用于治療腫瘤的抗b7-h1抗體的制作方法
【專利摘要】在此提供了治療表達(dá)B7?H1的腫瘤的方法，這些方法包括給予有效量的MEDI4736或其抗原結(jié)合片段。
【專利說明】用于治療腫瘤的抗B7-H1抗體 背景
[0001] 癌癥一直是主要的全球健康負(fù)擔(dān)。盡管在癌癥的治療方面有所進(jìn)展，但一直存在 對更有效且毒性更小的療法的未滿足的醫(yī)療需要，尤其對于患有對現(xiàn)有治療劑有抗性的晚 期疾病或癌癥的那些患者。
[0002] 免疫系統(tǒng)能夠鑒定腫瘤相關(guān)抗原并且消除表達(dá)它們的癌性細(xì)胞。這個(gè)腫瘤免疫監(jiān) 視或腫瘤免疫編輯的過程在防止和抵抗腫瘤生長方面起重要作用，并且腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞 (并且更確切地細(xì)胞毒性T細(xì)胞)的水平與許多癌癥中的改進(jìn)的預(yù)后相關(guān)。因此，增強(qiáng)免疫應(yīng) 答可以提供控制腫瘤的手段。
[0003] B7-H1 (又稱為程序性死亡配體l(PD-Ll)或CD274)是涉及控制T-細(xì)胞激活的受體 和配體的復(fù)雜系統(tǒng)的一部分。在正常組織中，B7-H1在T細(xì)胞、B細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、 間充質(zhì)干細(xì)胞、骨髓源性肥大細(xì)胞以及不同非造血細(xì)胞上表達(dá)。B7-H1的正常功能是通過與 它的兩個(gè)受體相互作用來調(diào)節(jié)T-細(xì)胞激活與耐受之間的平衡:程序性死亡i(又稱為ro-i或 CD279)和CD80 (又稱為B7-1)。
[0004] B7-H1還通過腫瘤來表達(dá)并且在多個(gè)部位上起作用以幫助腫瘤避開由宿主免疫系 統(tǒng)進(jìn)行的檢測和消除。B7-H1在寬范圍的癌癥中高頻率地表達(dá)。在一些癌癥中，B7-H1的表達(dá) 與存活降低和不利預(yù)后相關(guān)聯(lián)。阻斷B7-H1與它的受體之間的相互作用的抗體能夠在體外 解除B7-H1依賴性免疫抑制作用并且增強(qiáng)抗腫瘤T細(xì)胞的細(xì)胞毒性活性。
[0005] MEDI4736是針對人B7-H1的能夠阻斷B7-H1與ro-1和CD80受體兩者的結(jié)合的人單 克隆抗體。因此，考慮到治療腫瘤(包括具有高發(fā)病率的那些以及具有有限治療選擇和不良 結(jié)果的不常見類型）的未滿足的高需要，在人患者中檢查了 MEDI4736對腫瘤的作用。 簡要概述
[0006] 在此提供了向人患者給予MEDI4736的方法和在人患者中使用MEDI4736治療腫瘤 的方法。
[0007] 在某些方面中，在人患者中治療表達(dá)B 7 - H1的腫瘤的方法包括向該患者給予 MEDI4736或其抗原結(jié)合片段，其中該給予減小了腫瘤尺寸。
[0008] 在某些方面中，使由患有表達(dá)B7-H1的腫瘤的人患者產(chǎn)生的抗藥物抗體最小化的 方法包括向該患者給予MEDI4736或其抗原結(jié)合片段，其中該患者正被抗B7-H1抗體或其抗 原結(jié)合片段治療。
[0009] 在某些方面中，在人患者中治療表達(dá)B 7 - H1的腫瘤的方法包括向該患者給予 MEDI4736或其抗原結(jié)合片段，其中該給予產(chǎn)生約100d ? yg/mL至約2,500d ? yg/mL的AUC ⑴。
[0010]在某些方面中，在人患者中治療表達(dá)B 7 - H1的腫瘤的方法包括向該患者給予 MEDI4736或其抗原結(jié)合片段，其中該給予產(chǎn)生約15yg/mL至約350yg/mL的Cmax。
[0011]在某些方面中，在人患者中治療表達(dá)B 7 - H1的腫瘤的方法包括向該患者給予 MEDI4736或其抗原結(jié)合片段，其中該MEDI4736或其抗原結(jié)合片段的半衰期是約5天至約25 天。
[0012]在某些方面中，在人患者中治療表達(dá)B 7 - H1的腫瘤的方法包括向該患者給予 MEDI4736或其抗原結(jié)合片段，其中該MEDI4736或其抗原結(jié)合片段的清除率是約1-10毫升/ 天/千克。
[0013]在某些方面中，在人患者中治療表達(dá)B7-H1的腫瘤的方法包括向該患者給予約 3mg/kg MEDI4736或其抗原結(jié)合片段的劑量。
[0014]在某些方面中，在人患者中治療表達(dá)B7-H1的腫瘤的方法包括向該患者給予約 15mg/kg MEDI4736或其抗原結(jié)合片段的劑量。
[0015]在某些方面中，在人患者中治療表達(dá)B7-H1的腫瘤的方法包括給予MEDI4736或其 抗原結(jié)合片段，其中給予lmg/kg的該MEDI4736或其抗原結(jié)合片段足以減小腫瘤尺寸。
[0016]在一些實(shí)施例中，給予至少兩個(gè)劑量的該MEDI4736或其抗原結(jié)合片段。在一些實(shí) 施例中，給予至少3個(gè)劑量的該MEDI4736或其抗原結(jié)合片段。在一些實(shí)施例中，給予至少5個(gè) 劑量的該MEDI4736或其抗原結(jié)合片段。
[0017] 在一些實(shí)施例中，該給予減少了腫瘤生長。在一些實(shí)施例中，該給予減小了腫瘤尺 寸。在一些實(shí)施例中，該給予使腫瘤尺寸減小至少25%。在一些實(shí)施例中，該給予使腫瘤尺 寸減小至少50%。在一些實(shí)施例中，該給予使腫瘤尺寸減小至少75%。
[0018] 在一些實(shí)施例中，該給予使由該患者產(chǎn)生的抗藥物抗體的可能性最小化。在一些 實(shí)施例中，不多于10%的被MEDI4736治療的患者產(chǎn)生抗藥物抗體。在一些實(shí)施例中，不多于 9%的被MEDI4736治療的患者產(chǎn)生抗藥物抗體。在一些實(shí)施例中，不多于8%的被MEDI4736 治療的患者產(chǎn)生抗藥物抗體。在一些實(shí)施例中，不多于7%的被MEDI4736治療的患者產(chǎn)生抗 藥物抗體。
[0019] 在一些實(shí)施例中，該給予產(chǎn)生中值范圍的AUC(t)測量值。因此，例如，在一些實(shí)施 例中，該給予產(chǎn)生約l〇〇d ? yg/mL至約2,500d ? yg/mL的AUC(t)。在一些實(shí)施例中，該給予產(chǎn) 生中值范圍的Cmax測量值。因此，例如，在一些實(shí)施例中，該給予產(chǎn)生約15yg/mL至約350yg/ mL的Cmax。在一些實(shí)施例中，該給予產(chǎn)生中值范圍的半衰期測量值。因此，例如，在一些實(shí)施 例中，該MEDI4736或其抗原結(jié)合片段的半衰期是約5天至約25天。在一些實(shí)施例中，該給予 產(chǎn)生中值范圍的清除率測量值。因此，例如，在一些實(shí)施例中，該MEDI4736或其抗原結(jié)合片 段的清除率是約1-10毫升/天/千克。
