專利名稱：用于制備新型取代的2,4－噻唑烷二酮衍生物的中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學(xué)領(lǐng)域，更具體地講，本發(fā)明涉及治療化學(xué)領(lǐng)域。
更準(zhǔn)確地講，本發(fā)明的目的是提供新的2，4-噻唑烷二酮衍生物、即5-苯氧基烷基-2，4-噻唑烷二酮類化合物，其制備方法，其作為抗糖尿病藥物的用途以及在治療胰島素抵抗(insulin resistance)的代謝綜合癥中的用途，以及含有這些化合物的藥物組合物。
許多種用作抗糖尿病藥物的2，4-噻唑烷二酮衍生物已有記載(Takeda，EP193256，Sankyo，EP 207581)。
以前記載的化合物主要是在5位被芐基取代的噻唑烷二酮類化合物，即在噻唑烷環(huán)和芳基之間為僅含一個碳原子的亞烷基鏈的化合物。
這些化合物的結(jié)構(gòu)包括芐基芳環(huán)上取代基上的一般變化。
具有上述結(jié)構(gòu)并顯示出顯著的降血糖和降甘油三酯活性的化合物在5位帶有基團(tuán)R-O-Ar-CH2-。這些改變僅僅是在通過氧連接在苯基對位的R取代基上進(jìn)行的。
上述化合物中，有些化合物除了具有藥理學(xué)特性外，還具有明顯的肝毒性現(xiàn)象(Takashi Sohda，化學(xué)藥物快報(bào)(Chem.Pharm.Bull.)30(1982)3580)。
已知在非胰島素依賴型糖尿病中，胰島素效力的降低導(dǎo)致了高血糖。
胰島素“活性”的降低一方面是由于胰島素對葡萄糖應(yīng)答時(shí)胰臟的缺陷，另一方面是由于肝臟和外周(肌肉-脂肪組織)的胰島素抵抗。
目前的一些抗糖尿病療法主要是刺激胰島素分泌，而并不改善胰島素抵抗，其主要的缺點(diǎn)是，在長期治療中，由于β-胰島細(xì)胞的耗竭而導(dǎo)致糖尿病的加重。
其它降血糖藥如二甲雙胍和具有2，4-噻唑烷二酮結(jié)構(gòu)的化合物可以提高對胰島素的敏感性。
這些噻唑烷二酮類化合物可以不刺激胰島素的分泌而降低血糖，并證實(shí)在胰島素分泌過多的胰島素抵抗中活性更強(qiáng)。
本發(fā)明的化合物是新的，與其它2，4-噻唑烷二酮衍生物的不同之處在于它具有現(xiàn)有技術(shù)的化合物所不具備的如下性質(zhì)對胰島素的分泌沒有影響，可作用于胰島素抵抗，沒有肝臟毒性，在沒有胰島素分泌過多的糖尿病中具有活性。
本發(fā)明的目的是提供通式I的新的5-苯氧基烷基-2，4-噻唑烷二酮類化合物 其中A表示含有2-16個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基；D表示碳環(huán)的或可以含有一個或多個雜原子的雜環(huán)的單-、二-或三環(huán)芳族結(jié)構(gòu)；X表示芳族結(jié)構(gòu)上的取代基，選自氫；含有1-6個碳原子的烷基；含有1-6個碳原子的烷氧基；其中的烷氧基和烷基如上所定義的烷氧基烷基；定義為芳族環(huán)狀結(jié)構(gòu)的芳基，它含有一個或兩個在環(huán)中任選地含有一個或兩個雜原子的環(huán)，例如苯基或α-或β-萘基；其中的烷基和芳基如上所定義、并且任選地含有一個或多個取代基的芳烷基；其中的芳烷基和芳基部分如上所定義的芳烷基芳基；鹵素；三氟甲基；氰基；羥基；硝基；氨基；羧基；烷氧羰基；甲酰胺；磺?；豁?；磺酰胺；氨磺酰基；烷基磺酰氨基；?；被?；三氟甲氧基；n是1-3的整數(shù)；條件是，如果A表示丁基，則 不能表示4-氯苯基。
上文中，在芳基D中，可以提到的純碳結(jié)構(gòu)是苯基、α-萘基、β-萘基或芴基。在雜環(huán)芳基中，可以提到的是吡啶基、喹啉基或咔唑基。
就本發(fā)明而言，烷基是指含有1-6個碳原子的烷基，特別是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基或戊基等；烷氧基是指含有1-6個碳原子的烷氧基，特別是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基或異丁氧基等；鹵素是指氟、氯、溴或碘。
亞烷基鏈A是含有2-16個碳原子的直鏈或支鏈的烴鏈，所述烴鏈?zhǔn)秋柡偷幕蚝幸粋€或多個雙鍵(ethylene bond)，并可任選地被羥基或苯基所取代。這種鏈的實(shí)例是亞乙基或亞丙基。
