專利名稱：：普拉克索的每日一次劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及多巴胺受體激動(dòng)劑普拉克索(pramipexole)的藥物制劑(formulations)，尤其是適合于普拉克索每日給藥一次的緩釋劑型。
背景技術(shù)：
：普拉克索(I)是一種用于治療帕金森氏病的多巴胺D2受體激動(dòng)劑。二鹽酸鹽形式的普拉克索在市場上買得到的，如Pharmacia&Upjohn生產(chǎn)的片劑Mirapex。這類片劑為0.125mg、0.25mg、0.5mg、1.0mg和1.5mg含量的速釋片劑，設(shè)計(jì)成用于經(jīng)口給藥每天三次、每次一片以提供0.375至4.5mg的日劑量的片劑。參見Physicians′DeskReference第57版(2003)，2768-2772。除非另作說明本文中的劑量以普拉克索二鹽酸鹽一水合物的量表示；1.0mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物相當(dāng)于約0.7mg普拉克索堿。對(duì)于速釋普拉克索二鹽酸鹽片劑，每日三次的給藥方案能很好地為患者耐受，但若每日一次的給藥方案成為可能，則患者的依從性將得到很大改善。關(guān)于這一點(diǎn)，應(yīng)當(dāng)注意該藥物的主要適應(yīng)癥帕金森氏病會(huì)隨著年歲的增加而更加普遍的痛苦，并且常常伴隨記憶力下降。每日一次的給藥方案將對(duì)提高老齡患者的依從性特別有用。和其它抗帕金森氏病的藥物一樣，普拉克索有可能引起不期望的副作用。據(jù)報(bào)道普拉克索的副作用包括直立性低血壓，其發(fā)病率與劑量相關(guān)。也報(bào)道普拉克索藥物治療的患者展現(xiàn)出增加嗜眠，尤其是“睡眠發(fā)作(sleepattacks)”。這種發(fā)作包括患者從事日常生活活動(dòng)包括機(jī)動(dòng)車操作時(shí)睡著了，有時(shí)會(huì)釀成事故。開發(fā)普拉克索的每日一次新劑型必須考慮到引起這種副作用的可能性，以便每日一次給藥的新劑型能至少像每日三次給藥的速釋片制劑一樣被耐受。本發(fā)明的目的在于提供適合于經(jīng)口給藥的普拉克索的每日一次劑型。本發(fā)明進(jìn)一步的目的在于提供這樣一種有可能其副作用不比每日三次給藥的普拉克索速釋片劑大的劑型。本發(fā)明更進(jìn)一步的目的是確定體外釋放曲線，它將是很好耐受的普拉克索每日一次劑型的特性曲線。本發(fā)明更進(jìn)一步的目的是確定體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)(PK)曲線，它將保持良好的療效而不會(huì)引起不能接受的事故或嚴(yán)重的副作用。本發(fā)明更進(jìn)一步的目的在于提供顯示出這樣一種體外釋放和/或體內(nèi)PK曲線的示例性劑型。許多藥物的緩釋制劑已經(jīng)在文獻(xiàn)中有記載。例如，美國專利第6,197,339公開了一種緩釋片劑，在這種緩釋片劑的基質(zhì)中包含(R)-5，6-二氫-5-(甲氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-酮(Z)-2-丁烯二酸鹽(1∶1)(多巴胺D2受體激動(dòng)劑sumanirole馬來酸鹽)，其中基質(zhì)包含羥丙基甲基纖維素(HPMC)和淀粉。該片劑被公開用于治療帕金森氏病。該專利公開的合適的淀粉包括預(yù)糊化淀粉。美國專利第5,458,887公開了一種控釋片劑，該控釋片劑包含滲透性片芯和包衣，其中滲透性片芯由藥物與水脹性組分(water-swellablecompound)如HPMC或聚環(huán)氧乙烷組成，包衣包含抗水性聚合物和少量起致孔劑(pore-former)作用的水溶性化合物。水溶性化合物在包衣上溶解形成孔時(shí)，水脹劑使片芯膨脹并提供富含藥物的表面與胃腸液接觸。美國專利第5,656,296公開了一種雙重控制的緩釋制劑，該制劑包含片芯和片芯上的包衣層，其中片芯包含藥物和低熔點(diǎn)的賦形劑，包衣層包含pH-獨(dú)立的水不溶性聚合物和水溶性成膜聚合物。歐洲專利申請(qǐng)第EP0933079公開了一種淀粉，該淀粉據(jù)稱適合于制備有高硬度且能在水介質(zhì)中快速崩解的片劑。最后片劑的抗張強(qiáng)度由硬度來計(jì)算。Hubble等(1995)，在ClinicalNeuropharmacology18(4)，338-347中描述了按照每日三次給藥至早期帕金森氏病患者的普拉克索的功效、安全性、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)。關(guān)于在控制早期和晚期帕金森氏病中應(yīng)用普拉克索的綜述已經(jīng)由Dooley&Markham(1998)，Drugs&Aging12(6)，495-514出版。其中沒有公開普拉克索的每日一次給藥方式或緩釋制劑。近年來，Biglan&Holloway(2002)，ExpertOpiniononPhannacotherapy3(2)，197-210，綜述了普拉克索及其在帕金森氏病中的臨床應(yīng)用，并提到建議對(duì)肌酸消除率顯示為15-34ml/分鐘的腎衰患者按照Mirapex片劑的每日劑量給藥。他們還指出盡管多巴胺受體激動(dòng)劑通常與直立性低血壓有關(guān)，但在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中普拉克索引起的這種并發(fā)癥并不比安慰劑多。然而其中報(bào)道，上述試驗(yàn)證明在接受普拉克索的早期帕金森氏病患者中嗜眠的發(fā)病率增加。Wright等(1997)，在JournalofClinicalPharmacology37，520-525中報(bào)道，以普拉克索二鹽酸鹽片劑形式每天給藥三次的普拉克索穩(wěn)態(tài)PK性質(zhì)，他們得出結(jié)論，對(duì)于男性和女性穩(wěn)態(tài)PK特性都呈線性，直至每日劑量為4.5mg。以上引用的專利和出版物在此引入作為參考。發(fā)明概述本發(fā)明提供一種可經(jīng)口給藥的藥物組合物，該組合物包含治療有效量的普拉克索或其可藥用鹽和至少一種可藥用賦形劑，其中所述組合物顯示出下列中的至少一種性質(zhì)(a)體外釋放曲線，其中組合物按照標(biāo)準(zhǔn)溶出試驗(yàn)放置2小時(shí)之內(nèi)，平均不超過20％的普拉克索溶解；(b)對(duì)于健康成年人單劑量經(jīng)口給藥的普拉克索體內(nèi)吸收曲線，其中平均吸收20％的時(shí)間大于約2小時(shí)和/或平均吸收40％的時(shí)間大于約4小時(shí)。本發(fā)明還提供了一種治療患有用多巴胺受體激動(dòng)劑治療的疾病或機(jī)能障礙的患者的方法，該方法包含讓患者每日至多一次口服一種可經(jīng)口給藥的藥物組合物，該組合物包含治療有效量的普拉克索或其可藥用鹽和至少一種可藥用賦形劑，其中所述組合物顯示出下列中的至少一種性質(zhì)(a)體外釋放曲線，其中組合物按照標(biāo)準(zhǔn)溶出試驗(yàn)放置2小時(shí)之內(nèi)，平均不超過20％的普拉克索溶解；(b)對(duì)于健康成年人單劑量經(jīng)口給藥的普拉克索體內(nèi)吸收曲線，其中平均吸收20％的時(shí)間大于約2小時(shí)和/或平均吸收40％的時(shí)間大于約4小時(shí)。