將該混合物快速過濾并在冰浴中冷卻。通過過濾分離所形成的白色結(jié)晶固體，用乙醚洗滌并真空干燥，得到標題化合物(80mg，94％)。Mp 180-181℃；MS(ES)m/e437.2[M+H]+。
實施例6制備3-{4-氰基-3-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸辛酯鹽酸鹽將實施例5化合物(100mg，0.2mmol)的無水DMF(5ml)溶液用碳酸銫(141mg，0.4mmol)和18-冠醚-6(100mg，0.41mmol)處理，然后用1-碘辛烷(144mg，0.6mmol)處理。所得到的混合物在70℃氬氣下加熱20小時。將反應物冷卻，濃縮并將殘渣在水和乙酸乙酯之間分配。有機層用10％Na2CO3(水溶液)、鹽水洗滌，用MgSO4干燥并蒸發(fā)。通過閃式柱色譜層析(4％MeOH/CH2Cl2)純化，得到酯的黃色油狀物。將油狀物的醚溶液用HCl處理并過濾得到上述標題化合物(50mg，46％)。LC-MS m/e 549.4[M+H]+。
實施例7制備3-{4-氰基-3-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸2-甲氧基-乙酯鹽酸鹽利用實施例6的方法，但用1-溴-2-甲氧基-乙烷代替1-碘辛烷得到上述標題化合物。LC-MS m/e 495.4[M+H]+。
實施例8制備3-{4-氰基-3-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸丁酯鹽酸鹽利用實施例6的方法，但用1-碘丁烷代替1-碘辛烷得到上述標題化合物。LC-MS m/e 493.4[M+H]+。
實施例9制備3-{4-氰基-3-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸異丙酯三氟乙酸鹽a)、3-(4-氰基-3-羥基-苯基)-丙酸在室溫下，將3-(4-氰基-3-羥基-苯基)-丙酸乙酯(2.2g，10mmol)的乙醇(10ml)和水(40ml)溶液用氫氧化鈉水溶液(2.5M，44ml)處理過夜。真空除去溶劑并將殘渣溶解在水(150ml)中。通過加入3N HCl(水溶液)將水溶液的pH調(diào)至2-4，然后將沉淀物過濾并用水洗滌，得到標題化合物的白色固體(1.88g，0.98mmol，98.4％收率)。ESMS m/z192[M+H]+。b)、3-(4-氰基-3-羥基-苯基)-丙酸異丙酯將實施例9(a)化合物(0.25g，1.3mmol)和丙-2-醇(0.4g，0.67mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液用4-吡咯烷吡啶(0.2g，1.3mmol)的CH2Cl2(1ml)溶液處理。將該反應混合物在N2下冷卻至0℃，然后用EDC(1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽)(Aldirch，0.27g，1.4mmol)。將后來的混合物在0℃下攪拌30分鐘，緩慢地升至室溫并攪拌過夜。將反應混合物用3N HCl(3×25ml)、鹽水(1×25ml)和H2O(1×25ml)洗滌。有機層用無水硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到上述標題化合物。c)、3-(4-氰基-3-環(huán)氧乙烷基甲氧基-苯基)-丙酸異丙酯將實施例9(b)化合物、R-glycidylnosylate(0.33g，1.4mmol)和K2CO3(0.36g，2.6mmol)的丙酮(10ml)溶液在N2下回流過夜。然后將反應混合物冷卻至室溫并過濾。將濾液真空濃縮，得到上述標題化合物的淡棕色油狀物。d)、3-{4-氰基-3-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸異丙酯三氟乙酸鹽將實施例9(c)化合物和實施例1(d)化合物溶解在甲苯(12.5ml)中并將混合物在120℃下攪拌過夜。真空除去溶劑，殘渣通過制備HPLC(Gilson)純化，得到上述標題化合物的淡黃色固體。ESMS m/z497[M+H]+。
實施例10制備3-{4-氰基-3-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸戊酯三氟乙酸鹽除了用戊-1-醇代替丙-2-醇外，通過與實施例9相同的方法制備標題化合物，得到上述標題化合物的油狀物。ESMS m/z 507[M+H]+。
實施例11制備3-{4-氰基-3-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸2-乙氧基乙酯三氟乙酸鹽除了用2-乙氧基-乙醇代替丙-2-醇外，通過與實施例9相同的方法制備標題化合物，得到上述標題化合物的油狀物。ESMS m/z509[M+H]+。
實施例12制備3-{4-氰基-3-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸2-甲氧基乙酯三氟乙酸鹽除了用2-甲氧基-乙醇代替丙-2-醇外，通過與實施例9相同的方法制備標題化合物，得到上述標題化合物的油狀物。ESMS m/z495[M+H]+。
實施例13制備3-{4-氰基-3-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸甲基-丁酯三氟乙酸鹽除了用3-甲基-丁-1-醇代替丙-2-醇外，通過與實施例9相同的方法制備標題化合物，得到上述標題化合物的油狀物。ESMS m/z507[M+H]+。
