專利名稱：含有磷酸化糖的皮膚外用劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含有磷酸化糖的功能性皮膚外用劑。本發(fā)明還涉及一種皮膚保濕作用、改善皮膚緊致性和光澤作用、細(xì)胞活化作用或增白作用極好的皮膚外用劑。本發(fā)明還涉及一種從作為制劑的穩(wěn)定性、安全性等角度綜合來看極好的皮膚外用劑。

背景技術(shù)：
皮膚由于老化、紫外線照射、活性氧等的影響失去其最初的保水性，也失去收縮性和柔韌性。皮膚保水性的下降導(dǎo)致在皮膚上形成皺紋，使得外貌上變差，還導(dǎo)致皮膚干燥和皮膚粗糙。此外，在疾病例如過敏性和特應(yīng)性皮炎的治療過程中改善皮膚保水性也是非常重要的。
例如由于細(xì)胞老化(例如，產(chǎn)生真皮的細(xì)胞外基質(zhì)的細(xì)胞數(shù)量減少和細(xì)胞活性降低)以及膠原蛋白的減少和變性，產(chǎn)生皺紋。
常規(guī)地，已經(jīng)應(yīng)用膠原蛋白、透明質(zhì)酸或抗壞血酸來預(yù)防皮膚皺紋的形成。當(dāng)期望保濕作用時使用甘油。然而，這些方法在應(yīng)用時會留下油膩感并且不能產(chǎn)生令人滿意的效果。此外，作為處理方法中的一種，還使用視黃酸和例如羥基乙酸的α-羥基酸。但是它們需要以會引起發(fā)炎等的高摻合量摻入。因此，它們不能長期使用。
在包括摻入礦物質(zhì)的化妝品和準(zhǔn)藥品(quasi-drug)例如乳液、潤膚液、霜、香波和潔面用品的皮膚外用劑中，有許多含有各種無機(jī)礦物鹽、海水或深海水作為礦物源和保濕劑的產(chǎn)品。
因此，礦物質(zhì)是重要的因素，例如，缺鎂常常導(dǎo)致皮膚瘙癢和皮膚過敏。鋅對于合成皮膚或頭發(fā)中的蛋白例如膠原蛋白是必要的，并且其具有通過刺激細(xì)胞代謝促進(jìn)傷口愈合的作用。因此，鋅具有減輕炎癥例如痤瘡或皮膚粗糙的作用。缺鋅引起皮膚粗糙、痤瘡、脫發(fā)等。缺鈣導(dǎo)致皮膚代謝緩慢，并導(dǎo)致失去皮膚緊致性。因此，對皮膚來說，礦物質(zhì)是非常重要的成分。
加入高濃度的無機(jī)礦物鹽通過與產(chǎn)品中的其它成分反應(yīng)引起例如顯色和沉淀的問題。因此，無機(jī)礦物鹽以低濃度包含于化妝品中，并且因此，無機(jī)礦物鹽自身的作用很小，不能充分地滿足所期望的效果。此外，施用高濃度的無機(jī)礦物鹽有時候會導(dǎo)致起皮膚刺激、不舒服的感覺和例如皮膚粗糙的問題。
存在一些已知的使用海水本身的化妝品，但是其中的礦物質(zhì)含量太低，而不能充分地利用礦物質(zhì)的作用。嘗試以較高濃度利用海水中的礦物質(zhì)。然而，在日本特許專利公開No.2001-48738(專利文獻(xiàn)1)中，干燥海水，并且因此需要除去氯化鈉。
已經(jīng)將各種黑素生成抑制劑用于皮膚增白或預(yù)防皮膚變暗以及預(yù)防或改善由于過度暴露于紫外光引起的色斑、雀斑、黃褐斑等。黑素生成抑制劑的典型例子包括氫醌、熊果苷、抗壞血酸及其衍生物、曲酸等。
抗壞血酸、氫醌和曲酸非常弱并且對熱和氧化不穩(wěn)定，尤其是在水中，由此存在例如隨著時間的流逝在皮膚外用劑中由于其降解而引起的著色問題。此外，它們的兩種衍生物，抗壞血酸磷酸鎂和在氫醌的酚基上β-鍵合葡萄糖的熊果苷對熱和氧化的穩(wěn)定性得到改善，但是其效果仍然不是令人滿意的。
專利文獻(xiàn)1日本特許專利公開No.2001-48738(第1～6頁)
專利文獻(xiàn)2日本特許專利公開No.8-104696(第1～27頁)
專利文獻(xiàn)3日本特許專利公開No.60-78912(第1～5頁)
專利文獻(xiàn)4日本特許專利公開No.3-94692(第1～12頁)
專利文獻(xiàn)5日本特許專利公開No.3-130299(第1～15頁)
專利文獻(xiàn)6日本特許專利公開No.3-47163(第1～28頁)
專利文獻(xiàn)7日本特許專利公開No.4-134048(第1～9頁)
專利文獻(xiàn)8用于反對的日本專利公開No.7-121853(第1～3頁)

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所解決的問題 需要開發(fā)一種有效的皮膚外用劑，所述皮膚外用劑可以預(yù)防皮膚老化、給出實際上有效的皺紋處理方法、安全地用于皮膚并且安全地將所希望的穩(wěn)定地溶于所述皮膚外用劑中的礦物質(zhì)供應(yīng)給皮膚。
如上所述，已經(jīng)進(jìn)行了許多研究，目的是改善皮膚保濕效果和增白效果。然而，這些是不夠的。目的是提供一種皮膚外用劑，所述皮膚外用劑可以產(chǎn)生通過常規(guī)產(chǎn)品不能實現(xiàn)的皮膚狀況的改善、抗衰老作用、保濕作用和增白作用。
本發(fā)明意在解決上述問題，并且本發(fā)明的一個目的是提供一種優(yōu)異的皮膚外用劑。
解決問題的方式 本發(fā)明人在上述情況下進(jìn)行廣泛的研究，結(jié)果最后發(fā)現(xiàn)磷酸化糖，尤其是磷酸化糖的礦物鹽，通過增強(qiáng)皮膚成纖維細(xì)胞產(chǎn)生膠原蛋白的能力，具有保濕作用以及改善皮膚緊致性和皺紋、皮膚干燥和皮膚粗糙的顯著作用，并且發(fā)現(xiàn)摻入高濃度的磷酸化糖(包含礦物鹽)不會產(chǎn)生油膩感，這導(dǎo)致完成本發(fā)明。磷酸化糖礦物鹽自身具有吸水性。因此，當(dāng)施加到皮膚上時，它們不僅將其自身的水分供給皮膚，而且防止水分從皮膚蒸發(fā)，由此防止皮膚干燥并表現(xiàn)出保濕作用。此外，磷酸化糖對所述細(xì)胞起作用，以刺激膠原蛋白的產(chǎn)生，由此具有通過預(yù)防皺紋形成得到潤濕的皮膚和調(diào)理皮膚結(jié)構(gòu)的作用。
為了解決上述問題，本發(fā)明人進(jìn)行廣泛的研究，結(jié)果最后還發(fā)現(xiàn)磷酸化糖和特定成分(在下文中，也稱為“輔助成分”)的聯(lián)用能進(jìn)一步增強(qiáng)這些成分的作用。具體地，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)能進(jìn)一步增強(qiáng)具有保濕作用或抗皮膚衰老作用的成分的作用。此外，磷酸化糖的保濕作用改善表皮狀況并加速皮膚代謝。由于改善了表皮狀況，因此輔助成分容易地發(fā)揮其固有的作用。此外，由于磷酸化糖的作用得到的輔助成分的穩(wěn)定性使輔助成分的活性持續(xù)長時間并使作用增強(qiáng)。本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)，磷酸化糖和例如增白劑的聯(lián)用起到顯著的增白作用，這導(dǎo)致本發(fā)明的完成。
將磷酸化糖摻到例如化妝品、準(zhǔn)藥品或藥品的皮膚外用劑(例如乳液、潤膚液、霜、化妝營養(yǎng)水、粉底、面膜、香波或潔面用品)中，得到具有改善的保濕作用和促進(jìn)產(chǎn)生膠原蛋白作用的皮膚外用劑?？梢越M合具有多種不同礦物質(zhì)的磷酸化糖(磷酸化糖礦物鹽)，或者可以使用具有單一類型的礦物質(zhì)的磷酸化糖(磷酸化糖礦物鹽)。此外，與其它保濕劑或促進(jìn)產(chǎn)生膠原蛋白的成分的聯(lián)用更有效。所述其它保濕劑或促進(jìn)產(chǎn)生膠原蛋白的成分的例子包括抗壞血酸磷酸鎂、抗壞血酸磷酸鈉、抗壞血酸硫酸酯、抗壞血酸糖苷、抗壞血酸鈉、抗壞血酸單硬脂酸酯、抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸硫酸酯二鈉、抗壞血酸鈣、甘油、丙二醇、1，3-丁二醇、dl-吡咯烷酮羧酸鈉、乳酸鈉、山梨醇、透明質(zhì)酸鈉、透明質(zhì)酸、尿素、膠原蛋白、海洋膠原蛋白、葡萄糖、霍霍巴油、氨基酸、異黃酮、神經(jīng)酰胺、洋甘菊提取物、絲膠蛋白、聚乙二醇、二甲醚、蠶絲絲膠蛋白、紫草根提取物、日本當(dāng)歸提取物、橄欖油、海藻糖、蘆薈提取物、海藻提取物、迷迭香油、德國洋甘菊提取物、乳酸、紅藻提取物、鱷梨提取物、絲瓜液、黃芩根提取物、紫草根提取物、桑白皮提取物、水芹提取物、肥皂草提取物、鼠尾草提取物、甘氨酸、半胱氨酸、香草提取物、角鯊?fù)?、蜂王漿提取物、乳酸菌發(fā)酵提取物、米提取物、傳統(tǒng)的日本和中國藥用植物提取物等。磷酸化糖礦物鹽與一種或更多種其它保濕劑或促進(jìn)產(chǎn)生膠原蛋白的成分聯(lián)用給出增強(qiáng)彼此作用的協(xié)同效應(yīng)。具體地，磷酸化糖礦物鹽和抗壞血酸的聯(lián)用起到極好的協(xié)同效應(yīng)。
因此，本發(fā)明的要點涉及一種皮膚外用劑，其特征在于所述皮膚外用劑包含磷酸化糖和至少一種選自以下物質(zhì)的化合物抗壞血酸及其衍生物、除抗壞血酸之外的維生素、糖和糖衍生物、氨基酸及其衍生物、多元醇、酚及其衍生物、膠原蛋白、羥基羧酸及其鹽、羥基水楊酸糖苷、羥基水楊酸脂肪族酯糖苷、羥基肉桂酸及其衍生物、咖啡酸及其衍生物、生藥提取物、天然提取物、胎盤提取物、油溶性甘草提取物、神經(jīng)酰胺、神經(jīng)酰胺類似物、粗糖提取物、糖蜜提取物、菌絲體培養(yǎng)物及其提取物、尿素、扁柏酚、硫磺、壬二酸甘油酯、深水、堿性單純溫泉水、紫外線吸收劑、細(xì)胞活化劑、抗氧化劑以及其它保濕劑、酪氨酸酶抑制劑、內(nèi)皮素拮抗劑、α-促黑素(α-MSH)抑制劑、α-熊果苷、熊果苷及其鹽和衍生物、抗壞血酸及其衍生物、基于鞣花酸的化合物及其堿金屬鹽、曲酸及其衍生物、間苯二酚衍生物、去甲二氫愈創(chuàng)木酸、替普瑞酮、尿囊素、氨乙基化合物、亞烷基二胺羧酸衍生物、甜菜堿衍生物、?；谆；撬?、常春藤苷、匙羹藤皂苷、甜菜皂苷、γ-吡隆糖苷、聯(lián)苯化合物、亞硫酸氫鈉、纖連蛋白、植物提取物以及用在增白劑中的其它成分等。
為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供例如下面的物質(zhì) (項目1) 一種皮膚外用劑，其包含磷酸化糖。
(項目2) 根據(jù)項目1的皮膚外用劑，其中所述磷酸化糖是磷酸化糖無機(jī)鹽。
(項目3) 根據(jù)項目1的皮膚外用劑，其中所述磷酸化糖是鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽、鋅鹽、鐵鹽或鈉鹽。
(項目4) 根據(jù)項目1的皮膚外用劑，其還包含保濕劑。
(項目5) 根據(jù)項目2的皮膚外用劑，其還包含保濕劑。
(項目6) 根據(jù)項目4的皮膚外用劑，其中所述磷酸化糖是鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽、鋅鹽、鐵鹽或鈉鹽。
(項目7) 根據(jù)項目5或6的皮膚外用劑，其中所述保濕劑是抗壞血酸或抗壞血酸衍生物。
(項目8) 一種皮膚外用劑，其包含磷酸化糖和第二成分，其中所述第二成分選自保濕劑、增白成分、紫外線吸收劑、抗炎劑、細(xì)胞活化劑和抗氧化劑。
(項目9) 根據(jù)項目4的皮膚外用劑，其中所述第二成分是保濕劑，并且所述保濕劑選自抗壞血酸及其衍生物、除抗壞血酸之外的維生素、吡哆醇衍生物、α-生育酚衍生物、泛酸衍生物、糖及糖衍生物、氨基酸及其衍生物、多元醇、酚及其衍生物、膠原蛋白、羥基羧酸及其鹽、羥基水楊酸糖苷、羥基水楊酸脂肪族酯糖苷、羥基肉桂酸及其衍生物、咖啡酸及其衍生物、生藥提取物、天然提取物、胎盤提取物、油溶性甘草提取物、神經(jīng)酰胺、神經(jīng)酰胺類似物、粗糖提取物、糖蜜提取物、菌絲體培養(yǎng)物及其提取物、尿素、扁柏酚、硫磺、壬二酸甘油酯及其衍生物、維生素E煙酸酯和二氯醋酸二異丙胺、深海水以及堿性單純溫泉水。
(項目10) 根據(jù)項目4的皮膚外用劑，其中所述第二成分是增白成分，所述增白成分選自酪氨酸酶抑制劑、內(nèi)皮素拮抗劑、α-MSH抑制劑、α-熊果苷、熊果苷及其鹽和衍生物、抗壞血酸及其衍生物、基于鞣花酸的化合物及其堿金屬鹽、曲酸及其衍生物、間苯二酚衍生物、去甲二氫愈創(chuàng)木酸、替普瑞酮、尿囊素、氨乙基化合物、亞烷基二胺羧酸衍生物、甜菜堿衍生物、?；谆；撬?、常春藤苷、匙羹藤皂苷、甜菜皂苷、γ-吡隆糖苷、聯(lián)苯化合物、亞硫酸氫鈉、纖連蛋白以及植物提取物。
(項目11) 根據(jù)項目4的皮膚外用劑，其中所述第二成分是紫外線吸收劑，所述紫外線吸收劑選自基于苯甲酸的紫外線吸收劑(對氨基苯甲酸(在下文中，縮寫為PABA)、PABA單甘油酯、N，N-二丙氧基-PABA乙酯、N，N-二乙氧基-PABA乙酯、N，N-二甲基-PABA乙酯、N，N-二甲基-PABA丁酯、N，N-二甲基-PABA戊酯和N，N-二甲基-PABA辛酯)；基于鄰氨基苯甲酸的紫外線吸收劑(N-乙?；彴被郊姿岣?