[0020]在一些實(shí)施例中，給予了約0? lmg/kg、約0.3mg/kg、約lmg/kg、約3mg/kg、約 10mg/ kg或約15mg/kg MEDI4736或其抗原結(jié)合片段。在一些實(shí)施例中，給予了約lmg/kg MEDI4736 或其抗原結(jié)合片段。在一些實(shí)施例中，給予了約3mg/kg MEDI4736或其抗原結(jié)合片段。在一 些實(shí)施例中，給予了約l〇mg/kg MEDI4736或其抗原結(jié)合片段。在一些實(shí)施例中，給予了約 15mg/kg MEDI4736或其抗原結(jié)合片段。
[0021] 在一些實(shí)施例中，約每14天至21天重復(fù)該給予。在一些實(shí)施例中，約每14天重復(fù)該 給予。在一些實(shí)施例中，約每21天重復(fù)該給予。
[0022]在一些實(shí)施例中，該腫瘤尺寸減小或腫瘤生長減少，并且MEDI4736或其抗原結(jié)合 片段隨后作為維持療法約每2個(gè)月給予。
[0023] 在一些實(shí)施例中，在約6周內(nèi)該腫瘤尺寸減小至少25 %。在一些實(shí)施例中，該給予 使腫瘤尺寸減小至少50%。在一些實(shí)施例中，在約10周內(nèi)該腫瘤尺寸減小至少50 %。在一些 實(shí)施例中，該給予使腫瘤尺寸減小至少75 %。在一些實(shí)施例中，在約10周內(nèi)該腫瘤尺寸減小 至少75 %。
[0024]在一些實(shí)施例中，該給予產(chǎn)生部分應(yīng)答。在一些實(shí)施例中，該給予產(chǎn)生完全應(yīng)答。 在一些實(shí)施例中，該給予使無進(jìn)展存活期(PFS)增加。在一些實(shí)施例中，該給予使總體存活 期(0S)增加。
[0025] 在一些實(shí)施例中，該給予可以使游離B7-H1水平降低至少80 %。在一些實(shí)施例中， 該給予可以使游離B7-H1水平降低至少90%。在一些實(shí)施例中，該給予可以使游離B7-H1水 平降低至少95%。在一些實(shí)施例中，該給予可以使游離B7-H1水平降低至少99%。在一些實(shí) 施例中，該給予可以使B7-H1水平的增長率減小。
[0026]在一些實(shí)施例中，該腫瘤是實(shí)體瘤。在一些實(shí)施例中，該實(shí)體瘤是黑色素瘤、腎細(xì) 胞癌、非小細(xì)胞肺癌或結(jié)腸直腸癌。在一些實(shí)施例中，該腫瘤是黑色素瘤。在一些實(shí)施例中， 該腫瘤是腎細(xì)胞癌。在一些實(shí)施例中，該腫瘤是非小細(xì)胞肺癌。在一些實(shí)施例中，該腫瘤是 結(jié)腸直腸癌。
[0027]在一些實(shí)施例中，該腫瘤是NSCLC(鱗狀細(xì)胞癌）、肝細(xì)胞癌（HCC)、三陰性乳癌 (TNBC)、胰腺癌、GI癌、黑色素瘤、葡萄膜黑色素瘤或頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（SCCHN)。在一些實(shí) 施例中，該腫瘤是NSCLC(鱗狀細(xì)胞癌）。在一些實(shí)施例中，該腫瘤是HCC。在一些實(shí)施例中，該 腫瘤是TNBC。在一些實(shí)施例中，該腫瘤是胰腺癌。在一些實(shí)施例中，該腫瘤是GI癌。在一些實(shí) 施例中，該腫瘤是黑色素瘤。在一些實(shí)施例中，該腫瘤是葡萄膜黑色素瘤。在一些實(shí)施例中， 該腫瘤是SCCHN。
[0028] 在一些實(shí)施例中，該腫瘤是黑色素瘤、腎細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌(鱗狀細(xì)胞）、非小 細(xì)胞肺癌(非鱗狀細(xì)胞）、結(jié)腸直腸癌、HCC、TNBC、胰腺癌、GI癌、葡萄膜黑色素瘤或SCCHN。
[0029] 在一些實(shí)施例中，該腫瘤是至少一種化學(xué)治療劑難治愈的。在一些實(shí)施例中，該化 學(xué)治療劑是威羅菲尼(Vemurafenib)、埃羅替尼(Erlotinib)、阿法替尼(Afatinib)、西妥昔 單抗(Cetuximab)、卡鉬（Carboplatin)、貝伐單抗(Bevacizumab)、埃羅替尼或培美曲塞 (Pemetrexed)〇
[0030] 在一些實(shí)施例中，該患者具有0或1的東部腫瘤協(xié)作組(EC0G)行為狀態(tài)。
[0031] 在一些實(shí)施例中，該給予是通過靜脈內(nèi)輸注。在一些實(shí)施例中，該給予在約一小時(shí) 內(nèi)發(fā)生。
[0032]在這些提供的方法的某些方面中，給予MEDI4736或其抗原結(jié)合片段產(chǎn)生如圖4-圖 6中所示的藥物代謝動力學(xué)曲線。
[0033]在這些提供的方法的某些方面中，給予MEDI4736或其抗原結(jié)合片段產(chǎn)生如實(shí)例2 中所獲得的藥物代謝動力學(xué)曲線。
[0034]在這些提供的方法的某些方面中，給予MEDI4736或其抗原結(jié)合片段產(chǎn)生如圖7-圖 9中所示的腫瘤治療。
[0035]在這些提供的方法的某些方面中，給予MEDI4736或其抗原結(jié)合片段產(chǎn)生如實(shí)例2 中所示的腫瘤治療。
[0036] 本發(fā)明還提供了如實(shí)例3中所示的定量可溶性B7-H1的方法。
[0037] 在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了治療被鑒定為患有表達(dá)B7-H1的腫瘤的患者的方 法，該方法涉及向人患者給予MEDI4736或其抗原結(jié)合片段，其中通過在一個(gè)或多個(gè)腫瘤細(xì) 胞中檢測B7-H1表達(dá)來鑒定該患者。
[0038] 在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了增加MEDI4736癌癥治療的功效的方法，該方法涉 及向被鑒定為具有表達(dá)B7-H1的腫瘤細(xì)胞的人患者給予MEDI4736。
[0039] 在先前這些方面的不同實(shí)施例中，使用免疫組織化學(xué)，例如在福爾馬林固定和石 蠟包埋的腫瘤樣品中檢測B7-H1。在其他實(shí)施例中，至少25%的這些腫瘤細(xì)胞含有B7-H1-膜 染色。在其他實(shí)施例中，在被鑒定為患有表達(dá)B7-H1的腫瘤的患者中存在40 %或50 %客觀應(yīng) 答率。在其他實(shí)施例中，該腫瘤是黑色素瘤、腎細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、胃食管癌、葡 萄膜黑色素瘤、三陰性乳癌、肝細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌或結(jié)腸直腸癌。在其他實(shí)施例中，該腫瘤 是非小細(xì)胞肺癌(例如，鱗狀細(xì)胞癌或非鱗狀細(xì)胞癌）。在其他實(shí)施例中，該腫瘤是頭頸部鱗 狀細(xì)胞癌。在其他實(shí)施例中，給予了約〇? lmg/kg、約0.3mg/kg、約lmg/kg、約3mg/kg、約10mg/ kg或約15mg/kgMEDI4736或其抗原結(jié)合片段。在具體實(shí)施例中，約每14天或21天重復(fù)該給 予。在其他實(shí)施例中，給予至少兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)劑量的MEDI4736。 附圖/圖簡要說明