實施例14制備3-{4-氰基-3-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸1-乙基-丙酯三氟乙酸鹽除了用戊-3-醇代替丙-2-醇外，通過與實施例9相同的方法制備標題化合物，得到上述標題化合物的油狀物。ESMS m/z 507[M+H]+。
實施例15制備3-{4-氰基-3-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸仲丁酯三氟乙酸鹽除了用丁-2-醇代替丙-2-醇外，通過與實施例9相同的方法制備標題化合物，得到上述標題化合物的油狀物。ESMS m/z 493[M+H]+。
實施例16制備3-{4-氰基-3-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸2-甲氧基-1-甲基-乙酯除了用1-甲氧基-丙-2-醇代替丙-2-醇外，通過與實施例9相同的方法制備標題化合物，得到上述標題化合物的油狀物。ESMS m/z509[M+H]+。
實施例17制備2，2-二甲基-丙酸3-{4-氰基-3-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酰氧基甲酯鹽酸鹽向200mg(0,44mmole)實施例4化合物鈉鹽的DMF(10ml)懸浮液中加入17mg(0.011mmole)碘化鈉、290mg(1.1mmole)18-冠醚-6和100g(0.66mmole)新戊酸氯甲酯。將反應物在27℃下攪拌24小時并濃縮為樹膠，通過閃式酯色譜層析在硅膠上用4％MeOH/CH2Cl2洗脫進行純化，得到100mg油狀物，用1N HCl/乙醚進行處理，得到閃式標題化合物(90mg)的白色固體。ESMS m/z 551[M+H]+。
實施例18制備3-{4-氰基-3-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(S)-2-氨基-3-甲基-丁酯a)、3-(4-氰基-3-羥基-苯基)-丙酸(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酯向0.95g(5mmol)4-氰基-3-羥基苯丙酸、0.74g(5mmol)4-吡咯烷吡啶、1.06g(5.5mmo)EDC-HCl的THF(25ml)溶液中加入1.02g(4.5mmol)叔丁氧基羰基-S-valinol。將反應物攪拌18小時。濃縮反應物，用EtOAc稀釋并用3N HCl和5％NaCO3洗滌。將EtOAc提取液濃縮，殘渣通過閃式柱色譜層析在硅膠上用10％EtOH/CH2Cl2洗脫，得到1.73g上述標題化合物的黃色油狀物。ESMS m/z377[M+H]+。b)、3-[4-氰基-3-((R)-1-環(huán)氧乙烷基甲氧基)-苯基]-丙酸(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酯向1.73gm(0.0046mole)實施例18(a)化合物的丙酮(25ml)溶液中加入1.19g(4.6mmole)3-硝基苯磺酸(2R)-縮水甘油酯和1.38g(10mmol)K2CO3。將該混合物加熱回流18小時，過濾并濃縮，得到上述標題化合物的樹膠，不必純化即可在下一步中使用。c)、3-{4-氰基-3-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]苯基}-丙酸(S)-2-氨基-3-甲基丁酯向0.43gm(1mmol)實施例18(b)化合物的MeCN(25ml)溶液中加入0.19g(1mmol)2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙胺并將該反應物加熱回流18小時。將混合物濃縮并用10ml 1∶1 TFA-CH2Cl2溶液處理30分鐘。將反應物濃縮，所得到的油狀物通過制備HPLC，在50×20mm ID YMCCombiprep ODS柱上，以20ml/分鐘的速度用線性梯度的30％MeCN(0.1％TFA)/30％水(0.1％TFA)-70％MeCN(0.1％TFA)洗脫15分鐘進行純化，得到上述標題化合物(25mg)。
實施例19制備3-{4-氰基-3-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]苯基}-丙酸5-氨基-戊酯除了用叔丁氧基羰基戊醇代替叔丁氧基羰基-S-valinol外，通過與實施例18相同的方法制備標題化合物，得到上述標題化合物(22mg)。ESMS m/z 522[M+H]+。
實施例20制備3-{4-氰基-3-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]苯基}-丙酸甲酯鹽酸鹽向100mg實施例3混合物的甲醇(100ml)溶液中加入1ml 12MHCl。將反應物加熱回流72小時，然后濃縮得到上述標題化合物(77mg)的白色粉末。ESMS m/z 541[M+H]+。
