專利名稱：：有序中孔氧化硅材料的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及在反應(yīng)混合物中自組裝有序中孔氧化硅材料和二維六方有序中孔氧化硅材料的方法，所述反應(yīng)混合物處于弱酸性或中性PH條件下。此外，本發(fā)明還涉及通過上述方法獲得的具有窄的(基本上均一的)中孔孔徑分布的有序中孔材料。
背景技術(shù)：
：過去人們利用強酸性(pH<2)或強堿性(pH>9)反應(yīng)條件合成了若干類型的有序中孔氧化硅材料。用表面活性劑和兩親性聚合物作為有序中孔氧化硅材料的結(jié)構(gòu)導(dǎo)向劑是本領(lǐng)域眾所周知的。Kresge等(Nature1992，359，710-712)報告了MCM-41材料的合成，該材料具有六方排列的管狀中孔。MCM-41的合成是利用陽離子型表面活性劑在堿性條件下進行的。Zhao等(Science，1998，279，^8-55報道了在強酸性條件下合成SBA型材料的情況。他們合成了具有4.6-10納米均一孔的SBA-15。他們詳細研究了避免形成硅膠或無定形氧化硅的條件，用各種聚環(huán)氧烷[polyblkyleneoxide)]三嵌段共聚物(例如ΡΕ0-ΡΡ0-ΡΕ0和反過來的ΡΡ0-ΡΕ0-ΡΡ0)，用TMOS作為硅源。據(jù)這篇文章介紹，合適的條件包括(a)反應(yīng)混合物中三嵌段共聚物的濃度在0.5重量％與6重量％之間；(b)溫度在35°C與80°C之間；以及(c)pH低于氧化硅的等電點。^iao等在一篇論文中(J.Am.Chem.Soc.1998,120,6024-6036)報道了用烷基聚環(huán)氧乙烷低聚表面活性劑和聚環(huán)氧烷三嵌段共聚物在強酸性介質(zhì)中合成孔徑為1.6-10納米的立方和六方中孔氧化硅結(jié)構(gòu)。利用已經(jīng)處于室溫的烷基聚環(huán)氧乙烷低聚表面活性劑獲得了1.6-3.1納米的孔徑。用溫度為35-80°C的聚環(huán)氧烷三嵌段共聚物獲得了孔徑為3-10納米的有序中孔材料?，F(xiàn)有技術(shù)表明，為在中尺度(2-50納米)上使氧化硅獲得有序性，必須將合成混合物的PH調(diào)節(jié)至低于pH=2，也就是氧化硅的等電點。此外，據(jù)Attard等(Nature1995，378,366-368)和Weissenberger等(Ber.Bunsenges.Phys.Chem.1997，101，1679-1682)報告，在pH=2時合成的中孔材料的有序性質(zhì)量低于在更偏酸性的條件下合成的材料。2001年，S.SuKim等在JournalofPhysicalChemistryB,第105卷，第7663-7670頁報告了MSU-H氧化硅的組裝，他們采用一步組裝法或兩步組裝法，用硅酸鈉作為氧化硅源(27%SiO2,14%NaOH)，用PluronicP123作為非離子型結(jié)構(gòu)導(dǎo)向三嵌段共聚物表面活性劑。在一步法中，中孔結(jié)構(gòu)在308K、318K或331的固定組裝溫度下形成，在環(huán)境溫度下混合表面活性劑和含量等于硅酸鈉溶液中氫氧化物含量的乙酸，然后加入硅酸鈉溶液，從而在結(jié)構(gòu)導(dǎo)向劑存在下形成活性氧化硅。這樣就可以在氧化硅前體和表面活性劑都主要為非離子分子物質(zhì)的PH條件下(pH=6.5左右)組裝六方結(jié)構(gòu)，該pH不在乙酸鈉/乙酸混合物發(fā)揮緩沖作用(見下文中的定義)的PH區(qū)內(nèi)。要獲得有序性良好的中孔材料，合成混合物需要在308Κ受熱。表面積和孔容均隨合成溫度的升高而增大，這表明在最低溫度下合成的材料沒有非常良好的結(jié)構(gòu)，并且包含孔隙率較低的區(qū)域。人們需要在pH大于2且小于9的條件下合成的、結(jié)構(gòu)均一性得到改善的有序中孔4氧化硅材料。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明解決了相關(guān)領(lǐng)域的以下問題為了制備中孔孔徑為4-30納米，優(yōu)選7-30納米，特別優(yōu)選11-30納米，更加優(yōu)選15-30納米的材料，而在制備過程中又不使用或不加入芳烴如1，2，4_三甲基苯，則必須在合成過程中，更具體地是在組裝有序中孔氧化硅材料的反應(yīng)混合物中，采用苛刻的酸性條件(PH<2)或苛刻的堿性條件(pH>9)。本發(fā)明還解決了相關(guān)領(lǐng)域的以下問題為制備中孔孔徑大于10納米且基本上均一的材料，而又不使用或不是必須向反應(yīng)混合物中加入芳烴如1，2，4_三甲基苯，則必須在反應(yīng)混合物中采用苛刻的酸性條件(PH<2)或苛刻的堿性條件(pH>9)。為此，本發(fā)明在pH為2-8的溫和pH條件下，利用不含芳烴如1，2，4-三甲基苯的自組裝反應(yīng)混合物制備了孔徑同樣大于10納米且孔徑基本上均一的有序中孔氧化硅材料。因此，本發(fā)明可在PH為2-8的溫和pH條件下，利用不含芳烴如1，2，4-三甲基苯的自組裝反應(yīng)混合物制備了孔徑基本上均一的二維六方有序中孔氧化硅材料，其方法是向這種反應(yīng)混合物中加入PH大于2且小于8的緩沖液，若在緩沖液的酸組分的緩沖區(qū)內(nèi)，甚至可在室溫下制備。