本發(fā)明還涉及通式I化合物的互變異構(gòu)體形式、對映體、非對映體和差向異構(gòu)體，以及該化合物的溶劑化物。
可以理解，噻唑烷環(huán)上的酮功能基可以烯醇化并生成單烯醇。
在噻唑烷二酮環(huán)的氮上帶有酸性質(zhì)子的通式I的噻唑烷二酮衍生物可以成鹽并以堿式鹽的形式存在。
通式I化合物的堿式鹽的例子包括可藥用鹽，例如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽、銨鹽和相同類型的其它鹽(鋁鹽、鐵鹽、鉍鹽等)。不可藥用的銨鹽可用于鑒定、純化或拆分。
本發(fā)明的式I化合物中，特別要提到的優(yōu)選化合物是-5-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-2，4-噻唑烷二酮-5-(2-苯氧基乙基)-2，4-噻唑烷二酮-5-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-2，4-噻唑烷二酮-5-{[1-羥基-2-(4-氟苯氧基)]乙基}-2，4-噻唑烷二酮-5-{[2-羥基-3-(4-氟苯氧基)]丙基}-2，4-噻唑烷二酮-5-[1-甲基-2-苯氧基乙基]-2，4-噻唑烷二酮-5-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-2，4-噻唑烷二酮-5-[2-(2-氟苯氧基)乙基]-2，4-噻唑烷二酮-5-[2-(2-萘氧基)乙基]-2，4-噻唑烷二酮以及它們的可藥用鹽。
本發(fā)明還涉及通式I的5-苯氧基烷基-2，4-噻唑烷二酮的制備方法。
一種本發(fā)明的合成方法(路線A)是丙二酸合成法，該方法包括，將式II的化合物 其中X、D和n如上所定義，在堿性試劑的存在下與式III的二鹵代烷進(jìn)行反應(yīng)， 其中Hal表示氯或溴原子，A是以上所定義的亞烷基，生成通式IV的化合物 其中X、D、n和A如上所定義，將其與式V的丙二酸二烷基酯在堿金屬醇化物的存在下進(jìn)行反應(yīng)， 其中R1和R’1是烷基，生成通式VI的化合物 其中X、D、n、A、R1和R’1如上所定義，將其在鹵化劑的作用下進(jìn)行鹵化，形成通式VII的化合物 其中Hal表示氯或溴原子，X、D、n、A、R1和R’1如上所定義。
式VI的丙二酸化合物在形成陰離子后(例如用氫化鈉在四氫呋喃中處理)，可用N-鹵代酰胺或N-鹵代酰亞胺鹵化。
通過將式VII的二烷基二酯在尤其由鹽酸和乙酸組成的酸性混合物中加熱進(jìn)行脫羧和皂化，形成通式VIII的α-鹵代酸， 其中Hal、X、D、n和A如上所定義，將其與硫脲反應(yīng)生成通式IX的2-亞氨基-4-噻唑烷酮 其中的基團(tuán)X、D、n和A如上所定義，該產(chǎn)物無需分離，通過加入酸性混合物如鹽酸將其水解成通式I的2，4-噻唑烷二酮。該水解反應(yīng)優(yōu)選在加熱回流的條件下進(jìn)行。
在該方法中，形成通式IV化合物時(shí)所用的堿性試劑優(yōu)選為堿金屬氫氧化物，特別是氫氧化鈉。同樣，鹵代酰胺可以是N-氯代乙酰胺、N-溴代乙酰胺或N-溴代苯甲酰胺，鹵代酰亞胺可以是N-氯代琥珀酰亞胺或N-氯代鄰苯二甲酰亞胺。
通過丙二酸路線的另一種方法(路線B)包括，將式X的化合物 其中R表示烷基，X、D、n和A如上所定義，鹵化生成通式XI的α-鹵代的酯 其中Hal表示氯或溴原子，X、D、n和A如上所定義，然后將其與硫脲在緩沖劑如乙酸鈉的存在下反應(yīng)生成通式IX的2-亞氨基-4-噻唑烷酮 其中的基團(tuán)X、D、n和A如上所定義，將其在鹽酸中加熱回流進(jìn)行水解，生成通式I的噻唑烷二酮 其中D表示碳環(huán)的或可以含有一個或多個雜原子的雜環(huán)的單-、二-或三環(huán)芳族結(jié)構(gòu)；X表示芳族結(jié)構(gòu)上的取代基并且如上所定義，A表示含有2-16個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基。
本發(fā)明的另一種合成方法(路線C)包括，將式IV的鹵代化合物 其中Hal表示氯或溴原子，X、D、n和A如上所定義，與通過用堿金屬衍生物如丁基鋰處理2，4-噻唑烷二酮得到的2，4-噻唑烷二酮的二價(jià)陰離子反應(yīng)生成通式I的化合物。