酯)；基于水楊酸的紫外線吸收劑(水楊酸戊酯、水楊酸

酯、水楊酸高

酯、水楊酸辛酯、水楊酸苯酯、水楊酸芐酯和水楊酸對異丙醇苯酯)；基于肉桂酸的紫外線吸收劑(肉桂酸辛酯、4-異丙基肉桂酸乙酯、2，5-二異丙基肉桂酸甲酯、2，4-二異丙基肉桂酸乙酯、2，4-二異丙基肉桂酸甲酯、對甲氧基肉桂酸丙酯、對甲氧基肉桂酸異丙酯、對甲氧基肉桂酸異戊酯、對甲氧基肉桂酸異丙酯、對甲氧基肉桂酸異戊酯、對甲氧基肉桂酸辛酯(對甲氧基肉桂酸-2-乙基己酯)、對甲氧基肉桂酸-2-乙氧基乙酯、對甲氧基肉桂酸環(huán)己酯、α-氰基-β-苯基肉桂酸乙酯、α-氰基-β-苯基肉桂酸-2-乙基己酯和單-2-乙基己?；?二對甲氧基肉桂酸甘油酯)；基于二苯甲酮的紫外線吸收劑(2，4-二羥基二苯甲酮、2，2′-二羥基-4-甲氧基二苯甲酮、2，2′-二羥基-4，4′-二甲氧基二苯甲酮、2，2′，4，4′-四羥基二苯甲酮、2-羥基-4-甲氧基二苯甲酮、2-羥基-4-甲氧基-4′-甲基二苯甲酮、2-羥基-4-甲氧基二苯甲酮-5-磺酸鹽、4-苯基二苯甲酮、4′-苯基-二苯甲酮-2-羧酸2-乙基己酯、2-羥基-4-正辛氧基二苯甲酮和4-羥基-3-羧基二苯甲酮)；以及其它紫外線吸收劑(3-(4′-甲基亞芐基)-d，l-樟腦、3-亞芐基-d，l-樟腦、尿刊酸、尿刊酸乙酯、2-苯基-5-甲基苯并噁唑、2，2′-羥基-5-甲基苯基苯并三唑、2-(2′-羥基-5′-叔辛基苯基)苯并三唑、2-(2′-羥基-5′-甲基苯基)苯并三唑、二芐連氮、二茴香?；淄?、4-甲氧基-4′-叔丁基二苯甲?；淄橐约?-(3，3-二甲基-2-亞降冰片基)-3-戊-2-酮)。
(項目12) 根據(jù)項目4的皮膚外用劑，其中所述第二成分是細(xì)胞活化劑，所述細(xì)胞活化劑選自輔酶Q10(CoQ10)脫氧核糖核酸及其鹽；腺苷酸衍生物例如腺苷三磷酸和腺苷一磷酸、及其鹽；核糖核酸及其鹽；環(huán)腺苷酸(AMP)、環(huán)鳥苷酸(GMP)、黃素腺嘌呤核苷酸、鳥嘌呤、腺嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、黃嘌呤及其衍生物；咖啡因、茶堿及其鹽；視黃醇及視黃醇衍生物例如棕櫚酸視黃醇酯和醋酸視黃醇酯；視黃醛及視黃醛衍生物例如脫氫視黃醛；類胡蘿卜素例如胡蘿卜素和A族維生素；硫胺及硫胺鹽例如鹽酸硫胺和硫酸硫胺；核黃素及核黃素鹽例如核黃素醋酸酯；吡哆醇及吡哆醇鹽例如鹽酸吡哆醇和二辛酸吡哆醇酯；黃素腺嘌呤核苷酸；氰鈷胺素；葉酸；煙酸及煙酸衍生物例如煙酸酰胺和煙酸芐酯；B族維生素例如膽堿；γ-亞麻酸及其衍生物；二十碳五烯酸及其衍生物；雌二醇、其衍生物及鹽；以及有機(jī)酸例如羥基乙酸、琥珀酸、乳酸和水楊酸、其衍生物及鹽。
(項目13) 根據(jù)項目4的皮膚外用劑，其中所述第二成分是抗氧化劑，所述抗氧化劑選自A族維生素、其衍生物及鹽，例如視黃醇、脫氫視黃醇、醋酸視黃醇酯、棕櫚酸視黃醇酯、視黃醛、視黃酸和維生素A油；類胡蘿卜素及其衍生物例如α-胡蘿卜素、β-胡蘿卜素、γ-胡蘿卜素、隱黃素、蝦青素和巖藻黃質(zhì)；B族維生素、其衍生物及鹽，例如吡哆醇、吡哆醛、吡哆醛-5-磷酸酯和吡哆胺；C族維生素、其衍生物及鹽，例如抗壞血酸、抗壞血酸鈉、抗壞血酸硬脂酸酯、抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸二棕櫚酸酯和抗壞血酸磷酸鎂；D族維生素、其衍生物及鹽，例如麥角鈣化甾醇、膽鈣化醇和1，2，5-二羥基-膽鈣化醇；E族維生素、其衍生物及鹽，例如α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、α-生育三烯酚、β-生育三烯酚、γ-生育三烯酚、δ-生育三烯酚、生育酚乙酸酯和生育酚煙酸酯；trolox(特洛絲，一種水溶性維生素E類似物)、其衍生物及鹽；二羥基甲苯、丁基羥基甲苯、丁基羥基茴香醚、二丁基羥基甲苯、α-硫辛酸、脫氫硫辛酸、谷胱甘肽、其衍生物及鹽；尿酸；異抗壞血酸、其衍生物及鹽，例如異抗壞血酸和異抗壞血酸鈉；沒食子酸、其衍生物及鹽，例如沒食子酸和沒食子酸丙酯；蕓香苷、其衍生物及鹽，例如蕓香苷和α-糖基-蕓香苷；色氨酸、其衍生物及鹽；組氨酸、其衍生物及鹽；半胱氨酸衍生物及其鹽，例如N-乙酰基半胱氨酸、N-乙?；甙腚装彼?、N-辛?；腚装彼岷蚇-乙?；腚装彼峒柞?；胱氨酸衍生物及其鹽，例如N，N′-二乙?；装彼岫柞?、N，N′-二辛?；装彼岫柞ズ蚇，N′-二辛?；唠装彼岫柞?；肌肽、其衍生物及鹽；高肌肽、其衍生物及鹽；鵝肌肽、其衍生物及鹽；carcinin(β-丙氨?；M胺)、其衍生物及鹽；含有組氨酸和/或色氨酸和/或組胺的二肽或三肽衍生物及其鹽；類黃酮例如二氫黃酮、黃酮、花色素苷、花色素、黃酮醇、櫟精、櫟素、楊梅黃酮、漆樹黃酮、金縷梅單寧、兒茶素、表兒茶素、沒食子兒茶素、表沒食子兒茶素、表兒茶素沒食子酸酯和表沒食子兒茶素沒食子酸酯；鞣酸、咖啡酸、阿魏酸、原兒茶酸、查耳酮、米谷酚、鼠尾草酚、芝麻酚、芝麻素、芝麻酚林、姜酮、姜黃素、四氫姜黃素、丁香酰胺(clovamide)、脫氧丁香酰胺(deoxyclovamide)、姜烯酚、辣椒素、香草酰胺、鞣花酸、溴酚、黃素玻璃紙(flavoglassine)、蛋白黑素、核黃素、核黃素丁酸酯、黃素單核苷酸、黃素腺嘌呤核苷酸、泛醌、泛醇、甘露醇、膽紅素、膽固醇、依布硒啉、硒代蛋氨酸、血漿銅藍(lán)蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、乳鐵蛋白、白蛋白、膽紅素、超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶、金屬硫蛋白、O-膦?；?吡哆(pyridoxylidene)羅丹明；以及在U.S.專利No.5,594,012中描述的N-(2-羥基芐基)氨基酸、其衍生物及鹽和N-(4-吡哆(pyridoxyl)亞甲基)氨基酸、其衍生物及鹽。
(項目14) 根據(jù)項目4的皮膚外用劑，其中所述第二成分是抗炎劑，所述抗炎劑選自氧化鋅、硫磺及其衍生物；甘草酸、其衍生物及鹽，例如甘草酸、甘草酸二鉀和甘草酸單銨；甘草亭酸、其衍生物及鹽，例如β-甘草亭酸、甘草亭酸硬脂醇酯和3-琥珀酰氧基甘草亭酸二鈉；氨甲環(huán)酸、軟骨素硫酸、甲芬那酸、保泰松、吲哚美辛、布洛芬、酮洛芬、尿囊素、愈創(chuàng)藍(lán)油烴、其衍生物及鹽；以及各種微生物、植物和動物的提取物。
(項目15) 根據(jù)項目8的皮膚外用劑，其中所述磷酸化糖是磷酸化糖無機(jī)鹽。
(項目16) 根據(jù)項目8的皮膚外用劑，其中所述磷酸化糖是鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽、鋅鹽、鐵鹽或鈉鹽。
發(fā)明效果 根據(jù)本發(fā)明的皮膚外用劑具有通過提供保濕作用而致使皮膚濕潤以及通過促進(jìn)膠原蛋白的產(chǎn)生而預(yù)防皺紋形成的優(yōu)點。此外，當(dāng)使用磷酸化糖無機(jī)鹽時，所述皮膚外用劑可以穩(wěn)定地將最佳濃度的溶解狀態(tài)的最佳類型的礦物質(zhì)供給皮膚。
在根據(jù)本發(fā)明的皮膚外用劑中，包含磷酸化糖、磷酸化糖礦物鹽或磷酸化糖與選自鈣、鎂、鉀、鋅、鐵和鈉中的至少一種礦物質(zhì)結(jié)合的物質(zhì)以及各種輔助成分。這些磷酸化糖甚至在單獨使用時在保濕作用以及作為細(xì)胞活化劑的制劑的穩(wěn)定性和安全性方面也是極好的。這些不同的輔助成分協(xié)同地增強(qiáng)這些磷酸化糖的內(nèi)在作用。因此，根據(jù)本發(fā)明的皮膚外用劑顯著地改善皮膚保濕作用、預(yù)防衰老作用、細(xì)胞活化作用或增白作用；所述皮膚外用劑作為制劑在穩(wěn)定性和安全性方面極好，因此，在化妝品和醫(yī)療應(yīng)用中非常有用。

具體實施例方式 在下文中，將更詳細(xì)地描述本發(fā)明。
(1.磷酸化糖) 根據(jù)本發(fā)明的皮膚外用劑含有磷酸化糖。如本說明書中所用的術(shù)語“磷酸化糖”是指在分子中具有至少一個磷酸基的糖。磷酸化糖中的磷酸基的數(shù)量沒有具體限制，但是優(yōu)選每磷酸化糖分子10個或更少，更優(yōu)選每磷酸化糖分子5個或更少。更優(yōu)選地，磷酸化糖中的磷酸基數(shù)量是每磷酸化糖分子1、2或3個，尤其優(yōu)選每磷酸化糖分子1或2個。
磷酸化糖中的糖的聚合度優(yōu)選為2或更大，更優(yōu)選為3或更大。磷酸化糖中的糖的聚合度優(yōu)選為100或更小、更優(yōu)選90或更小、更優(yōu)選80或更小、更優(yōu)選70或更小、更優(yōu)選60或更小、更優(yōu)選50或更小、更優(yōu)選40或更小、更優(yōu)選30或更小、更優(yōu)選20或更小、更優(yōu)選10或更小、更優(yōu)選9或更小、更優(yōu)選8或更小、更優(yōu)選7或更小、更優(yōu)選6或更小并且尤其優(yōu)選5或更小。
磷酸化糖的分子量優(yōu)選為400或更大、更優(yōu)選500或更大、更優(yōu)選600或更大并且尤其優(yōu)選700或更大。磷酸化糖的分子量優(yōu)選為1,000,000或更小、更優(yōu)選100,000或更小、更優(yōu)選10,000或更小、尤其優(yōu)選2,000或更小，并且在一個實施方案中是1,000或更小。
本說明書中所用的“中性糖”是指沒有結(jié)合任何磷酸基的糖。磷酸化糖可以處于游離形式、解離形式或處于鹽狀態(tài)。優(yōu)選地，磷酸化糖為無機(jī)鹽形式。磷酸化糖優(yōu)選為磷酸化糖無機(jī)鹽，更優(yōu)選為鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽、鋅鹽、鐵鹽或鈉鹽。本發(fā)明中使用的磷酸化糖優(yōu)選為在日本特許專利公開No.8-104696中描述的磷酸化糖。具體地，可以通過將磷酸化糖礦物鹽摻入到皮膚外用劑中來開發(fā)具有有效產(chǎn)生膠原蛋白能力和保濕作用的皮膚外用劑。
磷酸化糖的糖部分可以是任何糖。所述糖部分優(yōu)選選自葡聚糖、還原葡聚糖、甘露聚糖、右旋糖苷、瓊脂、環(huán)糊精、巖藻多糖、吉蘭糖膠、刺槐豆膠、瓜爾膠、羅望子膠和黃原膠。優(yōu)選葡聚糖或還原葡聚糖。在本文中還原葡聚糖是還原端醛還原為其相應(yīng)醇的葡聚糖。還原葡聚糖例如通過氫化將葡聚糖的醛還原為醇而得到。
葡聚糖或還原葡聚糖的聚合度，即葡萄糖殘基的數(shù)量，優(yōu)選為2或更多、更優(yōu)選3或更多。葡萄糖殘基的數(shù)量優(yōu)選為100或更少、更優(yōu)選90或更少、更優(yōu)選80或更少、更優(yōu)選70或更少、更優(yōu)選60或更少、更優(yōu)選50或更少、更優(yōu)選40或更少、更優(yōu)選30或更少、更優(yōu)選20或更少、更優(yōu)選10或更少、更優(yōu)選9或更少、更優(yōu)選8或更少、更優(yōu)選7或更少、更優(yōu)選6或更少并且尤其優(yōu)選5或更少。
本說明書中所用的術(shù)語“還原的磷酸化糖”是指具有還原端上的醛被還原為醇的結(jié)構(gòu)的磷酸化糖。
由于磷酸化糖的磷酸基帶有負(fù)電荷，所以其可以結(jié)合到例如帶正電的原子和分子。也就是說，磷酸化糖可以結(jié)合到任何帶正電的無機(jī)離子。應(yīng)注意，在本說明書中無機(jī)離子也被稱為礦物質(zhì)。
在本說明書中，術(shù)語“磷酸化糖無機(jī)鹽”是指機(jī)鹽形式的磷酸化糖。磷酸化糖無機(jī)鹽可以是堿金屬鹽、堿土金屬鹽或過渡金屬鹽。優(yōu)選為已知對人體幾乎沒有副作用的無機(jī)離子?？梢允抢玮}鹽、鉀鹽、鋅鹽、鐵鹽、鈉鹽或其它鹽。
無機(jī)離子的數(shù)量沒有具體限制。存在于磷酸化糖中的所有磷酸基都可以結(jié)合到無機(jī)離子，或者僅僅其中的一部分結(jié)合到無機(jī)離子。在一個磷酸化糖分子中，磷酸化糖可以具有僅僅一個、兩個、三個或更多個無機(jī)離子。優(yōu)選地，在一個磷酸化糖分子中，磷酸化糖具有20個或更少的無機(jī)離子、更優(yōu)選10個或更少的無機(jī)離子。
已知磷酸化糖鈣鹽具有使牙齒再礦物質(zhì)化的作用、促進(jìn)鈣吸收的作用以及改善味覺的作用。然而，根本不知道當(dāng)將磷酸化糖無機(jī)鹽施加到皮膚外用劑例如化妝品中時，制劑具有保濕作用和促進(jìn)膠原蛋白產(chǎn)生的作用。
在一個優(yōu)選實施方案中，磷酸化糖是糖部分為葡聚糖或還原葡聚糖的那些，并且其中每一個葡聚糖分子結(jié)合至少一個磷酸。在再一個優(yōu)選實施方案中，磷酸化糖是糖部分為葡聚糖或還原葡聚糖的那些，并且其中葡聚糖或還原葡聚糖結(jié)合一個或兩個磷酸基。
在又一個優(yōu)選實施方案中，磷酸化糖是糖部分為葡聚糖或還原葡聚糖的那些，并且其中葡聚糖由3～5個α-1，4-鍵合的葡萄糖組成；并且葡聚糖或還原葡聚糖結(jié)合一個磷酸基。
在又一個優(yōu)選實施方案中，磷酸化糖是糖部分為葡聚糖或還原葡聚糖的那些，其中葡聚糖或還原葡聚糖由2～8個α-1，4-鍵合的葡萄糖組成，并且葡聚糖或還原葡聚糖結(jié)合一個或兩個磷酸基。
在又一個優(yōu)選實施方案中，磷酸化糖是糖部分為葡聚糖或還原葡聚糖的那些，其中葡聚糖或還原葡聚糖具有作為主鏈的α-1，4-鍵合的葡萄糖和作為側(cè)鏈的α-1，6-或α-1，4-鍵合的葡萄糖。
在本發(fā)明中使用的磷酸化糖可以用作一種純化合物或用作多種物質(zhì)的混合物。當(dāng)根據(jù)日本特許專利公開No.8-104696中描述的方法制備時得到混合物。所述混合物可以原樣使用，或者可以在制備純化合物之后，選擇使用僅僅一種化合物。磷酸化糖發(fā)揮其極好的性能，與是否以一種物質(zhì)使用或作為混合物使用無關(guān)。
這樣的磷酸化糖是在對皮膚的安全性和作為藥物對時間的穩(wěn)定性方面極好的化合物。
相對于皮膚外用劑的總量，磷酸化糖的摻混量優(yōu)選為約0.01wt％或更多、更優(yōu)選為約0.05wt％或更多、更優(yōu)選為約0.1wt％或更多。相對于皮膚外用劑的總量，磷酸化糖的摻混量優(yōu)選為約30wt％或更少、更優(yōu)選為約20wt％或更少、更優(yōu)選為約10wt％或更少。
可以通過例如使已知的糖磷酸化制備磷酸化糖。在日本特許專利公開No.8-104696中記載了一種制備磷酸化糖的方法。
用于磷酸化糖的原料多糖包括葡聚糖、還原葡聚糖、甘露聚糖、右旋糖苷、瓊脂、環(huán)糊精、巖藻多糖、吉蘭糖膠、刺槐豆膠、瓜爾膠、羅望子膠和黃原膠。在下文中，將描述使用葡聚糖的情況。優(yōu)選制備結(jié)合許多磷酸基的淀粉，例如一般的天然植物淀粉，優(yōu)選天然馬鈴薯淀粉。還優(yōu)選使用化學(xué)改性淀粉。此外，也可以使用化學(xué)地結(jié)合磷酸基的糖。在馬鈴薯淀粉中，在3位和6位上許多磷酸基通過酯鍵結(jié)合到其葡萄糖成分。磷酸基主要存在于支鏈淀粉中。
在一個優(yōu)選實施方案中，當(dāng)糖是葡聚糖時，可以通過含磷酸基的淀粉或含磷酸基的化學(xué)改性淀粉的降解得到磷酸化糖。
在一個優(yōu)選實施方案中，允許淀粉降解酶、糖基轉(zhuǎn)移酶、α-糖苷酶或它們中的一種或更多種的組合(除α-糖苷酶單獨使用外)對含磷酸基的淀粉或含磷酸基的化學(xué)改性淀粉起作用。
在一個優(yōu)選實施方案中，上述淀粉降解酶是α-淀粉酶、β-淀粉酶、葡糖淀粉酶、異淀粉酶、支鏈淀粉酶和新支鏈淀粉酶中的一種或更多種的組合。在一個更優(yōu)選的實施方案中，上述糖基轉(zhuǎn)移酶是環(huán)糊精葡聚糖轉(zhuǎn)移酶。
在一個優(yōu)選實施方案中，在上述制備方法中，允許糖基轉(zhuǎn)移酶對磷酸化糖起作用。上述糖基轉(zhuǎn)移酶是環(huán)糊精葡聚糖轉(zhuǎn)移酶。
例如通過用堿土金屬鹽或鐵鹽處理磷酸化糖或磷酸化糖衍生物制備磷酸化糖衍生物。
(2.第二成分) 除磷酸化糖之外，根據(jù)本發(fā)明的皮膚外用劑還可以包含第二成分(在本說明書中也稱為輔助成分)。磷酸化糖與至少一種輔助成分的聯(lián)用使得皮膚外用劑在增強(qiáng)皮膚保濕效果、緩解皮膚干燥和皮膚粗糙、改善皮膚彈性和緊致性方面得到改善并且皮膚外用劑的增白作用得到改善。在下文中，將描述用在本發(fā)明中的輔助成分。