出人意料的是，將聚環(huán)氧烷三嵌段聚合物和pKa<2的酸、PKa在3-9的范圍內(nèi)的酸或緩沖液的水溶液加入堿性硅酸鹽水溶液，得到溫和酸性(PH>》至溫和堿性(pH<8)的PH條件，使各組分在緩沖pH下和10-100°C的溫度下發(fā)生反應(yīng)，經(jīng)過濾、干燥和煅燒反應(yīng)產(chǎn)物之后，產(chǎn)生孔徑基本均一、中孔孔徑分布較窄的有序中孔氧化硅材料，中孔孔徑分布中的最大孔徑選自5納米、7納米、9納米、11納米、13納米、15納米、17納米、19納米、21納米、23納米、25納米、27納米或四納米，即使反應(yīng)在室溫下進行也能得到這樣的結(jié)果。若采用聚環(huán)氧烷三嵌段聚合物和PKa<2的酸的水溶液，則在將該溶液加入堿性硅酸鹽水溶液之前，其中存在的額外的堿或堿土氫氧化物對有序中孔氧化硅材料的組裝具有不利影響。然而，在聚環(huán)氧烷三嵌段聚合物和PKa<2的酸的水溶液中額外存在的有機陽離子物質(zhì)，如四烷基銨陽離子，如四甲基銨或四丙基銨，優(yōu)選四丙基銨或能產(chǎn)生四丙基銨的分子如氫氧化四丙基銨，對孔徑基本均一的有序中孔氧化硅的產(chǎn)生沒有不利影響，這是有利的。相比于進一步加入四烷基銨陽離子，如PKa等于13.8的強堿氫氧化四烷基銨，在聚環(huán)氧烷三嵌段聚合物和pKa<2的酸的水溶液中存在堿或堿土氫氧化物，如pKa等于11.43的氫氧化鈣、pKa等于16.02的氫氧化鋇、pKa等于13.8的氫氧化鈉、pKa等于13.5的氫氧化鉀和pKa等于14.36的氫氧化鋰，所具有的影響不同，這是出人意料的，因為它們具有相似的pKa。與本領(lǐng)域已知的有序中孔材料相比，在pKa<2的酸存在下制成的C0K-10材料和在pKa=3-9的酸或緩沖液存在下制成的C0K-21具有若干優(yōu)點，其中一些重要優(yōu)點總結(jié)如下1.這樣的合成不需要采用酸性很高的條件(如在SBA材料的合成程序中)或堿性很高的條件(如合成MCM-41)。就對合成釜的腐蝕而言，這種制備方法要求更低。它不會產(chǎn)生強酸性或強堿性廢物流。2.本領(lǐng)域已知的合成方法通常產(chǎn)生的是中孔孔徑為2-10納米的材料。合成大于10納米的孔較為困難，必須使用溶脹劑如三甲基苯。根據(jù)本發(fā)明，采用溫和的PH條件有利于4-30納米范圍內(nèi)的中孔的形成。3.具有較大中孔的C0K-10材料適合許多應(yīng)用，例如用于立即釋放溶解性差的藥物，用于制備HPLC柱，在生物技術(shù)中用于負載酶、蛋白質(zhì)、核酸或其他類型的生物分子。根據(jù)本發(fā)明的目的，如本文所體現(xiàn)和從廣義上描述的，本發(fā)明的一個實施方式涉及一種從廣義上歸納的新方法，用于在自組裝反應(yīng)介質(zhì)中于一定的PH條件下制備具有窄中孔孔徑分布的新中孔材料(C0K-10)，所述pH選自溫和酸性pH(pH>2)至溫和堿性pH(pH<8)。與在反應(yīng)介質(zhì)中于更苛刻的pH條件下(pH>2或pH<8)制備的MCM或SBA結(jié)構(gòu)中孔氧化硅材料相比，這些C0K-10材料若在其孔中負載難溶于水的生物活性物質(zhì)，則它們使這些難溶于水的生物活性物質(zhì)釋放到含水介質(zhì)中的速度提高。本發(fā)明的各方面通過自組裝孔徑在4-30納米、優(yōu)選7-30納米范圍內(nèi)且基本均一的有序中孔氧化硅材料的方法實現(xiàn)，所述方法包括以下步驟制備包含堿性硅酸鹽水溶液的水溶液1；制備不含堿或堿土氫氧化物，例如堿性氫氧化物，如氫氧化鈉的水溶液2，所述水溶液2包含聚環(huán)氧烷三嵌段共聚物和pKa小于2、優(yōu)選小于1的酸；將所述水溶液1加入所述水溶液2，得到大于2且小于8的pH，使各組分在10-100°c、優(yōu)選20-90°C范圍內(nèi)的溫度下發(fā)生反應(yīng)，過濾、干燥、煅燒反應(yīng)產(chǎn)物，產(chǎn)生所述具有基本均一的孔徑的有序中孔氧化硅材料。本發(fā)明的各方面還通過可由上述方法得到的孔徑在4-30納米范圍內(nèi)且基本均一的有序中孔氧化硅材料實現(xiàn)。本發(fā)明的各方面還通過包含上述有序中孔氧化硅材料和生物活性物質(zhì)的藥物組合物實現(xiàn)。本發(fā)明的各方面還通過自組裝孔徑在4-12納米范圍內(nèi)且基本均一的二維六方有序中孔氧化硅材料的方法實現(xiàn)，所述方法包括以下步驟-制備包含堿性硅酸鹽溶液的水溶液1；-制備包含聚環(huán)氧烷三嵌段共聚物和pH大于2且小于8的緩沖液的水溶液3，所述緩沖液具有酸組分和堿組分；-將所述堿性硅酸鹽水溶液加入所述水溶液，得到大于2且小于8的pH，使各組分在10-100°c、優(yōu)選20-90°C范圍內(nèi)的溫度下發(fā)生反應(yīng)，以及-過濾、干燥和煅燒反應(yīng)產(chǎn)物，產(chǎn)生所述孔徑基本均一的二維六方有序中孔氧化硅材料。本發(fā)明的各方面還通過自組裝孔徑在4-12納米范圍內(nèi)且基本均一的二維六方有序中孔氧化硅材料的方法實現(xiàn)，所述方法包括以下步驟-制備包含堿性硅酸鹽溶液的水溶液1；-制備包含聚環(huán)氧烷三嵌段共聚物和pKa在3-9范圍內(nèi)的酸的水溶液4；-將所述水溶液1加入所述水溶液3，從而實現(xiàn)大于2且小于8的pH，該pH的范圍是比數(shù)值上等于PKa在3-9范圍內(nèi)的所述酸的pH高1.5pH單位和低1.5pH單位的范圍，使各組分在10-100°C范圍內(nèi)的溫度下發(fā)生反應(yīng)，以及-過濾、干燥和煅燒反應(yīng)產(chǎn)物，產(chǎn)生所述孔徑基本均一的二維六方有序中孔氧化硅材料。