本發(fā)明還進(jìn)一步提供一種選擇適合于普拉克索緩釋經(jīng)口給藥的普拉克索或其可藥用鹽制劑的方法。按照第一實(shí)施方案，該方法包括將候選制劑在標(biāo)準(zhǔn)體外溶出試驗(yàn)的條件下置于溶解介質(zhì)中，若在候選制劑置于溶解介質(zhì)2小時(shí)之后平均不超過約20％普拉克索溶解，則認(rèn)為該侯選制劑適合于被選擇。按照另一實(shí)施方案，該方法包括在給健康成年人單劑量經(jīng)口給藥的侯選制劑之后進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)藥代動(dòng)力學(xué)研究，并從所述的研究得出體內(nèi)普拉克索吸收曲線，若達(dá)到平均20％吸收的時(shí)間大于約2小時(shí)和/或達(dá)到平均40％吸收的時(shí)間大于約4小時(shí)，則認(rèn)為侯選制劑適合于被選擇。本文中術(shù)語“可經(jīng)口給藥的”是指適合于口腔給藥，包括口服(peroral)和口腔內(nèi)(inter-oral，例如舌下或頰內(nèi))給藥，但是本發(fā)明的組合物主要適合于經(jīng)口給藥，即適合于吞咽。當(dāng)組合物為離散的固體制品形式如片劑或膠囊時(shí)，一般借助于水或其它可飲用液體吞下整體或破碎物。本文中普拉克索的“治療有效量”為當(dāng)其作為治療方案的一部分給藥時(shí)，在治療用多巴胺受體激動(dòng)劑治療的疾病或機(jī)能障礙中提供治療效用的每日劑量。每劑的合適量以相當(dāng)于普拉克索二鹽酸鹽一水合物的量表示，可能在約0.1至約10mg的范圍內(nèi)，優(yōu)選約0.3至約5mg，例如約0.375、0.5、0.75、1.0、1.5、2.0、3.0或4.5mg。本文中“標(biāo)準(zhǔn)溶出試驗(yàn)”是按照UnitedStatesPharmacopeia24thedition(2000)(USP24)，pp.1941-1943，使用其中描述的儀器1，在測(cè)桿轉(zhuǎn)速100rpm、溶解介質(zhì)為pH6.8的0.05M磷酸鹽緩沖液、溫度37℃的條件下，或與之基本相當(dāng)?shù)钠渌囼?yàn)條件下進(jìn)行試驗(yàn)。本文中的體內(nèi)“吸收”是指普拉克索進(jìn)入血流的百分比，可由與普拉克索單劑量經(jīng)口給藥有關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)PK研究得到的數(shù)據(jù)按常規(guī)方法計(jì)算。應(yīng)當(dāng)理解PK數(shù)據(jù)會(huì)出現(xiàn)在生物學(xué)數(shù)據(jù)中觀察到的通常的變化，因而上面所指的吸收百分比是指，從一般在個(gè)數(shù)上至少約8個(gè)的一群健康成人個(gè)體按照標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計(jì)方法得到的均數(shù)。本文中“患者”為任何種類的動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選人。用多巴胺受體激動(dòng)劑“治療”的患者的疾病和機(jī)能障礙不僅局限于經(jīng)控制當(dāng)局(regulatoryauthority)明確證實(shí)需要多巴胺受體激動(dòng)劑的疾病和機(jī)能障礙，而且包括由醫(yī)生了解或相信需要用多巴胺受體激動(dòng)劑治療的其它疾病和機(jī)能障礙。本文中“治療”除非上下文另有說明，包含預(yù)防性治療。本發(fā)明的組合物顯示出許多令人驚奇的和意外的特色和益處。第一，一般是在希望增加在血漿中由于例如快速代謝、排泄或其它的消除途徑而具有較短半衰期藥物的給藥時(shí)間間隔的情況下尋求緩釋劑型。在用于治療帕金森氏病的藥物當(dāng)中，左旋多巴是一種公知的例子，它具有約1.5小時(shí)的較短消除半衰期(T1/2)。參見Colosimo&DeMichele(1999)，EuropeanJournalofNeurology6(1)，1-21。相反，普拉克索的T1/2按照具體研究為約9至約14小時(shí)，不屬于這種情況，應(yīng)需要特別關(guān)注能按照每日一次劑量給藥的制劑。第二，普拉克索，至少以其二鹽酸鹽形式的普拉克索，在水中具有高溶解度(約200mg/ml，在20-25℃)。高水溶性的藥物一般難以配制成緩釋制劑，因?yàn)檫@種劑型在與水介質(zhì)如胃腸液接觸時(shí)藥物傾向于快速浸出。第三，正如本文中說明的，普拉克索的各劑型具有由標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)如溶解50％或80％的時(shí)間表征的很相似的體外釋放曲線，但是，正如本文中說明的，普拉克索的各劑型可能具有在很多有意義的方面不同的體內(nèi)PK曲線。在體外試驗(yàn)中具有50％和80％的溶出時(shí)間相似的劑型之間的PK曲線差異，可以用來定義滿足本發(fā)明標(biāo)準(zhǔn)的劑型與不滿足本發(fā)明標(biāo)準(zhǔn)的劑型之間的差異。最后的在體外/體內(nèi)密切相關(guān)性方面發(fā)現(xiàn)是特別出乎意料的，該相關(guān)性正如本文中說明的那樣，對(duì)于各個(gè)劑型均很明顯的。意外地發(fā)現(xiàn)，在本文描述的體外試驗(yàn)中初期時(shí)間點(diǎn)(至約2小時(shí))的數(shù)據(jù)和/或初始溶解速率(達(dá)到約20％溶解)的數(shù)據(jù)顯示，PK曲線與本發(fā)明相一致。因此，在體外試驗(yàn)中展示出2小時(shí)時(shí)間點(diǎn)有不多于約20％溶解的普拉克索組合物強(qiáng)有力的顯示了期望的體內(nèi)PK曲線，而顯示出較快初期溶解的普拉克索組合物，即使50％和80％溶出時(shí)間沒有差別，也沒有顯示出期望的體內(nèi)PK曲線。本發(fā)明的這些和其它特點(diǎn)、益處和優(yōu)點(diǎn)將由下述的公開清晰可見。附圖簡述圖1為普拉克索二鹽酸鹽一水合物三種不同的0.375mg緩釋片制劑的體外溶解曲線圖，在實(shí)施例6中進(jìn)行了更完整的描述。圖2為人PK研究圖，其顯示在經(jīng)口給藥0.375mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物之后普拉克索平均血漿濃度的時(shí)間過程，或者按照0.125mg速釋片以給藥時(shí)間間隔為8小時(shí)給藥三次，或者以三種不同的緩釋片單劑量給藥0.375mg，在實(shí)施例7中進(jìn)行了更完整的描述。圖3顯示了實(shí)施例1的普拉克索二鹽酸鹽片劑的體外/體內(nèi)相關(guān)性。圖4顯示了實(shí)施例2的普拉克索二鹽酸鹽片劑的體外/體內(nèi)相關(guān)性。圖5顯示了實(shí)施例5的普拉克索二鹽酸鹽片劑的體內(nèi)/體外相關(guān)性。發(fā)明詳述在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明的普拉克索組合物顯示出下面的至少一種性質(zhì)(a)體外釋放曲線，其中組合物按照標(biāo)準(zhǔn)溶出試驗(yàn)放置2小時(shí)之內(nèi)，平均不超過20％的普拉克索溶解；(b)對(duì)于健康成年人單劑量經(jīng)口給藥的普拉克索體內(nèi)吸收曲線，其中平均吸收20％的時(shí)間大于約2小時(shí)和/或平均吸收40％的時(shí)間大于約4小時(shí)。