除了下面的作用之外，這些輔助成分具有穩(wěn)定性或作為藥物改善安全性的作用。如果與磷酸化糖組合，在下面描述的摻混量范圍內(nèi)使用，那么任何輔助成分都不影響皮膚外用劑中的磷酸化糖，并且得到在對時間穩(wěn)定性方面良好的制劑并起到高保濕和增白作用?？梢愿鶕?jù)所期望的效果增加或減少摻混量。應(yīng)注意，可以使用如下描述的至少一種輔助成分，即可以單獨使用一種輔助成分，也可以組合使用兩種或更多種輔助成分。
第二成分優(yōu)選選自保濕劑、增白成分、紫外線吸收劑、抗炎劑、細(xì)胞活化劑和抗氧化劑。
(2.1保濕劑) 在本說明書中，術(shù)語“保濕劑”是指用于使皮膚、毛發(fā)等保濕和防止皮膚、毛發(fā)等干燥的高吸收性物質(zhì)或具有誘導(dǎo)膠原蛋白作用的化合物。
保濕劑的例子包括抗壞血酸及其衍生物、除抗壞血酸之外的維生素、吡哆醇衍生物、α-生育酚衍生物、泛酸衍生物、糖及糖衍生物、氨基酸及其衍生物、多元醇、酚及其衍生物、膠原蛋白、羥基羧酸及其鹽、羥基水楊酸糖苷、羥基水楊酸脂肪族酯糖苷、羥基肉桂酸及其衍生物、咖啡酸及其衍生物、生藥提取物、天然提取物、胎盤提取物、油溶性甘草提取物、神經(jīng)酰胺、神經(jīng)酰胺類似物、粗糖提取物、糖蜜提取物、菌絲體培養(yǎng)物及其提取物、尿素、扁柏酚、硫磺、壬二酸甘油酯及其衍生物、維生素E煙酸酯和二氯醋酸二異丙胺、深海水以及堿性單純溫泉水。
抗壞血酸及其衍生物的例子包括單烷基抗壞血酸酯例如抗壞血酸單硬脂酸酯、抗壞血酸單棕櫚酸酯和抗壞血酸單油酸酯；抗壞血酸單酯衍生物例如抗壞血酸單磷酸酯和抗壞血酸-2-硫酸酯；抗壞血酸二酯衍生物例如抗壞血酸二硬脂酸酯、抗壞血酸二棕櫚酸酯、抗壞血酸二油酸酯和抗壞血酸二磷酸酯；抗壞血酸三烷基酯例如抗壞血酸三硬脂酸酯、抗壞血酸三棕櫚酸酯和抗壞血酸三油酸酯；抗壞血酸三酯衍生物例如抗壞血酸三磷酸酯、抗壞血酸糖苷例如抗壞血酸-2-糖苷等。特別地，L-抗壞血酸，通常稱為維生素C，具有細(xì)胞呼吸作用、活化酶的作用、通過其強(qiáng)還原作用形成膠原蛋白的作用并且具有減少黑色素的作用。相對于皮膚外用劑的總量，抗壞血酸及其衍生物的摻混量優(yōu)選為約0.01wt％或更多，雖然沒有具體的上限，但是優(yōu)選為例如約10wt％或更少。
除抗壞血酸之外的維生素包括天然提取物、視黃醇、視黃醛(維生素A1)、脫氫視黃醛(維生素A2)、胡蘿卜素、番茄紅素(維生素A原)、鹽酸硫胺、硫酸硫胺(維生素B1)、核黃素(維生素B2)、泛酸(維生素B5)、吡哆醇(維生素B6)、氰鈷胺素(維生素B12)、葉酸、煙酸、泛酸、生物素、膽堿、肌醇、麥角鈣化甾醇(維生素D2)、膽鈣化醇(維生素D3)、雙氫速甾醇、E族維生素例如生育酚及其衍生物和泛醌、K族維生素例如植物甲萘醌(維生素K1)、甲基萘醌(維生素K2)、甲萘醌(維生素K3)和甲萘氫醌(維生素K4)以及必要的脂肪酸(維生素F)、肉堿、γ-米谷酚、乳清酸、P族維生素(蕓香苷、圣草枸櫞苷、陳皮苷)和維生素U。希望的是視黃醇、視黃醛(維生素A1)、脫氫視黃醛(維生素A2)、胡蘿卜素、番茄紅素(維生素A原)、吡哆醇、泛醌、K族維生素例如植物甲萘醌(維生素K1)和甲基萘醌(維生素K2)、陳皮苷(維生素P)及其衍生物(例如α-葡糖基-陳皮苷)。這些維生素可以單獨摻混或者通過適當(dāng)?shù)倪x擇以兩種或更多種物質(zhì)的組合摻混。除抗壞血酸之外的維生素的摻混量可以變化并且沒有具體限定，但是相對于皮膚外用劑的總量，可以優(yōu)選為約0.001wt％或更多，更優(yōu)選約10.0wt％或更少。
吡哆醇衍生物包括吡哆醛、吡哆胺、5′-磷酸吡哆醇、5′-磷酸吡哆醛、5′-磷酸吡哆胺、磷酸吡哆醛、吡哆酸等。相對于皮膚外用劑的總量，吡哆醇衍生物的摻混量優(yōu)選為約0.001wt％或更多，更優(yōu)選為約0.01wt％或更多。相對于皮膚外用劑的總量，吡哆醇衍生物的摻混量優(yōu)選為約5wt％或更少，更優(yōu)選為約3wt％或更少。
α-生育酚衍生物為例如維E酸的酯、視黃酸-α-生育酚酯。在這種情況下，α-生育酚是DL-α-生育酚、D-α-生育酚或含有D-α-生育酚的天然生育酚混合物。維A酸是視黃酸(全反式視黃酸)、13-順式視黃酸、11-順式視黃酸、9-順式視黃酸或這些異構(gòu)體的混合物。特別地，優(yōu)選DL-α-生育酚和全反式視黃酸的酯。
泛酸衍生物包括泛酰巰基乙胺-S-磺酸鹽、4′-磷酸泛酰巰基乙胺-S-磺酸鹽、泛酰胺乙硫醇、吡喃葡糖基泛酸等。這些不僅可以以游離酸的形式使用，而且可以以鹽的形式使用。所述鹽廣泛地包括有機(jī)和無機(jī)酸鹽。優(yōu)選堿金屬鹽和堿土金屬鹽。相對于皮膚外用劑的總量，泛酸衍生物的摻混量優(yōu)選為約0.001wt％或更多，更優(yōu)選約0.1wt％或更多。相對于皮膚外用劑的總量，泛酸衍生物的摻混量優(yōu)選為約5wt％或更少，更優(yōu)選約3wt％或更少。
糖及糖衍生物包括麥芽糖醇、麥芽三糖、甘露醇、蔗糖、赤蘚糖醇、葡萄糖、果糖、淀粉水解物、麥芽糖、木糖醇、氫化淀粉水解物、D-甘油醛、二羥基丙酮、D-赤蘚糖、D-赤蘚酮糖、D-蘇糖、赤蘚糖醇、L-阿糖、D-木糖、L-來蘇糖、D-阿糖、D-核糖、D-核酮糖、D-木酮糖、L-木酮糖、D-葡萄糖、D-塔羅糖、D-偽果糖、D-半乳糖、D-果糖、L-半乳糖、L-甘露糖、D-塔格糖、庚醛糖、庚糖(heplose)、辛酮糖、2-脫氧-D-核糖、6-脫氧-L-半乳糖、6-脫氧-L-甘露糖、D-半乳糖胺、唾液酸、氨基硼酸(aminouronic acid)、胞壁酸、D-葡糖醛酸、D-甘露糖醛酸、L-古羅糖醛酸、D-半乳糖醛酸、L-艾杜糖醛酸、蔗糖、龍膽三糖(guntianose)、傘形糖、乳糖、車前糖、isoligunose、α，α-海藻糖、棉子糖、ligunose、umbilisine、水蘇糖、毛蕊糖、黏多糖類例如殼多糖和殼多糖降解物、透明質(zhì)酸、4-硫酸軟骨素、6-硫酸軟骨素、硫酸皮膚素、硫酸粘液素、charonine sulfate、硫酸角質(zhì)、肝素、甲殼質(zhì)及其鹽；以及葡糖胺類及其衍生物，例如葡糖胺、葡糖胺-6-磷酸酯和葡糖胺-6-硫酸酯。通常，已知含有氨基酸的多糖對活的生物體的平滑移動有作用并且通過覆蓋細(xì)胞和組織的表面保護(hù)它們免受外部環(huán)境的影響。根據(jù)適當(dāng)?shù)倪x擇，摻混這些糖及糖衍生物成分中的一種或兩種或更多種。摻混量根據(jù)所用的糖及糖衍生物的種類變化并且沒有具體限制。通常，相對于皮膚外用劑的總量，糖及糖衍生物的摻混量為約0.01wt％或更多且約5wt％或更少。
氨基酸及其衍生物用來恢復(fù)老化的或變硬的表皮的鎖水性能。氨基酸及其衍生物包括中性氨基酸，例如甘氨酸、絲氨酸、胱氨酸、丙氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、纈氨酸、苯基丙氨酸、甲硫氨酸、亮氨酸、酪氨酸、脯氨酸、異亮氨酸、色氨酸和羥基脯氨酸；酸性氨基酸，例如天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺和谷氨酸；以及堿性氨基酸，例如精氨酸、組氨酸和賴氨酸。氨基酸衍生物包括?；“彼峒捌潲}、?；劝彼峒捌潲}、酰基-β-丙氨酸及其鹽、谷胱甘肽、吡咯烷酮羧酸及其鹽；寡肽，例如谷胱甘肽、肌肽、短桿菌肽S、短桿菌酪肽A、短桿菌酪肽B；以及γ-氨基丁酸、γ-氨基-β-羥基丁酸及其鹽。當(dāng)氨基酸及其衍生物的摻混量過少時，所得的皮膚溫?zé)嵝Ч赡茌^弱，另一方面，當(dāng)氨基酸及其衍生物的摻混量過多時，在所得的效果方面可能沒有改善并且可能變得難以防止氨基酸變性。相對于皮膚外用劑的總量，氨基酸及其衍生物的摻混量優(yōu)選為約0.01wt％或更多，更優(yōu)選為約0.05wt％或更多。相對于皮膚外用劑的總量，氨基酸及其衍生物的摻混量優(yōu)選為約20wt％或更少，更優(yōu)選為約10wt％或更少。
多元醇包括二羥基多元醇，例如乙二醇、三亞甲基二醇、四亞甲基二醇、丙二醇、二丙二醇、1，3-丁二醇、1，2-丁二醇、2，3-丁二醇、1，2-戊二醇、亞戊基二醇、2-丁烯-1，4-二醇、己二醇和辛二醇；三羥基多元醇，例如甘油、三羥甲基丙烷和1，2，6-己三醇；四羥基多元醇，例如季戊四醇；五羥基多元醇，例如木糖醇和果糖；六羥基多元醇，例如山梨醇和甘露醇；多元醇，例如氫化的淀粉水解物；多元醇聚合物，例如二乙二醇、三乙二醇、聚丙二醇、四乙二醇、二甘油、聚乙二醇、三甘油、四甘油和聚甘油；聚環(huán)氧烷烴醚，例如POE-四氫糠醇、POP-丁基醚、POP/POE-丁基醚、三聚環(huán)氧丙烷甘油醚、POP-甘油醚、POP/POE-二甘油醚、POP-甘油醚磷酸和POP/POE-季戊四醇醚等。相對于皮膚外用劑的總量，多元醇的摻混量優(yōu)選為約0.01wt％或更多。對于多元醇的摻混量沒有具體上限，但是優(yōu)選為約10wt％或更少。
酚及其衍生物包括氫醌糖苷、氫醌單乙基醚、氫醌單正丙基醚、氫醌單正丁基醚、氫醌單正十六烷基醚、氫醌單正十八烷基醚、對乙基酚、對正丙基酚、對正丁基酚、對叔丁基酚、對異丙基酚、對十六烷基酚、對十八烷基酚、4-異丙基鄰苯二酚單丁酯、4-異丙基鄰苯二酚單十七烷基酯等。相對于皮膚外用劑的總量，酚及其衍生物的摻混量優(yōu)選為約0.01wt％或更多，更優(yōu)選為約0.1wt％或更多。相對于皮膚外用劑的總量，酚及其衍生物的摻混量優(yōu)選為約20wt％或更少，更優(yōu)選為約10wt％或更少。
膠原蛋白包括從哺乳動物的皮、腱、骨、血管、結(jié)締組織、膠原纖維等中提取的膠原蛋白；魚類膠原蛋白(皮或鱗片提取物)；可溶性膠原蛋白；膠原蛋白水解物溶液；水解膠原蛋白的乙酯；水解膠原蛋白的十六烷基酯等。相對于皮膚外用劑的總量，膠原蛋白的摻混量優(yōu)選為約0.01wt％或更多。膠原蛋白的摻混量沒有具體上限，但是優(yōu)選為1.0wt％或更少。
羥基羧酸及其鹽包括羥基乙酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、水楊酸、甲羥戊酸、甲羥戊酸內(nèi)酯等，并且其鹽包括諸如鈉、鉀和鎂的金屬鹽以及諸如三乙醇胺和2-氨基-甲基-1，3-丙二醇的有機(jī)鹽等。相對于皮膚外用劑的總量，羥基羧酸及其鹽的摻混量優(yōu)選為約0.0001wt％或更多，更優(yōu)選為約0.001wt％或更多。相對于皮膚外用劑的總量，羥基羧酸及其鹽的摻混量優(yōu)選為約5wt％或更少，更優(yōu)選為約3wt％或更少。
羥基水楊酸糖苷和羥基水楊酸脂肪族酯的糖苷由通式1、2和3表示。在酸性催化劑存在下，通過使羥基水楊酸或羥基水楊酸脂肪族酯與乙?；奶抢缥逡阴；咸烟?或乙酰溴代糖，例如乙酰溴代葡萄糖)反應(yīng)可以得到這些糖苷。相對于皮膚外用劑的總量，羥基水楊酸糖苷或羥基水楊酸脂肪族酯的糖苷的摻混量優(yōu)選為約0.001wt％或更多，更優(yōu)選為約0.1wt％或更多。相對于皮膚外用劑的總量，羥基水楊酸糖苷或羥基水楊酸脂肪族酯的糖苷的摻混量優(yōu)選為約20wt％或更少，更優(yōu)選為約7wt％或更少。
(式1) 通式1
(式2) 通式2
(式3) 通式3
式1～3中，R1是氫原子或具有1～20個碳的飽和或不飽和、直鏈或支化的烴基；R2是糖殘基。
上述糖苷的具體例子包括3-β-D-吡喃葡萄糖氧基水楊酸、3-β-D-吡喃葡萄糖氧基水楊酸甲酯、3-β-D-吡喃葡萄糖氧基水楊酸乙酯、3-β-D-吡喃葡萄糖氧基水楊酸丙酯、3-β-D-吡喃葡萄糖氧基水楊酸異丙酯、4-β-D-吡喃葡萄糖氧基水楊酸、4-β-D-吡喃葡萄糖氧基水楊酸甲酯、4-β-D-吡喃葡萄糖氧基水楊酸乙酯、4-β-D-吡喃葡萄糖氧基水楊酸丙酯、4-β-D-吡喃葡萄糖氧基水楊酸異丙酯、5-β-D-吡喃葡萄糖氧基水楊酸、5-β-D-吡喃葡萄糖氧基水楊酸甲酯、5-β-D-吡喃葡萄糖氧基水楊酸乙酯、5-β-D-吡喃葡萄糖氧基水楊酸丙酯、5-β-D-吡喃葡萄糖氧基水楊酸異丙酯、6-β-D-吡喃葡萄糖氧基水楊酸、6-β-D-吡喃葡萄糖氧基水楊酸甲酯、6-β-D-吡喃葡萄糖氧基水楊酸乙酯、6-β-D-吡喃葡萄糖氧基水楊酸丙酯、6-β-D-吡喃葡萄糖氧基水楊酸異丙酯、2-β-D-吡喃葡萄糖氧基-3-羥基苯甲酸、2-β-D-吡喃葡萄糖氧基-3-羥基苯甲酸甲酯、2-β-D-吡喃葡萄糖氧基-3-羥基苯甲酸乙酯、2-β-D-吡喃葡萄糖氧基-3-羥基苯甲酸丙酯、2-β-D-吡喃葡萄糖氧基-3-羥基苯甲酸異丙酯、2-β-D-吡喃葡萄糖氧基-4-羥基苯甲酸、2-β-D-吡喃葡萄糖氧基-4-羥基苯甲酸甲酯、2-β-D-吡喃葡萄糖氧基-4-羥基苯甲酸乙酯、2-β-D-吡喃葡萄糖氧基-4-羥基苯甲酸丙酯、2-β-D-吡喃葡萄糖氧基-4-羥基苯甲酸異丙酯、2-β-D-吡喃葡萄糖氧基-5-羥基苯甲酸、2-β-D-吡喃葡萄糖氧基-5-羥基苯甲酸甲酯、2-β-D-吡喃葡萄糖氧基-5-羥基苯甲酸乙酯、2-β-D-吡喃葡萄糖氧基-5-羥基苯甲酸丙酯、2-β-D-吡喃葡萄糖氧基-5-羥基苯甲酸異丙酯等。
可以通過已知方法制備這些醚化合物，例如相應(yīng)的醇與烷基鹵化物的直接酯化法、在路易斯酸催化劑存在下相應(yīng)的醇和烯烴的加成反應(yīng)、在堿性催化劑存在下在相應(yīng)的醇與烷基鹵化物的加成反應(yīng)中得到的烯丙基醚的還原法、由相應(yīng)的醇與醛或酮制備的醛縮醇或酮縮醇的還原法等。相對于皮膚外用劑的總量，醚化合物的摻混量優(yōu)選為約0.01wt或更多，更優(yōu)選為約0.01wt％或更多，更優(yōu)選為約0.1wt％或更多。相對于皮膚外用劑的總量，醚化合物的摻混量優(yōu)選為約50wt％或更少，更優(yōu)選為約20wt％或更少，更優(yōu)選為約10wt％或更少。
羥基肉桂酸及其衍生物包括對闊馬酸、含有對闊馬酸的羥基肉桂酸和咖啡酸等。相對于皮膚外用劑的總量，羥基肉桂酸及其衍生物的摻混量優(yōu)選為約0.001wt％或更多，更優(yōu)選為約0.1wt％或更多。相對于皮膚外用劑的總量，羥基肉桂酸及其衍生物的摻混量優(yōu)選為約5wt％或更少，更優(yōu)選為約3wt％或更少。
相對于皮膚外用劑的總量，咖啡酸及其衍生物的摻混量優(yōu)選為約0.001wt％或更多，更優(yōu)選為約0.1wt％或更多。相對于皮膚外用劑的總量，咖啡酸及其衍生物的摻混量優(yōu)選為約5wt％或更少，更優(yōu)選為約3wt％或更少。
生藥提取物包括桑(桑皮)、芍藥根、黃芩根、洋甘菊、日本獨活、迷迭香、老顴草、紫草根、茶葉、葛根、丁香、甘草、枇杷、較好的橙皮、人參、芍藥根、山楂、麥門冬、生姜、松果、厚樸、兒茶、黃芩根、蘆薈、藥屬葵、繡線菊、豆瓣菜、金雞納皮、紫草、賽莨菪、希蒙得木、獐牙菜、西洋蓍草(Achillea millefolium Linn′e(菊科))等，類似地可以使用其提取物。在本發(fā)明中，生藥及其提取物是指上述生藥的整個植物、根、葉、花或種子的細(xì)粉末(根據(jù)需要進(jìn)行干燥)；通過用水和/或有機(jī)溶劑浸漬并萃取并且濾出殘留物所得的提取液；從通過移除溶劑得到的提取液體或其細(xì)粉末獲得的物質(zhì)；以及從上述提取液體或通過用適當(dāng)?shù)娜軇┤芙?、分散或稀釋而移除溶劑的物質(zhì)獲得的那些。相對于皮膚外用劑的總量，生藥提取物的摻混量優(yōu)選為約0.0001wt％或更多，更優(yōu)選為約0.01wt％或更多。相對于皮膚外用劑的總量，生藥提取物的摻混量優(yōu)選為約20wt％或更少，更優(yōu)選為約10wt％或更少。
天然提取物包括通過用有機(jī)溶劑、醇、多元醇、水或含水乙醇萃取或水解植物和動物、微生物及其部分得到的天然提取物。所述植物和動物、微生物及其部分包括酵母例如酵母菌；細(xì)菌；人臍帶、酵母、源自牛乳的蛋白、蠶、小麥、大豆、牛血、豬血、雞冠、杏仁、可可豆、澳洲堅果、橄欖、生姜、玉米、菩提樹、松樹、薄荷、牛蒡、芝麻、西梅、蕺菜、綠竹、山茶、葡萄柚、錦葵、大米、鱷梨、仙人掌、熏衣草、向日葵、日本扁柏、芝麻、百合、柑桔、玫瑰、金虎尾、黃瓜、大米、牛油果油、白樺、番茄、蒜、金縷梅、絲瓜、葎草、桃、杏、檸檬、獼猴桃、蕺菜、辣椒、槐、羊蹄、日本萍蓬草、鼠尾草、蓍、錦葵、川芎、獐牙菜、百里香、樺、問荊、絲瓜、栗子、虎耳草、山金車、百合、槐蒿、黃柏、紅花、梔子果實、棗、柑橘、薏苡仁、梔子、花柏、春黃菊、蜂花、枇杷、孿葉蘇木等。相對于皮膚外用劑的總量，天然提取物的摻混量優(yōu)選為約0.001wt％或更多，優(yōu)選為約10wt％或更少。