本發(fā)明的各方面還通過由上述方法獲得的孔徑在4-12納米范圍內(nèi)且基本均一的二維六方有序中孔氧化硅材料實現(xiàn)，用29SiMASNMR獲得的Q3與Q4之比優(yōu)選小于0.65，特別優(yōu)選小于0.60。本發(fā)明的各方面還通過包含上述二維六方有序中孔氧化硅材料和生物活性物質(zhì)的藥物組合物實現(xiàn)。通過下文所作詳細描述，本發(fā)明的更大適用范圍將變得顯而易見。但應(yīng)理解，所作詳細描述和所給具體實施例雖然呈現(xiàn)了本發(fā)明的優(yōu)先實施方式，但它們僅用于闡釋目的，因為對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，根據(jù)該詳細描述，在本發(fā)明精神和范圍內(nèi)的各種變化和改進形式將變得顯而易見。應(yīng)當(dāng)理解，前面的概述和下面的詳述都僅僅作為示例和用于解釋性，不對要求專利權(quán)的本發(fā)明構(gòu)成限制。根據(jù)以下詳述和附圖，可以更充分地理解本發(fā)明，該詳述和附圖僅用于闡釋目的，因此不對本發(fā)明構(gòu)成限制，其中圖1顯示了實施例1中合成的C0K-10材料的X射線散射圖樣，該圖樣在歐洲同步輻射裝置(ESRF)上記錄，采用BM26B光束線和透射幾何法。圖2上圖提供了實施例1中煅燒后的C0K-10材料的氮吸附等溫線。下圖根據(jù)脫附分支計算得到的BJH中孔孔徑分布。圖3提供了實施例1中煅燒后的C0K-10材料在兩種放大倍數(shù)下的SEM圖像。樣品用金涂覆。圖像用飛利浦(FEI)SEMXL30FEG得到。圖4提供了實施例2中煅燒前的材料的X射線散射圖樣，該圖樣在歐洲同步輻射裝置(ESRF)上記錄，采用BM26B光束線和透射幾何法。圖5上圖提供了實施例2中煅燒后的C0K-10材料的氮吸附等溫線。下圖根據(jù)脫附分支計算得到的BJH中孔孔徑分布。圖6提供了實施例2中煅燒后的C0K-10材料在兩種放大倍數(shù)下的SEM圖像。樣品用金涂覆。圖像用飛利浦(FEI)SEMXL30FEG得到。圖7提供了實施例3中煅燒前的材料的X射線散射圖樣，該圖樣在歐洲同步輻射裝置(ESRF)上記錄，采用BM26B光束線和透射幾何法。圖8顯示了實施例3中煅燒后的材料在兩種放大倍數(shù)下的SEM圖像。樣品用金涂覆。圖像用飛利浦(FEI)SEMXL30FEG得到。圖9提供了實施例3中合成的材料的氮吸附等溫線(上圖)和根據(jù)BJH模型的中孔孔徑分布(下圖)。圖10上圖提供了實施例4中煅燒后的SBA-15材料的氮吸附等溫線。下圖根據(jù)等溫線的脫附分支計算得到的BJH中孔孔徑分布。圖11顯示了實施例4中煅燒后的SBA-15材料在兩種放大倍數(shù)下的SEM圖像。樣品用金涂覆。圖像用飛利浦(FEI)SEMXL30FEG儀器得到。圖12上圖提供了實施例7中煅燒后的C0K-10材料的氮吸附等溫線。下圖根據(jù)脫附分支計算得到的BJH孔徑分布。圖13顯示了實施例7中煅燒后的C0K-10材料的SEM圖像。樣品用金涂覆。圖像用飛利浦(FEI)SEMXL30FEG儀器得到。圖14提供了實施例7中煅燒后的C0K-10材料的X射線散射圖樣，該圖樣在歐洲同步輻射裝置(ESRF)上記錄，采用BM26B光束線和透射幾何法。圖15為伊曲康唑從實驗1的C0K-10樣品中體外釋放的圖示。釋放介質(zhì)含0-05wt.-%SLS的人工胃液。圖16為伊曲康唑從實驗3制備的非本發(fā)明的中孔材料中體外釋放的圖示。釋放介質(zhì)含0.05wt.-%SLS的人工胃液。圖17為伊曲康唑從比較例4合成的SBA-15中體外釋放的圖示。釋放介質(zhì)含0.05wt.-%SLS的人工胃液。圖18提供了上圖實施例11中煅燒后的C0K-10材料的氮吸附等溫線(右曲線)和脫附等溫線(左曲線)。下圖根據(jù)吸附分支計算得到的BJH孔徑分布。測量在MicromeriticsTristar裝置上進行。測量之前，樣品在300°C預(yù)處理10小時(升溫速率5°C/分鐘)。圖19為實施例11中煅燒后的C0K-10材料的SEM圖像。樣品用金涂覆。圖像用飛利浦(FEI)SEMXL30FEG得到。圖20顯示了實施例11中煅燒后的C0K-10材料的X射線散射圖樣，該圖樣在歐洲同步輻射裝置(ESRF)上記錄，采用BM26B光束線和透射幾何法。圖21提供了上圖實施例12中煅燒后的C0K-10材料的氮吸附等溫線(右曲線)和脫附等溫線(左曲線)。下圖根據(jù)吸附分支計算得到的BJH孔徑分布。測量在MicromeriticsTristar裝置上進行。測量之前，樣品在300°C預(yù)處理10小時(升溫速率5°C/分鐘)。圖22顯示了實施例12中煅燒后的C0K-10材料的X射線散射圖樣，該圖樣在歐洲同步輻射裝置(ESRF)上記錄，采用BM26B光束線和透射幾何法。圖23提供了上圖實施例13中煅燒后的C0K-10材料的氮吸附等溫線(右曲線)和脫附等溫線(左曲線)。下圖根據(jù)吸附分支計算得到的BJH孔徑分布。測量在MicromeriticsTristar裝置上進行。測量之前，樣品在300°C預(yù)處理10小時(升溫速率5°C/分鐘)。圖M顯示了實施例13中煅燒后的C0K-10材料的X射線散射圖樣，該圖樣在歐洲同步輻射裝置(ESRF)上記錄，采用BM26B光束線和透射幾何法。