一種維生素k1藥物的新劑型及制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種維生素K1 的新劑型，形成膠束載藥系統(tǒng)及其制備方法，所述維生素K1 膠束載藥系統(tǒng)是維生素K1 與聚乙二醇化磷脂的共聚物，其能在水中形成自組裝納米粒。本發(fā)明創(chuàng)新的將維生素K1 包載于mPEG?PE聚合物膠束之中，提高了其在水中的溶解度，避免了聚山梨酯80 具有導(dǎo)致過敏毒性的輔料，可以減少或避免維生素K1 注射液的不良反應(yīng)，增加了藥物的安全性。
【專利說明】
一種維生素 K1藥物的新劑型及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種安全的，穩(wěn)定的維生素 K1膠束載藥系統(tǒng) 及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 維生素 K1是2-甲基-3-(3，7，11，15-四甲基-2-十六碳烯基)-1，4-萘二酮的反式和 順式異構(gòu)體的混合物，同時(shí)也是植物中維生素 K的主要形式，其結(jié)構(gòu)式如圖1所示。
[0003] 維生素 K1屬于脂溶性維生素類藥物，是肝臟合成因子所必須的物質(zhì)補(bǔ)充適量的 維生素 K1可促使肝臟合成凝血酶原，起到止血的作用。目前維生素 K1主要制備成注射液，在 臨床上應(yīng)用于凝血酶原過低維生素 K1缺乏癥新生兒自然出血癥等疾病的治療。然而，目前 臨床上使用的維生素 K1注射液存在嚴(yán)重的不良反應(yīng)，有研究者認(rèn)為其不良反應(yīng)可能與注射 劑中含有助溶劑聚山梨酯80和丙二醇等有關(guān)。2011年12月國家食品藥品監(jiān)督管理局和國家 藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心同時(shí)公布，警惕維生素 K1注射液的嚴(yán)重過敏反應(yīng)。因此，有必要開發(fā) 一種新劑型使得維生素 K1溶解度增加的同時(shí)減少或避免其不良反應(yīng)的發(fā)生。
[0004] 膠束載體是一種由疏水嵌段和親水嵌段的雙親性聚合物分子自組裝成的納米顆 粒，與低分子量表面活性劑相比，雙親性聚合物的臨界膠團(tuán)濃度(CMC)更低，這使得聚合物 膠束更能對(duì)抗溶液的稀釋，同時(shí)疏水嵌段組成的膠束核結(jié)構(gòu)緊密，在生理環(huán)境中被大量體 液稀釋后，不容易解離，穩(wěn)定性更好。聚乙二醇(PEG)是一種中性、無毒、具有生物相容性的 親水性聚合物，在藥物制劑方面有著廣泛的應(yīng)用。磷脂是生物膜的組成成分，具有良好的生 物降解性和生物兼容性。PEG衍生化磷脂作為藥用輔料具有較好的應(yīng)用價(jià)值。目前國外主要 是聚乙二醇磷脂酰乙醇胺(PEG-PE)應(yīng)用較多，但價(jià)格昂貴，在一定程度上制約了其廣泛的 應(yīng)用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明提供了一種維生素 K1膠束載藥系統(tǒng)及制備方法，膠束聚合物如圖2所示。
[0006] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)： (1).本發(fā)明創(chuàng)新的將維生素 K1包載于mPEG-PE聚合物膠束之中，提高了其在水中的溶 解度，避免了聚山梨酯80具有導(dǎo)致過敏毒性的輔料，可以減少或避免維生素 K1注射液的不 良反應(yīng)，增加了藥物的安全性。
[0007] (2).本發(fā)明的mPEG-PE是一種新型的兩親性聚合物膠束載體材料，具有較好的生 物相容性和生物可降解性，毒副作用較小。該發(fā)明的聚合物膠束是一種由兩親性聚合物自 發(fā)形成的熱力學(xué)穩(wěn)定體系，其穩(wěn)定性好，載藥量高。同時(shí)由于其較小的粒徑，可避免內(nèi)皮網(wǎng) 狀系統(tǒng)的吞噬，增加藥物在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間，延長藥效。
[0008] (3).本發(fā)明制劑的制備工藝簡單，重現(xiàn)性良好，可以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。該制劑的 包封率可達(dá)85%以上，制備工藝過程中藥物的損耗較少。
【附圖說明】