胎盤提取物包括通過用水和/或有機(jī)溶劑浸漬并提取例如人、猴子、牛、豬、羊或鼠的動物胎盤并且濾出殘留物得到的提取液體；從通過移除溶劑得到的提取液體或其細(xì)粉末獲得的物質(zhì)；從上述提取液體或通過用適當(dāng)?shù)娜軇┤芙?、分散或稀釋而移除溶劑的物質(zhì)獲得的那些。具體地，這些物質(zhì)可以作為水溶性和油溶性胎盤提取物購得。相對于皮膚外用劑的總量，胎盤提取物的摻混量優(yōu)選為約0.001wt％或更多，更優(yōu)選為約0.1wt％或更多。相對于皮膚外用劑的總量，胎盤提取物的摻混量優(yōu)選為約5wt％或更少，更優(yōu)選為約3wt％或更少。
油溶性甘草提取物包括用提取溶劑(例如，低級一元醇例如甲醇和乙醇或液態(tài)多元醇例如甘油、丙二醇或1，3-丁二醇)提取的豆科多年生草本植物甘草(學(xué)名Glycyrrhiza glabra Linne)的提取物。其制備方法沒有具體限制。例如，在低溫、室溫或高溫下用各種合適的溶劑提取。優(yōu)選的提取法的例子是通過在加熱2～10小時下用乙醇提取、過濾提取物、再靜置濾液2～3天使得濾液陳化、然后再次過濾的方法。如果需要，可以在加熱下提取濾液，然后濃縮干燥。由此得到的油溶性甘草提取物是具有特殊氣味的咖啡色物質(zhì)。在許多情況下可以原樣使用油溶性甘草提取物，但是如果需要的話，可以使用在不削弱提取物功效的范圍內(nèi)純化處理例如除味和脫色之后的所述提取物。例如，作為用于純化處理的手段，可以使用活性碳柱?？梢赃x擇并使用提取物質(zhì)通常采用的任何純化手段。摻混量取決于例如所用的提取物的品質(zhì)。在特定情況下，相對于皮膚外用劑的總量，油溶性甘草提取物的摻混量優(yōu)選為約0.0001wt％或更多，更優(yōu)選為約0.001wt％或更多。在特定情況下，相對于皮膚外用劑的總量，油溶性甘草提取物的摻混量優(yōu)選為約5wt％或更少，更優(yōu)選為約3wt％或更少。
神經(jīng)酰胺和神經(jīng)酰胺類似物對皮膚具有保濕、軟化、增白、抗炎、抗氧化、促進(jìn)血液流動等作用。神經(jīng)酰胺由通式4表示。神經(jīng)酰胺類似物由通式5、6、7、8和9表示?？梢詥为毷褂靡环N或更多種類型的神經(jīng)酰胺和一種或更多種類型的神經(jīng)酰胺類似物，或者以兩種或更多種類型組合使用。相對于皮膚外用劑的總量，神經(jīng)酰胺和神經(jīng)酰胺類似物的摻混量優(yōu)選為約0.01wt％或更多，更優(yōu)選為約0.05wt％或更多，更優(yōu)選為約0.1wt％或更多。相對于皮膚外用劑的總量，神經(jīng)酰胺和神經(jīng)酰胺類似物優(yōu)選為約50wt％或更少，更優(yōu)選為約20wt％或更少，更優(yōu)選為約10wt％。當(dāng)摻混量在上述范圍內(nèi)時，所述皮膚外用劑具有極好的使用感、保濕作用、皮膚粗糙的預(yù)防和改善以及穩(wěn)定性。
(式4) 通式4
(式5) 通式5
(式6) 通式6
(式7) 通式7
(式8) 通式8
(式9) 通式9
在通式4中，R3和R4相同或不同，并且是具有8～26個碳的羥基取代或未取代的直鏈或支化、飽和或不飽和的烴基。在通式5中，R5是具有10～26個碳的直鏈或支化、飽和或不飽和的烴基；R6是具有9～25個碳的直鏈或支化、飽和或不飽和的烴基；Y和Z中的每一個是氫原子或羥基；a是0或1；c是0～4的整數(shù)；并且b和d中的每一個是0～3的整數(shù)。在通式6中，R7和R8可以相同或不同，并且是具有1～40個碳的直鏈或支化、飽和或不飽和的烴基，并且所述烴基可以是羥基化的；R9是具有1～6個碳的直鏈或支化亞烷基，或是單鍵；R10是氫原子、具有1～12個碳的直鏈或支化烷氧基或2，3-二羥基丙氧基；并且當(dāng)R9是單鍵時，R10是氫原子。在通式7中，R7a是具有4～40個碳的烴基，其中所述烴基可以是羥基化的；R9a是具有3～6個碳的直鏈或支化亞烷基；并且R10b是具有1～12個碳的直鏈或支化烷氧基。在通式8中，R7、R8、R8a和R9a與上述那些相同。在通式9中，R7、R8和R9與上述那些相同；R10b是氫原子、具有1～12個碳的直鏈或支化烷氧基或2，3-二羥基丙氧基；并且當(dāng)R9是單鍵時，R10b是氫原子。
由通式R11-O-(X-O)n-R12表示的醚化合物具有提高根據(jù)本發(fā)明的皮膚外用劑的經(jīng)皮吸收性能的作用，并且不刺激皮膚。在該通式中，R11和R12可以相同或不同，并且是具有1～12個、優(yōu)選2～22個、更優(yōu)選3～20個碳的直鏈、支化或環(huán)狀烷基；R11和R12中的至少一個優(yōu)選為在兩個或更多個位、尤其是兩個位上帶支鏈，并且具體包括甲基、丁基、正丁基、正癸基、正十二烷基、正十四烷基、正十八烷基、正二十烷基、正二十四烷基、1-甲基丙基、3-甲基己基、2-甲基十七烷基、1，3-二甲基丁基、1，3-二甲基戊基、環(huán)戊基基團(tuán)等。X是具有1～12個、優(yōu)選1～8個碳的亞烷基，具體包括亞甲基、亞乙基、亞丁基基團(tuán)等。R11、R12和X的總碳數(shù)基本上為10～32個、優(yōu)選12～28個。n是0或1，優(yōu)選為0。
粗糖提取物是帶褐色的色素成分。其干燥粉末是吸濕性的，并具有輕微的燒焦味和輕微的苦味。在日本特許專利公開No.60-78912中記載了制備方法。具體地，通過將粗糖(原糖)或糖蜜(在從原糖制備糖的過程中產(chǎn)生的副產(chǎn)物)溶于適量水中、使其與附著劑例如非極性的基于聚苯乙烯的樹脂附著劑接觸以吸附色素成分、清洗該附著劑以徹底除去糖成分、用含水乙醇以20％或更高的濃度洗脫附著在附著劑上的色素成分以及通過濃縮、冷凍干燥或蒸發(fā)干燥和根據(jù)需要重結(jié)晶純化所洗脫的物質(zhì)來制備。相對于皮膚外用劑的總量，粗糖提取物的摻混量優(yōu)選為約0.01wt％或更多，更優(yōu)選為約0.1wt％或更多。相對于皮膚外用劑的總量，粗糖提取物的摻混量優(yōu)選為約10wt％或更少，更優(yōu)選為約5wt％或更少。
糖蜜提取物的主要成分是寡糖。通過用低級醇例如甲醇或乙醇對糖蜜進(jìn)行冷或熱浸漬、隨后過濾、濃縮并使其脫色得到糖蜜提取物。相對于皮膚外用劑的總量，糖蜜提取物的摻混量優(yōu)選為約0.01wt％或更少，更優(yōu)選為約0.1wt％或更多。相對于皮膚外用劑的總量，糖蜜提取物的摻混量優(yōu)選為約10wt％或更多，更優(yōu)選為約5wt％或更多。
菌絲體培養(yǎng)物或其提取物是菌絲體例如蘑菇或靈芝在適當(dāng)培養(yǎng)基中的培養(yǎng)物。在液體培養(yǎng)情況下可以是培養(yǎng)液，或者在固體培養(yǎng)情況下可以是通過粉碎所得的根據(jù)需要干燥的菌絲體得到的細(xì)粉末。菌絲體培養(yǎng)物提取物是指通過用水和/或有機(jī)溶劑對上述菌絲體的培養(yǎng)液、菌絲體或其細(xì)粉末進(jìn)行浸提并濾出殘留物得到的提取物；從通過移除溶劑得到的提取液或其細(xì)粉末中獲得的物質(zhì)；或者從上述提取液或通過用適當(dāng)?shù)娜軇┤芙?、分散或稀釋而移除溶劑的物質(zhì)獲得的那些。相對于皮膚外用劑的總量，菌絲體培養(yǎng)物的摻混量優(yōu)選為約0.001wt％或更多，更優(yōu)選為約0.1wt％或更多。相對于皮膚外用劑的總量，菌絲體培養(yǎng)物的摻混量優(yōu)選為約5wt％或更少，更優(yōu)選為約3wt％或更少。
相對于皮膚外用劑的總量，尿素的摻混量優(yōu)選為約0.1wt％或更多，更優(yōu)選為約1.0wt％或更多。相對于皮膚外用劑的總量，尿素的摻混量優(yōu)選為約20wt％或更少，更優(yōu)選為約10wt％或更少。
相對于皮膚外用劑的總量，扁柏酚的摻混量優(yōu)選為約0.001wt％或更多，更優(yōu)選為約0.1wt％或更多。相對于皮膚外用劑的總量，扁柏酚的摻混量優(yōu)選為約5wt％或更少，更優(yōu)選為約3wt％或更少。
相對于皮膚外用劑的總量，硫磺的摻混量為約0.001wt％或更多，更優(yōu)選為約0.1wt％或更多。相對于皮膚外用劑的總量，硫磺的摻混量為約5wt％或更少，更優(yōu)選為約3wt％或更少。
壬二酸甘油酯及其衍生物包括壬二酸甘油酯、壬二酸等。相對于皮膚外用劑的總量，壬二酸甘油酯及其衍生物的摻混量優(yōu)選為約0.001wt％或更多，更優(yōu)選為約0.1wt％或更多。相對于皮膚外用劑的總量，壬二酸甘油酯及其衍生物的摻混量優(yōu)選為約5wt％或更少，更優(yōu)選為約3wt％或更少。
維生素E煙酸酯和二氯醋酸二異丙胺具有促進(jìn)血液流動的作用和活化細(xì)胞作用，加速皮膚代謝和預(yù)防由紫外線損害造成的皮膚老化。相對于皮膚外用劑的總量，維生素E煙酸酯的摻混量優(yōu)選為約0.01wt％或更多，并優(yōu)選為約5wt％或更少。相對于皮膚外用劑的總量，二氯醋酸二異丙胺的摻混量優(yōu)選為約0.01wt％或更多，并優(yōu)選為約5wt％或更少。
深海水是從海洋的海平面以下200m或更深的區(qū)域得到的海水。深海水的特征在于其溫度恒定低，具有富營養(yǎng)性并且是干凈的。相對于皮膚外用劑的總量，深海水的摻混量優(yōu)選為約0.05wt％或更多，更優(yōu)選為約0.5wt％或更多。相對于皮膚外用劑的總量，深海水的摻混量優(yōu)選為約30wt％或更少，更優(yōu)選為約10wt％或更少。
堿性單純溫泉水是指溫度為25℃或更高的溫泉水，其中固體成分和游離碳酸的含量低于1,000mg/1kg水，pH為8.5或更高，但低于10。相對于皮膚外用劑的總量，堿性單純溫泉水的摻混量優(yōu)選為約0.05wt％或更多，更優(yōu)選為約0.5wt％或更多。相對于皮膚外用劑的總量，堿性單純溫泉水的摻混量優(yōu)選為約30wt％或更少，更優(yōu)選為約10wt％或更少。
(2.2增白成分) 本說明書中使用的術(shù)語“增白成分”是指當(dāng)用于具有增加的黑色素的皮膚區(qū)域時能夠安全地誘導(dǎo)黑色素減少的成分。
增白劑的例子包括酪氨酸酶抑制劑、內(nèi)皮素拮抗劑、α-MSH抑制劑、α-熊果苷、熊果苷及其鹽和衍生物、抗壞血酸及其衍生物、基于鞣花酸的化合物及其堿金屬鹽、曲酸及其衍生物、間苯二酚衍生物、去甲二氫愈創(chuàng)木酸、替普瑞酮、尿囊素、氨乙基化合物、亞烷基二胺羧酸衍生物、甜菜堿衍生物、?；谆；撬?、常春藤苷、匙羹藤皂苷、甜菜皂苷、γ-吡隆糖苷、聯(lián)苯化合物、亞硫酸氫鈉、纖連蛋白、植物提取物以及酚及其衍生物。
將源自培養(yǎng)物的勻漿的透明溶液或其干物質(zhì)用作酪氨酸酶抑制劑。通過用含有附加的包括植物激素(例如生長素和細(xì)胞分裂素)的植物生長調(diào)節(jié)物質(zhì)的培養(yǎng)基誘導(dǎo)來自長春花(Catharanthus roseus L.)的培養(yǎng)細(xì)胞(細(xì)胞或組織片，例如長春花的籽苗(小植物)的根、胚軸、子葉、成熟的根、莖、葉柄、花和花粉)的愈傷組織，或者利用根瘤土壤桿菌、發(fā)根土壤桿菌從長春花的培養(yǎng)細(xì)胞形成根瘤組織，并且在含有氫醌-α-D-葡萄糖的培養(yǎng)基(例如Murashige和Skoog培養(yǎng)基、Linsmaier和Skoog培養(yǎng)基、White培養(yǎng)基、Gamborg培養(yǎng)基、Nitsch培養(yǎng)基、Heller培養(yǎng)基、Schenk和Hildebrand培養(yǎng)基、Nitsch-Nitsch培養(yǎng)基或Kohlenbach和Schmidt培養(yǎng)基)中培養(yǎng)該愈傷組織或根瘤組織得到培養(yǎng)物。摻混量可以是表現(xiàn)出所希望的抗酪氨酸酶活性的量。
內(nèi)皮素拮抗劑是BE-18257等(日本特許專利公開No.3-94692)、WS7338等(日本特許專利公開No.3-130299)、蒽醌衍生物WS7338等(日本特許專利公開No.3-47163)和TAN-1415等(日本特許專利公開No.4-134048)。相對于皮膚外用劑的總量，內(nèi)皮素拮抗劑的摻混量優(yōu)選為約0.001wt％，更優(yōu)選為約0.05wt％或更多。相對于皮膚外用劑的總量，內(nèi)皮素拮抗劑的摻混量優(yōu)選為約10wt％或更少，更優(yōu)選為約5wt％或更少。
α-MSH抑制劑是指抑制與黑色素合成密切相關(guān)的α-促黑細(xì)胞激素產(chǎn)生的物質(zhì)。相對于皮膚外用劑的總量，α-MSH抑制劑的摻混量優(yōu)選為約0.001wt％或更多，更優(yōu)選為約0.05wt％或更多。相對于皮膚外用劑的總量，α-MSH抑制劑的摻混量優(yōu)選為約30wt％或更少，更優(yōu)選為約10wt％或更少。
α-熊果苷、熊果苷、其鹽及衍生物的例子包括α-熊果苷、熊果苷、α-熊果苷-α-葡糖苷和α-熊果苷-α-麥芽苷。相對于皮膚外用劑的總量，α-熊果苷、熊果苷、其鹽及衍生物的摻混量優(yōu)選為約0.001wt％或更多，更優(yōu)選為約0.05wt％或更多。相對于皮膚外用劑的總量，α-熊果苷、熊果苷、其鹽及衍生物的摻混量優(yōu)選為約10wt％或更少，更優(yōu)選為約3wt％或更少。
用作增白劑的抗壞血酸及其衍生物的例子包括抗壞血酸單烷基酯例如抗壞血酸單硬脂酸酯、抗壞血酸單棕櫚酸酯和抗壞血酸單油酸酯；抗壞血酸單酯衍生物例如抗壞血酸單磷酸酯和抗壞血酸-2-硫酸酯；抗壞血酸二酯衍生物例如抗壞血酸二硬脂酸酯、抗壞血酸二棕櫚酸酯、抗壞血酸二油酸酯和抗壞血酸二磷酸酯；抗壞血酸三烷基酯例如抗壞血酸三硬脂酸酯、抗壞血酸三棕櫚酸酯和抗壞血酸三油酸酯；抗壞血酸三酯衍生物例如抗壞血酸三磷酸酯、抗壞血酸糖苷例如抗壞血酸-2-糖苷等。具體地，L-抗壞血酸，通常稱為維生素C，具有細(xì)胞呼吸作用、酶活化作用、通過其強(qiáng)還原作用形成膠原蛋白的作用以及減少黑色素的作用。相對于皮膚外用劑的總量，抗壞血酸及其衍生物的摻混量優(yōu)選為約0.01wt％或更多?？箟难峒捌溲苌锏膿交炝繘]有具體上限，但是優(yōu)選為約10wt％或更少。
基于鞣花酸的化合物及其堿金屬鹽是用于改善本發(fā)明皮膚外用劑的長期儲存穩(wěn)定性的那些，由通式10表示?；邝坊ㄋ岬幕衔锏膲A金屬鹽包括Na和K鹽。相對于皮膚外用劑的總量，基于鞣花酸的化合物及其堿金屬鹽的摻混量優(yōu)選為約0.001wt％或更多，更優(yōu)選為約0.05wt％或更多。相對于皮膚外用劑的總量，基于鞣花酸的化合物及其堿金屬鹽的摻混量優(yōu)選為約30wt％或更少，更優(yōu)選為約10wt％或更少。
(式10) 通式10
在式10中，R13、R14、R15和R16是氫原子、具有1～20個碳的烷基(例如甲基、乙基、丙基等)、具有1～20個碳原子的酰基(例如乙?；?、丙?；?、由-(CmH2m-O)nH(m是2或3，n為1或更大的整數(shù)，尤其優(yōu)選為5～40)表示的聚環(huán)氧烷基(例如，聚環(huán)氧乙烷基和聚環(huán)氧丙烷基)或由通式11表示的糖殘基，并且它們可以彼此相同或不同。R17是氫原子、羥基或具有1～8個碳的烷氧基。
(式11) 通式11
基于鞣花酸的化合物及其堿金屬鹽包括鞣花酸、3，4-二鄰甲基鞣花酸、3，3′-二鄰甲基鞣花酸、3，3′，4-三鄰甲基鞣花酸、3，3′，4，4′-四鄰甲基-5-甲氧基鞣花酸、3-鄰乙基-4-鄰甲基-5-羥基鞣花酸、長生苷及其堿金屬鹽?？梢詮奶烊划a(chǎn)物例如草莓、刺云實(Caesalupinia Spinosa)、桉樹、蘋果、日本馬桑、放射松、熊果、石榴、余甘子、烏桕葉、鹽膚木葉、兒茶鉤藤、兒茶、化香葉、訶子提取物、旱蓮木、拳參蓼、南紫薇、山烏桕根、山烏桕葉、重陽木、Weiderich Lythrum salicaria、草地老顴草、飛揚(yáng)草、檸檬桉葉、霸王鞭、番石榴、番石榴皮、芒果、五倍子、烏墨果、烏墨皮、余甘子根、余甘子皮、余甘子葉、龍牙草根、番石榴葉、烏桕根皮、SHIDOKON(中藥名)、CHINSYUSO(中藥名)和老顴草中得到這些基于鞣花酸的化合物。
曲酸及其衍生物包括曲酸；曲酸糖苷；單酯，例如曲酸單丁酸酯、曲酸單癸酸酯、曲酸單棕櫚酸酯、曲酸單硬脂酸酯、曲酸單肉桂酸酯和曲酸單苯甲酸酯；二酯，例如曲酸二丁酸酯、曲酸二棕櫚酸酯、曲酸二硬脂酸酯和曲酸二油酸酯等。相對于皮膚外用劑的總量，曲酸及其衍生物的摻混量優(yōu)選為約0.001wt％或更多，更優(yōu)選為約0.05wt％或更多，更優(yōu)選為約0.01wt％或更多。相對于皮膚外用劑的總量，曲酸及其衍生物的摻混量優(yōu)選為約30wt％或更少，更優(yōu)選為約10wt％或更少，更優(yōu)選為約5wt％或更少。