圖25顯示了實施例14中煅燒前(細線)和煅燒后(粗線)的C0K-12材料的X射線散射圖樣，該圖樣在歐洲同步輻射裝置(ESRF)上記錄，采用BM26B光束線和透射幾何法。圖沈提供了上圖實施例14中煅燒后的C0K-12材料的氮吸附等溫線。下圖根據(jù)脫附分支計算得到的BJH孔徑分布。測量在MicromeriticsTristar3000裝置上進行。測量之前，樣品在300°C預(yù)處理10小時(升溫速率5°C/分鐘)。圖27顯示了實施例14中煅燒后的C0K-12材料在兩種放大倍數(shù)下的SEM圖像。樣品用金涂覆。圖像用飛利浦(FEI)SEMXL30FEG得到。圖28:顯示了實施例15中煅燒后(粗線)的C0K-12材料的X射線散射圖樣，該圖樣在歐洲同步輻射裝置(ESRF)上記錄，采用BM26B光束線和透射幾何法。8圖四上圖實施例15中煅燒后的C0K-12材料的氮吸附等溫線。下圖根據(jù)脫附分支計算得到的BJH孔徑分布。測量在MicromeriticsTristar3000裝置上進行。測量之前，樣品在200°C預(yù)處理10小時(升溫速率5°C/分鐘)。圖30顯示了實施例15中煅燒后的C0K-12材料在兩種放大倍數(shù)下的SEM圖像。樣品用金涂覆。圖像用飛利浦(FEI)SEMXL30FEG得到。圖31顯示了實施例16中煅燒前(細線)和煅燒后(粗線)的C0K-12材料的X射線散射圖樣，該圖樣在歐洲同步輻射裝置(ESRF)上記錄，采用BM26B光束線和透射幾何法。圖32上圖實施例16中煅燒后的C0K-12材料的氮吸附等溫線。下圖根據(jù)脫附分支計算得到的BJH孔徑分布。測量在MicromeriticsTristar3000裝置上進行。測量之前，樣品在300°C預(yù)處理10小時(升溫速率5°C/分鐘)。圖33實施例16中煅燒后的C0K-12材料在兩種放大倍數(shù)下的SEM圖像。樣品用金涂覆。圖像用飛利浦(FEI)SEMXL30FEG得到。圖34:實施例17中煅燒后(粗線)的C0K-12材料的X射線散射圖樣，該圖樣在歐洲同步輻射裝置(ESRF)上記錄，采用BM26B光束線和透射幾何法。圖35上圖實施例17中煅燒后的C0K-12材料的氮吸附等溫線。下圖根據(jù)脫附分支計算得到的BJH孔徑分布。測量在MicromeriticsTristar3000裝置上進行。測量之前，樣品在200°C預(yù)處理10小時(升溫速率5°C/分鐘)。圖36上圖實施例18中煅燒后的C0K-12材料的氮吸附等溫線。下圖根據(jù)脫附分支計算得到的BJH孔徑分布。測量在MicromeriticsTristar3000裝置上進行。測量之前，樣品在200°C預(yù)處理10小時(升溫速率5°C/分鐘)。圖37實施例19中煅燒前(細線)和煅燒后(粗線)的C0K-12材料的X射線散射圖樣，該圖樣在歐洲同步輻射裝置(ESRF)上記錄，采用BM26B光束線和透射幾何法。圖38上圖實施例19中煅燒后的C0K-12材料的氮吸附等溫線。下圖根據(jù)脫附分支計算得到的BJH孔徑分布。測量在MicromeriticsTristar3000裝置上進行。測量之前，樣品在200°C預(yù)處理10小時(升溫速率5°C/分鐘)。圖39實施例20中煅燒前(細線)和煅燒后(粗線)的C0K-12材料的X射線散射圖樣，該圖樣在歐洲同步輻射裝置(ESRF)上記錄，采用BM26B光束線和透射幾何法。圖40上圖實施例20中煅燒后的C0K-12材料的氮吸附等溫線。下圖根據(jù)脫附分支計算得到的BJH孔徑分布。測量在MicromeriticsTristar3000裝置上進行。測量之前，樣品在200°C預(yù)處理10小時(升溫速率5°C/分鐘)。圖41實施例21中煅燒前(細線)和煅燒后(粗線)的C0K-12材料的X射線散射圖樣，該圖樣在歐洲同步輻射裝置(ESRF)上記錄，采用BM26B光束線和透射幾何法。圖42上圖實施例21中煅燒后的C0K-12材料的氮吸附等溫線。下圖根據(jù)脫附分支計算得到的BJH孔徑分布。測量在MicromeriticsTristar3000裝置上進行。測量之前，樣品在200°C預(yù)處理10小時(升溫速率5°C/分鐘)。圖43實施例21中煅燒后的C0K-12材料在兩種放大倍數(shù)下的SEM圖像。樣品用金涂覆。圖像用飛利浦(FEI)SEMXL30FEG得到。圖44實施例22中煅燒前(細線)和煅燒后(粗線)的C0K-12材料的X射線散射圖樣，該圖樣在歐洲同步輻射裝置(ESRF)上記錄，采用BM26B光束線和透射幾何法。圖45上圖實施例22中煅燒后的C0K-12材料的氮吸附等溫線。下圖根據(jù)脫附分支計算得到的BJH孔徑分布。測量在MicromeriticsTristar3000裝置上進行。測量之前，樣品在300°C預(yù)處理10小時(升溫速率5°C/分鐘)。圖46實施例22中煅燒后的C0K-12材料在兩種放大倍數(shù)下的SEM圖像。樣品用金涂覆。圖像用飛利浦(FEI)SEMXL30FEG得到。圖47上圖實施例23中煅燒后的C0K-12材料的氮吸附等溫線。下圖根據(jù)脫附分支計算得到的BJH孔徑分布。測量在MicromeriticsTristar3000裝置上進行。測量之前，樣品在200°C預(yù)處理10小時(升溫速率5°C/分鐘)。圖48上圖實施例M中煅燒后的C0K-12材料的氮吸附等溫線。下圖根據(jù)脫附分支計算得到的BJH孔徑分布。測量在MicromeriticsTristar3000裝置上進行。測量之前，樣品在200°C預(yù)處理10小時(升溫速率5°C/分鐘)。