[0040] 圖1示出每兩周(Q2W)用靜脈內(nèi)（IV)給予的MEDI4736治療的時(shí)間線。在第6周、第12 周和第16周之后并且然后每8周測量免疫相關(guān)應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)（irRC)。
[0041]圖2A示出對于研究的劑量-擴(kuò)展和劑量-遞增部分的研究流程圖。使用兩周給藥時(shí) 間表(Q2W)和三周給藥時(shí)間表(Q3W)來進(jìn)行研究的劑量擴(kuò)展部分。在研究的遞增部分中評估 患有非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤和其他腫瘤的患者；圖2B示出擴(kuò)展中的腫瘤類型。 [00 42]圖3示出在劑量-遞增研究中用0. lmg/kg、0.3mg/kg、lmg/kg、3mg/kg、10mg/kg或 15mg/kg的MED4736治療的受試者的基線人口統(tǒng)計(jì)。
[0043] 圖4示出在研究的劑量-遞增階段過程中，在0. lmg/kg或0.3mg/kg下給予MEDI4736 (Q2W)之后獲得的藥物代謝動力學(xué)數(shù)據(jù)的概述。"AUC" =曲線下面積；"Cmax" =觀察到的最 大濃度(圖A)。
[0044] 圖5示出在研究的劑量-遞增階段過程中，在接受0. lmg/kg、0.3mg/kg、lmg/kg、 3mg/kg或10mg/kg MEDI4736(Q2W)的患者中觀察到的隨時(shí)間推移的MEDI4736的濃度。
[0045] 圖6示出在研究的劑量-遞增階段過程中，在接受0. lmg/kg、0.3mg/kg、lmg/kg、 3mg/kg或10mg/kg MEDI4736(Q2W)的患者中觀察到的隨時(shí)間推移的靶標(biāo)結(jié)合。"LLOQ" =定 量下限。
[0046]圖7示出在接受0 ? lmg/kg、0 ? 3mg/kg或lmg/kg MEDI4736的患有非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC)、黑色素瘤或結(jié)腸直腸癌(CRC)的患者中觀察到的MEDI4736的臨床活性。最佳應(yīng)答 被表征為穩(wěn)定疾病(SD)、進(jìn)展性疾病(PD)、部分應(yīng)答(PR)或不可評估(NE)。
[0047] 圖8示出在接受0? lmg/kg、0.3mg/kg、lmg/kg、10mg/kg或15mg/kg MEDI4736的患者 中，MEDI4736對腫瘤尺寸的作用。
[0048] 圖9示出 10mg/kg MEDI4736對NSCLC腫瘤的作用。
[0049] 圖10示出對于NSCLC(非鱗狀和鱗狀）的所有劑量水平，相對于基線的腫瘤尺寸的 變化百分比。
[0050] 圖11示出對于晚期皮膚黑色素瘤的所有劑量水平，相對于基線的腫瘤尺寸的變化 百分比。
[0051 ] 圖12示出對于用10mg/kg MEDI4736 2QW治療的SCCHN患者，相對于基線的腫瘤尺 寸的變化百分比。
[0052]圖13示出對于用lOmg/kg MEDI4736 2QW治療的胰腺癌患者，相對于基線的腫瘤尺 寸的變化百分比（圖A);相對于基線的腫瘤尺寸的最佳變化示于圖B中。
[0053] 圖14A和圖14B示出對于用10mg/kg MEDI4736 2QW治療的胃食管癌患者，相對于基 線的腫瘤尺寸的變化百分比（圖14A)。相對于基線的腫瘤尺寸的最佳變化示于圖14B中。 [0054]圖15示出對于用10mg/kg MEDI4736 2QW治療的肝細(xì)胞癌（HCC)患者，相對于基線 的腫瘤尺寸的變化百分比。相對于基線的腫瘤尺寸的最佳變化示于圖B中。
[0055] 圖16示出對于用10mg/kg MEDI4736 2QW治療的三陰性乳癌（TNBC)患者，相對于基 線的腫瘤尺寸的變化百分比。
[0056]圖17示出對于用10mg/kg MEDI4736 2QW治療的葡萄膜黑色素瘤患者，相對于基線 的腫瘤尺寸的變化百分比。
[0057]圖18A示出對于2次掃描可評估的用10mg/kg MEDI4736 2QW治療的NSCLC患者的相 對于基線的腫瘤尺寸變化百分比的比較。曲線圖示出患有H)-L1陽性腫瘤、PD-L1陰性腫瘤 的患者和其ro-Li腫瘤狀態(tài)不可獲得的患者。鑒定為吸煙者的患者用星號示出。對于所有患 者的0RR(確認(rèn)的CR+PR)是3.7 %。對于TO-L1+患者的0RR率是10 %。
[0058]圖18B示出對于1次掃描可評估的用所有劑量水平的MEDI4736 2QW治療的NSCLC患 者的相對于基線的腫瘤尺寸變化百分比的比較。曲線圖示出患有PD-L1陽性腫瘤、PD-L1陰 性腫瘤的患者和其PD-L1腫瘤狀態(tài)不可獲得的患者。鑒定為吸煙者的患者用星號示出。對于 所有確認(rèn)的患者的0RR(確認(rèn)的CR+PR)是4.3 % (對于所有未確認(rèn)的患者的0RR是8.5 % )。對 于卩0-1^1+患者的01^率是8.3%。
[0059] 圖19示出遞增階段中的6種腫瘤類型的腫瘤尺寸變化。
[0060] 圖20示出用10mg/kg Q2W MEDI4736治療的胰腺癌患者的應(yīng)答。圖A示出初始篩選 并且圖B示出第6周時(shí)的該受試者。
[00611圖21示出在用10mg/kg MEDI4736進(jìn)行2次輸注治療之前（圖A)和之后（圖B)，在患 有SCCHN的女性患者中的應(yīng)答。
[0062]圖22示出具有NSCLC的受試者組織(新鮮活檢物）中的H)-L1的染色。
[0063]圖23示出指示贅生性細(xì)胞和免疫細(xì)胞的受試者組織(新鮮活檢物）中的H)-L1的染 色。
[0064]圖24示出指示贅生性細(xì)胞和免疫細(xì)胞以及內(nèi)皮細(xì)胞的受試者組織中的H)-L1的染 色。
[0065] 圖25A-25C示出相對于他們的H)-L1腫瘤狀態(tài)，患者體內(nèi)對MEDI4736治療的應(yīng)答。 圖25A是示出在非鱗狀NSCLC和鱗狀NSCLC中在MEDI4736治療之后的腫瘤尺寸的蜘蛛網(wǎng)狀曲 線。圖25B是示出在H)-L1陽性和H)-L1陰性NSCLC腫瘤中在MEDI4736治療之后的腫瘤尺寸的 蜘蛛網(wǎng)狀曲線。圖25C是示出在H)-L1陽性和H)-L1陰性NSCLC患者中腫瘤尺寸變化的瀑布狀 曲線。 詳細(xì)說明