間苯二酚衍生物具有促進(jìn)血液流動的作用和活化細(xì)胞作用，防止表皮干燥、促進(jìn)皮膚代謝和預(yù)防由紫外線損害造成的表皮老化。其具體例子包括4-乙基間苯二酚、4-正丁基間苯二酚、4-正己基間苯二酚、4-異戊基間苯二酚等。相對于皮膚外用劑的總量，間苯二酚衍生物的摻混量優(yōu)選為約0.0001wt％或更多，更優(yōu)選為約0.01wt％或更多。相對于皮膚外用劑的總量，間苯二酚衍生物的摻混量優(yōu)選為約20wt％或更少，優(yōu)選為約10wt％或更少。
去甲二氫愈創(chuàng)木酸是通常已知作為抗氧化劑或脂氧合酶抑制劑的物質(zhì)，應(yīng)用到化妝品、藥品等中以達(dá)到防止氧化或穩(wěn)定藥物的目的。相對于皮膚外用劑的總量，去甲二氫愈創(chuàng)木酸的摻混量優(yōu)選為約0.01wt％或更多，更優(yōu)選為約0.1wt％或更多。相對于皮膚外用劑的總量，去甲二氫愈創(chuàng)木酸的摻混量優(yōu)選為約10wt％或更少，更優(yōu)選為約5wt％或更少。
替普瑞酮的化學(xué)名是香葉基香葉基丙酮。替普瑞酮具有保護(hù)和修復(fù)粘膜的作用、刺激細(xì)胞生長的作用、刺激磷脂合成的作用等。相對于皮膚外用劑的總量，替普瑞酮的摻混量優(yōu)選為約0.01wt％或更多，更優(yōu)選為約0.5wt％或更多，更優(yōu)選為約1.0wt％或更多。相對于皮膚外用劑的總量，替普瑞酮的摻混量優(yōu)選為約20wt％或更少，更優(yōu)選為約10wt％或更少，更優(yōu)選為約10wt％或更少。
一直將尿囊素用作皮膚病的治療劑并在治療皮膚傷口、預(yù)防皮膚粗糙等中起到積極作用。尿囊素衍生物包括尿囊素二羥鋁、尿囊素氯羥鋁等。相對于皮膚外用劑的總量，尿囊素和尿囊素衍生物的摻混量優(yōu)選為約0.01wt％或更多，更優(yōu)選為約0.1wt％或更多。相對于皮膚外用劑的總量，尿囊素和尿囊素衍生物的摻混量優(yōu)選為約5wt％或更少，更優(yōu)選為約3wt％或更少。
氨乙基化合物用于預(yù)防和緩解皮膚粗糙并緩解皮膚黯淡，由NH2CH2CH2X(X是-SO2H或-SO2SH)表示。相對于皮膚外用劑的總量，氨乙基化合物的摻混量優(yōu)選為約0.0001wt％或更多，更優(yōu)選為約0.001wt％或更多。相對于皮膚外用劑的總量，氨乙基化合物的摻混量優(yōu)選為約1.0wt％或更少并且更優(yōu)選為約0.3wt％或更少是合適的。
亞烷基二胺羧酸衍生物用于改善皮膚外用劑的儲存穩(wěn)定性。它們尤其優(yōu)選為乙二胺四乙酸、其堿金屬鹽例如Na、K和Li鹽、其堿土金屬鹽Ca和Mg鹽、其銨鹽、其烷醇鹽等，更優(yōu)選Na鹽。相對于皮膚外用劑的總量，亞烷基二胺羧酸衍生物的摻混量優(yōu)選為約0.01wt％或更多，更優(yōu)選為約0.05wt％或更多。相對于皮膚外用劑的總量，亞烷基二胺羧酸衍生物的摻混量優(yōu)選為約0.5wt％或更少，優(yōu)選為約0.5wt％或更少。
將甜菜堿衍生物用作經(jīng)皮促進(jìn)劑；并優(yōu)選為由通式12表示的烷基二甲氨基酸、由通式13表示的2-烷基-1-羧甲基-1-羥乙基-2-咪唑啉、由通式14表示的N-(3-酰氨基丙基)-N，N-二甲氨基乙酸和由通式15表示的N-烷基-N，N-二甲基-3-氨基-2-羥基丙磺酸。
將酰基甲基?；撬嵊米鹘?jīng)皮促進(jìn)劑，由通式16表示。
(式12) 通式12
(式13) 通式13
(式14) 通式14
(式15) 通式15
(式16) 通式16
相對于皮膚外用劑的總量，甜菜堿衍生物和?；谆；撬岬目倱交炝績?yōu)選為約0.01wt％或更多，更優(yōu)選為約0.1wt％或更多。相對于皮膚外用劑的總量，甜菜堿衍生物和?；谆；撬岬目倱交炝績?yōu)選為約30wt％或更少，優(yōu)選為約20wt％或更少。
常春藤苷包括從無患子(Sapindus mukurossi Gaertn)和木通的提取物中得到的三萜皂苷。其鹽包括堿金屬鹽例如Na和K鹽、銨鹽、堿性氨基酸鹽、烷醇胺鹽、酯等?？梢栽瓨邮褂眠@類提取物。相對于皮膚外用劑的總量，常春藤苷及其鹽的摻混量優(yōu)選為約0.001wt％或更多，更優(yōu)選為約0.1wt％或更多。相對于皮膚外用劑的總量，常春藤苷及其鹽的摻混量優(yōu)選為約20wt％或更少，更優(yōu)選為約5wt％或更少。
匙羹藤皂苷是從廣東匙羹藤和起源于印度的蘿摩科匙羹藤的提取物中得到的三萜皂苷。其鹽包括堿金屬鹽例如Na和K鹽、銨鹽、堿性氨基酸鹽、烷醇胺鹽、酯和其它?？梢栽瓨邮褂眠@類提取物。相對于皮膚外用劑的總量，匙羹藤皂苷的摻混量優(yōu)選為約0.001wt％或更多，更優(yōu)選為約0.1wt％或更多。相對于皮膚外用劑的總量，匙羹藤皂苷的摻混量優(yōu)選為約20wt％或更少，更優(yōu)選為約5wt％或更少。
甜菜皂苷是從藜科糖用甜菜的提取物中得到的齊墩果酸糖苷。其鹽包括堿金屬鹽例如Na和K鹽、銨鹽、堿性氨基酸鹽、烷醇胺鹽、酯等?？梢栽瓨邮褂眠@類提取物。相對于皮膚外用劑的總量，甜菜皂苷的摻混量優(yōu)選為約0.001wt％或更多，更優(yōu)選為約0.1wt％或更多。相對于皮膚外用劑的總量，甜菜皂苷的摻混量優(yōu)選為約20wt％或更少，更優(yōu)選為約5wt％或更少。
γ-吡隆糖苷具有預(yù)防由于陽光灼傷引起的色斑和雀斑的作用。它是由通式17表示的麥芽酚-3-O-(6′-O-芹糖基)-葡糖苷或麥芽酚-3-O-葡糖苷。例如，將通過柱色譜、制備性HPLC、薄層色譜等從葛根提取液中得到的那些等用作γ-吡隆糖苷。相對于皮膚外用劑的總量，γ-吡隆糖苷的摻混量優(yōu)選為約0.00001wt％或更多，更優(yōu)選為約0.0001wt％或更多。相對于皮膚外用劑的總量，γ-吡隆糖苷的摻混量優(yōu)選為約2.5wt％或更少，更優(yōu)選為約1wt％或更少。
(式17) 通式17
(其中，R23表示氫原子或

基團(tuán)) 聯(lián)苯化合物具有抑制酪氨酸酶活性的作用和抑制黑色素產(chǎn)生的作用，由通式18和19表示。具體地，包括脫氫二甲氧甲酚、脫氫二丁香酚、四氫木蘭酚等。相對于皮膚外用劑的總量，聯(lián)苯化合物的摻混量優(yōu)選為約0.0001wt％或更多，更優(yōu)選為約0.001wt％或更多。相對于皮膚外用劑的總量，聯(lián)苯化合物的摻混量優(yōu)選為約20wt％或更少，更優(yōu)選為約5wt％或更少。
(式18) 通式18
(式19) 通式19
在式18和19中，R24是CH3、C2H5、C3H7、CH2OH、C3H6OH或CH2CH＝CH2；R25是氫原子或具有1～8個碳的直鏈或支化飽和烴基。
已知亞硫酸氫鈉是有效地用于穩(wěn)定皮膚外用劑中的熊果苷的物質(zhì)(日本專利No.2107858)，對氫醌-α-D-葡萄糖也有類似作用。將摻混量調(diào)整到氫醌-α-D-葡萄糖∶亞硫酸氫鈉的重量比為1∶0.0001～1，優(yōu)選為1∶0.001～0.1。
纖連蛋白(低溫不溶性球蛋白)具有改善根據(jù)本發(fā)明的氫醌-α-D-葡萄糖的增白效果的作用。相對于皮膚外用劑的總量，纖連蛋白的摻混量優(yōu)選為約0.000001wt％或更多，優(yōu)選為約0.1wt％或更少。
作為增白劑的植物提取物的例子包括天門冬提取物、藥屬葵提取物、拳參蓼植物提取物、茵陳蒿花提取物、豌豆提取物、玫瑰果實提取物、黃芩根提取物、芒柄花提取物、海藻提取物、火棘果提取物、甘草提取物、荊棘提取物、槐根提取物、原糖提取物、網(wǎng)絡(luò)崖豆藤或白花油麻藤提取物、五加皮提取物、小麥胚芽提取物、細(xì)辛根提取物、山楂提取物、豆茶決明提取物、芍藥提取物、白百合提取物、歐亞旋復(fù)花提取物、桑白皮提取物、大豆提取物、胎盤提取物、遼東楤木提取物、茶提取物、日本獨活提取物、糖蜜提取物、野薔薇提取物、白蘞提取物、葡萄籽提取物、水青岡提取物、Flor de Manita提取物、葎草提取物、玫瑰花提取物、皺皮木瓜提取物、虎耳草提取物、薏苡仁提取物、羅漢果提取物等。這些提取物可以單獨使用，或者適當(dāng)?shù)剡x擇兩種或更多種組合使用。相對于皮膚外用劑的總量，所述增白成分的摻混量優(yōu)選為約0.01wt％或更多，優(yōu)選為約10wt％或更少。
用作增白劑的酚及其衍生物包括氫醌糖苷、氫醌單乙基醚、氫醌單正丙基醚、氫醌單正丁基醚、氫醌單正十六烷基醚、氫醌單正十八烷基醚、對乙基酚、對正丙基酚、對正丁基酚、對叔丁基酚、對異丙基酚、對十六烷基酚、對十八烷基酚、4-異丙基兒茶酚一丁酯、4-異丙基兒茶酚單十七烷基酯等。相對于皮膚外用劑的總量，酚及其衍生物的摻混量優(yōu)選為約0.01wt％或更多，更優(yōu)選為約0.1wt％。相對于皮膚外用劑的總量，酚及其衍生物的摻混量優(yōu)選為約20wt％或更少，更優(yōu)選為約10wt％或更少。
(2.3紫外線吸收劑) 在本說明書中，術(shù)語“紫外線吸收劑”也稱為有機(jī)紫外線吸收劑，是指吸收紫外線并將其轉(zhuǎn)化為對人體傷害較小的紅外、可見或其它光線并釋放的化合物。
可以將通常用在常規(guī)皮膚外用劑中的任何紫外線吸收劑用作紫外線吸收劑。相對于皮膚外用劑的總量，紫外線吸收劑的摻混量優(yōu)選為約0.01wt％或更多，更優(yōu)選0.5wt％或更多。相對于皮膚外用劑的總量，紫外線吸收劑的摻混量優(yōu)選為約10wt％或更少，優(yōu)選為約8wt％或更少。
紫外線吸收劑的例子包括并選自如下物質(zhì)基于苯甲酸的紫外線吸收劑、基于鄰氨基苯甲酸的紫外線吸收劑、基于水楊酸的紫外線吸收劑、基于肉桂酸的紫外線吸收劑、基于二苯甲酮的紫外線吸收劑以及其它紫外線吸收劑。
基于苯甲酸的紫外線吸收劑包括對氨基苯甲酸(在下文中，縮寫為PABA)、PABA單甘油酯、N，N-二丙氧基-PABA乙酯、N，N-二乙氧基-PABA乙酯、N，N-二甲基-PABA乙酯、N，N-二甲基-PABA丁酯、N，N-二甲基-PABA戊酯和N，N-二甲基-PABA辛酯。
基于鄰氨基苯甲酸的紫外線吸收劑的例子包括N-乙?；彴被郊姿岣?

酯。
基于水楊酸的紫外線吸收劑的例子包括水楊酸戊酯、水楊酸

酯，水楊酸高

酯、水楊酸辛酯、水楊酸苯酯、水楊酸芐酯和水楊酸對異丙醇苯酯。
基于肉桂酸的紫外線吸收劑的例子包括肉桂酸辛酯、4-異丙基肉桂酸乙酯、2，5-二異丙基肉桂酸甲酯、2，4-二異丙基肉桂酸乙酯、2，4-二異丙基肉桂酸甲酯、對甲氧基肉桂酸丙酯、對甲氧基肉桂酸異丙酯、對甲氧基肉桂酸異戊酯、對甲氧基肉桂酸異丙酯、對甲氧基肉桂酸異戊酯、對甲氧基肉桂酸辛酯(對甲氧基肉桂酸-2-乙基己酯)、對甲氧基肉桂酸-2-乙氧基乙酯、對甲氧基肉桂酸環(huán)己酯、α-氰基-β-苯基肉桂酸乙酯、α-氰基-β-苯基肉桂酸-2-乙基己酯和單-2-乙基己?；?二對甲氧基肉桂酸甘油酯。
基于二苯甲酮的紫外線吸收劑的例子包括2，4-二羥基二苯甲酮、2，2′-二羥基-4-甲氧基二苯甲酮、2，2′-二羥基-4，4′-二甲氧基二苯甲酮、2，2′，4，4′-四羥基二苯甲酮、2-羥基-4-甲氧基二苯甲酮、2-羥基-4-甲氧基-4′-甲基二苯甲酮、2-羥基-4-甲氧基二苯甲酮-5-磺酸鹽、4-苯基二苯甲酮、4′-苯基-二苯甲酮-2-羧酸-2-乙基己酯、2-羥基-4-正辛氧基二苯甲酮和4-羥基-3-羧基二苯甲酮。
其它紫外線吸收劑的例子包括3-(4′-甲基亞芐基)-d，l-樟腦、3-亞芐基-d，l-樟腦、尿刊酸、尿刊酸乙酯、2-苯基-5-甲基苯并噁唑、2，2′-羥基-5-甲基苯基苯并三唑、2-(2′-羥基-5′-叔辛基苯基)苯并三唑、2-(2′-羥基-5′-甲基苯基)苯并三唑、二芐連氮、二茴香?；淄椤?-甲氧基-4′-叔丁基二苯甲?；淄橐约?-(3，3-二甲基-2-亞降冰片基)-3-戊-2-酮。
(2.4抗炎劑) 在本說明書中，術(shù)語“抗炎劑”是指具有抑制特定局部區(qū)域中的炎性過程的特性的化合物。
抗炎劑的摻混量根據(jù)抗炎劑的類型改變，不能具體限定，但相對于皮膚外用劑的總量，優(yōu)選為約0.01wt％或更多，優(yōu)選為約1wt％或更少。
抗炎劑的例子包括如下物質(zhì)氧化鋅、硫磺及其衍生物；甘草酸、其衍生物及鹽，例如甘草酸、甘草酸二鉀、甘草酸單銨；甘草亭酸、其衍生物及鹽，例如β-甘草亭酸、甘草亭酸硬脂醇酯和3-琥珀酰氧基甘草亭酸二鈉；氨甲環(huán)酸、軟骨素硫酸、甲芬那酸、保泰松、吲哚美辛、布洛芬、酮洛芬、尿囊素、愈創(chuàng)藍(lán)油烴、其衍生物及鹽；以及各種微生物、植物和動物的提取物。
(2.5細(xì)胞活化劑) 在本說明書中，術(shù)語“細(xì)胞活化劑”是指具有促進(jìn)細(xì)胞生長作用的物質(zhì)。
細(xì)胞活化劑的摻混量根據(jù)細(xì)胞活化劑的類型改變，但相對于皮膚外用劑的總量通常為0.01～5wt％。
細(xì)胞活化劑的例子包括如下CoQ10脫氧核糖核酸及其鹽；腺苷酸衍生物例如腺苷三磷酸和腺苷一磷酸、及其鹽；核糖核酸及其鹽；環(huán)腺苷酸、環(huán)鳥苷酸、黃素腺嘌呤核苷酸、鳥嘌呤、腺嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、黃嘌呤及其衍生物；咖啡因、茶堿及其鹽；視黃醇及視黃醇衍生物例如棕櫚酸視黃醇酯和醋酸視黃醇酯；視黃醛衍生物例如視黃醛和脫氫視黃醛；類胡蘿卜素例如胡蘿卜素和A族維生素；硫胺及硫胺鹽例如鹽酸硫胺和硫酸硫胺；核黃素及核黃素鹽例如核黃素醋酸酯；吡哆醇及吡哆醇鹽例如鹽酸吡哆醇和二辛酸吡哆醇酯；黃素腺嘌呤核苷酸；氰鈷胺素；葉酸；煙酸及煙酸衍生物例如煙酸酰胺和煙酸芐酯；B族維生素例如膽堿；γ-亞麻酸及其衍生物；二十碳五烯酸及其衍生物；雌二醇、其衍生物及鹽；以及有機(jī)酸例如羥基乙酸、琥珀酸、乳酸和水楊酸、其衍生物及鹽。
(2.6抗氧化劑) 在本說明書中，術(shù)語“抗氧化劑”是指為抑制產(chǎn)品中的成分氧化而加入的成分。
抗氧化劑的含量根據(jù)抗氧化劑成分的類型改變，不能具體限定，但相對于皮膚外用劑的總量，優(yōu)選為約0.01wt％或更多，優(yōu)選為約10wt％或更少。當(dāng)原樣使用提取液(例如植物提取物)時，所述含量是轉(zhuǎn)化為干固體物質(zhì)的量。
抗氧化劑的例子包括如下A族維生素、其衍生物及鹽，例如視黃醇、脫氫視黃醇、醋酸視黃醇酯、棕櫚酸視黃醇酯、視黃醛、視黃酸和維生素A油；類胡蘿卜素及其衍生物例如α-胡蘿卜素、β-胡蘿卜素、γ-胡蘿卜素、隱黃素、蝦青素和巖藻黃質(zhì)；B族維生素、其衍生物及鹽，例如吡哆醇、吡哆醛、吡哆醛-5-磷酸酯和吡哆胺；C族維生素、其衍生物及鹽，例如抗壞血酸、抗壞血酸鈉、抗壞血酸硬脂酸酯、抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸二棕櫚酸酯和抗壞血酸磷酸鎂；D族維生素、其衍生物及鹽，例如麥角鈣化甾醇、膽鈣化醇和1，2，5-二羥基-膽鈣化醇；E族維生素、其衍生物及鹽，例如α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、α-生育三烯酚、β-生育三烯酚、γ-生育三烯酚、δ-生育三烯酚、生育酚乙酸酯和生育酚煙酸酯；trolox、其衍生物及鹽；二羥基甲苯、丁基羥基甲苯、丁基羥基茴香醚、二丁基羥基甲苯、α-硫辛酸、脫氫硫辛酸、谷胱甘肽、其衍生物及鹽；尿酸；異抗壞血酸、其衍生物及鹽，例如異抗壞血酸和異抗壞血酸鈉；沒食子酸、其衍生物及鹽，例如沒食子酸和沒食子酸丙酯；蕓香苷、其衍生物及鹽，例如蕓香苷和α-糖基-蕓香苷；色氨酸、其衍生物及鹽；組氨酸、其衍生物及鹽；半胱氨酸衍生物及其鹽，例如N-乙?；腚装彼?、N-乙?；甙腚装彼?、N-辛?；腚装彼岷蚇-乙酰基半胱氨酸甲酯；胱氨酸衍生物及其鹽，例如N，N′-二乙?；装彼岫柞ァ，N′-二辛酰基胱氨酸二甲酯和N，N′-二辛酰基高胱氨酸二甲酯；肌肽、其衍生物及鹽；高肌肽、其衍生物及鹽；鵝肌肽、其衍生物及鹽；carcinin、其衍生物及鹽；含有組氨酸和/或色氨酸和/或組胺的二肽或三肽衍生物及其鹽；類黃酮例如二氫黃酮、黃酮、花色素苷、花色素、黃酮醇、櫟精、櫟素、楊梅黃酮、漆樹黃酮、金縷梅單寧、兒茶素、表兒茶素、沒食子兒茶素、表沒食子兒茶素、表兒茶素沒食子酸酯和表沒食子兒茶素沒食子酸酯；鞣酸、咖啡酸、阿魏酸、原兒茶酸、查耳酮、米谷酚、鼠尾草酚、芝麻酚、芝麻素、芝麻酚林、姜酮、姜黃素、四氫姜黃素、丁香酰胺、脫氧丁香酰胺、姜烯酚、辣椒素、香草酰胺、鞣花酸、溴酚、黃素玻璃紙、蛋白黑素、核黃素、核黃素丁酸酯、黃素單核苷酸、黃素腺嘌呤核苷酸、泛醌、泛醇、甘露醇、膽紅素、膽固醇、依布硒啉、硒代蛋氨酸、血漿銅藍(lán)蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、乳鐵蛋白、白蛋白、膽紅素、超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶、金屬硫蛋白、O-膦?；?吡哆羅丹明；以及在U.S.專利No.5,594,012中描述的N-(2-羥基芐基)氨基酸、其衍生物及鹽和N-(4-吡哆亞甲基)氨基酸、其衍生物及鹽。