具體實施例方式下面結(jié)合附圖詳細描述本發(fā)明。在不同附圖中，相同的標記標識相同或相近的對象。以下詳述同樣不對本發(fā)明構(gòu)成限制。相反，本發(fā)明的范圍由所附權(quán)利要求及其等效方案限定。本說明書引用了若干文件。本文中的每份文件(包括任何制造商的說明書、指南等)均通過參考并入本文；不過，這并不是承認所引任何文件在事實上構(gòu)成本發(fā)明的在先技術(shù)。本發(fā)明將就具體實施方式并結(jié)合特定附圖展開描述，但本發(fā)明不受它們限制，而只受權(quán)利要求限制。本文所述附圖僅僅是示意圖，而不是限制性的。在附圖中，出于說明的目的，某些對象的尺寸可能被夸大了，而不是按比例繪制。所涉規(guī)模和相對規(guī)模與實際實施本發(fā)明的情況并無對應(yīng)關(guān)系。此外，說明書和權(quán)利要求書中使用的詞語“第一”“第二”“第三”等只是為了區(qū)分相近的對象，不一定是描述位置或時間上的次序。應(yīng)當(dāng)理解，在合適的情況下，這樣使用的詞語可互換，本文所述的本發(fā)明的實施方式可按不同于本文所描述或所圖示的順序操作。此外，說明書和權(quán)利要求書中的詞語“頂部”“底部”“上面”“下面”等用于描寫的目的，不一定是描述相對位置。應(yīng)當(dāng)理解，在合適的情況下，這樣使用的詞語可互換，本文所述的本發(fā)明的實施方式可按不同于本文所描述或所圖示的取向操作。應(yīng)當(dāng)指出，權(quán)利要求書中所用詞語“包含”不應(yīng)解釋為僅限于其后列出的方案；它并不排除其他對象或步驟。因此，應(yīng)將其理解為指明了所述特征、數(shù)字、步驟或組分的存在，而并不排斥一個或多個其他特征、數(shù)字、步驟或組分或者其組合的存在或添加。因此，“包含結(jié)構(gòu)A和B的裝置”這樣的表達不應(yīng)局限為僅由部件A和B組成的裝置。也就是說，就本發(fā)明而言，該裝置唯一相關(guān)的部件是A和B。當(dāng)本說明書中提到“一個實施方式”或“一種實施方式”時，它是指結(jié)合該實施方式所描述的一個特定特征、結(jié)構(gòu)或特性包括在本發(fā)明的至少一個實施方式中。因此，當(dāng)在本說明書的不同地方出現(xiàn)短語“在一個實施方式中”或“在一種實施方式中”時，它們不一定都指同一實施方式，但也可以指同一實施方式。此外，特定的特征、結(jié)構(gòu)或特性可在一個或多個實施方式中以任何方式組合，如本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本
發(fā)明內(nèi)容所顯而易見的那樣。類似地，應(yīng)當(dāng)理解，在描述本發(fā)明的示例性實施方式時，有時將本發(fā)明的多個特征歸并在本發(fā)明的單個實施方式、附圖或描述中，其目的是簡化描述和幫助理解各發(fā)明方面中的一個或多個方面。不過，這種描述方法不應(yīng)解釋為反映了這樣一種意圖，即要求專利權(quán)的本發(fā)明需要的特征比每項權(quán)利要求所明確列出的特征更多。相反，如后面的權(quán)利要求所反映的，本發(fā)明的各方面在于少于前面所披露的單個實施方式的所有特征。因此，發(fā)明詳述之后的各項權(quán)利要求均明確歸入本詳述，每項權(quán)利要求獨立存在，作為本發(fā)明的獨立實施方式。此外，盡管本文所述的一些實施方式包括其他實施方式所包括的一些特征而不包括其他特征，不同實施方式的特征的組合也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)，且構(gòu)成不同的實施方式，如本領(lǐng)域的技術(shù)人員所理解的那樣。例如，在后面的權(quán)利要求中，任何要求專利權(quán)的實施方式可以任意組合加以采用。在本發(fā)明所提供的描述中，列出了許多具體細節(jié)。然而，應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的實施方式可以撇開這些具體細節(jié)加以實施。在其他情況下，為了不致模糊對本描述的理解，對眾所周知的方法、結(jié)構(gòu)和技術(shù)未進行詳細展示。以下詞語僅供幫助理解本發(fā)明。定義本說明書所用術(shù)語“中尺度”“中孔”“中孔的”等，是指特征尺寸在5納米至100納米范圍內(nèi)的結(jié)構(gòu)。本文所用術(shù)語中尺度并不是暗示特定的空間組織或制造方法。因此，中孔材料包括直徑在5納米至100納米范圍內(nèi)的有序或無規(guī)分布的孔，而納米孔材料包括直徑在0.5納米至1000納米范圍內(nèi)的孔。在揭示本申請時所用術(shù)語“窄孔徑分布”和“基本均一的孔徑”是從孔徑分布曲線來看的，該曲線顯示孔容導(dǎo)數(shù)(dV)隨孔徑的變化關(guān)系，在曲線中居于曲線高度一半的點處，曲線寬度(在該半高處最大孔徑與最小孔徑之差)與圖線最高處的孔徑(如上文所述)之比不大于0.75。本發(fā)明制備的材料的孔徑分布可通過氮吸附脫附測定，由所得數(shù)據(jù)繪制孔容導(dǎo)數(shù)隨孔徑變化的圖線。氮吸附脫附數(shù)據(jù)可利用本領(lǐng)域常用的儀器(例如MicrometricsASAP2010)獲得，這些儀器也能生成孔容導(dǎo)數(shù)隨孔徑變化的圖線。