實施例21制備3-(4-氰基-3-{(R)-3-[1，1-二甲基-2(5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-乙基氨基]-2-羥基-丙氧基}苯基)-丙酸a)、6-(1，1-二甲基-1-氨基乙基)-1，2，3，4-四氫化萘鹽酸鹽在氬氣環(huán)境下，將1.0g(4.2mmol)6-(1，1-二甲基-1-氨基乙基)萘鹽酸鹽的冰醋酸(100ml)溶液用PtO2(350mg)處理。將該混合物在Parr震動器中，在50psi的壓力下氫化1小時并通過硅藻土塞子過濾。將濾液真空濃縮并從乙醚中濃縮。殘渣與乙醚一起研磨，收集白色結(jié)晶固體(850mg，85％收率)，用乙醚洗滌并干燥。MS(ES)m/z 204.2(M+H)+；元素分析C14H21N·HCl·1/2H2O的理論值C，67.58；H，9.31；N，5.63；實測值C，67.51；H，9.31；N，5.63。b)、3-(4-氰基-3-{(R)-3-[1，1-二甲基-2-(5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-乙基氨基]-2-羥基-丙氧基}苯基)-丙酸乙酯除了用實施例21(a)的胺外，按照實施例3中所描述的方法得到上述標題化合物。MS(ES)m/z 479.6(M+H)+；元素分析C29H38N2O4·HCl·1/2H2O的理論值C，66.46；H，7.60；N，5.34；實測值C，66.11；H，7.66；N，5.24。c)、3-(4-氰基-3-{(R)-3-[1，1-二甲基-2-(5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-乙基氨基]-2-羥基-丙氧基}苯基)-丙酸按照實施例4中所描述的方法，將實施例21(b)化合物進行酯水解，得到上述標題化合物。MS(ES)m/z 451.7(M+H)+。
實施例22制備3-(3-氰基-4-{(R)-3-[1，1-二甲基-2-(5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-乙基氨基]-2-羥基-丙氧基}苯基)-丙酸按照實施例3中所描述的方法，用(R)-2-氰基-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)苯丙酸乙酯和實施例2(a)的胺得到上述標題化合物。MS(ES)m/z451.4(M+H)+。
實施例233-{4-氰基-3-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-5-基-1，1-二甲基-乙基氨基)丙氧基]-苯基}-丙酸a)、5-(2-甲基-丙烯基)-二氫化茚在氬氣下，在火焰干燥的燒瓶中，將碘化異丙基三苯基膦(6.48g，15mmol)的無水THF(30ml)溶液冷卻至0℃。然后通過注射器加入n-BuLi(2.5M)的己烷(6.0ml)溶液。該反應混合物在0℃下攪拌45分鐘。然后滴加2，3-二氫-1H-茚-5-甲醛(carboxaldehyde)(J.Med.Chem.1993，36，3700-3706)(1.7，12.0mmol)的THF(20ml)溶液并在氬氣室溫下攪拌過夜。將反應物過濾，濾液真空濃縮，殘渣通過閃式柱色譜層析(乙酸乙酯/己烷，1∶99)純化，得到上述標題化合物的淡黃色油狀物91.7g，67％)。b)、N-(2-二氫化茚-5-基-1，1-二甲基-乙基)-乙酰胺按照實施例1(c)中所描述的方法得到上述標題化合物的結(jié)晶固體。熔點130-131℃(乙酸乙酯)；MS(ES)m/z 463.7(2M+H)+，322.7(M+H)+；元素分析C15H21NO的理論值C，77.85；H，915；N，6.05；實測值C，77.54；H，9.09；N，6.03。c)、2-二氫化茚-5-基-1，1-二甲基-乙胺按照實施例1(d)中所描述的方法得到上述標題化合物。MS(ES)m/z 190.6(M+H)+。d)、3-{4-氰基-3-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-5-基-1，1-二甲基-乙基氨基)丙氧基]-苯基]-丙酸乙酯鹽酸鹽按照實施例3中所描述的方法，用實施例23(c)的胺得到上述標題化合物。MS(ES)m/z 465.8(M+H)+；元素分析C28H36N2O4·HCl·3/4H2O的理論值C，65.34；H，7.44；N，5.44；實測值C，65.11；H，7.66；N，5.25。e)、3-{4-氰基-3-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-5-基-1，1-二甲基-乙基氨基)丙氧基]-苯基}-丙酸按照實施例4中所描述的方法得到標題化合物。MS(ES)m/z437.8(M+H)+。
實施例24非胃腸道用制劑通過在加熱下，將適宜量式(I)化合物溶解在聚乙二醇中制備非胃腸道給藥的藥物組合物。該溶液用注射用水稀釋(至100ml)。然后通過0.22微米膜濾器過濾滅菌并密封在無菌容器中。
所有出版物(包括但不限制于引入本說明書中的專利和專利申請)均引入本文供參考，這種引入就如同各公開出版物被具體地和分別地以完全描述的方式引入本文供參考一樣。
權利要求
1.下式(I)的化合物或其可藥用鹽 其中A為未取代的或由任何選自OH、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環(huán)烷基、CF3、OCF3、CN和NO2的取代基取代的下述基團芳基或稠合芳基、二氫或四氫稠合芳基、雜芳基或稠合雜芳基、二氫或四氫稠合雜芳基；X1和X5獨立地選自H、鹵素、CN和NO2，條件是X1或X5為H；X2、X3和X4選自H、鹵素、O-C1-4烷基和J-K，其中J為共價鍵、亞烷基、O-亞烷基或亞烯基；并且K選自CO2R5、CONR4R′4、OH、NR4R′4和CN；R4和R′4獨立地為H、烷基、芳基或雜芳基；R5為H、烷基、烷基-(O-烷基)m-O-烷基；n為0-4的整數(shù)；并且m為1-3的整數(shù)。