用作抗氧化劑的抗壞血酸、其衍生物及鹽的例子包括抗壞血酸單烷基酯例如抗壞血酸單硬脂酸酯、抗壞血酸單棕櫚酸酯和抗壞血酸單油酸酯；抗壞血酸單酯衍生物例如抗壞血酸單磷酸酯和抗壞血酸-2-硫酸酯；抗壞血酸二酯衍生物例如抗壞血酸二硬脂酸酯、抗壞血酸二棕櫚酸酯、抗壞血酸二油酸酯和抗壞血酸二磷酸酯；抗壞血酸三烷基酯例如抗壞血酸三硬脂酸酯、抗壞血酸三棕櫚酸酯和抗壞血酸三油酸酯；抗壞血酸三酯衍生物例如抗壞血酸三磷酸酯、抗壞血酸糖苷例如抗壞血酸-2-糖苷等。特別地，L-抗壞血酸，通常稱為維生素C，具有細(xì)胞呼吸作用、酶活化作用、通過其強(qiáng)還原作用形成膠原蛋白的作用并且具有減少黑色素的作用。關(guān)于摻混量，當(dāng)相對于皮膚外用劑的總量以0.01wt％或更多摻混并且上限值為約10wt％時，顯現(xiàn)出效果。
(3.其它成分) 在根據(jù)本發(fā)明的皮膚外用劑中，除上述成分外，可以根據(jù)需要適當(dāng)?shù)負(fù)交焱ǔＳ迷诨瘖y品和藥品的皮膚外用劑中的其它成分。例如，所述其它添加成分是低級醇、硅氧烷、油脂、酯油、甾醇及其衍生物、諸如烴的油性成分、油性物質(zhì)、抗氧化劑、表面活性劑、保濕劑、潤濕劑、芳香劑、水、著色劑、粉末、藥、螯合劑、pH調(diào)節(jié)劑、乳化劑、增溶劑、增稠劑、凝膠劑、防腐劑、殺菌劑、酸和堿、紫外線吸收劑、抗炎劑、增白劑、溶劑、角質(zhì)剝脫劑、消炎劑、清涼劑、收斂劑、高分子粉末、羥基酸、維生素及其衍生物、糖及其衍生物、有機(jī)酸、酶、無機(jī)粉末等。必須以不削弱本發(fā)明效果的量和品質(zhì)使用這些成分。
(4.皮膚外用劑) 在本說明書中，術(shù)語“皮膚外用劑”是指用于皮膚的當(dāng)與皮膚接觸時實現(xiàn)所希望的作用的制劑。在連續(xù)與皮膚長時間保持接觸的應(yīng)用(例如，連續(xù)與皮膚保持接觸1小時或更久的應(yīng)用，或連續(xù)與皮膚保持接觸5小時或更久的應(yīng)用)中，本發(fā)明是極其有效的。
皮膚外用劑的優(yōu)選例子是化妝品制劑。
化妝品制劑的優(yōu)選例子包括護(hù)膚化妝品制劑。化妝品制劑的具體例子包括護(hù)膚化妝品制劑，例如潤膚液、乳液和霜；化妝品，例如粉底、眼影、口紅和腮紅；毛發(fā)用化妝品制劑，滋潤霜、營養(yǎng)水、霜、潤絲膏、冷霜、雪花膏、洗劑、面膜、凝膠、面霜、皂、潔身皂(body soap)、香波、調(diào)理劑、染發(fā)劑、浴用劑、藥浴液、潔面用品、刮臉膏、護(hù)發(fā)霜、發(fā)乳、頭發(fā)護(hù)理品、發(fā)膜、唇彩(gloss)、唇膏、粉餅等。本發(fā)明在希望保濕作用的應(yīng)用中是極其有效的。例如，本發(fā)明作為護(hù)膚化妝品制劑是有效的。本發(fā)明在與皮膚長時間接觸的應(yīng)用中是極其有效的，而且在短時間使用后就被洗掉的應(yīng)用例如潔面用品和香波中也是有效的。
如上所述，化妝品也包括在化妝品制劑中?；瘖y品分為清潔用化妝品、毛發(fā)用化妝品、基礎(chǔ)化妝品、彩妝用化妝品、芳香化妝品、日曬用化妝品、防曬用化妝品、指/趾甲用化妝品、眼線用化妝品、眼影用化妝品、腮紅/口紅用化妝品、口腔用化妝品等。本發(fā)明在這些應(yīng)用中的任一個中都是有效的。
皮膚外用液劑可以是藥或準(zhǔn)藥品。例如，可以將磷酸化糖摻混到含有藥用有效成分的軟膏中。
皮膚外用劑的優(yōu)選例子包括乳液、潤膚液、霜、香波、染發(fā)劑、調(diào)理劑、潔面用品、刮臉膏、洗劑、清潔油、潔身皂、皂、浴用劑、藥浴液、凝膠、面霜、口紅、唇彩、唇膏、粉底、眼影、腮紅、發(fā)膜、防曬化妝品、毛發(fā)用化妝制劑和口腔用化妝品。
將磷酸化糖(尤其是磷酸化糖的無機(jī)鹽)摻混到皮膚外用劑(例如，化妝品或準(zhǔn)藥品，例如乳液、潤膚液、霜、香波或潔面用品)中得到增加皮膚水分和緩解諸如皮膚干燥、皮膚粗糙、過敏和特應(yīng)性皮炎的癥狀的皮膚外用劑。根據(jù)本發(fā)明的皮膚外用劑增加皮膚水分，由此活化皮膚代謝。此外，根據(jù)本發(fā)明的皮膚外用劑在除去黑色素和由紫外線照射快速產(chǎn)生的活性氧方面是有效的，由此顯示出增白作用，并預(yù)防皮膚損傷。根據(jù)本發(fā)明的皮膚外用劑還具有改善皮膚的阻擋功能的作用。因此，含有磷酸化糖的皮膚外用劑緩解由干燥和紫外線對皮膚造成的有害影響、改善色素沉著例如色斑或雀斑以及延緩老化現(xiàn)象例如黯淡、皺紋、松弛和脫發(fā)，并且此外，對丘疹、凍瘡、皮疹和粟疹有效。
根據(jù)本發(fā)明的皮膚外用劑的劑型的例子包括軟膏、增稠凝膠體系、洗劑、油包水型乳狀液、水包油型乳狀液、固體、片劑、粉末、凝膠、摩絲和噴霧。皮膚外用劑可以是用制劑例如卸妝面膜浸漬的片狀產(chǎn)品。
當(dāng)皮膚外用劑的劑型是洗劑、乳液或增稠凝膠體系時，在改善其效果方面，優(yōu)選摻混上述成分，尤其是增稠劑、水溶性增稠劑，例如源自植物的高分子，例如阿拉伯樹膠、黃蓍膠、半乳糖膠、瓜爾膠、角叉菜膠、果膠、榅桲籽(Cydonia oblonga)提取物或褐藻粉末；源自微生物的高分子，例如黃原膠、葡聚糖或茁霉多糖；源自動物的高分子，例如膠原蛋白、酪蛋白、白蛋白或明膠；淀粉，例如羧甲基淀粉或甲基羥基淀粉；纖維素，例如甲基纖維素、硝化纖維素、乙基纖維素、甲基羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、纖維素硫酸鹽、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、結(jié)晶纖維素或纖維素粉末；乙烯型高分子，例如聚乙烯醇、聚乙烯甲醚、聚乙烯吡咯烷酮或羧基乙烯基聚合物；丙烯酸型聚合物，例如聚丙烯酸或其鹽或聚丙烯酰亞胺；有機(jī)增稠劑，例如甘草酸或海藻酸，或者無機(jī)增稠劑，例如膨潤土、hectolite、labonite、硅酸鋁鎂或硅酸酐；與醇中的低級醇例如乙醇或異丙醇組合。相對于皮膚外用劑的總量，水溶性增稠劑的摻混量為0.01～5wt％，優(yōu)選為優(yōu)選0.1～3wt％。相對于皮膚外用劑的總量，低級醇的摻混量為0.3～35wt％。優(yōu)選皮膚外用劑中的磷酸化糖與低級醇的摻混比為3∶1～1∶3(按重量計)。
(5.皮膚外用劑的制備方法) 可以通過已知方法制備根據(jù)本發(fā)明的皮膚外用劑。
(6.皮膚外用劑的使用方法) 可以通過類似于常規(guī)使用的方法使用根據(jù)本發(fā)明的皮膚外用劑?？梢砸匀我忸l率例如一天一次、一天兩次、一天三次等將根據(jù)本發(fā)明的皮膚外用劑施用到皮膚上。根據(jù)本發(fā)明的皮膚外用劑的施用區(qū)域也是任意的?？梢愿鶕?jù)皮膚外用劑的類型適當(dāng)?shù)剡x擇施用區(qū)域?？梢詫⒏鶕?jù)本發(fā)明的皮膚外用劑施用到身體皮膚的任意區(qū)域上。所施用的區(qū)域的例子包括臉、頭、臂、手、腿和腳。
實施例 在下列實施例和試驗例中使用的磷酸化糖是由日本特許專利公開No.8-104696的實施例1中記載的馬鈴薯淀粉制成的磷酸化糖。換句話說，所述磷酸化糖是磷酸化糖的混合物，其中分子中2～8個α-1，4-鍵合的葡萄糖的寡糖結(jié)合一個到兩個磷酸基。所述磷酸化糖是分子中3、4和5個葡萄糖的寡糖結(jié)合一個磷酸基的磷酸化糖和分子中5、6、7和8個葡萄糖的寡糖結(jié)合兩個磷酸基的磷酸化糖的混合物。其中，結(jié)合一個磷酸基的磷酸化糖和結(jié)合兩個磷酸基的磷酸化糖的摩爾比為約8∶2。
通過在鎳催化劑存在下在高溫和高壓下氫化磷酸化糖制備用在下列實施例中的還原的磷酸化糖。在實驗室規(guī)模的試驗中，通過在室溫下使磷酸化糖與硼氫化鈉共存約1小時可以容易地制備還原的磷酸化糖。通常可以通過在磷酸化糖酸解后等摩爾生成山梨醇和磷酸化糖容易地確定還原端的還原(Kamasaka，H.，To-o，K.，Kusaka，K.，Kuriki，T.，Kometani，T.，Hayashi，H.，and Okada，S.，Biosci.Biotech.Biochem.61，238-244，1997)。
此外，可以將磷酸化糖和還原的磷酸化糖中的磷酸基制備為鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽、鈉鹽或鋅鹽。關(guān)于鈉鹽的制備方法，可以通過日本特許專利公開No.8-104696的實施例1中記載的方法制備。此外，可以用氯化鈣替代該實施例中的氯化鈉制備鈣鹽?？梢杂寐然V替代該實施例中的氯化鈉制備鎂鹽。可以用氯化鉀替代該實施例中的氯化鈉制備鉀鹽?？梢杂寐然\替代該實施例中的氯化鈉制備鋅鹽。將由此制備的鹽用在下列實施例和試驗例中。
該方法除了使用離子交換樹脂之外，還可以通過用一般的電滲析法脫鹽、隨后加入各種金屬鹽來制備磷酸化糖的各種金屬鹽。應(yīng)注意，可以優(yōu)選使用作為磷酸化寡糖鈣鹽由Ezaki Glico Co.，Ltd.(Osaka)出售的磷酸化糖鈣鹽。
(實施例1通過含有磷酸化糖鉀鹽的潤膚液獲得保濕作用) 制備含有0.5％磷酸化糖鉀鹽、2.5％甘油、1.0％聚環(huán)氧乙烷失水山梨醇單月桂酸酯、防腐劑、芳香劑和純水的潤膚液。單獨地，還制備除不含磷酸化糖鉀鹽之外其它相同的作為對照的潤膚液。將這些潤膚液用于16名年齡為22～34歲的女性2個月。之后，觀察其效力。使用了潤膚液的所有女性均未出現(xiàn)皮膚問題，例如皮膚變紅。此外，87.5％的使用者表示用含有磷酸化糖鉀鹽的潤膚液感覺更濕潤。
(實施例2通過含有磷酸化糖鉀鹽的霜獲得保濕作用) 制備由0.1％磷酸化糖鉀鹽、0.2％磷酸化糖鈣鹽、2％蜂蠟、5.0％硬脂醇、10.0％角鯊?fù)椤?.5％單硬脂酸甘油酯、1.0％聚環(huán)氧乙烷鯨蠟基醚、5.0％甘油、0.2％氫氧化鉀、抗氧化劑和純水組成的美容霜。將該霜用于10名年齡為22～34歲的女性2周。之后，聽取她們的感覺。結(jié)果是，不存在皮膚問題例如皮膚粗糙變得更差的受試者。此外，80％的受試者感覺濕潤。
(實施例3通過含有磷酸化糖鉀鹽的霜獲得保濕作用) 制備由0.2％磷酸化糖鉀鹽、0.2％磷酸化糖鈣鹽、0.2％磷酸化糖鎂鹽、2％蜂蠟、5.0％硬脂醇、10.0％角鯊?fù)椤?.5％單硬脂酸甘油酯、1.0％聚環(huán)氧乙烷鯨蠟基醚、5.0％甘油、0.2％氫氧化鉀、抗氧化劑和純水組成的美容霜。將該霜用于10名年齡為22～34歲的女性2周。之后，聽取她們的感覺。結(jié)果是，不存在皮膚問題例如皮膚粗糙變得更差的受試者。此外，90％的受試者感覺濕潤。
(實施例4磷酸化糖鈣鹽對通過人皮膚成纖維細(xì)胞產(chǎn)生膠原蛋白的影響) 用10％D-MEM(由Invitrogen制造)將正常的人皮膚成纖維細(xì)胞調(diào)整到密度為2.5×104個細(xì)胞/孔，并在96孔板中預(yù)培養(yǎng)24小時。除去培養(yǎng)基后，將作為試驗樣品的用4％D-MEM調(diào)整到濃度為1％的磷酸化糖鈣鹽加到每個孔中，然后在37℃下在5％CO2下培養(yǎng)混合物72小時。培養(yǎng)完成后，測量培養(yǎng)基中的膠原蛋白的量。通過使用Sircol膠原蛋白測定試劑盒(由Biocolor Ltd.制造)測量膠原蛋白的量。在未加入磷酸化糖鈣鹽的培養(yǎng)基中沒有觀察到膠原蛋白的產(chǎn)生。然而，加入1％磷酸化糖鈣鹽的培養(yǎng)基中的膠原蛋白的量為11.9μg/ml，由此觀察到明顯的膠原蛋白誘導(dǎo)。此外，當(dāng)使用氯化鈣時沒有觀察到產(chǎn)生膠原蛋白的誘導(dǎo)。
(實施例5磷酸化糖鈣鹽和抗壞血酸對通過人皮膚成纖維細(xì)胞產(chǎn)生膠原蛋白的影響) 用10％D-MEM(由Invitrogen制造)將正常的人皮膚成纖維細(xì)胞調(diào)整到密度為2.5×104個細(xì)胞/孔，并在96孔板中預(yù)培養(yǎng)24小時。除去培養(yǎng)基后，將作為試驗樣品的用4％D-MEM調(diào)整到濃度為1％的磷酸化糖鈣鹽和0.0044％抗壞血酸或作為對照的0.0044％抗壞血酸加到每個孔中，然后在37℃下在5％CO2下培養(yǎng)混合物72小時。培養(yǎng)完成后，測量培養(yǎng)基中和細(xì)胞表面上的膠原蛋白的量。通過使用Sircol膠原蛋白測定試劑盒(由Biocolor Ltd.制造)測量膠原蛋白的量。在胃蛋白酶處理后測量細(xì)胞表面上的膠原蛋白。加入1％磷酸化糖鈣鹽和0.0044％抗壞血酸的孔中的培養(yǎng)基中和細(xì)胞表面上的膠原蛋白的量分別為95.3μg/ml和31.4μg/ml。用于對照的僅加入抗壞血酸的培養(yǎng)基中和細(xì)胞表面上的膠原蛋白的量分別為55.1μg/ml和23.1μg/ml。在使用磷酸化糖鈣鹽和抗壞血酸組合的樣品中，觀察到較高的誘導(dǎo)膠原蛋白的作用。與通過單獨使用抗壞血酸得到的那些相比，培養(yǎng)基中的作用為約173％，細(xì)胞表面上的作用為約136％。
(實施例6磷酸化糖鉀鹽對通過人皮膚成纖維細(xì)胞產(chǎn)生膠原蛋白的影響) 用10％D-MEM(由Invitrogen制造)將正常的人皮膚成纖維細(xì)胞調(diào)整到密度為2.5×104個細(xì)胞/孔，并在96孔板中預(yù)培養(yǎng)24小時。除去培養(yǎng)基后，將作為試驗樣品的用4％D-MEM調(diào)整到濃度為1％的磷酸化糖鉀鹽加到每個孔中，然后在37℃下在5％CO2下培養(yǎng)72小時。培養(yǎng)完成后，測量培養(yǎng)基中的膠原蛋白的量。通過使用Sircol膠原蛋白測定試劑盒(由Biocolor Ltd.制造)測量膠原蛋白的量。在未加入磷酸化糖鉀鹽的培養(yǎng)基中沒有觀察到膠原蛋白的產(chǎn)生。然而，加入1％磷酸化糖鉀鹽的培養(yǎng)基中的膠原蛋白的量為40.1μg/ml，由此觀察到明顯的膠原蛋白誘導(dǎo)。此外，通過氯化鉀產(chǎn)生的膠原蛋白誘導(dǎo)低至2.2μg/ml。
(實施例7磷酸化糖鉀鹽和抗壞血酸對通過人皮膚成纖維細(xì)胞產(chǎn)生膠原蛋白的影響) 用10％D-MEM(由Invitrogen制造)將正常的人皮膚成纖維細(xì)胞調(diào)整到密度為2.5×104個細(xì)胞/孔，并在96孔板中預(yù)培養(yǎng)24小時。除去培養(yǎng)基后，將作為試驗樣品的用4％D-MEM調(diào)整到濃度為1％的磷酸化糖鉀鹽和0.0044％抗壞血酸或作為對照的0.0044％抗壞血酸加到每個孔中，然后在37℃下在5％CO2下培養(yǎng)混合物72小時。培養(yǎng)完成后，測量培養(yǎng)基中和細(xì)胞表面上的膠原蛋白的量。通過使用Sircol膠原蛋白測定試劑盒(由Biocolor Ltd.制造)測量膠原蛋白的量。在胃蛋白酶處理后測量細(xì)胞表面上的膠原蛋白。對于加入1％磷酸化糖鉀鹽和0.0044％抗壞血酸的孔，培養(yǎng)基中和細(xì)胞表面上的膠原蛋白的量分別為119.8μg/ml和23.3μg/ml。用于對照的僅加入抗壞血酸的培養(yǎng)基中和細(xì)胞表面上的膠原蛋白的量分別為55.1μg/ml和23.1μg/ml。在使用磷酸化糖鉀鹽和抗壞血酸組合的樣品中，觀察到誘導(dǎo)膠原蛋白的作用。與通過單獨使用抗壞血酸得到的那些相比，培養(yǎng)基中的作用為約217％，細(xì)胞表面上的作用為約100％。