在微孔范圍內(nèi)，這種圖線可利用Horvath-Kawazoe模型的狹縫型孔幾何法(slitporegeometry)產(chǎn)生，如G.Horvath和K.Kawazoe在J.Chem.Eng.Japan,16(6)，(1983)，470中所述。在中孔范圍內(nèi)，這種圖線可利用E.P.Barrett、L.S.Joyner和P.P.Halenda在J.Am.Chem.Soc.，73(1951)，373-380中所述方法產(chǎn)生。本文所用術(shù)語“幾乎不可溶”適用于基本上完全不溶于水或者至少難溶于水的藥物。更具體地，該術(shù)語適用于劑量(毫克)與水中溶解度(毫克/毫升)之比大于IOOml的任何藥物，其中藥物的溶解度是指中性(例如不含游離堿或游離酸)形式的藥物在未緩沖的水中的溶解度。此含義包括但不限于基本上不溶于水(溶解度小于1.O毫克/毫升)的藥物?；贐CS，“難溶于水”可定義為在37°C下，在250毫升或更少的pH為1.2-7.5的水性介質(zhì)中，最高劑量的化合物不能溶解。參見CynthiaK.Brown等，“AcceptableAnalyticalPracticesforDissolutionTestingofPoorlySolubleCompounds(用于難溶性化合物的溶解度測試的可接受的分析實踐)”，PharmaceuticalTechnology(2004年12月)。根據(jù)藥學(xué)手冊(M.E.Aulton)，對于任何溶劑，溶解度定義為溶解1克化合物所需的溶劑的量(克)，由此定義了以下溶解度等級10-30克(可溶)；30-100克(“稍溶”)；100-1000克(“微溶”)；1000-10000克(“極微溶”或“難溶”)；以及超過10000(幾乎不可溶)。術(shù)語“藥物”和“生物活性化合物”應(yīng)作廣義理解，表示投給例如人時具有有益的預(yù)防和/或治療性質(zhì)的化合物。此外，本說明書中使用的術(shù)語“藥物本身”是出于比較的目的，意指在其水溶液/懸浮液中未加任何賦形劑時的藥物。術(shù)語“抗體”是指能夠結(jié)合到相關(guān)因子或因子結(jié)構(gòu)域的表位決定簇(印itopedeterminant)上的完整分子及其片段?！癋v”片段是最小的抗體片段，包含完全抗原識別位點和結(jié)合位點。此區(qū)域是二聚體(VH-VL二聚體)，其中每條重鏈和輕鏈的可變區(qū)通過非共價鍵牢固連接。所述可變區(qū)各自的三個CDR相互作用，在VH-VL二聚體表面上形成抗原結(jié)合位點。換句話說，來自重鏈和輕鏈的總共6個CDR—起發(fā)揮作用，作為抗體的抗原結(jié)合位點。然而，可變區(qū)(或者半Fv，它僅含三個抗原特異性CDR)單獨也能識別和結(jié)合抗原，盡管其親和性小于完整結(jié)合位點的親和性。因此，本發(fā)明優(yōu)選的抗體片段是Fv片段，但不限于該片段。這種抗體片段可以是多肽，其包含重鏈或輕鏈⑶R上保守的、能夠識別和結(jié)合其抗原的抗體片段。Fab片段[亦稱F(ab)]也包含輕鏈恒定區(qū)和重鏈恒定區(qū)(CH1)。例如，木瓜蛋白酶消化抗體產(chǎn)生兩類片段稱為Fab片段的抗原結(jié)合片段，其包含重鏈和輕鏈可變區(qū)，作為單一抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域；以及剩余部分，其稱為“Fe”，因為它容易結(jié)晶。Fab'片段與Fab片段的不同之處在于，F(xiàn)ab'片段還具有若干衍生自重鏈CHl區(qū)的羧基末端的殘基，其包含一個或多個來自抗體鉸鏈區(qū)的半胱氨酸殘基。不過，F(xiàn)ab'片段在結(jié)構(gòu)上等價于Fab，它們都是包含重鏈和輕鏈可變區(qū)作為單一抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域的抗原結(jié)合片段。在本文中，包含重鏈和輕鏈可變區(qū)作為單一抗原結(jié)合域、等價于通過木瓜蛋白酶消化得到的片段的抗原結(jié)合片段稱作“類Fab抗體”，哪怕它不同于通過蛋白酶消化產(chǎn)生的抗體片段。Fab'-SH是含有一個或多個半胱氨酸殘基的Fab'，其恒定區(qū)具有三個巰基。在揭示本發(fā)明時所用術(shù)語“生物活性物質(zhì)”是指藥物和抗體。術(shù)語“固態(tài)分散體”定義了一個包含至少兩種組分的固態(tài)體系(相對于液態(tài)或氣態(tài))，其中一種組分大致均勻地分散在其他一種或多種組分中。若所述多組分分散體是這樣一種體系，即它在整體上是化學(xué)和物理均一的或均勻的，或者根據(jù)熱力學(xué)定義由一相組成，則這種固態(tài)分散體在下文中稱為“固溶體”。固溶體是優(yōu)選的物理體系，因為將它們施與有機體時，其中的組分通常容易被所述有機體加以生物利用。此優(yōu)點可這樣解釋當(dāng)所述固溶體接觸液體介質(zhì)如胃液時，它們?nèi)菀仔纬梢后w溶液。其易溶性至少可部分歸因于以下事實溶解固溶體組分所需能量低于溶解結(jié)晶或微晶固相組分所需能量。術(shù)語“固態(tài)分散體”還包括整體上不及固溶體均勻的分散體。這種分散體整體上不是化學(xué)和物理均勻的，或者包含一個以上的相。例如，術(shù)語“固態(tài)分散體”還涉及這樣的顆粒，其具有一些域或小區(qū)，其中無定形、微晶或結(jié)晶(a)或者無定形、微晶或結(jié)晶(b)或者二者大致均勻分散在另一個包含(b)或(a)的相中，或者大致均勻分散在包含(a)和(b)的固溶體中。