因此，在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，所述組合物至少滿足上面(a)所述的體外試驗(yàn)。因此，在另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，所述組合物至少滿足上面(b)所述的體內(nèi)試驗(yàn)。為滿足體外試驗(yàn)，在按照USP24方法使用儀器1在測(cè)桿轉(zhuǎn)速100rpm、溶解介質(zhì)為pH6.8的0.05M磷酸鹽緩沖液、溫度37℃的條件下，或基本相當(dāng)?shù)臈l件下進(jìn)行溶出試驗(yàn)，在放置組合物進(jìn)行溶出試驗(yàn)后2小時(shí)內(nèi)，平均不超過約20％最初包含在組合物中的普拉克索溶解。在上述試驗(yàn)中，在1小時(shí)之內(nèi)優(yōu)選不超過約12％的普拉克索溶解。達(dá)到50％溶解的時(shí)間優(yōu)選至少為約4小時(shí)，更優(yōu)選至少為約6小時(shí)。達(dá)到80％溶解的時(shí)間優(yōu)選至少為約8小時(shí)，更優(yōu)選至少為約12小時(shí)。為滿足體內(nèi)試驗(yàn)，對(duì)健康成年受試者的單劑量PK研究提供的數(shù)據(jù)必須與吸收曲線相一致，其中吸收曲線在給藥后約2小時(shí)時(shí)間點(diǎn)其平均吸收還不到20％，和/或在給藥后約4小時(shí)時(shí)間點(diǎn)其平均吸收還不到40％。平均達(dá)到40％吸收的時(shí)間優(yōu)選至少為約5小時(shí)，更優(yōu)選至少為約6小時(shí)。優(yōu)選該組合物每日一次給藥顯示出的通常用AUC0-48或AUC0-∞表示的生物利用度，基本上相當(dāng)于同等日劑量的速釋普拉克索二鹽酸鹽對(duì)照制劑，例如Mirapext片，每日三次給藥的生物利用度。在本文的上下文中，“基本上相當(dāng)于”是指這種優(yōu)選組合物的生物利用率為對(duì)照制劑的約0.8至約1.25倍。在該組合物單劑量給藥0.375mg(以相當(dāng)于普拉克索二鹽酸鹽一水合物的量表示)后，顯示出的普拉克索最大血漿濃度(Cmax)優(yōu)選不超過約0.3ng/ml。已經(jīng)知道直到4.5mg日劑量，普拉克索的藥代動(dòng)力學(xué)基本上與劑量線性相關(guān)，Wright等(1997)，op.cit.，因此當(dāng)以較高劑量給藥時(shí)，Cmax優(yōu)選的上限成比例地增加，在該組合物單劑量給藥后，其顯示出的達(dá)到普拉克索最大血漿濃度的時(shí)間(Tmax)優(yōu)選至少為約6小時(shí)，更優(yōu)選至少為約8小時(shí)。特別優(yōu)選的是，該組合物顯示出的PK曲線與穩(wěn)態(tài)(steady-state)血漿濃度相一致，其中穩(wěn)態(tài)血漿濃度的波動(dòng)率(fluctuationratio)基本上不比上面定義的對(duì)照制劑大。波動(dòng)率(FR)由下面的公式定義FR＝(Cmax-Cmin)/Cavg其中，Cmax、Cmin和Cavg分別為最大血漿濃度、最小血漿濃度和平均血漿濃度。優(yōu)選地，按照本領(lǐng)域接受的通用方案進(jìn)行PK研究以得到侯選組合物的上述參數(shù)。優(yōu)選地至少6個(gè)，更優(yōu)選至少8個(gè)，最優(yōu)選至少10個(gè)受試者加入該研究并接受侯選組合物治療。具有上述體外釋放和/或體內(nèi)PK參數(shù)的組合物有利于降低引起不希望的副作用的可能性，這些副作用與其它每日一次劑型相比可能與高的Cmax和短的TmaX的結(jié)合有關(guān)。優(yōu)選地，副作用的發(fā)生率不大于速釋劑型如以每日三次給藥的Mirapex片。更優(yōu)選地，副作用的發(fā)生率甚至低于這樣一種速釋給藥方案?？梢灶A(yù)料，這些優(yōu)點(diǎn)隨著每日劑量的增加將變得更加顯著。本發(fā)明的組合物包含治療有效日劑量的普拉克索或其可藥用鹽。應(yīng)當(dāng)理解本文中提及的普拉克索或其他活性藥物治療劑包括其消旋體、對(duì)映體，多晶型物、水合物和溶劑合物。普拉克索優(yōu)選地使用其S-對(duì)映異構(gòu)體，(S)-2-氨基-4，5，6，7-四氫-6-(丙基氨基)-苯并噻唑。優(yōu)選使用普拉克索的鹽，尤其是在水中有中等到高溶解度的鹽。示例性的鹽包括使用下面的酸制備的鹽鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙磺酸、2-羥乙磺酸、苯磺酸、對(duì)羥基苯甲酸、甲苯磺酸、蟻酸、醋酸、丙酸、安息香酸、鄰氨基苯甲酸、酒石酸、馬來酸、蘋果酸、檸檬酸、異檸檬酸、琥珀酸、抗壞血酸、乳酸、乙醇酸、葡萄糖酸、葡萄醛酸、乙酰甲酸、草酰乙酸、富馬酸、天冬氨酸、谷氨酸、硬脂酸、水楊酸、苯乙酸、杏仁酸、雙羥萘酸、泛酸、磺胺酸、環(huán)己基氨基磺酸、algenic、β-羥基丁酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸。優(yōu)選的普拉克索鹽為二鹽酸鹽，最優(yōu)選一水合物的形式。用于本發(fā)明的普拉克索及其鹽，包括其二鹽酸鹽，可以通過本身已知的方法制備，包括在與普拉克索有關(guān)的專利及其它文獻(xiàn)中公開的方法。組合物可采用任何適合于經(jīng)口給藥的形式，但通常將其配制成離散的固體劑量單位如片劑或膠囊，其中普拉克索或其鹽以固體顆粒的形式存在，并與一種或多種可藥用賦形劑一起配制。選擇的賦形劑在某種程度上是為了提供符合上面定義的釋放曲線和/或PK曲線。存在于本發(fā)明組合物中普拉克索的量，按照一次給藥一個(gè)到幾個(gè)(asmallplurality)劑量單位方式，例如一至約四個(gè)，足以提供日劑量。全部日劑量優(yōu)選以單個(gè)劑量單位供給。每個(gè)劑量單位約0.1至約10mg或組合物重量的約0.05％至約5％的量通常是合適的。優(yōu)選每個(gè)劑量單位含約0.2至約6mg量的普拉克索，更優(yōu)選每個(gè)劑量單位含約0.3至約5mg量的普拉克索。其預(yù)期的每片具體量包括0.375、0.5、0.75、1.0、1.5、3.0和4.5mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物。對(duì)于普拉克索所選擇的具體制劑并不苛刻，只要其達(dá)到本文中定義的釋放和/或PK曲線即可。這種曲線可使用一種或多種釋放改進(jìn)方式(release-modifyingmeans)達(dá)到。例如，適合于本發(fā)明組合物的釋放改進(jìn)方式包括普拉克索分散于其中的聚合物基質(zhì)；控釋層或者包裹整個(gè)劑量單位或含普拉克索的粒子(particles)、顆粒(granules)、小球(beads)或劑量單位內(nèi)區(qū)帶(zoneswithinthedosageunit)的包衣；和滲透泵。在一種實(shí)施方案中，組合物采取含普拉克索或其鹽片劑的形式，其中普拉克索分散在含親水性聚合物和淀粉的基質(zhì)中。