[0066]應(yīng)當(dāng)注意，術(shù)語"一個(gè)"或"一種"實(shí)體是指一個(gè)或多個(gè)所述實(shí)體;例如，"一種抗B7-H1抗體"被理解成表示一種或多種抗B7-H1抗體。因此，術(shù)語"一個(gè)"（或"一種""一個(gè)或多 個(gè)(一種或多種)"、以及"至少一個(gè)(至少一種)"在此可以互換地使用。
[0067]在此提供了用于治療癌癥的方法。所提供的這些方法包括給予有效量的MEDI4736 或其抗原結(jié)合片段。
[0068]用于在此提供的這些方法中的關(guān)于MEDI4736(或其片段）的信息可以見于國際申 請公開號W0 2011/066389 A1，該國際申請的披露內(nèi)容通過引用以其全文結(jié)合在此。 MEDI4736的片段可結(jié)晶(Fc)結(jié)構(gòu)域在IgGl重鏈的恒定結(jié)構(gòu)域中含有三重突變，該三重突變 使與負(fù)責(zé)介導(dǎo)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性(ADCC)的補(bǔ)體組分Clq和Fc y受體的結(jié)合減 少。MEDI4736對B7-H1有選擇性并且阻斷了 B7-H1與TO-1和CD80受體的結(jié)合。MEDI4736可以 在體外解除B7-H1介導(dǎo)的對人T-細(xì)胞激活的抑制，并且通過T-細(xì)胞依賴性機(jī)制在異種移植 物模型中抑制腫瘤生長。
[0069]用于在此提供的這些方法中的MEDI4736和其抗原結(jié)合片段包含重鏈和輕鏈或重 鏈可變區(qū)和輕鏈可變區(qū)。在具體方面中，用于在此提供的這些方法中的MEDI4736或其抗原 結(jié)合片段包含輕鏈可變區(qū)和重鏈可變區(qū)，該輕鏈可變區(qū)包含SEQ ID NO: 1的氨基酸序列，該 重鏈可變區(qū)包含SEQ ID N0:2的氨基酸序列。在具體方面中，用于在此提供的這些方法中的 MEDI4736或其抗原結(jié)合片段包含重鏈可變區(qū)和輕鏈可變區(qū)，其中該重鏈可變區(qū)包含SEQ ID N0:3-5的卡巴特(Kabat)定義的CDR1、CDR2和CDR3序列，并且其中該輕鏈可變區(qū)包含SEQ ID NO: 6-8的卡巴特定義的⑶R1XDR2和⑶R3序列。本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠容易地鑒定對于本 領(lǐng)域技術(shù)人員而言已知的喬西亞(Chothia)定義、Abm定義或其他CDR定義。在具體方面中， 用于在此提供的這些方法中的MEDI4736或其抗原結(jié)合片段包含如WO 2011/066389A1中所 披露的2.14H90PT抗體的可變重鏈和可變輕鏈CDR序列，該專利通過引用以其全文結(jié)合在 此。
[0070] 在某些方面中，呈現(xiàn)具有腫瘤的患者被給予MEDI4736或其抗原結(jié)合片段。 MEDI4736或其抗原結(jié)合片段可以僅被給予一次或偶爾給予，而仍然為該患者提供益處。在 另外的方面中，該患者被給予另外的后繼劑量。可以取決于該患者的年齡、體重、臨床評價(jià)、 腫瘤負(fù)荷和/或其他因素(包括主治醫(yī)生的判斷），在不同時(shí)間間隔下給予后續(xù)劑量。
[0071] 劑量之間的間隔可以是每兩周。劑量之間的間隔可以是每三周。劑量之間的間隔 可以是每兩個(gè)月（例如，在維持階段過程中）。
[0072] 給藥間隔還可以是約每14天或約每21天。在一些實(shí)施例中，"約"每14天或"約"每 21天指示14天+/-2天或21天+/-2天。在一些實(shí)施例中，MEDI4736的給予是約每14天至21天。 [0073]在一些實(shí)施例中，向該患者給予至少兩個(gè)劑量的MEDI4736或其抗原結(jié)合片段。在 一些實(shí)施例中，可以向該患者給予至少三個(gè)劑量、至少四個(gè)劑量、至少五個(gè)劑量、至少六個(gè) 劑量、至少七個(gè)劑量、至少八個(gè)劑量、至少九個(gè)劑量、至少十個(gè)劑量或至少十五個(gè)劑量或更 多。在一些實(shí)施例中，在兩周治療周期內(nèi)、在四周治療周期內(nèi)、在六周治療周期內(nèi)、在八周治 療周期內(nèi)、在十二周治療周期內(nèi)、在二十四周治療周期內(nèi)或在一年或更多治療周期內(nèi)給予 MEDI4736或其抗原結(jié)合片段。在一些實(shí)施例中，在三周治療周期、六周治療周期內(nèi)、在九周 治療周期內(nèi)、在十二周治療周期內(nèi)、在二十四周治療周期內(nèi)或在一年或更多治療周期內(nèi)給 予MEDI4736或其抗原結(jié)合片段。在一些實(shí)施例中，在兩個(gè)月治療周期內(nèi)、在四個(gè)月治療周期 內(nèi)或在六個(gè)月或更多治療周期內(nèi)（例如，在維持階段過程中）給予MEDI4736或其抗原結(jié)合片 段。
[0074]有待向該患者給予的MEDI4736或其抗原結(jié)合片段的量將取決于不同參數(shù)，如該患 者的年齡、體重、臨床評價(jià)、腫瘤負(fù)荷和/或其他因素，包括主治醫(yī)生的判斷。
[0075]在某些方面中，該患者被給予一個(gè)或多個(gè)劑量的MEDI4736或其抗原結(jié)合片段，其 中該劑量是約〇. lmg/kg。在某些方面中，該患者被給予一個(gè)或多個(gè)劑量的MEDI4736或其抗 原結(jié)合片段，其中該劑量是約〇.3mg/kg。在某些方面中，該患者被給予一個(gè)或多個(gè)劑量的 MEDI4736或其抗原結(jié)合片段，其中該劑量是約lmg/kg。在某些方面中，該患者被給予一個(gè)或 多個(gè)劑量的MEDI4736或其抗原結(jié)合片段，其中該劑量是約3mg/kg。在某些方面中，該患者被 給予一個(gè)或多個(gè)劑量的MEDI4736或其抗原結(jié)合片段，其中該劑量是約10mg/kg。在某些方面 中，該患者被給予一個(gè)或多個(gè)劑量的MEDI4736或其抗原結(jié)合片段，其中該劑量是約15mg/ kg〇