所述域是顆粒中具有一些顯著物理特征的區(qū)域，與顆粒的整體尺寸相比，其尺寸較小，并且均勻、隨機分布在整個顆粒中。本申請所用術(shù)語“室溫”是指12_30°C之間、優(yōu)選1848°C之間、更優(yōu)選19_27°C之間的溫度，最優(yōu)選大致取20-26V之間的溫度。本申請所用術(shù)語“低溫”是指15_40°C之間、優(yōu)選18-23°C之間、更優(yōu)選20_30°C之間的溫度，最優(yōu)選大致取22-28V之間的溫度。在揭示本發(fā)明時所用術(shù)語“緩沖液的緩沖區(qū)”是指這樣一個pH區(qū)間，其范圍是比數(shù)值上等于緩沖液中酸組分的PKa的pH高1.5pH單位和低1.5pH。自組裝具有基本均一的孔徑的有序中孔氧化硅材料的方法本發(fā)明的各方面通過自組裝孔徑在4-30納米、優(yōu)選7-30納米范圍內(nèi)且基本均一的有序中孔氧化硅材料的方法實現(xiàn)，所述方法包括以下步驟制備包含堿性硅酸鹽水溶液的水溶液1；制備不含堿或堿土氫氧化物，例如堿性氫氧化物，如氫氧化鈉的水溶液2，所述水溶液2包含聚環(huán)氧烷三嵌段共聚物和pKa小于2、優(yōu)選小于1的酸；將所述水溶液1加入所述水溶液2，得到大于2且小于8的pH，即高于氧化硅的等電點2；以及使各組分在10-100°C范圍內(nèi)的溫度下發(fā)生反應(yīng)，過濾、干燥、煅燒反應(yīng)產(chǎn)物，產(chǎn)生所述具有基本均一的孔徑的有序中孔氧化硅材料。根據(jù)本發(fā)明所述自組裝孔徑基本均一的有序中孔氧化硅材料的方法的一個優(yōu)選實施方式，水溶液2還包含四烷基銨表面活性劑，優(yōu)選能產(chǎn)生四丙基銨陽離子的氫氧化四丙基銨或能產(chǎn)生四甲基銨陽離子的氫氧化四甲基銨。四烷基銨表面活性劑的存在可引起所產(chǎn)生的有序中孔氧化硅發(fā)生變化。大部分酸在過濾步驟的洗滌過程中被除去，殘余的酸在煅燒過程中除去。在本發(fā)明范圍內(nèi)的反應(yīng)混合物pH的改變可與反應(yīng)時間或反應(yīng)溫度一起，用作精調(diào)最終有序中孔氧化硅材料的孔徑的條件。孔徑隨PH增加而稍微增大。孔徑隨溫度變化的幅度更大，但基本上不影響總孔容。發(fā)生反應(yīng)的PH優(yōu)選在2.2-7.8范圍內(nèi)，特別優(yōu)選在2.4-7.6范圍內(nèi)，特別優(yōu)選在2.6-7.4范圍內(nèi)。在另一個實施方式中，進行反應(yīng)的pH優(yōu)選在2.8-7.2范圍內(nèi)，更優(yōu)選在3_7.2范圍內(nèi)，特別優(yōu)選在4-7范圍內(nèi)，尤其優(yōu)選在5-6.5范圍內(nèi)。在根據(jù)本發(fā)明自組裝孔徑基本均一的有序中孔氧化硅材料的方法中，攪拌速度優(yōu)選在100-700轉(zhuǎn)/分鐘的范圍內(nèi)。此外，研究表明，C0K-10材料可在室溫條件下(實施例11中的)或低溫條件下，在PH大于2且小于8的反應(yīng)混合物中產(chǎn)生?？蓪^程條件加以調(diào)節(jié)，以獲得孔徑選自4-30納米范圍、優(yōu)選7-30納米范圍、特別優(yōu)選10-30納米范圍、更加優(yōu)選10-30納米范圍的有序中孔氧化硅材料。水溶液1優(yōu)選為硅酸鈉水溶液，其含有至少10重量％的氫氧化鈉和至少27重量％的氧化硅。對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說顯而易見的是，只要不背離本發(fā)明的范圍或精神，可對以下參數(shù)作出各種改進和改變試劑或中間體的量，如商品名為PluronicP123的兩性聚合物，或四烷基銨陽離子，特別是氫氧化四丙基銨；或者本發(fā)明過程中的溫度、混合速度或反應(yīng)時間等條件，以及構(gòu)建所述體系和方法時所用的條件。這樣的變化可以精調(diào)，以制備本發(fā)明的中孔材料，其具有窄孔徑分布以及7-30納米范圍內(nèi)的所需最大孔徑。聚環(huán)氧烷三嵌段共聚物聚環(huán)氧烷三嵌段共聚物優(yōu)選為聚(環(huán)氧乙烷)_聚(環(huán)氧烷)_聚(環(huán)氧乙烷)三嵌段共聚物，其中環(huán)氧烷部分具有至少3個碳原子，例如環(huán)氧丙烷或環(huán)氧丁烷部分，更優(yōu)選這樣的三嵌段共聚物，其中每個嵌段中環(huán)氧乙烷的數(shù)目至少為5和/或中部嵌段里環(huán)氧烷部分的數(shù)目至少為30。特別優(yōu)選組成為EO2tlPO70EO2tl(其中EO表示環(huán)氧乙烷，PO表示環(huán)氧丙烷)的聚環(huán)氧烷三嵌段共聚物PluronicP123。酸pKa小于2、適合酸化反應(yīng)混合物的酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、草酸、環(huán)拉酸、馬來酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和對甲基苯磺酸。權(quán)利要求1.