在本發(fā)明的另一種合成方法(路線D)中，合成從芳氧基烷基醛開始，包括將式XII的醛化合物 其中B表示含有1-15個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，X、D和n如上所定義，與通過用堿金屬衍生物處理2，4-噻唑烷二酮得到的2，4-噻唑烷二酮的二價(jià)陰離子反應(yīng)，生成通式XIII的化合物 其中B、X、D和n如上所定義。
然后通過脫水并隨后選擇性地氫化，或通過將醇功能基還原成飽和的衍生物，將該化合物轉(zhuǎn)變成通式I的脫羥基化合物。
本發(fā)明還涉及另一種制備通式I化合物的方法(路線E)，在該方法中，將通過表鹵代醇與芳族衍生物反應(yīng)所形成的式XIV的環(huán)氧乙烷 其中B’表示含有1-14個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，X、D和n如上所定義，與通過用強(qiáng)堿如丁基鋰處理所得到的2，4-噻唑烷二酮的二價(jià)陰離子反應(yīng)，生成通式XV的化合物 其中X、D、n和B’如上所定義。
然后通過脫水和氫化將式XV化合物轉(zhuǎn)變成通式I的脫羥基化合物。
制備通式I化合物的另一種方法(路線F)包括，從酮開始，將所述通式XVI的酮 其中R’表示直鏈或支鏈烷基，或取代或未取代的芳基或芳烷基，X、D、n和B如上所定義，與2，4-噻唑烷二酮在有機(jī)堿的存在下反應(yīng)，將中間體甲醇在酸性介質(zhì)中脫水后形成通式XVII的化合物 其中X、D、n、B和R’如上所定義，然后在催化劑的存在下進(jìn)行氫化將雙鍵還原，形成通式I的化合物，其中的亞烷基鏈?zhǔn)侵ф?其中X、D、n、B和R’如上所定義。
式XVII化合物的催化氫化反應(yīng)優(yōu)選在附于惰性載體上的鉑系金屬(例如鈀炭、鉑炭或在碳酸鈣上的鈀)的存在下進(jìn)行。
概括地講，在合成法C、D、E和F中，通式I的化合物是通過下述各種非限定性的親電子試劑與2，4-噻唑烷二酮的二價(jià)陰離子反應(yīng)制得的，反應(yīng)優(yōu)選在低溫下進(jìn)行。
所述二價(jià)陰離子是通過將2，4-噻唑烷二酮用強(qiáng)堿如二乙氨基鋰、氨基鋰、二異丙氨基鋰、正丁基鋰得到的。
合成路線 親電子試劑 R表示 或 D如上所定義，X表示芳族結(jié)構(gòu)上的取代基并且如上所定義，B表示含有1-15個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，B’表示含有1-14個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，Y表示溴或氯原子，或甲磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸?，R’表示直鏈或支鏈烷基，或者R’表示取代或未取代的芳基或芳烷基，X1表示氫或直鏈或支鏈烷基，或者X1表示取代或未取代的芳基或芳烷基，X2表示氫或直鏈或支鏈烷基，或者X2表示取代或未取代的芳基或芳烷基。
本發(fā)明還包括在各合成方法的過程中形成的新的中間體化合物，特別是式VII、VIII、IX、XIII、XV和XVII的化合物。
本發(fā)明的化合物具有非常有價(jià)值的藥理學(xué)特性，從而可用于治療。
本發(fā)明化合物與其它2，4-噻唑烷二酮衍生物的不同之處在于在沒有胰島素分泌過多的糖尿病模型中的抗糖尿病活性的強(qiáng)度不同，其中現(xiàn)有技術(shù)的化合物如曲格列酮(troglitazone)僅有很弱的活性。
因此，本發(fā)明的化合物可用于治療非胰島素原的(non-insulinopenic)糖尿病，可以通過降低循環(huán)的胰島素水平來更好地控制血糖。
防止胰島素分泌過多，伴隨對血脂異常(dyslipidaemias)和抗氧劑活性的改善，有助于降低微血管病和大血管病的危險(xiǎn)性。
本發(fā)明的化合物可用于治療胰島素抵抗的代謝綜合癥，包括對非胰島素依賴型糖尿病、胰島素分泌不足、高血壓和血脂異常產(chǎn)生有益的治療效果，而且還可用于治療伴有胰島素分泌過多的非胰島素依賴型糖尿病。
此外，本發(fā)明的化合物可用于在伴隨或患有其它代謝異常的胰島素抵抗患者中治療高血壓。