[0076]在某些方面中，該患者被給予至少兩個(gè)劑量的MEDI4736或其抗原結(jié)合片段，其中 該劑量是約〇.lmg/kg。在某些方面中，該患者被給予至少兩個(gè)劑量的MEDI4736或其抗原結(jié) 合片段，其中該劑量是約〇.3mg/kg。在某些方面中，該患者被給予至少兩個(gè)劑量的MEDI4736 或其抗原結(jié)合片段，其中該劑量是約lmg/kg。在某些方面中，該患者被給予至少兩個(gè)劑量的 MEDI4736或其抗原結(jié)合片段，其中該劑量是約3mg/kg。在某些方面中，該患者被給予至少兩 個(gè)劑量的MEDI4736或其抗原結(jié)合片段，其中該劑量是約10mg/kg。在某些方面中，該患者被 給予至少兩個(gè)劑量的MEDI4736或其抗原結(jié)合片段，其中該劑量是約15mg/kg。在一些實(shí)施例 中，相隔約兩周給予該至少兩個(gè)劑量。在一些實(shí)施例中，相隔約三周給予該至少兩個(gè)劑量。 [0077]在某些方面中，該患者被給予至少三個(gè)劑量的MEDI4736或其抗原結(jié)合片段，其中 該劑量是約〇.lmg/kg。在某些方面中，該患者被給予至少三個(gè)劑量的MEDI4736或其抗原結(jié) 合片段，其中該劑量是約〇.3mg/kg。在某些方面中，該患者被給予至少三個(gè)劑量的MEDI4736 或其抗原結(jié)合片段，其中該劑量是約lmg/kg。在某些方面中，該患者被給予至少三個(gè)劑量的 MEDI4736或其抗原結(jié)合片段，其中該劑量是約3mg/kg。在某些方面中，該患者被給予至少三 個(gè)劑量的MEDI4736或其抗原結(jié)合片段，其中該劑量是約10mg/kg。在某些方面中，該患者被 給予至少三個(gè)劑量的MEDI4736或其抗原結(jié)合片段，其中該劑量是約15mg/kg。在一些實(shí)施例 中，相隔約兩周給予該至少三個(gè)劑量。在一些實(shí)施例中，相隔約三周給予該至少三個(gè)劑量。 [0078]在某些方面中，根據(jù)在此提供的這些方法給予MEDI4736或其抗原結(jié)合片段是通過 腸胃外給予的。例如，可以通過靜脈內(nèi)輸注或通過皮下注射來給予MEDI4736或其抗原結(jié)合 片段。在一些實(shí)施例中，該給予是通過靜脈內(nèi)輸注。
[0079] 在某些方面中，根據(jù)在此提供的這些方法與另外的癌癥療法組合或結(jié)合給予 MEDI4736或其抗原結(jié)合片段。此類療法包括，但不限于化學(xué)治療劑如威羅菲尼、埃羅替尼、 阿法替尼、西妥昔單抗、卡鉑、貝伐單抗、埃羅替尼或培美曲塞或其他化學(xué)治療劑，以及輻射 或任何其他抗癌治療。
[0080] 在此提供的這些方法可以減小腫瘤尺寸、延遲腫瘤生長或維持穩(wěn)定狀態(tài)。在某些 方面中，基于適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)分析，該腫瘤尺寸的減小可以是顯著的?？梢酝ㄟ^與基線處的患者 腫瘤的尺寸、針對預(yù)期的腫瘤尺寸、針對基于大的患者群體的預(yù)期的腫瘤尺寸或針對對照 群體的腫瘤尺寸進(jìn)行比較來測量腫瘤尺寸的減小。在此提供的某些方面中，給予MEDI4736 可以使腫瘤尺寸減小至少25%。在此提供的某些方面中，給予MEDI4736可以在第一次治療 的約6周內(nèi)使腫瘤尺寸減小至少25%。在此提供的某些方面中，給予MEDI4736可以使腫瘤尺 寸減小至少50%。在此提供的某些方面中，給予MEDI4736可以在第一次治療的約10周內(nèi)使 腫瘤尺寸減小至少50%。在此提供的某些方面中，給予MEDI4736可以使腫瘤尺寸減小至少 75%。在此提供的某些方面中，給予MEDI4736可以在第一次治療的約10周內(nèi)使腫瘤尺寸減 小至少75 %。
[0081]在某些方面中，使用在此提供的這些方法，即，給予MEDI4736或其抗原結(jié)合片段可 以在第一次治療的6周內(nèi)、7周內(nèi)、8周內(nèi)、9周內(nèi)、10周內(nèi)、12周內(nèi)、16周內(nèi)、20周內(nèi)、24周內(nèi)、28 周內(nèi)、32周內(nèi)、36周內(nèi)、40周內(nèi)、44周內(nèi)、48周內(nèi)或52周內(nèi)使腫瘤尺寸減小。
[0082] 在一些實(shí)施例中，給予lmg/kg的MEDI4736或其抗原結(jié)合片段(例如，每兩周或每三 周至少一個(gè)劑量、至少兩個(gè)劑量、至少三個(gè)劑量、至少四個(gè)劑量、至少五個(gè)劑量、至少六個(gè)劑 量、至少七個(gè)劑量、至少八個(gè)劑量、至少九個(gè)劑量、至少十個(gè)劑量或更多）可以足以減小腫瘤 尺寸。然而，如在此所提供，還可以給予更大的劑量，例如以便優(yōu)化功效、所必需的劑量數(shù)目 或某些藥物代謝動力學(xué)參數(shù)。
[0083] 在此提供的這些方法可以減弱或延遲腫瘤生長。在一些方面中，該減小或延遲可 以是統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的?？梢酝ㄟ^與基線處的患者腫瘤的生長、針對預(yù)期的腫瘤生長、針對基 于大的患者群體的預(yù)期的腫瘤生長或針對對照群體的腫瘤生長進(jìn)行比較來測量腫瘤生長 的減少。
[0084] 在某些方面中，患者實(shí)現(xiàn)了疾病控制(DC)。疾病控制可以是完全應(yīng)答(CR)、部分應(yīng) 答(PR)或穩(wěn)定疾病(SD)。
[0085] "完全應(yīng)答"（CR)是指所有病灶消失，無論可測量的或不可測量的，并且沒有新的 病灶?？梢允褂米缘谝淮斡涊d之日起不小于四周的重復(fù)連續(xù)評價(jià)來獲得確認(rèn)。新的不可測 量的病灶排除CR。
[0086] "部分應(yīng)答"（PR)是指相對于基線，腫瘤負(fù)荷減小彡50%?？梢允褂米缘谝淮斡涊d 之日起至少4周的連續(xù)重復(fù)評價(jià)來獲得確認(rèn)。
[0087] "進(jìn)展性疾病"（PD)是指相對于所記錄的最小值(最低點(diǎn)），腫瘤負(fù)荷增加彡25%。 可以通過自第一次記載之日起至少4周的連續(xù)重復(fù)評價(jià)來獲得確認(rèn)。新的不可測量的病灶 沒有定義ro。
[0088] "穩(wěn)定疾病"（SD)是指不滿足CR、PR或的標(biāo)準(zhǔn)。
[0089]在某些方面中，給予MEDI4736或其抗原結(jié)合片段可以使無進(jìn)展存活期(PFS)增加。 [0090]在某些方面中，給予MEDI4736或其抗原結(jié)合片段可以使總體存活期(0S)增加。
[0091] 在某些方面中，該患者患有具體類型的腫瘤。在一些實(shí)施例中，該腫瘤是實(shí)體瘤。 在一些實(shí)施例中，該腫瘤是黑色素瘤、腎細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌（例如，鱗狀或腺癌)或結(jié)腸 直腸癌。在一些實(shí)施例中，該腫瘤是黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌（例如，鱗狀或腺癌)或結(jié)腸直 腸癌。在一些實(shí)施例中，該腫瘤是黑色素瘤。在一些實(shí)施例中，該腫瘤是腎細(xì)胞癌。在一些實(shí) 施例中，該腫瘤是非小細(xì)胞肺癌。在一些實(shí)施例中，該腫瘤是結(jié)腸直腸癌。