一種自組裝孔徑在4-30納米范圍內(nèi)且基本均一的有序中孔氧化硅材料的方法，所述方法包括以下步驟制備包含堿性硅酸鹽水溶液的水溶液1；制備不含堿或堿土氫氧化物的水溶液2，所述水溶液2包含聚環(huán)氧烷三嵌段共聚物和PKa小于2的酸；將所述水溶液1加入所述水溶液2，得到大于2且小于8的pH，使各組分在10-100°C范圍內(nèi)的溫度下發(fā)生反應(yīng)，過濾、干燥、煅燒反應(yīng)產(chǎn)物，產(chǎn)生所述具有基本均一的孔徑的有序中孔氧化硅材料。2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述水溶液2還包含四烷基銨表面活性劑。3.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述四烷基銨表面活性劑具有含1-4個碳原子的烷基。4.如權(quán)利要求2或3所述的方法，其特征在于，所述四烷基銨表面活性劑是氫氧化四丙基銨(TPAOH)或氫氧化四甲基銨(TMAOH)。5.如權(quán)利要求1-4中任一項所述的方法，其特征在于，所述聚環(huán)氧烷三嵌段共聚物是PluronicP123。6.如權(quán)利要求1-5中任一項所述的方法，其特征在于，所述堿性硅酸鹽水溶液是包含至少10重量％的氫氧化鈉和至少27重量％的氧化硅的硅酸鈉水溶液。7.一種通過權(quán)利要求1-6中任一項所述方法得到的孔徑在4-30納米范圍內(nèi)且基本均一的有序中孔氧化硅材料。8.一種包含權(quán)利要求7所述的有序中孔氧化硅材料和生物活性物質(zhì)的醫(yī)藥組合物。9.一種自組裝孔徑在4-12納米范圍內(nèi)且基本均一的二維六方有序中孔氧化硅材料的方法，所述方法包括以下步驟-制備包含堿性硅酸鹽溶液的水溶液1；-制備包含聚環(huán)氧烷三嵌段共聚物和PH大于2且小于8的緩沖液的水溶液3，所述緩沖液具有酸組分和堿組分；-將所述堿性硅酸鹽水溶液加入所述水溶液，得到大于2且小于8的pH，使各組分在10-100°c范圍內(nèi)的溫度下發(fā)生反應(yīng)，以及-過濾、干燥和煅燒反應(yīng)產(chǎn)物，產(chǎn)生所述孔徑基本均一的二維六方有序中孔氧化硅材料。10.如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，所述PH大于2且小于8的緩沖液是檸檬酸鈉/檸檬酸緩沖液、乙酸鈉/乙酸緩沖液、Na2HPO4/檸檬酸緩沖液、HCl/檸檬酸鈉緩沖液或Na2HP04/NaH2P04緩沖液。11.如權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，所述檸檬酸鈉/檸檬酸緩沖液的檸檬酸鈉檸檬酸重量比在0.101至3.31的范圍內(nèi)。12.—種自組裝孔徑在4-12納米范圍內(nèi)且基本均一的二維六方有序中孔氧化硅材料的方法，所述方法包括以下步驟-制備包含堿性硅酸鹽溶液的水溶液1；-制備包含聚環(huán)氧烷三嵌段共聚物和PKa在3-9范圍內(nèi)的酸的水溶液4；-將所述水溶液1加入所述水溶液4，從而實現(xiàn)大于2且小于8的pH，該pH的范圍是比數(shù)值上等于PKa在3-9范圍內(nèi)的所述酸的pH高1.5pH單位和低1.5pH單位，使各組分在10-100°C范圍內(nèi)的溫度下發(fā)生反應(yīng)，以及-過濾、干燥和煅燒反應(yīng)產(chǎn)物，產(chǎn)生所述孔徑基本均一的二維六方有序中孔氧化硅材料。13.如權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于，pKa在3-8范圍內(nèi)的酸是檸檬酸、乙酸、琥珀酸或磷酸，混合水溶液1和水溶液4分別得到檸檬酸鹽/檸檬酸緩沖液、乙酸鹽/乙酸緩沖液、琥珀酸鹽/琥珀酸緩沖液或H2PO4/HPO4_緩沖液。14.如權(quán)利要求9-13中任一項所述的方法，其特征在于，所述聚環(huán)氧烷三嵌段共聚物是PluronicP123。15.如權(quán)利要求9-14中任一項所述的方法，其特征在于，所述堿性硅酸鹽水溶液是含有至少10重量％氫氧化鈉和至少27重量％氧化硅的硅酸鈉水溶液。16.一種根據(jù)權(quán)利要求9-15中任一項所述的方法獲得的孔徑在4-12納米范圍內(nèi)且基本均一的二維六方有序中孔氧化硅材料。17.如權(quán)利要求16所述的六方有序中孔氧化硅材料，其特征在于，用fflSiMASNMR獲得的Q3與Q4之比小于0.65。18.一種包含權(quán)利要求16所述的孔徑在4-12納米范圍內(nèi)且基本均一的二維六方有序中孔氧化硅材料和生物活性物質(zhì)的醫(yī)藥組合物。全文摘要本發(fā)明利用兩親性嵌段共聚物和任選的四烷基銨化合物，在溫和的酸性或中性pH條件下，合成了一類新型有序中孔氧化硅材料，記作COK-10。這些中孔的孔徑基本均一，在4-30納米范圍內(nèi)，可通過調(diào)適合成條件進行精調(diào)。本發(fā)明還利用兩親性嵌段共聚物和pH大于2且小于8的緩沖液，在溫和的酸性或中性pH條件下，合成了一類新型二維六方有序中孔氧化硅材料，記作COK-12。這些中孔的孔徑基本均一，在4-12納米范圍內(nèi)，可通過調(diào)適合成條件進行精調(diào)。這些有序中孔氧化硅材料可用作載體材料，用來配制難溶藥物分子的制劑和即釋型口服藥物的制劑。文檔編號C01B37/02GK102066256SQ200980124479公開日2011年5月18日申請日期2009年4月28日優(yōu)先權(quán)日2008年4月28日發(fā)明者A·阿爾茨,G·范登穆特,J·賈瑪爾,J·馬藤松申請人:佛麥克制藥股份有限公司