利尿作用以及在大鼠主動脈上觀察到的Ca2+俘獲的減少可能是某些通式I的化合物具有降壓活性的原因。
此外，某些化合物對于羥基和超氧化物陰離子還具有抗自由基活性，這已在所謂的細(xì)胞研究模型中得到證實(shí)。
為達(dá)到上述目的，可將本發(fā)明的化合物以藥物組合物的形式使用，所述藥物組合物含有至少一種通式I的化合物作為活性成分，并且含有可藥用的無毒惰性賦形劑或載體。
本發(fā)明的藥物組合物可通過胃腸外、消化道、直腸、經(jīng)粘膜或經(jīng)皮給藥。
因此，所述藥物組合物可以是可注射的溶液或混懸液或多劑量藥瓶的形式、普通片或包衣片的形式、糖衣片、膠囊、明膠膠囊、丸劑、扁囊劑、散劑、栓劑或直腸膠囊、用于經(jīng)皮(使用極性溶劑)或經(jīng)粘膜使用的溶液或混懸液。
用于固體劑型的適宜賦形劑是纖維素衍生物或微晶纖維素、堿土金屬碳酸鹽、磷酸鎂、淀粉、改性的淀粉或乳糖。
對于直腸給藥，優(yōu)選的賦形劑是可可脂或聚乙二醇硬脂酸酯。
對于胃腸外給藥，最常用載體的是水、水溶液、生理鹽水、等滲液。
劑量可在寬的范圍內(nèi)變化，這取決于所治療的適應(yīng)癥和給藥途徑，以及患者的年齡和體重。
通常，單位劑量的范圍可以是1-200mg/劑，每日劑量可以從2-500mg。
以下實(shí)施例用來說明本發(fā)明，并不對其范圍進(jìn)行限定。實(shí)施例15-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-2，4-噻唑烷二酮(I)(根據(jù)路線A)階段A1-(3-溴丙氧基)-4-氟苯(IV)的制備將58.9g 4-氟苯酚、137g 1，3-二溴丙烷和65ml水的混合物加熱至60℃。加入58ml 10N氫氧化鈉溶液并將該混合物于攪拌下加熱回流72小時(shí)。將反應(yīng)液加到500ml水和500ml二氯甲烷中。傾出有機(jī)相，用水洗滌3次，用硫酸鈉干燥并高真空濃縮得到120g油，將其在硅膠柱上進(jìn)行純化，用石油醚洗脫。得到67.5g油狀1-(3-溴丙氧基)-4-氟苯。NMR(CDCl3)δppm 2.25(2H，m，CH2)；3.55(2H，t，CH2Br)；4.05(2H，t，CH2O)，6.7-6.9(4H，m，苯基質(zhì)子)階段B[3-(4-氟苯氧基)丙基]丙二酸二乙酯(VI)的制備將乙醇鈉溶液(2.68N于乙醇中)加熱至50℃并滴加35ml丙二酸二乙酯。將該混合物攪拌20分鐘，然后加入53.6g 1-(3-溴丙氧基)-4-氟苯。將該混合物加熱回流2小時(shí)。將反應(yīng)液真空濃縮，殘余物加入500ml乙酸乙酯和500ml水中。將有機(jī)相用水洗滌，用硫酸鈉干燥并高真空濃縮。
得到67.5g油狀的[3-(4-氟苯氧基)丙基]丙二酸二乙酯，該產(chǎn)物不經(jīng)純化直接用于下一階段。IR1731cm-1(C＝O酯)NMR(CDCl3)δppm1.2(6H，t，2CH3)；1.4-2.2(4H，m，2CH2)；3.3(1H，m，CH)；3.7-4.3(6H，m，2CH2O+CH2-O-Ar)階段C氯代-[3-(4-氟苯氧基)丙基]丙二酸二乙酯(VII)的制備在惰性氣體氛圍下，將7.4g氫化鈉(80％的油混懸液)分成小份加入到70.3g[3-(4-氟苯氧基)丙基]丙二酸二乙酯的500ml無水四氫呋喃溶液中。
反應(yīng)放熱。
恢復(fù)至室溫后，將反應(yīng)液加入1小時(shí)，然后分批加入33g N-氯代琥珀酰亞胺。反應(yīng)輕微放熱。
然后將混合物于20℃下攪拌20小時(shí)。向反應(yīng)液中加入500ml水和600ml乙酸乙酯。傾出有機(jī)相并用400ml水洗滌3次。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)得到71g(收率91％)油狀的氯代-[3-(4-氟苯氧基)丙基]丙二酸二乙酯，該產(chǎn)物不經(jīng)純化直接用于下一階段。IR1747cm-1(C＝O 酯)NMR(DMSO)δppm1.2(6H，t，2CH3-CH2)，1.75(2H，m，CH2)，2.3(2H，m，CH2)，4(6H，m，CH2esters+CH2)階段D2-氯-5-(4-氟苯氧基)戊酸(VIII)的制備將70g氯代-[3-(4-氟苯氧基)丙基]丙二酸二乙酯在200ml 6N鹽酸和200ml冰乙酸的混合物中的溶液加熱回流20小時(shí)。