[0092] 在一些實(shí)施例中，該腫瘤是NSCLC(鱗狀細(xì)胞癌）、肝細(xì)胞癌（HCC)、三陰性乳癌 (TNBC)、胰腺癌、GI癌、黑色素瘤、葡萄膜黑色素瘤或頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（SCCHN)。在一些實(shí) 施例中，該腫瘤是NSCLC(鱗狀細(xì)胞癌）。在一些實(shí)施例中，該腫瘤是HCC。在一些實(shí)施例中，該 腫瘤是TNBC。在一些實(shí)施例中，該腫瘤是胰腺癌。在一些實(shí)施例中，該腫瘤是GI癌。在一些實(shí) 施例中，該腫瘤是黑色素瘤。在一些實(shí)施例中，該腫瘤是葡萄膜黑色素瘤。在一些實(shí)施例中， 該腫瘤是SCCHN。
[0093] 在一些實(shí)施例中，該腫瘤是黑色素瘤、腎細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌(鱗狀細(xì)胞）、非小 細(xì)胞肺癌(非鱗狀細(xì)胞）、結(jié)腸直腸癌、HCC、TNBC、胰腺癌、GI癌、葡萄膜黑色素瘤或SCCHN。 [0094]在一些實(shí)施例中，該患者先前已經(jīng)接受了用至少一種化學(xué)治療劑進(jìn)行的治療。在 一些實(shí)施例中，該患者先前已經(jīng)接受了用至少兩種化學(xué)治療劑進(jìn)行的治療。該化學(xué)治療劑 可以是例如并且不限于威羅菲尼、埃羅替尼、阿法替尼、西妥昔單抗、卡鉑、貝伐單抗、埃羅 替尼和/或培美曲塞。
[0095] 在一些實(shí)施例中，該腫瘤是至少一種化學(xué)治療劑難治愈的或該腫瘤對至少一種化 學(xué)治療劑有抗性。在一些實(shí)施例中，該腫瘤是至少兩種化學(xué)治療劑難治愈的或該腫瘤對至 少兩種化學(xué)治療劑有抗性。該腫瘤可能是以下各項(xiàng)中的一種或多種難治愈的或該腫瘤對以 下各項(xiàng)中的一種或多種有抗性:例如并且不限于威羅菲尼、埃羅替尼、阿法替尼、西妥昔單 抗、卡鉑、貝伐單抗、埃羅替尼和/或培美曲塞。
[0096]在一些實(shí)施例中，在給予MEDI4736或其抗原結(jié)合片段之前，該患者具有0或1的東 部腫瘤協(xié)作組(EC0G)(歐肯MM(0ken MM)等，美國臨床腫瘤學(xué)雜志(Am.J.Clin.0ncol.)5: 649-55(1982))行為狀態(tài)。
[0097]根據(jù)在此提供的這些方法，給予MEDI4736或其抗原結(jié)合片段可以產(chǎn)生希望的藥物 代謝動力學(xué)參數(shù)?？梢允褂?曲線下面積"（AUC)來評估總藥物暴露。"AUC(t)"是指直到給藥 周期結(jié)束的AUC，而"AUC(inf)"是指直到無窮時(shí)間的AUC。該給予可以產(chǎn)生約100d ? yg/mL至 約2，500d ? yg/mL的AUC ( t )。該給予可以產(chǎn)生約15yg/mL至約35Oyg/mL的觀察到的最大濃度 (Cmax)。該MEDI4736或其抗原結(jié)合片段的半衰期可以是約5天至約25天。另外，該MEDI4736 或其抗原結(jié)合片段的清除率可以是約1-10毫升/天/千克。
[0098]如在此所提供，MEDI4736或其抗原結(jié)合片段還可以使游離B7-H1水平降低。游離 B7-H1是指沒有結(jié)合的B7-H1 (例如，通過MEDI4736)。在一些實(shí)施例中，B7-H1水平被降低至 少80%。在一些實(shí)施例中，B7-H1水平被降低至少90%。在一些實(shí)施例中，B7-H1水平被降低 至少95%。在一些實(shí)施例中，B7-H1水平被降低至少99%。在一些實(shí)施例中，在給予MEDI4736 或其抗原結(jié)合片段之后，B7-H1水平被消除。在一些實(shí)施例中，例如與給予MEDI4736或其抗 原結(jié)合片段之前的B7-H1水平的增長率相比，給予MEDI4736或其抗原結(jié)合片段使B7-H1水平 的增長率減小。
[0099] 有利地，在此提供的這些給予方法還使在此提供的抗藥物抗體應(yīng)答最小化。因此， 在一些實(shí)施例中，向有用抗B7-H1、抗B7-1或抗H)-l治療需要的患者給予MEDI4736或其抗原 結(jié)合片段使由該患者產(chǎn)生的抗藥物抗體最小化。在一些實(shí)施例中，在用MEDI4736治療的患 者中，抗藥物抗體不影響MEDI4736暴露。 實(shí)例 實(shí)例1:患者和方法 (a)受試者
[0100] 本研究中的受試者被要求是18周歲或年長的，并且患有標(biāo)準(zhǔn)療法難治愈或?qū)Υ瞬?存在標(biāo)準(zhǔn)療法的晚期惡性黑色素瘤、腎細(xì)胞癌(RCC)、非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)或結(jié)腸直腸癌 (CRC)。在研究的劑量-擴(kuò)展階段中的受試者將是患有標(biāo)準(zhǔn)療法難治愈或?qū)Υ瞬淮嬖跇?biāo)準(zhǔn)療 法的晚期惡性黑色素瘤、NSCLC或CRC的成年人。在劑量-擴(kuò)展階段中的另外受試者患有 NSCLC(鱗狀細(xì)胞癌）、肝細(xì)胞癌(HCC)、三陰性乳癌(TNBC)、胰腺癌、GI癌、黑色素瘤、葡萄膜 黑色素瘤或頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(SCCHN)。這些癌癥必須被組織學(xué)上或細(xì)胞學(xué)上確認(rèn)。這些受 試者被要求具有0或1的東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)狀態(tài)以及適當(dāng)?shù)钠鞴俸凸撬韫δ堋＿m當(dāng)?shù)钠?官和骨髓功能被定義為:血紅蛋白彡9g/dL;絕對嗜中性白細(xì)胞計(jì)數(shù)彡1，500/mm3;淋巴細(xì)胞 計(jì)數(shù)彡800/mm 3;血小板計(jì)數(shù)彡100，000/mm3;天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)彡 2.5乂慣例的正常值上限〇]1^);膽紅素$1.5乂1]1^，除了在受試者患有記載的或猜想的吉 耳伯氏病(Gilbert's disease)的情況下(對于這些受試者，膽紅素必須S5XULN);如通過 Cockcroft-Gault方程或通過24小時(shí)尿收集用于確定肌酸酐清除率所確定，肌酸酐清除率 ^：50mL/min 〇
[0101]如果受試者具有活動性自身免疫疾病、先前抗PD-1或抗PD-L1療法或先前嚴(yán)重或 持續(xù)的免疫相關(guān)不良事件（irAE)，他們不能參與。受試者不容許對于癌癥治療具有任何同 時(shí)的化學(xué)療法、免疫療法、生物或激素療法，但允許對于非癌癥相關(guān)的病狀同時(shí)使用激素 (例如，對于糖尿病和激素替代療法使用胰島素）。 (b)研究設(shè)計(jì)