[0009] 圖1為本發(fā)明中維生素 κι的結(jié)構(gòu)式； 圖2為本發(fā)明中膠束聚合物的結(jié)構(gòu)式； 圖3為本發(fā)明中實(shí)施例1中維生素 K1磷脂酰聚乙二醇單甲醚膠束聚合物的流體力學(xué)粒 徑分布圖； 圖4為本發(fā)明中實(shí)施例1中維生素 K1磷脂酰聚乙二醇單甲醚膠束聚合物的透射電子顯 微鏡照片。
【具體實(shí)施方式】
[0010] 通過以下具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說明，但本發(fā)明不受這些具體實(shí)施例限定。
[0011] 實(shí)驗(yàn)所用的聚乙二醇單甲醚，甘油二酯均購自西格瑪奧德里奇（中國）公司，二異 丙基乙胺和吡啶均購自梯希愛(上海)化成工業(yè)發(fā)展有限公司，維生素 K1購自山東廣通寶醫(yī) 藥有限公司。
[0012] 在本申請中，如無特殊說明，其余所用試劑和溶劑均購自國藥集團(tuán)（上海)化學(xué)試 劑有限公司。
[0013] 本發(fā)明提供維生素 Kl-mPEG-PE的制備方法，步驟如下： (a).通過化學(xué)反應(yīng)制備mPEG-PE:在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將甘油二酯的四氫呋喃溶液于0°C滴 加到二異丙基乙胺和三氯氧磷的四氫呋喃溶液中，滴加完畢后繼續(xù)攪拌2h，在0°C下，繼續(xù) 滴加聚乙二醇單甲醚和吡啶溶的四氫呋喃溶液，滴加完畢后于室溫反應(yīng)6h。過濾，向?yàn)V液中 加入與三氯氧磷等摩爾量的水，攪拌1~2h，蒸掉溶劑，得固體，乙醚沉降透析后得mPEG-PE。
[0014] (b).將mPEG-PE與維生素 K1以一定比例混合后，加入適量的三氯甲烷溶解，旋轉(zhuǎn)蒸 發(fā)除去三氯甲烷，形成聚合物藥物混合膜，真空干燥過夜，除去殘留的有機(jī)溶劑，加入適量 注射用水，水浴超聲，過濾，凍干即得維生素 Kl-mPEG-PE膠束。
[0015] 上述mPEG-PE與維生素 K1混合比例為6~20:1，優(yōu)選10:1。
[0016] 上述水浴超聲溫度為25~60°C，優(yōu)選37°C ;超聲時(shí)間為40min;濾膜選用0.22μπι。
[0017] 實(shí)施例1.薄膜水化法制備維生素 Kl-mPEG-PE膠束 精密稱取lg維生素 K1與6g mPEG-PE(通過上述化學(xué)反應(yīng)制得）溶解在300mL三氯甲烷 中，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去三氯甲烷，形成聚合物藥物混合膜，真空干燥過夜，除去殘留的有機(jī)溶劑。 加入100mL注射用水，25 °C水浴超聲40min后，經(jīng)0.22μηι無菌微孔濾膜過濾，凍干即得。
[0018] 實(shí)施例2.薄膜水化法制備維生素 Kl-mPEG-PE膠束 精密稱取lg維生素 K1與6g mPEG-PE(通過上述化學(xué)反應(yīng)制得）溶解在300mL三氯甲烷 中，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去三氯甲烷，形成聚合物藥物混合膜，真空干燥過夜，除去殘留的有機(jī)溶劑。 加入100mL注射用水，37 °C水浴超聲40min后，經(jīng)0.22μηι無菌微孔濾膜過濾，凍干即得。
[0019] 實(shí)施例3.薄膜水化法制備維生素 Kl-mPEG-PE膠束 精密稱取lg維生素 K1與6g mPEG-PE(通過上述化學(xué)反應(yīng)制得）溶解在300mL三氯甲烷 中，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去三氯甲烷，形成聚合物藥物混合膜，真空干燥過夜，除去殘留的有機(jī)溶劑。 加入100mL注射用水，60 °C水浴超聲40min后，經(jīng)0.22μηι無菌微孔濾膜過濾，凍干即得。
[0020] 實(shí)施例4.薄膜水化法制備維生素 Kl-mPEG-PE膠束 精密稱取lg維生素 K1與lOg mPEG-PE(通過上述化學(xué)反應(yīng)制得)溶解在400mL三氯甲烷 中，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去三氯甲烷，形成聚合物藥物混合膜，真空干燥過夜，除去殘留的有機(jī)溶劑。 加入100mL注射用水，37 °C水浴超聲40min后，經(jīng)0.22μηι無菌微孔濾膜過濾，凍干即得。