然后加入600ml水和400ml乙酸乙酯。將有機(jī)相用500ml水洗滌5次，用硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)得到56g油狀的2-氯-5-(4-氟苯氧基)戊酸，該產(chǎn)物不經(jīng)純化直接使用。NMR(DMSO)δppm1.4-2.3(4H，m，2CH2)；3.9(2H，t，CH2-O)；4.6(1H，t，CH)；6.8-7，(4H，m，苯基質(zhì)子)階段E5-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-2，4-噻唑烷二酮(I)的制備將56g 2-氯-5-(4-氟苯氧基)戊酸和23g硫脲在410ml 2-甲氧基乙醇中的溶液于110℃加熱3小時(shí)。加入410ml 2N鹽酸并將該混合物加熱回流20小時(shí)?；謴?fù)至室溫后，加入500ml水和500ml乙酸乙酯。傾出有機(jī)相并用400ml水洗滌3次。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)。得到48g油，將其在硅膠上進(jìn)行純化，用二氯甲烷/丙酮(97/3，體積)混合物洗脫。得到21g固體，將其用二氯甲烷/庚烷混合物重結(jié)晶。得到13g白色固體狀5-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-2，4-噻唑烷二酮，熔點(diǎn)119-121℃。實(shí)施例II5-(2-苯氧基乙基)-2，4-噻唑烷二酮(I)(根據(jù)路線B)階段A2-亞氨基-5-(2-苯氧基乙基)-4-噻唑烷酮(IX)的制備將18.5g 2-溴-4-苯氧基-丁酸乙酯、6g硫脲和5g乙酸鈉的100ml 2-甲氧基乙醇溶液加熱回流3小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻并真空濃縮，得到的殘余物加入75ml去離子水和75ml二氯甲烷中。傾出有機(jī)相，洗滌并用硫酸鈉干燥得到油。用乙腈結(jié)晶，從該油得到6g固體狀的2-亞氨基-5-(2-苯氧基乙基)-4-噻唑烷酮，該固體在250℃以上分解。階段B5-(2-苯氧基乙基)-2，4-噻唑烷二酮(I)的制備將6g 2-亞氨基-5-(2-苯氧基乙基)-4-噻唑烷酮的100ml 2N鹽酸溶液加熱回流8小時(shí)。析出固體結(jié)晶。濾出固體，用水洗滌，然后用環(huán)己烷/乙酸乙酯的混合物重結(jié)晶進(jìn)行純化，得到3g 5-(2-苯氧基乙基)-2，4-噻唑烷二酮半水合物，熔點(diǎn)105-107℃。
還可以根據(jù)路線C的合成方法制得5-(2-苯氧基乙基)-2，4-噻唑烷二酮。該化合物以無水的形式得到，熔點(diǎn)81-83℃。實(shí)施例III5-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-2，4-噻唑烷二酮(I)(根據(jù)路線C)將33.4g 2，4-噻唑烷二酮溶于1700ml四氫呋喃，在惰性氣體氛圍下，并同時(shí)將反應(yīng)液的溫度保持在-78℃，向其中滴加228ml丁基鋰(2.5M的己烷溶液)。使溫度升至20℃并將混合物在該溫度下攪拌2小時(shí)。將其冷卻至-78℃并滴加31.2g 1-(2-溴乙氧基)-4-氟苯的600ml四氫呋喃溶液。然后使溫度升至室溫并將混合物在該溫度下攪拌20小時(shí)。將反應(yīng)液倒入2300ml 2N鹽酸中。傾出有機(jī)相并濃縮。將殘余物加入800ml乙酸乙酯和1000ml水中。傾出有機(jī)相，用水洗滌4次，用硫酸鈉干燥后蒸發(fā)得到油，將其用硅膠進(jìn)行純化，用二氯甲烷/丙酮(97/3，體積)的混合物洗脫。將得到的產(chǎn)物用二異丙基醚重結(jié)晶。得到8.5g白色固體狀的5-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-2，4-噻唑烷二酮，熔點(diǎn)94-96℃。實(shí)施例IV5-{[1-羥基-2-(4-氟苯氧基)]乙基}-2，4-噻唑烷二酮(XIII)(根據(jù)路線D)階段A4-氟苯氧基乙醛(XII)的制備將42.9g叔丁醇鈉加入到50g 4-氟苯酚的180ml叔丁醇溶液中，隨后加入53ml溴乙醛縮二甲醇并將反應(yīng)液在惰性氣體氛圍下加熱回流96小時(shí)。