2.權利要求1的化合物，具有下式(II)的結(jié)構(gòu) 其中A為未取代的或由任何選自鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3和OCF3的取代基取代的下述基團芳基或稠合芳基、二氫或四氫稠合芳基、雜芳基或稠合雜芳基、二氫或四氫稠合雜芳基；X1和X5獨立地選自H、鹵素、CN和NO2，條件是X1或X5為H；X2、X3和X4選自H、鹵素、O-C1-4烷基和J-K，其中J為共價鍵、亞烷基、O-亞烷基或亞烯基；并且K選自CO2R5、CONR4R′4和NR4R′4；R4和R′4獨立地為H、烷基、芳基或雜芳基；R5為H、烷基或烷基-(O-烷基)m-O-烷基；n為0-4的整數(shù)；并且m為1-3的整數(shù)。
3.權利要求2的化合物，具有下式(III)的結(jié)構(gòu) 其中A為未取代的或由任何選自鹵素、C1-4烷氧基、CF3和OCF3的取代基取代的下述基團芳基或稠合芳基、二氫或四氫稠合芳基、雜芳基或稠合雜芳基、二氫或四氫稠合雜芳基；X1和X5獨立地選自H、鹵素和CN，條件是X1或X5為H；X2、X3和X4選自H、鹵素、O-C1-4烷基和J-K，其中J為共價鍵、亞烷基、O-亞烷基或亞烯基；并且K為CO2R5；R5為H或烷基；并且n為0-4的整數(shù)。
4.權利要求1的化合物，選自3-{4-氰基-3-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯；3-{4-氰基-3-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸；3-{4-氰基-3-[(S)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯；3-{4-氰基-3-[(S)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸；3-{4-氰基-3-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸辛酯；3-{4-氰基-3-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸2-甲氧基-乙酯；3-{4-氰基-3-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸丁酯；3-{4-氰基-3-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸異丙酯；3-{4-氰基-3-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸戊酯；3-{4-氰基-3-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸2-乙氧基乙酯；3-{4-氰基-3-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸3-甲基-丁酯；3-{4-氰基-3-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸1-乙基-丙酯；3-{4-氰基-3-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸仲丁酯；3-{4-氰基-3-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸2-甲氧基-1-甲基-乙酯；2，2-二甲基-丙酸3-{4-氰基-3-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酰氧基甲酯；3-{4-氰基-3-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(S)-2-氨基-3-甲基-丁酯；3-{4-氰基-3-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸5-氨基-戊酯；3-{4-氰基-3-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸甲酯；3-(4-氰基-3-{(R)-3-[1，1-二甲基-2-(5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-乙基氨基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-丙酸；3-(4-氰基-3-{(R)-3-[1，1-二甲基-2-(5，5，7，8-四氫-萘-2-基)-乙基氨基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-丙酸乙酯；3-(3-氰基-4-{(R)-3-[1，1-二甲基-2-(5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-乙基氨基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-丙酸；3-(3-氰基-4-{(R)-3-[1，1-二甲基-2-(5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-乙基氨基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-丙酸乙酯；3-{4-氰基-3-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-5-