(實施例8磷酸化糖礦物鹽對通過人皮膚成纖維細(xì)胞產(chǎn)生膠原蛋白的影響) 用10％D-MEM(由Invitrogen制造)將正常的人皮膚成纖維細(xì)胞調(diào)整到密度為2.5×104個細(xì)胞/孔，并在96孔板中預(yù)培養(yǎng)24小時。除去培養(yǎng)基后，將作為試驗樣品的四種樣品(用4％D-MEM調(diào)整到濃度為1％的磷酸化糖鈣鹽、用4％D-MEM調(diào)整到濃度為1％的磷酸化糖鎂鹽、用4％D-MEM調(diào)整到濃度為1％的磷酸化糖鈣鹽和磷酸化糖鎂鹽的混合物以及用4％D-MEM調(diào)整到濃度為0.0044％的抗壞血酸)加到每個孔中，然后在37℃下在5％CO2下培養(yǎng)72小時。培養(yǎng)完成后，測量培養(yǎng)基中的膠原蛋白的量。通過使用Sircol膠原蛋白測定試劑盒(由BiocolorLtd.制造)測量膠原蛋白的量。加入1％磷酸化糖鈣鹽的培養(yǎng)基中的膠原蛋白的量為56.25μg/ml。加入磷酸化糖鎂鹽的培養(yǎng)基中的膠原蛋白的量為61.86μg/ml。加入1％的磷酸化糖鈣鹽和磷酸化糖鎂鹽的混合物的培養(yǎng)基中的膠原蛋白的量為107.0μg/ml。加入抗壞血酸的培養(yǎng)基中的膠原蛋白的量為44.1μg/ml。在未加入上述物質(zhì)的培養(yǎng)基中幾乎未觀察到膠原蛋白的產(chǎn)生。由這些結(jié)果證實磷酸化寡糖鈣鹽和磷酸化寡糖鎂鹽的聯(lián)用非但沒有降低它們的作用反而額外地導(dǎo)致誘導(dǎo)膠原蛋白的作用。此外，混合物的作用明顯大于抗壞血酸的誘導(dǎo)作用。
(實施例9還原的磷酸化糖鈣鹽和抗壞血酸對通過人皮膚成纖維細(xì)胞產(chǎn)生膠原蛋白的影響) 用10％D-MEM(由Invitrogen制造)將正常的人皮膚成纖維細(xì)胞調(diào)整到密度為2.5×104個細(xì)胞/孔，并在96孔板中預(yù)培養(yǎng)24小時。除去培養(yǎng)基后，將作為試驗樣品的用4％D-MEM調(diào)整到濃度為1％的還原的磷酸化糖鈣鹽和0.0044％抗壞血酸或作為對照的0.0044％抗壞血酸加到每個孔中，然后在37℃下在5％CO2下培養(yǎng)混合物72小時。培養(yǎng)完成后，測量培養(yǎng)基中和細(xì)胞表面上的膠原蛋白的量。通過使用Sircol膠原蛋白測定試劑盒(由Biocolor Ltd.制造)測量膠原蛋白的量。在胃蛋白酶處理后測量細(xì)胞表面上的膠原蛋白。加入1％還原的磷酸化糖鈣鹽和0.0044％抗壞血酸的孔中的培養(yǎng)基中和細(xì)胞表面上的膠原蛋白的量分別為89.2μg/ml和23.4μg/ml。用于對照的僅加入抗壞血酸的培養(yǎng)基中和細(xì)胞表面上的膠原蛋白的量分別為50.1μg/ml和23.0μg/ml。在使用還原的磷酸化糖鈣鹽和抗壞血酸組合的樣品中，觀察到較高的誘導(dǎo)膠原蛋白作用。與通過單獨使用抗壞血酸得到的那些相比，培養(yǎng)基中的作用為約178％。
(實施例10還原的磷酸化糖鎂鹽和抗壞血酸對通過人皮膚成纖維細(xì)胞產(chǎn)生膠原蛋白的影響) 用10％D-MEM(由Invitrogen制造)將正常的人皮膚成纖維細(xì)胞調(diào)整到密度為2.5×104個細(xì)胞/孔，并在96孔板中預(yù)培養(yǎng)24小時。除去培養(yǎng)基后，將作為試驗樣品的用4％D-MEM調(diào)整到濃度為1％的還原的磷酸化糖鎂鹽和0.0044％抗壞血酸或作為對照的0.0044％抗壞血酸加到每個孔中，然后在37℃下在5％CO2下培養(yǎng)混合物72小時。培養(yǎng)完成后，測量培養(yǎng)基中和細(xì)胞表面上的膠原蛋白的量。通過使用Sircol膠原蛋白測定試劑盒(由Biocolor Ltd.制造)測量膠原蛋白的量。在胃蛋白酶處理后測量細(xì)胞表面上的膠原蛋白。加入1％還原的磷酸化糖鎂鹽和0.0044％抗壞血酸的孔中的培養(yǎng)基中和細(xì)胞表面上的膠原蛋白的量分別為95.3μg/ml和20.5μg/ml。用于對照的僅加入抗壞血酸的培養(yǎng)基中和細(xì)胞表面上的膠原蛋白的量分別為52.1μg/ml和21.3μg/ml。在使用還原的磷酸化糖鎂鹽和抗壞血酸組合的樣品中，觀察到較高的誘導(dǎo)膠原蛋白作用。與通過單獨使用抗壞血酸得到的那些相比，培養(yǎng)基中的作用為約183％。
(實施例11) 制備由0.5％磷酸化糖鉀鹽、0.5％磷酸化糖鎂鹽、2％蜂蠟、5.0％硬脂醇、10.0％角鯊?fù)椤?.5％單硬脂酸甘油酯、1.0％聚環(huán)氧乙烷鯨蠟基醚、5.0％甘油、0.2％氫氧化鉀、抗氧化劑和純水組成的美容霜。將該霜用于10名年齡為25～35歲的女性2周。之后，聽取她們的感覺。結(jié)果是，不存在皮膚問題例如皮膚粗糙變得更差的受試者。此外，88％的受試者感覺濕潤。
(實施例12) 制備由0.5％磷酸化糖鎂鹽、0.5％磷酸化糖鈉鹽、2％蜂蠟、5.0％硬脂醇、10.0％角鯊?fù)椤?.5％單硬脂酸甘油酯、1.0％聚環(huán)氧乙烷鯨蠟基醚、5.0％甘油、0.2％氫氧化鉀、抗氧化劑和純水組成的美容霜。將該霜用于10名年齡為25～35歲的女性2周。之后，聽取她們的感覺。結(jié)果是，不存在皮膚問題例如皮膚粗糙變得更差的受試者。此外，84％的受試者感覺濕潤。
(實施例13磷酸化糖鎂鹽對通過人皮膚成纖維細(xì)胞產(chǎn)生膠原蛋白的影響) 用10％D-MEM(由Invitrogen制造)將正常的人皮膚成纖維細(xì)胞調(diào)整到密度為2.5×104個細(xì)胞/孔，并在96孔板中預(yù)培養(yǎng)24小時。除去培養(yǎng)基后，將用4％D-MEM調(diào)整到濃度為1％的磷酸化糖鎂鹽加到每個孔中作為試驗樣品，然后在37℃下在5％CO2下培養(yǎng)混合物72小時。培養(yǎng)完成后，測量培養(yǎng)基中的膠原蛋白的量。通過使用Sircol膠原蛋白測定試劑盒(由Biocolor Ltd.制造)測量膠原蛋白的量。在未加入磷酸化糖鎂鹽的培養(yǎng)基中沒有觀察到膠原蛋白的產(chǎn)生。然而，加入1％磷酸化糖鎂鹽的培養(yǎng)基中的膠原蛋白的量為19.7μg/ml，由此觀察到明顯的膠原蛋白誘導(dǎo)。此外，當(dāng)使用氯化鎂時沒有觀察到明顯的膠原蛋白產(chǎn)生誘導(dǎo)。
(實施例14磷酸化糖鎂鹽和抗壞血酸對通過人皮膚成纖維細(xì)胞誘導(dǎo)膠原蛋白的影響) 用10％D-MEM(由Invitrogen制造)將正常的人皮膚成纖維細(xì)胞調(diào)整到密度為2.5×104個細(xì)胞/孔，并在96孔板中預(yù)培養(yǎng)24小時。除去培養(yǎng)基后，將作為試驗樣品的用4％D-MEM調(diào)整到濃度為1％的磷酸化糖鎂鹽和0.0044％抗壞血酸或作為對照的0.0044％抗壞血酸加到每個孔中，然后在37℃下在5％CO2下培養(yǎng)混合物72小時。培養(yǎng)完成后，測量培養(yǎng)基中和細(xì)胞表面上的膠原蛋白的量。通過使用Sircol膠原蛋白測定試劑盒(由Biocolor Ltd.制造)測量膠原蛋白的量。在胃蛋白酶處理后測量細(xì)胞表面上的膠原蛋白。對于加入1％磷酸化糖鎂鹽和0.0044％抗壞血酸的孔，培養(yǎng)基中和細(xì)胞表面上的膠原蛋白的量分別為83.9μg/ml和20.3μg/ml。用于對照的僅加入抗壞血酸的培養(yǎng)基中和細(xì)胞表面上的膠原蛋白的量分別為55.1μg/ml和23.1μg/ml。在使用磷酸化糖鎂鹽和抗壞血酸組合的樣品中，觀察到誘導(dǎo)膠原蛋白的作用。與通過單獨使用抗壞血酸得到的那些相比，培養(yǎng)基中的作用為約152％。
(實施例15還原的磷酸化糖鈣鹽對通過人皮膚成纖維細(xì)胞產(chǎn)生膠原蛋白的影響) 用10％D-MEM(由Invitrogen制造)將正常的人皮膚成纖維細(xì)胞調(diào)整到密度為2.5×104個細(xì)胞/孔，并在96孔板中預(yù)培養(yǎng)24小時。除去培養(yǎng)基后，將用4％D-MEM調(diào)整到濃度為1％的還原的磷酸化糖鈣鹽加到每個孔中作為試驗樣品，然后在37℃下在5％CO2下培養(yǎng)72小時。培養(yǎng)完成后，測量培養(yǎng)基中的膠原蛋白的量。通過使用Sircol膠原蛋白測定試劑盒(由Biocolor Ltd.制造)測量膠原蛋白的量。在未加入還原的磷酸化糖鈣鹽的培養(yǎng)基中沒有觀察到膠原蛋白的產(chǎn)生。然而，加入1％還原的磷酸化糖鈣鹽的培養(yǎng)基中的膠原蛋白的量為29.7μg/ml，由此觀察到明顯的膠原蛋白誘導(dǎo)。
(實施例16還原的磷酸化糖鉀鹽對通過人皮膚成纖維細(xì)胞產(chǎn)生膠原蛋白的影響) 用10％D-MEM(由Invitrogen制造)將正常的人皮膚成纖維細(xì)胞調(diào)整到密度為2.5×104個細(xì)胞/孔，并在96孔板中預(yù)培養(yǎng)24小時。然后將用4％D-MEM調(diào)整到濃度為1％的還原的磷酸化糖鉀鹽加到每個孔中作為試驗樣品，然后在37℃下在5％CO2下培養(yǎng)72小時。培養(yǎng)完成后，測量培養(yǎng)基中的膠原蛋白的量。通過使用Sircol膠原蛋白測定試劑盒(由Biocolor Ltd.制造)測量膠原蛋白的量。在未加入還原的磷酸化糖鉀鹽的培養(yǎng)基中沒有觀察到膠原蛋白的產(chǎn)生。然而，加入1％還原的磷酸化糖鉀鹽的培養(yǎng)基中的膠原蛋白的量為24.1μg/ml，由此觀察到明顯的膠原蛋白誘導(dǎo)。
(實施例17還原的磷酸化糖鎂鹽對通過人皮膚成纖維細(xì)胞產(chǎn)生膠原蛋白的影響) 用10％D-MEM(由Invitrogen制造)將正常的人皮膚成纖維細(xì)胞調(diào)整到密度為2.5×104個細(xì)胞/孔，并在96孔板中預(yù)培養(yǎng)24小時。除去培養(yǎng)基后，將用4％D-MEM調(diào)整到濃度為1％的還原的磷酸化糖鎂鹽加到每個孔中作為試驗樣品，然后在37℃下在5％CO2下培養(yǎng)72小時。培養(yǎng)完成后，測量培養(yǎng)基中的膠原蛋白的量。通過使用Sircol膠原蛋白測定試劑盒(由Biocolor Ltd.制造)測量膠原蛋白的量。在未加入還原的磷酸化糖鎂鹽的培養(yǎng)基中沒有觀察到膠原蛋白的產(chǎn)生。然而，加入1％還原的磷酸化糖鎂鹽的培養(yǎng)基中的膠原蛋白的量為29.9μg/ml，由此觀察到明顯的膠原蛋白誘導(dǎo)。
(實施例18磷酸化糖鈣鹽對通過人皮膚成纖維細(xì)胞誘導(dǎo)膠原蛋白的影響) 用10％D-MEM(由Dulbecco制造)將人成纖維細(xì)胞調(diào)整到密度為2.5×104個細(xì)胞/孔，并在96孔板中預(yù)培養(yǎng)24小時。然后將用4％D-MEM調(diào)整到濃度為0.1％的磷酸化糖鈣鹽加到每個孔中作為試驗樣品，然后在37℃下培養(yǎng)72小時。培養(yǎng)完成后，測量培養(yǎng)基中的膠原蛋白的量。通過使用Sircol膠原蛋白測定試劑盒(由Biocolor Ltd.制造)測量膠原蛋白的量。未加入磷酸化糖鈣鹽的培養(yǎng)基中的膠原蛋白為4.6μg/ml。然而，加入0.1％磷酸化糖鈣鹽的培養(yǎng)基中的膠原蛋白的量為17.8μg/ml，由此觀察到明顯的膠原蛋白誘導(dǎo)。
(實施例19磷酸化糖礦物鹽的保水效果) 制備0.1％～1％的磷酸化糖礦物鹽水溶液。將10μl/張紙的磷酸化糖礦物鹽水溶液浸到紙盤(8mm)[由Advantech制造]中，在恒定條件下通過測量10分鐘的殘留水來評價保水效果。用于比較，使用0.1％透明質(zhì)酸溶液或1％甘油溶液，二者作為保水成分是公知的。將蒸餾水用作對照。所得的結(jié)果如下表所示。證實所有磷酸化糖礦物鹽的保水效果均優(yōu)于對照物。此外，磷酸化糖鎂鹽和磷酸化糖鈣鹽的保水效果高于0.1％透明質(zhì)酸溶液或1％甘油溶液。結(jié)果如表1A所示。
(表1A) 保水率(％) (實施例20潤膚液) 根據(jù)下列配方，通過常規(guī)方法制備潤膚液。
(表1) 潤膚液組成 *1將源自豬的Pharconix BPS(由Ichimaru Pharcos Co.，Ltd.制造)用作水溶性胎盤提取物。
將本發(fā)明的上述潤膚液施用于志愿受試者(4名男性、6名女性，共10人，年齡為27～47歲)中的一半的面部，而將不含磷酸化糖的對比潤膚液施用于剩下的另一半受試者的相同部位。將適量潤膚液一天兩次重復(fù)地施用于十位受試者14天。上述試驗完成后30天，將受試者彼此交換，為了保持兩個試驗組的等同性，在與前述部位不同的部位上進(jìn)行相同試驗。進(jìn)行雙盲對照試驗。
結(jié)果是，十名受試者中的八名反映實施例潤膚液在濕潤感以及緩解皺紋和松弛的感覺方面比不含磷酸化糖的潤膚液好得多。
(實施例21潤膚液) 根據(jù)下列配方，通過常規(guī)方法制備潤膚液。
(表2) 潤膚液組成 將本發(fā)明的上述潤膚液施用于志愿受試者(5名男性、5名女性，共10人，年齡為29～38歲)中的一半的面部，而將不含磷酸化糖的對比潤膚液施用于剩下的另一半受試者的相同部位。將適量潤膚液一天兩次重復(fù)地施用于十位受試者30天。上述試驗完成后30天，將受試者彼此交換，為了保持兩個試驗組的等同性，在與前述部位不同的部位上進(jìn)行相同試驗。進(jìn)行雙盲對照試驗。
結(jié)果是，十名受試者中的八名反映實施例潤膚液在濕潤感以及緩解皺紋和松弛的感覺方面比不含磷酸化糖的潤膚液好得多。
(實施例22潤膚液) 根據(jù)下列配方，通過常規(guī)方法制備潤膚液。
(表3) 潤膚液組成 *1將Nichirei Acerola Extract WB(由Nichirei Corporation制造)用作金虎尾提取物。
將本發(fā)明的上述潤膚液施用于志愿受試者(5名男性、5名女性，共10人，年齡為30～39歲)中的一半的面部，而將不含磷酸化糖的對比潤膚液施用于剩下的另一半受試者的相同部位。將適量潤膚液一天兩次重復(fù)地施用于10位受試者14天。上述試驗完成后30天，將受試者彼此交換，為了保持兩個試驗組的等同性，在與前述部位不同的部位上進(jìn)行相同試驗。進(jìn)行雙盲對照試驗。
結(jié)果是，十名受試者中的六名反映實施例潤膚液在濕潤感以及緩解皺紋和松弛的感覺方面比不含磷酸化糖的潤膚液好得多。此外，十名受試者中的六名反映實施例潤膚液具有改善皮膚透明感的優(yōu)越感覺。
(實施例23乳液) 根據(jù)下面的配方，通過常規(guī)方法制備乳液。
(表4) 乳液組成 將本發(fā)明的上述乳液施用于志愿受試者(5名男性、5名女性，共10人，年齡為30～46歲)中的一半的面部，而將不含磷酸化糖的對比乳液施用于剩下的另一半受試者的相同部位。將適量乳液一天兩次重復(fù)地施用于10位受試者21天。上述試驗完成后30天，將受試者彼此交換，為了保持兩個試驗組的等同性，在與前述部位不同的部位上進(jìn)行相同試驗。進(jìn)行雙盲對照試驗。
結(jié)果是，十名受試者中的七名反映實施例乳液在濕潤感以及緩解皺紋和松弛的感覺方面比不含磷酸化糖的乳液好得多。此外，十名受試者中的八名反映實施例乳液具有改善皮膚透明感的優(yōu)越感覺。
(實施例24乳液) 根據(jù)下面的配方，通過常規(guī)方法制備乳液。
(表5) 乳液組成 *1將美國產(chǎn)的霍霍巴油用作霍霍巴油。
*2將Olivemanon初榨橄欖油(由Nippon Olive Co.，Ltd.制造)用作橄欖油。
將本發(fā)明的上述乳液施用于志愿受試者(6名男性、4名女性，共10人，年齡為24～39歲)中的一半的面部，而將不含磷酸化糖的對比乳液施用于剩下的另一半受試者的相同部位。將適量乳液一天兩次重復(fù)地施用于10位受試者14天。上述試驗完成后30天，將受試者彼此交換，為了保持兩個試驗組的等同性，在與前述部位不同的部位上進(jìn)行相同試驗。進(jìn)行雙盲對照試驗。
結(jié)果是，十名受試者中的八名反映實施例乳液在濕潤感以及緩解皺紋和松弛的感覺方面比不含磷酸化糖的乳液好得多。此外，十名受試者中的六名反映實施例乳液具有改善皮膚透明感的優(yōu)越感覺。
(實施例25粉) 根據(jù)下面的配方，通過常規(guī)方法制備粉。
(表6) 粉組成 *1將油溶性甘草提取物(由Maruzen Pharmaceuticals Co.，Ltd.制造)用作油溶性甘草提取物。
將本發(fā)明的上述粉施用于志愿受試者(5名男性、5名女性，共10人，年齡為25～35歲)中的一半的面部，而將不含磷酸化糖的對比粉施用于剩下的另一半受試者的相同部位。將適量粉一天兩次重復(fù)地施用于十位受試者21天。上述試驗完成后30天，將受試者彼此交換，為了保持兩個試驗組的等同性，在與前述部位不同的部位上進(jìn)行相同試驗。進(jìn)行雙盲對照試驗。