將其真空濃縮并將殘余物加入乙醚中。將有機(jī)相依次用水和2N氫氧化鈉水溶液洗滌，直至原料苯酚完全消失。將有機(jī)相再次用水洗滌，然后用硫酸鈉干燥并真空濃縮。將殘余物溶于1000ml THF和700ml5％鹽酸水溶液的混合物中，然后加熱回流3小時(shí)。冷卻后，向反應(yīng)液中加入500ml水和500ml乙酸乙酯。傾出有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，然后真空濃縮得到油，將其在硅膠柱上純化，用二氯甲烷洗脫。得到36g油狀4-氟苯氧基乙醛，該產(chǎn)物不經(jīng)純化直接使用。IR1739cm-1(C＝O)NMR(CCl4)δppm4.35(2H，d，CH2)，6.4-7.1(4H，m，苯基質(zhì)子)，9.8(1H，t，CHO)這些數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)(藥物化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)1977，20，No.4，540-6頁)中記載的一致。階段B5-{[1-羥基-2-(4-(氟苯氧基)]乙基}-2，4-噻唑烷二酮(XIII)的制備惰性氣體氛圍下，制備13.7g 2，4-噻唑烷二酮在200ml無水四氫呋喃中的溶液。于-78℃下滴加94ml丁基鋰(2.5M的己烷溶液)。將反應(yīng)液于20℃攪拌3小時(shí)，然后再次冷卻至-78℃并小心加入36g 4-氟苯氧基乙醛的40ml無水四氫呋喃溶液。將混合物于-78℃攪拌30分鐘，然后室溫?cái)嚢?0小時(shí)。將反應(yīng)液加入250ml冰/1N鹽酸的混合物中。傾出有機(jī)相，真空濃縮后加入到400ml乙酸乙酯和400ml水中。將有機(jī)相用水洗滌，用硫酸鈉干燥后真空蒸發(fā)得到油，將其在硅膠柱上進(jìn)行純化，用二氯甲烷/丙酮(90/10，體積)的混合物洗脫。得到12.2g油，該油形成結(jié)晶。將得到的固體用二氯甲烷/庚烷的混合物重結(jié)晶得到7.6g白色固體狀5-{[1-羥基-2-(4-(氟苯氧基)]乙基}-2，4-噻唑烷二酮，熔點(diǎn)131-133℃。實(shí)施例V5-{[2-羥基-3-(4-(氟苯氧基)]丙基}-2，4-噻唑烷二酮(XV)(根據(jù)路線E)階段A(4-氟苯氧基)甲基環(huán)氧乙烷(XIV)的制備將45g 4-氟苯酚、94ml表氯醇和56g碳酸鉀在800ml無水乙腈中的溶液在惰性氣體氛圍下加熱回流20小時(shí)。向反應(yīng)液中加入400ml水和200ml乙酸乙酯。
傾出有機(jī)相，用水洗滌2次，用硫酸鈉干燥并真空濃縮。將殘余物在硅膠柱上純化，用二氯甲烷/庚烷(50/50，體積)的混合物洗脫得到40g油狀的(4-氟苯氧基)甲基環(huán)氧乙烷，該產(chǎn)物不經(jīng)純化直接用于下一階段。
NMR(DMSO)δppm2.8(2H，m，CH2)，3.3(1H，m，CH)3.8(1H，dd，CH2)，4.3(1H，dd，CH2)，6.7-7.3(4H，m，苯基質(zhì)子)
這些數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)(藥物化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)1978，21，No.10，1073-6頁)中記載的一致。階段B5-{[2-羥基-3-(4-(氟苯氧基)]丙基}-2，4-噻唑烷二酮(XV)的制備在惰性氣體氛圍下制備28g 2，4-噻唑烷二酮的450ml無水四氫呋喃溶液。于-78℃下滴加191ml丁基鋰(2.5M的己烷溶液)。將反應(yīng)液于20℃攪拌3小時(shí)，然后再次冷卻至-78℃并小心加入40g(4-氟苯氧基)甲基環(huán)氧乙烷的150ml無水四氫呋喃溶液。將混合物于-78℃攪拌30分鐘，然后室溫?cái)嚢?0小時(shí)。將反應(yīng)液加入600ml冰/1N鹽酸的混合物中。傾出有機(jī)相并真空濃縮。將殘余物加入到乙酸乙酯中并將得到的溶液用水洗滌數(shù)次，用硫酸鈉干燥后真空蒸發(fā)。將殘余物在硅膠柱上進(jìn)行純化，用二氯甲烷/丙酮(90/10，體積)的混合物洗脫。