[0102]該研究是多中心、開放標(biāo)記、1期、首次在人體內(nèi)的劑量-遞增和劑量-擴(kuò)展研究，其 中通過向癌癥患者靜脈內(nèi)（IV)輸注來給予多個(gè)劑量的MEDI4736。以0. lmg/kg、0.3mg/kg、 lmg/kg、3mg/kg、10mg/kg和15mg/kg劑量給予MEDI4736。研究流程圖被示于圖1中。給藥的第 一天被認(rèn)為是第1天，并且疾病評價(jià)發(fā)生在6周、12周和16周之后，并且然后每8周進(jìn)行疾病 評價(jià)。
[0103]使用0.111^/1^、0.311^/1^、111^/1^、311^/1^和1〇11^/1^劑量的給藥，每2周（( >)21)(+/-2天）向不同組給予來進(jìn)行劑量-遞增。
[0104]通過在15mg/kg下每3周（Q3W)給予來進(jìn)行單獨(dú)的劑量-遞增。然后使用在該劑量-遞增中鑒定的最大耐受劑量(MTD)或最佳生物劑量(0BD)來進(jìn)行擴(kuò)展階段。
[0105] 還可以進(jìn)行15mg/kg Q2W的劑量。 劑量遞增
[0106]在該劑量-遞增階段中，作為在4小時(shí)內(nèi)給出的0 . lmg/kg輸注，向第一組中的所有 受試者給予第一次劑量的MEDI4736。在60分鐘內(nèi)Q2W給出第一組的隨后輸注(第二次劑量和 第三次劑量等）。隨后組的劑量是作為60分鐘IV輸注Q2W給予的0.3mg/kg、1.0mg/kg、3. Omg/ kg或10mg/kg。對于初始的劑量遞增的劑量組的概述被提供于以下表1中。還在Q3W下給予 15mg/kg的另外劑量。 表1:Q2W給藥方案
[0107]隨著Q2W劑量遞增方案中的所有組完成，開始使用Q3W方案的單獨(dú)劑量遞增，并且 基于可獲得的安全性、PK/藥物代謝動力學(xué)和臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行到高達(dá)15mg/kg Q3W的劑量。Q3W 遞增中的起始劑量是對于最佳生物劑量(OBD)(或如果沒有鑒定OBD，則是所測試的最高劑 量)的等效給藥率(以平均毫克/千克/周計(jì)）。
[0108] 該劑量-遞增階段中的受試者繼續(xù)治療直到確認(rèn)的ro、替代癌癥療法開始、不可接 受的毒性或其他中斷治療的原因出現(xiàn)。在實(shí)現(xiàn)確認(rèn)的疾病控制(DC)的那些受試者中，治療 可以繼續(xù)直到DC確認(rèn)之日之后的6個(gè)月。DC將包括具有3個(gè)月或更多個(gè)月持續(xù)時(shí)間的穩(wěn)定疾 病(SD)、部分應(yīng)答(PR)和完全應(yīng)答(CR)。 劑量擴(kuò)展
[0109] 在Q2W和Q3W下完成劑量遞增之后，選擇用于該擴(kuò)展階段的劑量方案。登記在劑量 擴(kuò)展組中的受試者將接受最大耐受劑量(MTD)、最佳生物劑量(0BD)或如果沒有確定MTD或 0BD則在劑量遞增過程中評估的最高劑量下的MEDI4736,該MEDI4736作為選擇的劑量和頻 率下的IV輸注給出。實(shí)現(xiàn)疾病控制(DC)的受試者將繼續(xù)治療并且然后進(jìn)入維持周期。在維 持周期過程中的任何時(shí)間下出現(xiàn)進(jìn)展性疾病(PD)跡象時(shí)，將作為IV輸注重新給予MEDI4736 直到出現(xiàn)確認(rèn)的或其他中斷MED 14736的原因。 維持周期
[0110]在該遞增或擴(kuò)展階段過程中實(shí)現(xiàn)疾病控制(DC)的受試者進(jìn)入維持周期，在該維持 周期中治療可以繼續(xù)直到DC確認(rèn)之日之后的六個(gè)月。
[0111] 在維持周期過程中，每2個(gè)月作為IV輸注給予MEDI4736持續(xù)6個(gè)月。在第2個(gè)月、第4 個(gè)月和第6個(gè)月時(shí)將進(jìn)行受試者的體格檢查。在每2個(gè)月給藥的6個(gè)月周期之后，中斷 MEDI4736。在出現(xiàn)進(jìn)展性疾?。≒D)跡象時(shí)，在Q2W或Q3W時(shí)間表下作為IV輸注重新給予 MEDI4736直到確認(rèn)的H)、替代癌癥療法開始、不可接受的毒性、知情同意書撤回或其他中斷 治療的原因出現(xiàn)，持續(xù)最長2年。 (c)藥物代謝動力學(xué)、抗腫瘤和安全性評價(jià)
[0112] 在Q2W劑量-遞增階段過程中使用驗(yàn)證的免疫測定來進(jìn)行血清中的MEDI4736濃度 的測量。在Q2W劑量-遞增階段過程中，根據(jù)以下時(shí)間表收集用于藥物代謝動力學(xué)評價(jià)以及 用于可溶性B7-H1 (SB7-H1)濃度的血液樣品： ?第一次劑量:第1天給藥前、輸注結(jié)束(E0I)和在E0I之后3小時(shí)、以及第2天、第3天、第 5天和第10天(+/-1天）。在第一次研究受試者的初始4小時(shí)輸注過程中取得在輸注開始之后 2小時(shí)處的另外樣品。 ?第二次劑量:給藥前、E0I之后3小時(shí)以及第8天。 ?隨后僅偶數(shù)次劑量:給藥前和E0I。 ?在中斷或最后一次劑量時(shí)，應(yīng)該在最后一次劑量之后14天、30天、2個(gè)月和3個(gè)月時(shí)抽 取藥物代謝動力學(xué)(PK)樣品。
[0113] 對于Q3W給藥，在與Q2W給藥相同的時(shí)間表下進(jìn)行藥物代謝動力學(xué)評價(jià)，除了還在 第一次劑量之后第15天時(shí)收集血液樣品之外。在該劑量-擴(kuò)展階段過程中，每兩個(gè)月進(jìn)行藥 物代謝動力學(xué)評價(jià)(第1天給藥前和E0I)。另外，在中斷或最后一次劑量時(shí)，在最后一次劑量 之后14天、30天、2個(gè)月和3個(gè)月時(shí)抽取藥物代謝動力學(xué)(PK)樣品。在維持階段過程中，在第 14天和第30天(+/-3天)并且在第2個(gè)月、第4個(gè)月和第6個(gè)月（+/-1周）時(shí)進(jìn)行SB7-H1的藥物 代謝動力學(xué)評價(jià)和評估。
[0114]在第1天(輸注前)并且在Q2W劑量-遞增階段過程中的劑量2之后的所有劑量下評 價(jià)(并且將繼續(xù)評價(jià))抗藥物抗體(ADA)的存在。將根據(jù)與Q3W劑量-遞增和劑量-擴(kuò)展階段中 相同的時(shí)間表評價(jià)ADA。在維持階段過程中，將在第6個(gè)月(+/-1周)時(shí)評價(jià)ADA。
[0115] 在Q2W劑量-遞增階段中，在篩選(第-28天至第_1天)過程中和在第7周時(shí)進(jìn)彳丁(并 且將繼續(xù)進(jìn)行)腫瘤評價(jià)。用與Q3W劑量-遞增階段和劑量-擴(kuò)展階段中相同的時(shí)間安排進(jìn)行 腫瘤評價(jià)。腫瘤評價(jià)可以包括以下評估:體格檢查(如果適用的話使用皮膚病灶的照片和測 量值）、胸、腹和骨盆的CT或MRI掃描以及大腦的CT或MRI掃描。僅在篩選時(shí)或如果受試者是 神經(jīng)學(xué)癥狀的話，進(jìn)行大腦的計(jì)算機(jī)斷層攝影術(shù)或MRI掃描。在維持階段過程中，在第2個(gè) 月、第4個(gè)月和第6個(gè)月(+/-1周)時(shí)進(jìn)行腫瘤評價(jià)。