淀粉在表征片劑的固態(tài)分?jǐn)?shù)方面(atasolidfractionrepresentativeofthetablet)的抗張強(qiáng)度優(yōu)選為至少約0.15kNcm-2，例如約0.75至約0.85，示例性的0.8。用于本發(fā)明實(shí)施方案中的親水聚合物為可藥用聚合物，其含有足量的和充分分布的親水性取代基如羥基和羧基以從總體上賦予聚合物親水的性質(zhì)。合適的親水聚合物包括，但不限于，甲基纖維素、HPMC(羥丙甲纖維素)、羧甲纖維素鈉(羧甲基纖維素鈉)和卡波姆(聚丙烯酸)。可以任選地使用一種以上的上述聚合物。HPMC為優(yōu)選的親水性聚合物。可以得到多種型號(hào)和級(jí)別的HPMC。在一種實(shí)施方案中，使用2208型HPMC，其優(yōu)選符合在標(biāo)準(zhǔn)藥典如USP24的上述規(guī)定。2208型HPMC包含19-24wt％的甲氧基和4-12wt％的羥丙氧基取代基。特別合適的HPMC具有范圍在約100至約10,000mPas的標(biāo)準(zhǔn)粘度；例如合適的2208型HPMC是一種具有約4,000標(biāo)準(zhǔn)粘度HPMC，實(shí)測(cè)粘度約3,000到約5,600mPas。這種HPMC可購得，例如由DowChemicalCo.生產(chǎn)的MethocelK4MP，與之基本上相當(dāng)?shù)漠a(chǎn)品可從其它制造廠商購得。組合物中親水性聚合物的量取決于所選擇的具體親水性聚合物，也取決于活性藥物治療劑和期望的緩釋曲線。然而，通常親水性聚合物的含量為組合物重量的約20％至約70％，優(yōu)選約30％至約60％，更優(yōu)選約35％至約50％。在示例性的2208型HPMC例子中，合適的量通常為組合物重量的約30％至約60％，優(yōu)選約35％至約50％，例如約40％。一般認(rèn)為，但不受理論束縛，親水性聚合物起著提供普拉克索緩釋的作用，例如通過聚合物在胃腸道中逐漸溶解或溶蝕起作用。用于本發(fā)明的淀粉包括來源于任何合適植物的淀粉，例如玉米、小麥、大米、木薯、馬鈴薯等。優(yōu)選的淀粉具有較高的直鏈淀粉與支鏈淀粉比率，其包含例如至少約20％、更優(yōu)選至少約25％的直鏈淀粉。特別優(yōu)選預(yù)糊化淀粉，它是一種已經(jīng)加工成為賦予淀粉更易流動(dòng)性和可直接壓縮的改性淀粉?？刹糠只蛲耆褂妙A(yù)糊化淀粉。一般認(rèn)為，但不受理論束縛，在本發(fā)明實(shí)施方案組合物中淀粉的主要作用是作為粘合劑。滿足本文中定義的優(yōu)選抗張強(qiáng)度標(biāo)準(zhǔn)的淀粉有時(shí)稱為“超粘合劑”。本發(fā)明實(shí)施方案組合物中淀粉的量一般高于片劑制劑中作為粘合劑的常規(guī)用量。合適的量通常為約25wt％至約75wt％。淀粉的量優(yōu)選為組合物重量的約40％至約70％，更優(yōu)選約45％至約65％，例如約50％?？赏ㄟ^任何適當(dāng)?shù)脑囼?yàn)測(cè)量淀粉樣品的抗張強(qiáng)度。示例性的試驗(yàn)過程在Hiestand&Smith(1984)，PowderTechnologytechnology38，145-159，和Hiestand&Smith(1991)，InternationalJournalofPharmaceutics67，231-246中有描述，這些文章在此引入作為參考。可以應(yīng)用的抗張強(qiáng)度試驗(yàn)的一個(gè)例子(本文中稱為“三維抗張強(qiáng)度試驗(yàn)(triaxialtensilestrengthtest)”)需要制備一系列的淀粉樣品壓塊(compacts)，接著使用計(jì)算機(jī)化的多功能片劑測(cè)定器(multifunctiontablettester，MTT)測(cè)定壓塊的抗張強(qiáng)度。用各種程度的壓縮力制備壓塊，以提供具有一定范圍的固態(tài)分?jǐn)?shù)的壓塊。由于緩釋片制劑通常具有約0.8的固態(tài)分?jǐn)?shù)，因此制備接近上述固態(tài)分?jǐn)?shù)的壓塊是很有用的。淀粉樣品的絕對(duì)密度可以使用氦氣-空氣比重計(jì)測(cè)定。計(jì)算機(jī)控制的三維壓片機(jī)可用于制備壓塊。將壓片機(jī)沖頭和沖模計(jì)力傳感器(dieloadcells)的電壓輸出首先調(diào)至零。沖頭和沖模用硬脂酸鎂粉末潤滑并將沖模裝置裝入壓片機(jī)內(nèi)。在計(jì)算機(jī)上選擇加壓和減壓參數(shù)。稱取需要量的準(zhǔn)備壓塊的淀粉并注入到模腔(diecavity)中。將所得的粉末層用刮粉器刮平。將沖頭插入沖模中并啟動(dòng)計(jì)算機(jī)控制的加壓/減壓周期。恰好在壓縮相結(jié)束之前，記錄以LVDT測(cè)量的壓塊厚度。在壓縮相的末尾，記錄以沖頭測(cè)力傳感器電壓測(cè)量的最終壓力。在減壓相的末尾，縮回沖頭和沖模壓頭。從沖模上取下壓塊并檢查是否有缺損如裂縫或粘著?？赏ㄟ^增加減壓時(shí)間減少裂縫。若壓塊無缺損，則測(cè)量其長度、寬度、厚度和重量以能夠計(jì)算表觀密度。用絕對(duì)密度除以表觀密度計(jì)算出固態(tài)分?jǐn)?shù)。在為測(cè)定抗張強(qiáng)度的MTT的準(zhǔn)備中，運(yùn)行適當(dāng)?shù)能浖绦?。將壓盤(platen)釘在MTT的測(cè)力傳感器上，使抗張強(qiáng)度組件滑入壓盤反面的MTT中。由計(jì)算機(jī)監(jiān)測(cè)測(cè)力傳感器信號(hào)，并調(diào)節(jié)信號(hào)調(diào)節(jié)器上的零偏移(zerooffset)以使正基線電壓盡可能接近零。選擇前進(jìn)速度使其產(chǎn)生大約15秒的時(shí)間常數(shù)(通常所選擇的速度為約0.8至約1.2mms-1)。將待測(cè)壓塊放入抗張強(qiáng)度組件的固定器(holder)中。由計(jì)算機(jī)啟動(dòng)傳動(dòng)器(motor)，將壓盤向壓塊推進(jìn)直至檢測(cè)到壓塊的表面，在離壓塊幾毫米處使壓盤停下來。打開示波器以記錄施加到壓塊上的力，并重新啟動(dòng)傳動(dòng)器。將壓盤推進(jìn)壓塊直至憑目視或憑聲音檢測(cè)到裂縫，然后立即使傳動(dòng)器逆轉(zhuǎn)。用示波器記錄峰值力。使用適當(dāng)?shù)挠?jì)算機(jī)軟件由峰值力計(jì)算出抗張強(qiáng)度。根據(jù)使用一定范圍的約0.8固態(tài)分?jǐn)?shù)的壓塊進(jìn)行幾次操作，繪制數(shù)據(jù)曲線圖并估算在固態(tài)分?jǐn)?shù)0.8時(shí)的抗張強(qiáng)度。若在固態(tài)分?jǐn)?shù)為0.8時(shí)的抗張強(qiáng)度為約0.15kNcm-2或更大，則認(rèn)為淀粉樣品適合用于本發(fā)明實(shí)施方案組合物的制備?，F(xiàn)在意外地發(fā)現(xiàn)一種更簡單的試驗(yàn)方法，更易于在加工安裝(manufacturingsetting)中實(shí)行的試驗(yàn)方法，可被用來估算淀粉樣品的抗張強(qiáng)度，尤其是用于測(cè)定淀粉樣品在表征期望緩釋片劑的固態(tài)分?jǐn)?shù)方面是否具有至少約0.15kNcm-2的抗張強(qiáng)度。按照這種試驗(yàn)方法，淀粉樣品的壓塊是在標(biāo)準(zhǔn)自動(dòng)化壓片機(jī)上在一定范圍壓力下制備的。