得到15.2g油，該油形成結(jié)晶。將固體用二氯甲烷/庚烷的混合物重結(jié)晶得到10.5g 5-{[2-羥基-3-(4-氟苯氧基)]丙基}-2，4-噻唑烷二酮白色固體狀，熔點(diǎn)96-98℃。實(shí)施例VI5-[1-甲基-2-苯氧基甲基]-2，4-噻唑烷二酮(I)(根據(jù)路線F)階段A5-[1-甲基-2-苯氧基亞乙基]-2，4-噻唑烷二酮(XVII)的制備將29.3g 2，4-噻唑烷二酮和34.2ml苯氧基-2-丙酮在2.5ml哌啶和1.3升乙酸的存在下于500ml甲苯中加熱回流20小時(shí)。加入4.75g對甲苯磺酸一水合物并將混合物再次加熱回流20小時(shí)，借助Dean-Stark裝置除去形成的水。然后加入1000ml水。傾出有機(jī)相，用水洗滌2次，用硫酸鈉干燥后蒸發(fā)。將殘余物在硅膠柱上進(jìn)行純化，用二氯甲烷/丙酮(90/10，體積)的混合物洗脫。將固體加入二異丙基醚中，過濾后得到17g黃色固體狀5-[1-甲基-2-苯氧基亞乙基]-2，4-噻唑烷二酮，熔點(diǎn)153-155℃。階段B5-[1-甲基-2-苯氧基乙基]-2，4-噻唑烷二酮(I)的制備100℃及40-50巴壓力下，將9g 5-[1-甲基-2-苯氧基亞乙基]-2，4-噻唑烷二酮在9g 10％鈀炭存在下于二噁烷中氫化100小時(shí)。
將反應(yīng)液用硅藻土過濾并真空蒸發(fā)得到5.5(原文如此)5-[1-甲基-2-苯氧基乙基]-2，4-噻唑烷二酮，熔點(diǎn)106-108℃。實(shí)施例VII本發(fā)明化合物的藥理學(xué)研究1-實(shí)驗(yàn)?zāi)康臑榱藴y定口服給藥對由鏈脲霉素誘導(dǎo)的大鼠非胰島素依賴型糖尿病實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷目固悄虿』钚浴?-方法獲得大鼠nOSTZ模型的方法通過新生期(在出生日)注射鏈脲霉素獲得大鼠非胰島素依賴型糖尿病模型。
使用的糖尿病大鼠為8周齡的。
從出生日至實(shí)驗(yàn)日的期間內(nèi)，將動物關(guān)在溫度控制在21-22℃的動物房內(nèi)，并接受固定的光照周期(700-1900)和黑暗周期(1900-700)。動物的飲食由維持飲食組成，動物可隨意地接近水和食物，但在實(shí)驗(yàn)前取走食物禁食2小時(shí)。方法在實(shí)驗(yàn)的當(dāng)天，向大鼠口服施用試驗(yàn)化合物，90分鐘后，用戊巴比妥鈉麻醉。施用化合物2小時(shí)后，從尾部取500μl血液樣品。樣品的收集將血液收集到加有肝素的試管中。收集樣品時(shí)將試管置于冰上。然后將其以3000轉(zhuǎn)/分鐘離心10分鐘，以盡快分離組織成分。將得到的血漿分成兩等份-一份用于分析血糖和血液中的乳酸(Lactatamia)；該分析立即進(jìn)行-另一份用于分析血液中的胰島素；于-20℃下在冰柜中保存，直至進(jìn)行分析時(shí)。分析方法-葡萄糖和乳酸通過葡萄糖氧化酶和乳酸氧化酶技術(shù)進(jìn)行測定(Eppendorf Ebio6666)-胰島素通過放射免疫學(xué)方法測定血漿胰島素3-結(jié)果表1比較了所得的主要結(jié)果。
表I
這些結(jié)果證實(shí)了本發(fā)明化合物在患有糖尿病的動物中降低自發(fā)性血糖和循環(huán)胰島素水平的效力。對PPARγ的作用噻唑烷二酮衍生物是抗糖尿病藥物，可增加非胰島素依賴型糖尿病動物模型中靶組織的胰島素敏感性。已知噻唑烷二酮類化合物可在體外促進(jìn)前脂肪細(xì)胞和mesenchymateuse細(xì)胞系分化成脂肪細(xì)胞；但是，該脂肪形成作用的分子基礎(chǔ)仍不清楚。噻唑烷二酮類化合物是通過過氧化物酶體增殖因子(proliferator)激活的γ受體(＝PPARγ“過氧化物酶體增殖因子激活的受體γ”)的有效的選擇性激動劑，所述γ受體是核受體“超”家族的成員之一，最近證實(shí)了其對脂肪形成的作用。這些藥物中最有效的是噻唑烷二酮BRL 49653，其與PPARγ受體結(jié)合的解離常數(shù)Kd約等于40nM。將細(xì)胞系C3H10T1/2用BRL 49653處理的結(jié)果是有效地分化成脂肪細(xì)胞。這證實(shí)了PPAR配體的高度親和力，并證實(shí)了PPARγ是噻唑烷二酮脂肪形成作用的分子靶點(diǎn)。