結(jié)果是，十名受試者中的六名反映實施例制劑在濕潤感以及緩解皺紋和松弛的感覺方面比除不含磷酸化糖外的相同制劑好得多。
(實施例26面膜) 根據(jù)下面的配方，通過常規(guī)方法制備面膜。
(表7) 凝膠型面膜組成 *1將Pharcolex迷迭香E(由Ichimaru Pharcos Co.，Ltd.制造)用作迷迭香提取物。
將本發(fā)明的上述面膜施用于志愿受試者(6名男性、4名女性，共10人，年齡為26～38歲)中的一半的面部，而將不含磷酸化糖的對比面膜施用于剩下的另一半受試者的相同部位。約20分鐘變干后，洗掉。將適量面膜一天一次重復(fù)地施用于十位受試者14天。上述試驗完成后30天，將受試者彼此交換，為了保持兩個試驗組的等同性，在與前述部位不同的部位上進(jìn)行相同試驗。進(jìn)行雙盲對照試驗。
結(jié)果是，十名受試者中的八名反映實施例制劑在濕潤感以及緩解皺紋和松弛的感覺方面比除不含磷酸化糖外的相同制劑好。
(實施例27面膜) 根據(jù)下面的配方，通過常規(guī)方法制備面膜。
(表8) 凝膠型面膜組成 將本發(fā)明的上述面膜施用于志愿受試者(6名男性、4名女性，共10人，年齡為26～38歲)中的一半的面部，而將不含磷酸化糖的對比面膜施用于剩下的另一半受試者的相同部位。約20分鐘變干后，洗掉。將適量面膜一天一次重復(fù)地施用于十位受試者21天。上述試驗完成后30天，將受試者彼此交換，為了保持兩個試驗組的等同性，在與前述部位不同的部位上進(jìn)行相同試驗。進(jìn)行雙盲對照試驗。
結(jié)果是，十名受試者中的六名反映實施例面膜在濕潤感以及緩解皺紋和松弛的感覺方面比不含磷酸化糖的那些好。
(實施例28霜) 根據(jù)下面的配方，通過常規(guī)方法制備霜。
(表9) 霜組成 *1將日本獨活提取物BG-J(由Maruzen Pharmaceuticals，Co.，Ltd.制造)用作日本獨活提取物。
*2根據(jù)日本特許專利公開No.60-78912中記載的方法制備所用的粗糖。
將本發(fā)明的上述霜施用于志愿受試者(5名男性、5名女性，共10人，年齡為24～39歲)中的一半的右上臂內(nèi)側(cè)，而將不含磷酸化糖的對比霜施用于剩下的另一半受試者的相同部位。將適量霜一天兩次重復(fù)地施用于10位受試者30天。上述試驗完成后30天，將受試者彼此交換，為了保持兩個試驗組的等同性，在與前述部位不同的部位上進(jìn)行相同試驗。進(jìn)行雙盲對照試驗。
結(jié)果是，十名受試者中的七名反映實施例霜在濕潤感以及緩解皺紋和松弛的感覺方面比不含磷酸化糖的那些好。此外，十名受試者中的八名反映實施例霜具有改善皮膚透明感的優(yōu)越感覺。
(實施例29護(hù)手霜) 根據(jù)下面的配方，通過常規(guī)方法制備護(hù)手霜。
(表10) 護(hù)手霜組成 將本發(fā)明的上述護(hù)手霜施用于志愿受試者(5名男性、5名女性，共10人，年齡為27～42歲)中的一半的手背，而將不含磷酸化糖的對比護(hù)手霜施用于剩下的另一半受試者的相同部位。將適量護(hù)手霜一天兩次重復(fù)地施用于10位受試者21天。上述試驗完成后30天，將受試者彼此交換，為了保持兩個試驗組的等同性，在與前述部位不同的部位上進(jìn)行相同試驗。進(jìn)行雙盲對照試驗。
結(jié)果，十名受試者中的七名反映實施例護(hù)手霜在濕潤感以及緩解皺紋和松弛的感覺方面比不含磷酸化糖的那些好。
(實施例30頭皮用化妝品制劑) 根據(jù)下面的配方，通過常規(guī)方法制備頭皮用化妝品制劑。
(表11) 頭皮用化妝品制劑(頭皮處理) 將本發(fā)明的上述頭皮用化妝品制劑施用于志愿受試者(6名男性、4名女性，共10人，年齡為26～38歲)中的一半的頭皮，而將不含磷酸化糖的對比頭皮用化妝品制劑施用于剩下的另一半受試者的相同部位。將1ml頭皮用化妝品制劑一天一次重復(fù)地施用于10位受試者30天。上述試驗完成后30天，將受試者彼此交換，為了保持兩個試驗組的等同性，在與前述部位不同的部位上進(jìn)行相同試驗。進(jìn)行雙盲對照試驗。
結(jié)果是，十名受試者中的六名反映實施例的頭皮用化妝品制劑在濕潤感以及緩解皺紋和松弛的感覺方面比不含磷酸化糖的那些好。
(實施例31軟膏) 根據(jù)下面的配方，通過常規(guī)方法制備軟膏。
(表12) 軟膏 *1將龍膽提取液BG(由Maruzen Pharmaceuticals，Co.，Ltd.制造)用作龍膽提取物。
將本發(fā)明的上述軟膏施用于志愿受試者(6名男性、4名女性，共10人，年齡為26～38歲)中的一半的手背，而將不含磷酸化糖的對比軟膏施用于剩下的另一半受試者的相同部位。將適量軟膏一天兩次重復(fù)地施用于10位受試者14天。上述試驗完成后30天，將受試者彼此交換，為了保持兩個試驗組的等同性，在與前述部位不同的部位上進(jìn)行相同試驗。進(jìn)行雙盲對照試驗。
作為重復(fù)使用兩種軟膏的結(jié)果，十名受試者中的八名反映實施例軟膏在濕潤感以及緩解皺紋和松弛的感覺方面比不含磷酸化糖的那些好。此外，十名受試者中的六名反映實施例軟膏具有改善皮膚透明感的優(yōu)越感覺。
(實施例32浴用劑) 根據(jù)下面的配方，通過常規(guī)方法制備浴用劑。
(表13) 浴用劑 *1將日本獨活提取液BG-J(由Maruzen Pharmaceuticals，Co.，Ltd.制造)用作所述日本獨活提取物。
志愿受試者(5名男性、5名女性，共10人，年齡為22～35歲)中的一半洗浴時使用適量的(約25g)本發(fā)明浴用劑，一天一次，持續(xù)7天。而剩下的另一半受試者洗浴時使用不含磷酸化糖的對比浴用劑，一天一次，持續(xù)7天。上述試驗完成后20天，將受試者彼此交換，為了保持兩個試驗組的等同性，在與前述部位不同的部位上進(jìn)行相同試驗。進(jìn)行雙盲對照試驗。
結(jié)果，十名受試者中的六名反映實施例浴用劑在濕潤感以及緩解皺紋和松弛的感覺方面比不含磷酸化糖的那些好。
在實施例20～32中得到的皮膚外用劑均具有極好的保濕作用、較低的皮膚刺激和皮膚敏感性以及極好的時間穩(wěn)定性。
(試驗例1) 通過使用除了將還原的磷酸化糖鎂鹽的量從1.0wt％變?yōu)?.5wt％之外與實施例9的配方相同的根據(jù)本發(fā)明的霜和除了用oligotose代替還原的磷酸化糖鎂鹽之外與實施例9的配方相同的對比霜進(jìn)行臨床試驗。
將本發(fā)明的上述霜施用于志愿受試者(6名男性、6名女性，共12人，年齡為25～55歲)中的一半(3名男性、3名女性，共6人)的右上臂內(nèi)側(cè)，而將對比霜施用于剩下的另一半受試者的相同部位。每天施用三次(每8小時)，連續(xù)7天，測量水分蒸發(fā)量和含水量。上述臨床試驗完成后30天，將受試者彼此交換，為了保持兩個試驗組的等同性，在與前述右上臂內(nèi)側(cè)的部位不同的部位上進(jìn)行相同試驗。進(jìn)行雙盲對照試驗。結(jié)果如表14所示。
(表14) 6名男性、6名女性，共12人，年齡為25～55歲 在皮膚保濕效果方面，本發(fā)明的霜優(yōu)于含有oligotose的霜。未觀察到有害作用。因此，應(yīng)理解本發(fā)明的霜是極好的。
(實施例33磷酸化糖鈣鹽和抗壞血酸的聯(lián)用對通過人皮膚成纖維細(xì)胞誘導(dǎo)膠原蛋白的影響) 用10％FBS-DMEM(由Invitrogen制造)將正常的人成纖維細(xì)胞調(diào)整到密度為2.5×104個細(xì)胞/孔，并在96孔板中預(yù)培養(yǎng)24小時。除去培養(yǎng)基后，將4％FBS-DMEM(對照)、含有1％磷酸化糖鈣鹽的4％FBS-DMEM、含有0.0044％抗壞血酸的4％FBS-DMEM或含有1％磷酸化糖鈣鹽或0.0044％抗壞血酸的4％FBS-D-MEM加到每個孔中，在37℃下在5％CO2下培養(yǎng)混合物72小時。培養(yǎng)完成后，測量培養(yǎng)基中的膠原蛋白的量。通過使用Sircol膠原蛋白測定試劑盒(由Biocolor Ltd.制造)測量膠原蛋白的量。含有1％磷酸化糖鈣鹽的孔的培養(yǎng)基中的膠原蛋白的量比從對照得到的多1.2μg。含有0.0044％抗壞血酸的孔的培養(yǎng)基中的膠原蛋白的量比對照孔多1.4μg。另一方面，含有1％磷酸化糖鈣鹽和抗壞血酸的孔的培養(yǎng)基中的膠原蛋白的量比對照孔多4.7μg。證實磷酸化糖鈣鹽和抗壞血酸的聯(lián)用得到的膠原蛋白的增加是當(dāng)磷酸化糖鈣鹽或抗壞血酸單獨使用時增加的膠原蛋白的總量的約1.8倍。換句話說，證實了與抗壞血酸結(jié)合使用磷酸化糖鈣鹽誘導(dǎo)膠原蛋白的協(xié)同效應(yīng)。
工業(yè)適用性 通過將磷酸化糖的礦物鹽摻混到皮膚外用劑例如化妝品和準(zhǔn)藥品(例如乳液、潤膚液、霜、香波和潔面用品)中，得到保濕作用增強(qiáng)的皮膚外用劑。此外，該皮膚外用劑還可以有效穩(wěn)定地為皮膚提供所需的礦物質(zhì)。因此，可以開發(fā)有效的皮膚外用劑，其能夠改善皮膚老化、賦予實際上有效的皺紋形成處理方法，可以安全地用于皮膚并以穩(wěn)定地溶于所述皮膚外用劑中的狀態(tài)提供所需的礦物質(zhì)。
權(quán)利要求
1.一種皮膚外用劑，所述皮膚外用劑包含磷酸化糖。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的皮膚外用劑，其中所述磷酸化糖是磷酸化糖無機(jī)鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的皮膚外用劑，其中所述磷酸化糖是鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽、鋅鹽、鐵鹽或鈉鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的皮膚外用劑，其還包含保濕劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求2的皮膚外用劑，其還包含保濕劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求4的皮膚外用劑，其中所述磷酸化糖是鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽、鋅鹽、鐵鹽或鈉鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或6的皮膚外用劑，其中所述保濕劑是抗壞血酸或抗壞血酸衍生物。
8.一種皮膚外用劑，其包含磷酸化糖和第二成分，其中所述第二成分選自保濕劑、增白成分、紫外線吸收劑、抗炎劑、細(xì)胞活化劑和抗氧化劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的皮膚外用劑，其中所述第二成分是保濕劑，并且所述保濕劑選自抗壞血酸及其衍生物、除抗壞血酸之外的維生素、吡哆醇衍生物、α-生育酚衍生物、泛酸衍生物、糖及糖衍生物、氨基酸及其衍生物、多元醇、酚及其衍生物、膠原蛋白、羥基羧酸及其鹽、羥基水楊酸糖苷、羥基水楊酸脂肪族酯糖苷、羥基肉桂酸及其衍生物、咖啡酸及其衍生物、生藥提取物、天然提取物、胎盤提取物、油溶性甘草提取物、神經(jīng)酰胺、神經(jīng)酰胺類似物、粗糖提取物、糖蜜提取物、菌絲體培養(yǎng)物及其提取物、尿素、扁柏酚、硫磺、壬二酸甘油酯及其衍生物、維生素E煙酸酯和二氯醋酸二異丙胺、深海水以及堿性單純溫泉水。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的皮膚外用劑，其中所述第二成分是增白成分，所述增白成分選自酪氨酸酶抑制劑、內(nèi)皮素拮抗劑、α-促黑素抑制劑、α-熊果苷、熊果苷、其鹽及衍生物、抗壞血酸及其衍生物、基于鞣花酸的化合物及其堿金屬鹽、曲酸及其衍生物、間苯二酚衍生物、去甲二氫愈創(chuàng)木酸、替普瑞酮、尿囊素、氨乙基化合物、亞烷基二胺羧酸衍生物、甜菜堿衍生物、酰基甲基?；撬?、常春藤苷、匙羹藤皂苷、甜菜皂苷、γ-吡隆糖苷、聯(lián)苯化合物、亞硫酸氫鈉、纖連蛋白以及植物提取物。
11.根據(jù)權(quán)利要求8的皮膚外用劑，其中所述第二成分是紫外線吸收劑，所述紫外線吸收劑選自基于苯甲酸的紫外線吸收劑、基于鄰氨基苯甲酸的紫外線吸收劑、基于水楊酸的紫外線吸收劑、基于肉桂酸的紫外線吸收劑、基于二苯甲酮的紫外線吸收劑和其它紫外線吸收劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求8的皮膚外用劑，其中所述第二成分是細(xì)胞活化劑，所述細(xì)胞活化劑選自輔酶Q10脫氧核糖核酸及其鹽；腺苷酸衍生物及其鹽；核糖核酸及其鹽；環(huán)腺苷酸、環(huán)鳥苷酸、黃素腺嘌呤核苷酸、鳥嘌呤、腺嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、黃嘌呤及其衍生物；咖啡因、茶堿及其鹽；視黃醇衍生物；視黃醛衍生物；類胡蘿卜素和A族維生素；硫胺及硫胺鹽；核黃素及核黃素鹽；吡哆醇及吡哆醇鹽；煙酸衍生物；B族維生素；γ-亞麻酸及其衍生物；二十碳五烯酸及其衍生物；雌二醇、其衍生物及鹽；以及有機(jī)酸、其衍生物及鹽。
13.根據(jù)權(quán)利要求8的皮膚外用劑，其中所述第二成分是抗氧化劑，所述抗氧化劑選自A族維生素、其衍生物及鹽；類胡蘿卜素及其衍生物；B族維生素、其衍生物及鹽；C族維生素、其衍生物及鹽；D族維生素、其衍生物及鹽；E族維生素、其衍生物及鹽；特洛絲、其衍生物及鹽；二羥基甲苯、丁基羥基甲苯、丁基羥基茴香醚、二丁基羥基甲苯、α-硫辛酸、脫氫硫辛酸、谷胱甘肽、其衍生物及鹽；尿酸；異抗壞血酸、其衍生物及鹽；沒食子酸、其衍生物及鹽；蕓香苷、其衍生物及鹽；色氨酸、其衍生物及鹽；組氨酸、其衍生物及鹽；半胱氨酸衍生物及其鹽；胱氨酸衍生物及其鹽；肌肽、其衍生物及鹽；高肌肽、其衍生物及鹽；鵝肌肽、其衍生物及鹽；β-丙氨?；M胺、其衍生物及鹽；含有組氨酸和/或色氨酸和/或組胺的二肽或三肽衍生物及其鹽；類黃酮；鞣酸；咖啡酸；阿魏酸；原兒茶酸；查耳酮；米谷酚；鼠尾草酚；芝麻酚；芝麻素；芝麻酚林；姜酮；姜黃素；四氫姜黃素；丁香酰胺；脫氧丁香酰胺；姜烯酚；辣椒素；香草酰胺；鞣花酸、溴酚；黃素玻璃紙；蛋白黑素；核黃素；核黃素丁酸酯；黃素單核苷酸；黃素腺嘌呤核苷酸；泛醌；泛醇；甘露醇；膽紅素；膽固醇；依布硒啉；硒代蛋氨酸；血漿銅藍(lán)蛋白；轉(zhuǎn)鐵蛋白；乳鐵蛋白；白蛋白；膽紅素；超氧化物歧化酶；過氧化氫酶；谷胱甘肽過氧化物酶；金屬硫蛋白；O-膦酰基-吡哆羅丹明；N-(2-羥基芐基)氨基酸、其衍生物及鹽；以及N-(4-吡哆亞甲基)氨基酸、其衍生物及鹽。
14.根據(jù)權(quán)利要求8的皮膚外用劑，其中所述第二成分是抗炎劑，所述抗炎劑選自氧化鋅、硫磺及其衍生物；甘草酸、其衍生物及鹽；甘草亭酸、其衍生物及鹽；氨甲環(huán)酸、軟骨素硫酸、甲芬那酸、保泰松、吲哚美辛、布洛芬、酮洛芬、尿囊素、愈創(chuàng)藍(lán)油烴、其衍生物及鹽；以及各種微生物、植物和動物的提取物。
15.根據(jù)權(quán)利要求8的皮膚外用劑，其中所述磷酸化糖是磷酸化糖無機(jī)鹽。
16.根據(jù)權(quán)利要求8的皮膚外用劑，其中所述磷酸化糖是鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽、鋅鹽、鐵鹽或鈉鹽。
全文摘要
本發(fā)明公開一種包含磷酸化糖的皮膚外用劑。所述磷酸化糖可以是磷酸化糖無機(jī)鹽。磷酸化糖可以是鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽、鋅鹽、鐵鹽或鈉鹽的形式。本發(fā)明還公開一種包含磷酸化糖和第二成分的皮膚外用劑。所述第二成分選自保濕劑、增白劑、UV吸收劑、抗炎劑、細(xì)胞活化劑和抗氧化劑。所述保濕劑可以是抗壞血酸或抗壞血酸衍生物。
文檔編號A61Q5/00GK101282708SQ20068003716
公開日2008年10月8日 申請日期2006年9月13日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月5日
發(fā)明者田中智子, 釜阪寬, 杉本和久, 西村隆久, 栗木隆 申請人:江崎格力高株式會社