[0021]實(shí)施例5.薄膜水化法制備維生素 Kl-mPEG-PE膠束 精密稱取lg維生素 K1與20g mPEG-PE(通過上述化學(xué)反應(yīng)制得)溶解在400mL三氯甲烷 中，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去三氯甲烷，形成聚合物藥物混合膜，真空干燥過夜，除去殘留的有機(jī)溶劑。 加入100mL注射用水，37 °C水浴超聲40min后，經(jīng)0.22μηι無菌微孔濾膜過濾，凍干即得。
[0022] 實(shí)施例6.透析法制備維生素 Kl-mPEG-PE膠束 精密稱取lg維生素 K1與10g mPEG-PE(通過上述化學(xué)反應(yīng)制得)溶解在400mL丙酮中，溶 解完全后，將其裝入透析袋中用水透析至丙酮除干凈，經(jīng)〇. 22μπι無菌微孔濾膜過濾，凍干即 得。
[0023]為了考察本制劑的一些基本的理化性質(zhì)，本發(fā)明進(jìn)行了如下實(shí)驗(yàn)： (1) .膠束粒徑測定 將實(shí)施例1所得的膠束凍干制劑，加入一定的生理鹽水，10秒內(nèi)復(fù)溶，稀釋至適當(dāng)?shù)谋?數(shù)后于粒度儀下檢測粒度，并通過透射電鏡觀察樣品的形貌和大小，如圖3和4所示，維生素 Kl-mPEG-PE膠束微觀形態(tài)為分布均勻的類似球形實(shí)體，粒徑約為50nm，與粒徑測定結(jié)果很 好的契合： (2) .包封率與載藥量測定 將實(shí)施例1~6所得的膠束凍干制劑，加入一定量的生理鹽水，10秒內(nèi)復(fù)溶，以高效液相 色譜法測得維生素 K1的含量，計(jì)算包封率(EE)與載藥量(DL)，具體計(jì)算公式如下，實(shí)驗(yàn)結(jié)果 見下表1: 表1實(shí)施例1~6所得膠束制劑包封率與載藥量
由表中結(jié)果可以看出，藥物的包封率都在85%以上，制劑制備過程中藥物的損耗較少。 [0024] (3).測定本發(fā)明實(shí)施例1~6、與市售維生素 K1注射液按照《中國藥典》2015年版四 部通則原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則進(jìn)行，加速試驗(yàn)條件為40°C ±2°C，相對(duì)濕度 為75%± 5%，測定樣品的含量及有關(guān)物質(zhì)，結(jié)果如下表2所示： 表2實(shí)施例1~6與市售制劑加速實(shí)驗(yàn)結(jié)果
試驗(yàn)結(jié)果表明：本發(fā)明所制的樣品加速6個(gè)月各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，說明 本發(fā)明制備的樣品具有良好的質(zhì)量穩(wěn)定性。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種維生素 K1藥物新劑型，其特征在于通過磷脂酰聚乙二醇單甲醚(mPEG-PE)和維 生素 K1自組裝，通過化學(xué)反應(yīng)制備磷脂酰聚乙二醇單甲醚(mPEG-PE)后與維生素 K1混合，通 過水浴超聲、過濾、凍干得到一種維生素 K1膠束載藥系統(tǒng)。2. 如權(quán)利要求1所述的維生素 K1藥物新劑型，其特征在于聚乙二醇單甲醚(mPEG)分子 量為500~5000，優(yōu)選mPEGlOOO~3000，最優(yōu)選mPEG為2000。3. 如權(quán)利要求1所述的維生素 K1藥物新劑型，其特征在于述的磷脂酰聚乙二醇單甲醚 (mPEG-PE)親水嵌段為聚乙二醇單甲醚和疏水嵌段甘油二酯通過三氯氧磷作為過渡樞紐將 兩部分連接起來。4. 如權(quán)利要求1所述的維生素 K1藥物新劑型，其特征在于mPEG-PE與維生素 K1混合比例 為6~20:1，優(yōu)選10:1。5. 如權(quán)利要求1所述的維生素 K1藥物新劑型，其特征在于上述水浴超聲溫度為25~60 °C，優(yōu)選37°C。6. 如權(quán)利要求1所述的維生素 K1藥物新劑型，其特征在于超聲時(shí)間為40min。7. 如權(quán)利要求1所述的維生素 K1藥物新劑型，其特征在于濾膜選用0.22μπι。8. 如權(quán)利要求1所述的維生素 Κ1藥物新劑型，其特征在于膠束粒徑為20~200nm。
【文檔編號(hào)】C08G65/338GK106063779SQ201610406120
【公開日】2016年11月2日
【申請日】2016年6月12日 公開號(hào)201610406120.0, CN 106063779 A, CN 106063779A, CN 201610406120, CN-A-106063779, CN106063779 A, CN106063779A, CN201610406120, CN201610406120.0
【發(fā)明人】顧春燕, 劉蓓, 黃臻輝
【申請人】上海上藥第一生化藥業(yè)有限公司