例如，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)裝有合適直徑(例如，對(duì)于300mg的壓塊，10/32英寸或約0.7cm)的平表面模具(flat-facedtooling)的Carver壓片機(jī)(例如，Model3888.IDTOO0O)，在約4至約16kN(約900至約3600lbf)的壓力、至少約4秒的保壓時(shí)間(dwelltime)下操作能得到令人滿意的結(jié)果。例如，這種壓塊可在1000、1500、2000以及3000lbf(4.45、6.67、8.90以及13.34kN)下制備。優(yōu)選使用至少約10秒的保壓時(shí)間，更優(yōu)選至少約30秒，更優(yōu)選至少約60秒。例如，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)90秒的保壓時(shí)間能得到令人滿意的結(jié)果。準(zhǔn)確地測(cè)量每個(gè)壓塊的重量、直徑和厚度(另外，可認(rèn)為其直徑等于模具的直徑)能夠計(jì)算出表觀密度并由此計(jì)算出固態(tài)分?jǐn)?shù)，絕對(duì)密度按上面描述的方法測(cè)量，例如通過氦氣-空氣比重計(jì)測(cè)定。然后通過任何合適的片劑硬度測(cè)試方法，例如使用KeyHT500硬度試驗(yàn)機(jī)測(cè)定由此制備的每個(gè)壓塊的硬度。硬度是引起壓塊破碎所需要的力，通常以如千克力(kp)或Strong-Cobb單位(SCU)的單位表示。約10.2kp或約14.4SCU的硬度相當(dāng)于0.1kN的力。對(duì)本發(fā)明而言，認(rèn)為壓塊的抗碎強(qiáng)度(crushingstrength)相當(dāng)于抗張強(qiáng)度。因此，抗張強(qiáng)度(σT，單位kNcm-2)可由下面的公式計(jì)算σT＝2F/πDH其中F是引起壓塊破碎所需要的力(單位kN)，D是壓塊的直徑(單位cm)，H是壓塊的厚度(單位cm)。例如，直徑為0.7cm、厚度為0.4cm、硬度為20SCU(相當(dāng)于0.139kN的力)的壓塊計(jì)算出的抗張強(qiáng)度為0.316kNcm-2。然后確定淀粉樣品的抗張強(qiáng)度與固態(tài)分?jǐn)?shù)之間的關(guān)系。這可通過在圖上對(duì)抗張強(qiáng)度和固態(tài)分?jǐn)?shù)的數(shù)據(jù)繪制曲線(固態(tài)分?jǐn)?shù)傾向于隨壓塊制備過程中壓力的增加而增加)或通過進(jìn)行回歸分析得到。根據(jù)得到的關(guān)系，可以計(jì)算在固態(tài)分?jǐn)?shù)標(biāo)準(zhǔn)化值時(shí)的抗張強(qiáng)度。所選擇的標(biāo)準(zhǔn)化值是表征期望緩釋片固態(tài)分?jǐn)?shù)的值，例如0.8。在壓塊的物料為預(yù)糊化淀粉時(shí)，可以發(fā)現(xiàn)按剛才上面描述的簡單試驗(yàn)法測(cè)定的抗張強(qiáng)度，令人驚奇地接近于通過先前描述的三維抗張強(qiáng)度試驗(yàn)方法測(cè)定的“真實(shí)的”抗張強(qiáng)度測(cè)量值，其中三維抗張強(qiáng)度試驗(yàn)方法又與本領(lǐng)域已知的方法如Hiestand&Smith(1984)，op.cit.公開的方法基本上相似。還發(fā)現(xiàn)在本發(fā)明的測(cè)試方法中較長的保壓時(shí)間(例如，90秒)與很短的保壓時(shí)間(例如，4秒)相比，能產(chǎn)生與三維抗張強(qiáng)度較好的相關(guān)性。參見下面的實(shí)施例1和圖1和圖2。特別優(yōu)選的淀粉在表征期望緩釋片劑固態(tài)分?jǐn)?shù)方面具有至少約0.175kNcm-2的抗張強(qiáng)度，甚至更優(yōu)選至少約0.2kNcm-2。即使在市售的這種作為應(yīng)用于本發(fā)明實(shí)施方案組合物中的優(yōu)選淀粉的預(yù)糊化淀粉之中，抗張強(qiáng)度也存在相當(dāng)大的變化。如果不進(jìn)行試驗(yàn)例如通過上面公開的方法試驗(yàn)，并不是很容易能確定不滿足本文中建立的抗張強(qiáng)度標(biāo)準(zhǔn)的預(yù)糊化淀粉。這類預(yù)糊化淀粉因?yàn)橄旅婕磳⒄劦降膯栴}，通常不適于普拉克索緩釋基質(zhì)片制劑的商業(yè)規(guī)模。含有淀粉和親水性聚合物作為水溶性藥物或前體藥物基質(zhì)的未包衣片劑或包衣前的片芯，要求具有一定的最小硬度以便能抵抗由于在高速制片操作過程(包括所有的步驟和包括將片劑裝填到容器內(nèi)的操作)中施加的機(jī)械應(yīng)力而引起的破裂和/或磨損。最小可接受的硬度將取決于許多因素，包括機(jī)械應(yīng)力的強(qiáng)度，但通常為至少約20SCU，優(yōu)選至少約22SCU，更優(yōu)選至少約24SCU(約17kp)。可以通過增加壓片機(jī)施加的壓力增加硬度，但只能達(dá)到一定的水平。至少在本文中描述的片劑中，超過一定的壓力之后進(jìn)一步增加壓力只引起片劑硬度很小量的增加或不再增加。換言之，壓縮具體的淀粉/親水性聚合物/活性劑組合物可得到的硬度具有一個(gè)最大值。提供的最大硬度不足以承受高速片操作的機(jī)械應(yīng)力的淀粉對(duì)本發(fā)明而言是不適合的。如圖3所示，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)某些預(yù)糊化淀粉所提供的最大硬度為20SCU或更?。贿@些預(yù)糊化淀粉目前被確定為具有低抗張強(qiáng)度(0.1kNcm-2或更小，按照本發(fā)明的試驗(yàn)方法并采用90秒的保壓時(shí)間)的淀粉。即使能得到至少約20SCU的最大硬度，由于淀粉的抗張強(qiáng)度低，可能只有使用極高的壓力才能得到這樣的硬度。這樣的壓力要求降低速度和效率并增加制片操作成本，為此它是不合乎需要的。當(dāng)片劑在制片加壓后還要經(jīng)歷其它加工步驟，尤其是包衣步驟時(shí)，大大地增加了其暴露于機(jī)械應(yīng)力的機(jī)會(huì)。因此，按照優(yōu)選的實(shí)施方案本發(fā)明的緩釋片劑進(jìn)一步包括包衣。尤其是對(duì)于高水溶性鹽如普拉克索二鹽酸鹽，親水性聚合物基質(zhì)常常不足以提供足夠長持續(xù)時(shí)間的緩釋以允許每天給藥一次。一般認(rèn)為，這類鹽在與水介質(zhì)如胃腸液接觸時(shí)很容易從親水性基質(zhì)中浸出。因此需要通過在藥片上提供控釋包衣，以進(jìn)一步減緩藥物釋放的過程。這類包衣通常含有疏水性的或水不溶性的聚合物成分如乙基纖維素，和親水性的或水溶性的成孔成分如HPMC。當(dāng)使用的淀粉在表征片劑固態(tài)分?jǐn)?shù)(例如，約0.75至約0.85)時(shí)的抗張強(qiáng)度為至少約0.15kNcm-2，優(yōu)選至少約0.175kNcm-2，更優(yōu)選至少約0.2kNcm-2時(shí)，發(fā)現(xiàn)組合物將特別適合于高速制片操作，該操作包括用控釋層對(duì)藥片進(jìn)行包衣的步驟。