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸；3-{4-氰基-3-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-5-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯；3-{2-氯-4-氰基-5-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯；3-{2-氯-4-氰基-5-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸；3-{2-氟-4-氰基-5-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯；3-{2-氟-4-氰基-5-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸；3-{2-氰基-3-[(R)-3-(1，1-二甲基-2-萘-2-基-乙基氨基)-2-羥基-丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯；4-{2-氰基-3-[(R)-3-(1，1-二甲基-2-萘-2-基-乙基氨基)-2-羥基-丙氧基]-苯基}-丁酸乙酯；3-{2-氰基-3-[(R)-3-(1，1-二甲基-2-萘-2-基-乙基氨基)-2-羥基-丙氧基]-苯基}-丙酸；4-{2-氰基-3-[(R)-3-(1，1-二甲基-2-萘-2-基-乙基氨基)-2-羥基-丙氧基]-苯基}-丁酸；4-(4-氰基-3-[(R)-3-(1，1-二甲基-2-萘-2-基-乙基氨基)-2-羥基-丙氧基]-苯基}-丁酸乙酯；4-{4-氰基-3-[(R)-3-(1，1-二甲基-2-萘-2-基-乙基氨基)-2-羥基-丙氧基]-苯基}-丁酸；4-{3-氰基-4-[(R)-3-(1，1-二甲基-2-萘-2-基-乙基氨基)-2-羥基-丙氧基]-苯基}-丁酸乙酯；4-{3-氰基-4-[(R)-3-(1，1-二甲基-2-萘-2-基-乙基氨基)-2-羥基-丙氧基]-苯基}-丁酸；3-{2-氰基-3-[(R)-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-2-羥基-丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯；4-{2-氰基-3-[(R)-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-2-羥基-丙氧基]-苯基}-丁酸乙酯；3-{2-氰基-3-[(R)-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-2-羥基-丙氧基]-苯基}-丙酸；4-{2-氰基-3-[(R)-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-2-羥基-丙氧基]-苯基}-丁酸；4-{4-氰基-3-[(R)-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-2-羥基-丙氧基]-苯基}-丁酸乙酯；4-{4-氰基-3-[(R)-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-2-羥基-丙氧基]-苯基}-丁酸；4-{3-氰基-4-[(R)-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-2-羥基-丙氧基]-苯基}-丁酸乙酯；4-{3-氰基-4-[(R)-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-2-羥基-丙氧基]-苯基}-丁酸；(S)-2-氨基-3-{4-[(R)-3-(1，1-二甲基-2-萘-2-基-乙基氨基)-2-羥基-丙氧基]-3-硝基-苯基}-丙酸乙酯；(S)-2-氨基-3-{4-[(R)-3-(1，1-二甲基-2-萘-2-基-乙基氨基)-2-羥基-丙氧基]-3-硝基-苯基}-丙酸；(R)-2-氨基-5-{4-氰基-3-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-戊酸乙酯；(R)-2-氨基-5-{4-氰基-3-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-戊酸；5-{4-氰基-3-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-戊酸乙酯；5-{4-氰基-3-[(R)-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-戊酸；(R)-2-氨基-5-{4-氰基-3-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯；(R)-2-氨基-5-{4-氰基-3-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸；(S)-2-氨基-5-{4-氰基-3-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯；和(S)-2-氨基-5-{4-氰基-3-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸；以及上述化合物的可藥用鹽。