與其它已知的噻唑烷二酮類化合物(曲格列酮、proglitazone、BRL 49653)不同，本發(fā)明的噻唑烷二酮類化合物對PPARγ的反式激活(transactivation)沒有活性。同樣，本發(fā)明的噻唑烷二酮類化合物對其它核受體PPARs、PPARα和PPARδ的反式激活也沒有活性。與現(xiàn)有技術(shù)中可促進(jìn)3T3-L1細(xì)胞分化成脂肪細(xì)胞的噻唑烷二酮類化合物不同，本發(fā)明的噻唑烷二酮類化合物對3T3-L1細(xì)胞僅有很弱的或沒有脂肪形成作用，因此，本發(fā)明化合物具有現(xiàn)有技術(shù)的化合物所不具備的特性。
表II 實(shí)施例IX100mg 5-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-2，4-噻唑烷二酮片劑活性成分 100g麥淀粉 45g玉米淀粉55g微晶纖維素 12g乙基纖維素 8g硬脂酸鎂 5g用于制備1000片平均重量為0.225g的最終片劑。
權(quán)利要求
1.通式VII的中間體化合物 其中A表示含有2-16個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基；D表示碳環(huán)的或可以含有一個或多個雜原子的雜環(huán)的單-、二-或三環(huán)芳族結(jié)構(gòu)；X表示芳族結(jié)構(gòu)上的取代基，選自氫；含有1-6個碳原子的烷基；含有1-6個碳原子的烷氧基；其中的烷氧基和烷基如上所定義的烷氧基烷基；定義為芳族環(huán)狀結(jié)構(gòu)的芳基，它含有一個或兩個在環(huán)中任選地含有一個或兩個雜原子的環(huán)；其中的烷基和芳基如上所定義、并且任選地含有一個或多個取代基的芳烷基；其中的芳烷基和芳基部分如上所定義的芳烷基芳基；鹵素；三氟甲基；氰基；羥基；硝基；氨基；羧基；烷氧羰基；甲酰胺；磺?；?；砜；磺酰胺；氨磺?；?；烷基磺酰氨基；?；被蝗籽趸?；n是1-3的整數(shù)；條件是，如果A表示丁基，則 不能表示4-氯苯基；Hal表示氯或溴原子；R1和R1’是烷基。
2.通式VIII的中間體化合物 其中X、D、n、A和Hal如權(quán)利要求1中所定義。
3.通式IX的中間體化合物 其中X、D、n、和A如權(quán)利要求1中所定義。
4.中間體化合物，所述化合物選自-通式XIII的化合物 其中B表示含有1-15個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，X、n、D如權(quán)利要求1中所定義，-通式XV的化合物 其中B’表示含有1-14個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，X、n、和D如權(quán)利要求1中所定義。
5.通式XVII的中間體化合物， 其中X、n、B、D和R’如權(quán)利要求1中所定義。
全文摘要
本發(fā)明涉及化學(xué)領(lǐng)域,更具體地講,本發(fā)明涉及治療化學(xué)領(lǐng)域。本發(fā)明的目的是提供通式I的新的5－苯氧基烷基－2,4－噻唑烷二酮化合物:其中A表示含有2－16個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基;D表示碳環(huán)的或可以含有一個或多個雜原子的雜環(huán)的單－、二－或三環(huán)芳族結(jié)構(gòu);X表示權(quán)利要求1所定義的芳族結(jié)構(gòu)上的取代基;n是1－3的整數(shù);條件是,如果A表示丁基,則(a)不能表示4－氯苯基。本發(fā)明還涉及通式I化合物的互變異構(gòu)體形式、對映體、非對映體和差向異構(gòu)體,包括其游離形式和鹽的形式。本發(fā)明還涉及通式I化合物的生產(chǎn)方法、其作為抗糖尿病藥物的用途以及在治療胰島素抵抗的代謝綜合癥中的用途,以及含有通式I化合物的藥物組合物。
文檔編號C07D277/36GK1341588SQ01103050
公開日2002年3月27日 申請日期2001年1月22日 優(yōu)先權(quán)日1996年6月7日
發(fā)明者G·莫尼特, G·伯頓, E·普魯納德, L·多爾, M·科高特, D·米薩格尤 申請人:默克專利股份有限公司