釋放包衣層組分乙基纖維素和HPMC的替代物包括其它纖維素聚合物(例如，甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、纖維素酯如醋酸纖維素等)、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸和甲基丙烯酸及其酯的聚合物和共聚物、聚乙二醇、角叉菜膠及其它樹膠等。若存在控釋層，通常占總片重的約1％至約15％，優(yōu)選約2.5％至約10％。疏水性的或水不溶性的成分，優(yōu)選包括乙基纖維素，通常占總片重的約1％至約10％，優(yōu)選約2％至約7％。成孔成分，優(yōu)選包括HPMC，通常占水不溶性或疏水性成分重量的約5％至約50％的量，優(yōu)選約10％至約40％。若存在包衣，可以任選地包含其他可藥用賦形劑如增塑劑、著色劑等。例如，相當(dāng)于片芯重(即除包衣外的片重)的約2.5％至約5％的控釋層包含基于乙基纖維素的物質(zhì)(ethylcellulose-basedmaterial，例如，Colorcon的Surelease)和基于HPMC的成孔物質(zhì)(HPMC-basedpore-formingmaterial，例如，Colorcon的Opadry)，其重量比為約3∶1至約4∶1。控釋層或包衣應(yīng)盡可能施加均一的厚度，以提供最佳的普拉克索控釋速度。此外，本發(fā)明的緩釋片劑包括非功能性包衣。非功能性包衣可包含聚合物成分，例如HPMC，任選地還包含其它成分，例如一種或多種增塑劑、著色劑等。在本文的上下文中術(shù)語“非功能性”是指對(duì)于片劑釋放性質(zhì)基本上沒有影響，并且不應(yīng)當(dāng)解釋為意味著該包衣沒有有益的用途。例如，這類包衣可以賦予片劑有特征的外觀，在包裝和運(yùn)輸過程中提供保護(hù)，改善吞咽和/或提供其它益處。非功能性包衣施加的量應(yīng)足以完全覆蓋藥片。通常占總片重的約1％至約10％的量，更通常占總片重的約2.5％至約5％的量被認(rèn)為是合適的。除上面描述的淀粉和親水性聚合物組分之外，本發(fā)明實(shí)施方案中未包衣的片劑和包衣片劑的片芯可任選地含一種或多種可藥用賦形劑。這類賦形劑非限制性地包含助流劑和潤滑劑。還可以包含本領(lǐng)域已知的其它常規(guī)賦形劑。助流劑可以用來改善在制片前和在制片過程中粉末的流動(dòng)性以及減輕結(jié)塊。合適的助流劑包含膠體二氧化硅、三硅酸鎂、粉末狀纖維素、淀粉、滑石粉、三堿式磷酸鈣等。在一種實(shí)施方案中，包含作為助流劑的膠體二氧化硅，其量最高達(dá)到片重的約2％，優(yōu)選約0.2％至約0.6％。潤滑劑可用于增強(qiáng)片劑從加工設(shè)備上的釋放，例如通過防止對(duì)上沖(“啄食(picking)”)或下沖(“粘著(sticking)”)面的粘著而增強(qiáng)釋放。合適的潤滑劑包含硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、canolaoil、棕櫚酰硬脂酰甘油酯、氫化植物油、氧化鎂、礦物油、泊洛沙姆、聚乙二醇、聚乙烯醇、苯甲酸鈉、十二烷?；蛩徕c(sodiumlaurylsulfate)、硬脂酰富馬酸鈉、硬脂酸、滑石粉、氫化植物油、硬脂酸鋅等。在一種實(shí)施方案中，包含作為潤滑劑的硬脂酸鎂，其量為片重的約0.1％至約1.5％，優(yōu)選約0.3％至約1％。片劑可以為任何合適的大小與形狀，例如圓形、橢圓形、多邊形或枕形，任選地帶有非功能性的表面標(biāo)記。特別在包衣片劑的情況下優(yōu)選地將其設(shè)計(jì)成能整體吞咽的片劑，因此通常不帶有折斷刻痕。本發(fā)明的劑量單位組合物可密封于容器中，附有提供相關(guān)信息的包裝說明書，例如，劑量和用法信息、禁忌癥、注意事項(xiàng)、藥物相互作用和不良反應(yīng)。本發(fā)明還提供一種治療患有用多巴胺D2受體激動(dòng)劑治療的疾病或機(jī)能障礙的患者方法，所述方法包含讓患者每日口服至多一次經(jīng)口給藥的藥物組合物，該藥物組合物包含治療有效量的普拉克索或其可藥用鹽和至少一種可藥用賦形劑，所述組合物顯示出下述的至少一種特性(a)體外釋放曲線，其中組合物按照標(biāo)準(zhǔn)溶出試驗(yàn)放置2小時(shí)之內(nèi)，平均不超過20％的普拉克索溶解；(b)對(duì)于健康成年人單劑量經(jīng)口給藥的普拉克索體內(nèi)吸收曲線，其中平均吸收20％的時(shí)間大于約2小時(shí)和/或平均吸收40％的時(shí)間大于約4小時(shí)。所述方法對(duì)帕金森氏病或與之相關(guān)的并發(fā)癥尤其有效。合適的普拉克索每日劑量包括0.375、0.5、0.75、1.0、1.5、3.0和4.5mg普拉克索，以相當(dāng)于普拉克索二鹽酸鹽一水合物的量表示。實(shí)施例實(shí)施例1制備具有表1所示組合物的普拉克索二鹽酸鹽的緩釋片劑。表1.實(shí)施例1的普拉克索二鹽酸鹽片劑的組合物除潤滑劑(硬脂酸鎂)外所有成分都經(jīng)過過篩以除去團(tuán)塊并在低剪切攪拌機(jī)中以24rpm充分混合10-30分鐘。然后將潤滑劑過篩至攪拌機(jī)中，并將該原料再混合2-5分鐘。使用KilianS100壓片機(jī)將所得加有潤滑劑的混合物壓縮成350mg枕形片劑。實(shí)施例2制備具有表2所示組合物的普拉克索二鹽酸鹽的包衣緩釋片劑。表2.實(shí)施例2的包衣片劑的組合物完全按照實(shí)施例1的方法制備片劑的片芯。包衣溶液制備如下。將6.004g基于HPMC的物質(zhì)Opadry加入到106.682g水中并混合45分鐘得到HPMC混合物。然后，將72.045g基于乙基纖維素的物質(zhì)Surelease加入到HPMC混合物中并再混合30分鐘得到包衣溶液。將該包衣溶液以提供3％增重的量施加到片劑的片芯上。將所得的包衣片用12英寸(約30cm)的VectorLCDS或24英寸(約60cm)ThomasAccela-Coata包衣鍋，在床溫至少為約70℃的條件下固化約15分鐘。固化后，使溫度在8分鐘內(nèi)均勻降至(rampeddown)約45℃的排氣溫度。實(shí)施例3制備具有表3所示組合物的普拉克索二鹽酸鹽的包衣緩釋片劑。表3.實(shí)施例3的包衣片劑的組合物完全按照實(shí)施例1的方法制備片劑的片芯。包衣溶液制備如下。將4.801g基于HPMC的物質(zhì)Opadry加入到103.041g水中并混合45分鐘得到HPMC混合物。然后，將76.819g基于乙基纖維素的物質(zhì)Surelease加入到HPMC混合物中并再混合30分鐘得到包衣溶液。完全按照實(shí)施例2的過程，包衣直至獲得3％的增重并使包衣片固化。實(shí)施例4制備具有表4所示組合物的普拉克索二鹽酸鹽的包衣緩釋片劑。表4.實(shí)施例4的包衣片劑的組合物完全按照實(shí)施例1的方法制備片劑的片芯。包衣溶液制備如下。將10.003g基于HPMC的物質(zhì)Opadry加入到177.737g水中并混合45分鐘得到HPMC混合物。然后，將120.03g基于乙基纖維素的物質(zhì)Surelease加入到HPMC混合物中并再混合30分鐘得到包衣溶液。完全按照實(shí)施例2的過程，包衣直至獲得3％的增重并使包衣片固化。在第一步固化后，重復(fù)包衣直至獲得總片重的約5％的增重，接著在床溫至少為約70℃的條件下固化約15分鐘。固化后，使溫度在8分鐘內(nèi)均勻降至約45℃的排氣溫度。實(shí)施例5制備具有表5所示組合物的普拉克索二鹽酸鹽的包衣緩釋片劑。表5.實(shí)施例5的包衣片劑的組合物完全按照實(shí)施例1的方法制備片劑的片芯。包衣溶液制備如下。