5.權利要求4的化合物，選自3-{4-氰基-3-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯；3-{4-氰基-3-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸；3-{4-氰基-3-[(S)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸異丙酯；3-{4-氰基-3-[(S)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸2-乙氧基乙酯；3-{4-氰基-3-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸2-甲氧基-1-甲基-乙酯；3-{4-氰基-3-{(R)-3-[1，1-二甲基-2-(5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-乙基氨基]-2-羥基-丙氧基]-苯基}-丙酸；3-{4-氰基-3-{(R)-3-[1，1-二甲基-2-(5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-乙基氨基]-2-羥基-丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯；3-{3-氰基-4-{(R)-3-[1，1-二甲基-2-(5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-乙基氨基]-2-羥基-丙氧基]-苯基}-丙酸；3-{3-氰基-4-{(R)-3-[1，1-二甲基-2-(5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-乙基氨基]-2-羥基-丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯；3-{4-氰基-3-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-5-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸；和3-{4-氰基-3-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-5-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯；以及上述化合物的可藥用鹽和復合物。
6.權利要求5的化合物，選自3-{4-氰基-3-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-5-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯；和3-{4-氰基-3-[(R)-2-羥基-3-(2-二氫化茚-5-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸；以及它們的可藥用鹽和復合物。
7.一種拮抗鈣受體的方法，它包括給予需要的受試者有效量的權利要求1的化合物。
8.一種治療以骨和礦物質(zhì)體內(nèi)平衡異常為特征的疾病或病癥的方法，該方法包括給予需要的受試者有效量的權利要求1的化合物。
9.權利要求8的方法，其中骨和礦物質(zhì)的疾病或病癥選自骨肉瘤、牙周疾病、骨折愈合、骨關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、佩吉特氏疾病、體液性血鈣過多、惡性腫瘤和骨質(zhì)疏松癥。
10.權利要求8的方法，其中骨和礦物質(zhì)的疾病或病癥為骨質(zhì)疏松癥。
11.一種增加血清甲狀旁腺素水平的方法，它包括給予需要治療的受試者有效量的權利要求1的化合物。
12.權利要求7的方法，其中所述鈣受體拮抗劑化合物與抗再吸收藥物聯(lián)合給藥。
13.權利要求12的方法，其中抗再吸收藥物選自雌激素、1，25(OH)2維生素D3、降鈣素、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、vitronectin受體拮抗劑、V-H+-ATP酶抑制劑、src SH2拮抗劑、bisphosphonate和組織蛋白酶K抑制劑。
14.選自下列的化合物2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙胺；二氫化茚-2-基-乙酸甲酯；1-二氫化茚-2-基-2-甲基-丙-2-醇；N-(2-二氫化茚-2-基-1，1-二甲基-乙基)-乙酰胺；(R)-4-氰基-3-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)苯丙酸乙酯；4-甲?；?3-羥基苯丙酸乙酯；3-羥基-4-[(羥基亞氨基)甲基]苯丙酸乙酯；3-乙酰氧基-4-氰基苯丙酸乙酯；和4-氰基-3-羥基苯丙酸乙酯。
全文摘要
本發(fā)明提供新的鈣受體拮抗劑化合物及其應用方法。
文檔編號C07C233/05GK1396906SQ01804024
公開日2003年2月12日 申請日期2001年1月24日 優(yōu)先權日2000年1月24日
發(fā)明者A·M·拉戈, J·F·卡拉漢, P·K·巴特納加, E·G·德爾馬, W·M·布賴安, J·L·伯格斯 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司, Nps藥物有限公司