將8.002g基于HPMC的物質(zhì)Opadry加入到171.735g水中并混合45分鐘得到HPMC混合物。然后，將128.032g基于乙基纖維素的物質(zhì)Surelease加入到HPMC混合物中并再混合30分鐘得到包衣溶液。完全按照實(shí)施例2的過程，包衣直至獲得5％的增重并使包衣片固化。實(shí)施例6實(shí)施例1，2和5中各自的普拉克索二鹽酸鹽片劑的溶解曲線，按照美國藥典標(biāo)準(zhǔn)的體外溶解檢測(cè)方法，在下面的條件下進(jìn)行檢測(cè)評(píng)價(jià)。使用USP儀器1攪拌溶解介質(zhì)(900mlpH為6.8的0.05M磷酸鹽緩沖液)，測(cè)桿轉(zhuǎn)速為100rpm，溫度為37℃。數(shù)據(jù)如圖1所示。實(shí)施例1中未包衣片劑與實(shí)施例2具有含21％致孔劑的3％包衣片劑顯示出極相似的整體溶解曲線。然而，應(yīng)注意到在嚴(yán)格的檢驗(yàn)中實(shí)施例1中未包衣片劑顯示出更快的初始溶解，以致于在1小時(shí)和2小時(shí)取樣時(shí)間時(shí)的溶解百分比比實(shí)施例2包衣片劑大。例如，在1小時(shí)時(shí)，實(shí)施例2的包衣片劑顯示僅11％溶解，而實(shí)施例1中未包衣的片劑顯示15％溶解。類似地，在2小時(shí)時(shí)，實(shí)施例2的包衣片劑顯示僅僅20％溶解，而實(shí)施例1中未包衣的片劑顯示24％溶解。實(shí)施例5中具有含20％致孔劑的5％包衣片劑的溶解顯示出比實(shí)施例1片劑或?qū)嵤├?片劑中任一種片劑慢得多的溶解曲線。實(shí)施例7對(duì)健康自愿者進(jìn)行體內(nèi)研究，通過與用速釋(IR)普拉克索二鹽酸鹽片劑進(jìn)行對(duì)照治療比較，評(píng)價(jià)將普拉克索配制成實(shí)施例1、2和5的緩釋(sustained-release)或緩釋(extended-release，XR)片劑后的生物利用度，并評(píng)價(jià)當(dāng)這些緩釋片劑的吸收曲線改變時(shí)普拉克索的安全性。方法該研究遵循開標(biāo)(open-label)、4向(4-way)、隨機(jī)交叉設(shè)計(jì)，并對(duì)年齡為18至55歲的健康男女受試者進(jìn)行研究。受試者在研究期間接受四種治療，均在一個(gè)中心進(jìn)行。總共12名受試者參加。受試者禁食一夜，然后給予0.375mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物的口服劑量。在由Mirapex提供的IR制劑的方案中，將三份等分的0.125mg劑量從早晨開始，按照每份間隔8小時(shí)給藥。在實(shí)施例1、2和5的XR制劑的方案中，在早晨給予單一0.375mg片劑。在48小時(shí)期間連續(xù)采取血樣用于PK評(píng)定。在同樣的48小時(shí)期間記錄不良反應(yīng)情況。普拉克索的血漿濃度用HPLC-MS/方法MS測(cè)定，有效的檢測(cè)范圍為0.05-15ng/ml。所有運(yùn)行均滿足刻度標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量控制的生物分析驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。因?yàn)樗袠悠窛舛仍诙繖z測(cè)的范圍之內(nèi)，因此樣品在分析前不必稀釋。運(yùn)用非線性回歸程序KineticaofInnaphase，按非室方法(non-compartmentalmethods)計(jì)算普拉克索的PK參數(shù)。個(gè)體的血漿濃度數(shù)據(jù)和從每個(gè)受試者身上采血的實(shí)際時(shí)間點(diǎn)被用于該分析中。在初始的時(shí)間點(diǎn)低于檢測(cè)下限的血漿濃度設(shè)置為零，而將末期的血漿濃度從分析中排除。運(yùn)用Kinetica程序通過重疊合法(deconvolution)的常規(guī)方法得到體內(nèi)普拉克索吸收數(shù)據(jù)。為了進(jìn)行分析，首先使對(duì)照治療的普拉克索數(shù)據(jù)擬合一級(jí)吸收(firstorderabsorption)的一室開放型(one-compartmentopen)PK處理模型。基于該擬合，普拉克索的血漿濃度相對(duì)于0.375mg普拉克索靜脈推注劑量(intravenousbolusdose)。這些模擬的普拉克索濃度用于重疊合法中。通過評(píng)價(jià)體內(nèi)吸收作為體外溶解的函數(shù)的線性關(guān)系研究每種普拉克索XR制劑的體外/體內(nèi)相關(guān)性。通過由個(gè)體受試者觀測(cè)到的濃度/時(shí)間數(shù)據(jù)得到的每小時(shí)濃度的內(nèi)推法，然后依據(jù)迭加原理預(yù)測(cè)重復(fù)每日劑量給藥產(chǎn)生的平均穩(wěn)態(tài)濃度，估算在第6天劑量給藥期間的濃度。從該研究中獲得的半衰期的估計(jì)值與過去報(bào)道的值一致，表明到第4天時(shí)達(dá)到穩(wěn)態(tài)。在該研究中還估計(jì)了穩(wěn)態(tài)參數(shù)Tmax、Cmax、Cmin、AUC0-τ、Cavg(按AUC0-24/τ計(jì)算)和FR(波動(dòng)率，按(Cmax-Cmin)/Cavg計(jì)算)。結(jié)果在12個(gè)參加的受試者中，10個(gè)完成了該研究。兩個(gè)受試者在接受對(duì)照治療前退出，因此他們的數(shù)據(jù)將不包括在PK分析中。在48小時(shí)評(píng)定期間普拉克索的平均血漿濃度如圖2所示，從個(gè)體受試者的數(shù)據(jù)得出的PK估計(jì)值提供于表6中。表6.PK參數(shù)(均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差)*在第三次0.125mg片后達(dá)到XR片劑的平均累積吸收數(shù)據(jù)(直到24小時(shí))如表7所示，以及實(shí)施例6中的相應(yīng)的體外溶解數(shù)據(jù)。表7.XR片劑的體外溶解和體內(nèi)吸收數(shù)據(jù)對(duì)于實(shí)施例1、2和5的XR片劑，由表7數(shù)據(jù)得到的體外/體內(nèi)相關(guān)性曲線圖分別顯示在圖3-5中。由預(yù)測(cè)的穩(wěn)態(tài)濃度計(jì)算的估算PK參數(shù)由表8給出。表8.估算的穩(wěn)態(tài)PK參數(shù)(均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差)從研究中退出的受試者經(jīng)歷了不嚴(yán)重的不良反應(yīng)，直立性低血壓。在不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)，兩名受試者都正在接受實(shí)施例1的XR片劑治療。在該研究中沒有嚴(yán)重的不良反應(yīng)報(bào)道。報(bào)道最頻繁的不良反應(yīng)是直立性低血壓，實(shí)際上幾乎兩個(gè)都被認(rèn)為是瞬時(shí)的。每種治療中報(bào)道的個(gè)體發(fā)生不嚴(yán)重不良反應(yīng)的數(shù)目由表9給出。表9.報(bào)道的發(fā)生不嚴(yán)重的不良反應(yīng)的數(shù)目討論如圖2所示的普拉克索平均血漿濃度曲線清楚地表明，相對(duì)于IR片劑，實(shí)施例1、2和5的片劑能有效地延長普拉克索的釋放。實(shí)施例1和2的XR片劑顯示出在吸收開始時(shí)大約1小時(shí)的滯后，而實(shí)施例5的XR片劑直到給藥后約3小時(shí)，才觀測(cè)到可以計(jì)量的普拉克索。表6給出的得到的PK參數(shù)，尤其是Cmax和Tmax數(shù)據(jù)表明，實(shí)施例1的XR片劑顯示出最快的吸收，而實(shí)施例5的片劑顯示出最慢的吸收，實(shí)施例2的片劑在這方面處于中間。與實(shí)施例1片劑有關(guān)的相對(duì)高的不嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率表明，普拉克索從該制劑中相對(duì)快速的釋放，產(chǎn)生了相對(duì)高的Cmax，這對(duì)于這種制劑的安全曲線是不利的。另一方面，實(shí)施例2和5的片劑顯示出至少與每日三次給藥的IR片劑一樣有利的安全曲線。如表8所示，實(shí)施例1片劑的預(yù)測(cè)波動(dòng)率也是最大的。如圖3-5所示，在每種制劑中均建立了較強(qiáng)的體外/體內(nèi)相關(guān)性。然而，出乎意外的是除了上面指出的在最初的取樣時(shí)間外，體外溶解數(shù)據(jù)并不能明顯區(qū)別實(shí)施例1未包衣片劑與實(shí)施例2包衣片劑。權(quán)利要求1.一種可經(jīng)口給藥的藥物組合物，其包含治療有效量的普拉克索或其可藥用鹽和至少一種可藥用賦形劑，其中所述組合物顯示出下列中的至少一種性質(zhì)(a)體外釋放曲線，其中組合物按照標(biāo)準(zhǔn)溶出試驗(yàn)放置2小時(shí)之內(nèi)，平均不超過20％的普拉克索溶解；(b)對(duì)于健康成年人單劑量經(jīng)口給藥的普拉克索體內(nèi)吸收曲線，其中平均吸收20％的時(shí)間大于約2小時(shí)和/或平均吸收40％的時(shí)間大于約4小時(shí)。2.權(quán)利要求1所述的組合物，其顯示出一種體外釋放曲線，其中，在按照USP24方法使用儀器1在測(cè)桿轉(zhuǎn)速100rpm、溶解介質(zhì)為pH6.8的0.05M磷酸鹽緩沖液、溫度37℃的條件下，或基本相當(dāng)?shù)臈l件下進(jìn)行溶出試驗(yàn)，在放置組合物進(jìn)行溶出試驗(yàn)后2小時(shí)內(nèi)，平均不超過約20％的普拉克索溶解。3.權(quán)利要求2所述的組合物，其中在所述試驗(yàn)的1小時(shí)內(nèi)，只有不超過約12％的普拉克索溶解。4.權(quán)利要求2或3中任一項(xiàng)所述的組合物，其中溶解50％的時(shí)間為至少約4小時(shí)，優(yōu)選至少約6小時(shí)，更優(yōu)選至少約8小時(shí)，最優(yōu)選至少約12小時(shí)。5.權(quán)利要求1所述的組合物，在該組合物顯示出的向健康成年人單劑量經(jīng)口給藥后的體內(nèi)普拉克索吸收曲線中，平均吸收20％的時(shí)間大于約2小時(shí)和/或平均吸收40％的時(shí)間大于約4小時(shí)。6.權(quán)利要求5所述的組合物，其中，平均吸收40％的時(shí)間為至少約5小時(shí)，優(yōu)選至少約6小時(shí)。7.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其每日給藥一次顯示出的生物利用度，基本上相當(dāng)于同等日劑量速釋普拉克索二鹽酸鹽對(duì)照制劑按照每日三次給藥的生物利用度。8.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其在單劑量給藥0.375mg后顯示出的普拉克索最大血漿濃度(Cmax)不大于約0.3ng/ml，其中普拉克索的劑量以相當(dāng)于普拉克索二鹽酸鹽一水合物的量表示。9.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其顯示出在該組合物給藥后普拉克索達(dá)到最大血漿濃度(Tmax)的時(shí)間為至少約6小時(shí)，優(yōu)選至少約8小時(shí)。10.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其藥代動(dòng)力學(xué)曲線符合穩(wěn)態(tài)血漿濃度，其波動(dòng)率基本上不大于同等日劑量的速釋普拉克索二鹽酸鹽對(duì)照制劑按照每日三次給藥的波動(dòng)率。11.權(quán)利要求1所述的組合物，其包含能有效提供所述體外普拉克索釋放曲線和/或所述體內(nèi)普拉克索吸收曲線的釋放改進(jìn)方式。12.權(quán)利要求11所述的組合物，其中，所述的釋放改進(jìn)方式選自普拉克索分散于其中的聚合物基質(zhì)；控釋層或包衣；和滲透泵。13.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，普拉克索為其可藥用鹽形式，所述鹽在水中具有中度到高度的溶解度。14.權(quán)利要求13所述的組合物，其中，所述的鹽為普拉克索二鹽酸鹽。15.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其組合物的形式為離散的劑量單位。16.權(quán)利要求15所述的組合物，其中，每個(gè)劑量單位中普拉克索的量按照一次給藥一個(gè)到幾個(gè)劑量單位的方式足以提供日劑量。17.權(quán)利要求16所述的組合物，其中，全部日劑量包含在單個(gè)劑量單位中。18.權(quán)利要求書16所述的組合物，其包含約0.1至約10mg，優(yōu)選約0.2至約6mg，更優(yōu)選約0.3至約5mg普拉克索，普拉克索的量以相當(dāng)于普拉克索二鹽酸鹽一水合物的量表示。19.一種治療患者的方法，該方法包括讓患者每日至多一次口服上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，患者患有用多巴胺受體激動(dòng)劑治療的疾病或機(jī)能障礙。20.權(quán)利要求19所述的方法，其中所述疾病或機(jī)能障礙為帕金森氏病或與之相關(guān)的并發(fā)癥。全文摘要本發(fā)明提供一種可經(jīng)口給藥的藥物組合物，該組合物包含治療有效量的普拉克索或其可藥用鹽和至少一種可藥用賦形劑，其中所述組合物顯示出下列中的至少一種性質(zhì)(a)體外釋放曲線，其中組合物按照標(biāo)準(zhǔn)溶出試驗(yàn)放置2小時(shí)之內(nèi)，平均不超過20％的普拉克索溶解；(b)對(duì)于健康成年人單劑量給藥的普拉克索體內(nèi)吸收曲線，其中平均吸收20％的時(shí)間大于約2小時(shí)和/或平均吸收40％的時(shí)間大于約4小時(shí)。該組合物適合以每日至多一次經(jīng)口給藥，用于患有用多巴胺受體激動(dòng)劑治療的疾病或機(jī)能障礙的患者。文檔編號(hào)A61K31/428GK1671381SQ03817831公開日2005年9月21日申請(qǐng)日期2003年7月25日優(yōu)先權(quán)日2002年7月25日發(fā)明者歐內(nèi)斯特·J·李,杰勒德·M·布雷戴爾,約翰·R·鮑德溫,史蒂文·R·科克斯,馬克·J·海因茨申請(qǐng)人:法馬西亞公司