[0116] 在擴(kuò)展階段過程中，還在篩選(第-28天至第-1天)過程中和在第7周時(shí)進(jìn)行腫瘤活 組織檢查。
[0117] 抗腫瘤活性的評價(jià)是基于免疫相關(guān)客觀應(yīng)答率（0RR)、免疫相關(guān)疾病控制率 (DCR)、免疫相關(guān)應(yīng)答持續(xù)時(shí)間(DR)、免疫相關(guān)無進(jìn)展存活期(PFS)以及總體存活期(0S)。免 疫相關(guān)應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)（吳克(Wolchok)等人，臨床癌癥研究（Clin Cancer Res. )15:7412-20 (2009))被用來確定腫瘤應(yīng)答。
[0118] 該0RR被定義為具有確認(rèn)的完全應(yīng)答(CR)或確認(rèn)的部分應(yīng)答(PR)的受試者比例。 確認(rèn)的應(yīng)答是在初始記載應(yīng)答之后持續(xù)重復(fù)成像研究多4周的那些。該DCR被定義為具有 CR、PR或穩(wěn)定疾病(SD)的受試者比例(實(shí)現(xiàn)SD的受試者如果他們維持SD多3個(gè)月將被包括在 該DCR中）。使用確切概率法來評估0RR和DCR的95%置信區(qū)間（CI)。該應(yīng)答持續(xù)時(shí)間（DR)是 從第一次記載客觀應(yīng)答到第一次記載疾病進(jìn)展的持續(xù)時(shí)間。從用MEDI4736治療開始直到記 載由于任何原因引起的確認(rèn)的免疫相關(guān)疾病進(jìn)展或死亡(無論何者首先出現(xiàn))來測量無進(jìn) 展存活期(PFS)?？傮w存活期(0S)是從用MEDI4736治療開始直到死亡的時(shí)間。
[0119] 在給予MEDI4736之后監(jiān)測不良事件。其他評價(jià)包括體格檢查、生命體征監(jiān)測和實(shí) 驗(yàn)室測量。 實(shí)例2:結(jié)果 (a)登記和基線特征
[0120] 在Q2W劑量-遞增階段中給予0.111^/1^、0.311^/1^或111^/1^1^014736的受試者的基 線特征被提供于以下表2中。另外，245個(gè)患者用10mg/kg Q2W治療并且6個(gè)患者用15mg/kg Q3W治療。 表2:用于Q2W給藥的人口統(tǒng)計(jì)
[0121 ]在 Q2W 和 Q3W 劑量-遞增階段中給予 0 ? lmg/kg、0 ? 3mg/kg、lmg/kg、3mg/kg、lOmg/kg 或15mg/kg MEDI4736的受試者的基線特征被提供于圖3中。 (b) 藥物代謝動力學(xué)
[0122] 由在Q2W劑量-遞增階段中以O(shè).lmg/kg和0.3mg/kg給予MEDI4736得到的藥物代謝 動力學(xué)數(shù)據(jù)被概述于圖4中。MEDI4736在較低劑量下表現(xiàn)出非線性PK，但對于劑量多1. Omg/ kg Q2W是線性PK。參見圖5JEDI4736還顯示劑量依賴性靶標(biāo)結(jié)合增加（圖6)，這與MEDI4736 與B7-H1的結(jié)合一致?；谑褂胮K數(shù)據(jù)和可溶性B7-H1的測量值的計(jì)算，用劑量彡0.3mg/kg Q2W實(shí)現(xiàn)了顯著的靶標(biāo)占有，并且在劑量多3mg/kg Q2W下預(yù)期接近完全飽和。參見圖6。 (c) 功效
[0123] 在所有劑量水平下觀察到腫瘤收縮，包括在經(jīng)過健康預(yù)先治療的患者中和在具有 巨大腫瘤負(fù)荷的患者中。活性是明顯快速(6周)并且是持久的。在接受少至O.lmg/kg Q2W的 患者中觀察到部分應(yīng)答(PR)和穩(wěn)定疾病(SD)。參見圖7和以下表3。
[0124] 另外，在接受高達(dá)lOmg/kg Q2W的患者中，腫瘤負(fù)荷減小多達(dá)83%。參見圖7-圖9。 例如，接受〇.311^/1^的一個(gè)吧(^腺癌患者（1351901004)顯示6周之后腫瘤負(fù)荷減小31%并 且23周之后腫瘤負(fù)荷減小71%。在一個(gè)受試者中使用預(yù)防類固醇，并且看起來沒有影響臨 床活性。
[0125] 在劑量-擴(kuò)展階段中，最初在患有非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤和胰腺癌的受試者中觀 察到臨床活性。在患有非小細(xì)胞肺癌(非鱗狀）、胰腺癌、GI癌、黑色素瘤和頭頸部鱗狀細(xì)胞 癌的受試者中觀察到穩(wěn)定疾病(在12周時(shí)）。
[0126] 在圖10中示出對于NSCLC(非鱗狀和鱗狀）的所有劑量水平，相對于基線的腫瘤尺 寸的變化百分比。
[0127] 在圖11中示出對于晚期皮膚黑色素瘤的所有劑量水平，相對于基線的腫瘤尺寸的 變化百分比。
[0128] 在圖12中示出對于用10mg/kg MEDI4736 2QW治療的SCCHN患者，相對于基線的腫 瘤尺寸的變化百分比。
[0129] 在圖13中示出對于用10mg/kg MEDI4736 2QW治療的胰腺癌患者，相對于基線的腫 瘤尺寸的變化百分比。存在具有SD[41-108天]或更好結(jié)果的8個(gè)患者。在這些患者中，6個(gè)患 者在研究登記之前進(jìn)行了多2L的療法。具有SD或更好結(jié)果的8個(gè)患者中的7個(gè)是PD-Ll(-) (其他患者的F*D-L1狀態(tài)是未知的）。
[0130] 在圖14中示出對于用10mg/kg MEDI4736 2QW治療的胃食管癌患者，相對于基線的 腫瘤尺寸的變化百分比。存在具有SD[35-174天]或更好結(jié)果的9個(gè)患者。在這些患者中，6個(gè) 在研究登記之前進(jìn)行了多2L的療法。具有SD或更好結(jié)果的3個(gè)患者是ro-Ll(-)，2個(gè)是H)-L1 (+ )并且其余是未知的。
[0131] 在圖15中示出對于用10mg/kg MEDI4736 2QW治療的肝細(xì)胞癌(HCC)患者，相對于 基線的腫瘤尺寸的變化百分比。在所登記的17患者中，所有都先前接受了索拉非尼 (3(^^611113)。3個(gè)是冊￥( + )，2個(gè)是11(^( + )并且其余是冊￥(-)&11(^(-)。存在具有30[33-76 天]或更好結(jié)果的5個(gè)患者。在這些患者中，他們中的4個(gè)在登記之前進(jìn)行了多2L的療法；1個(gè) 是HBV( + );4個(gè)是HBV(-)&HCV(-)。具有SD或更好結(jié)果的3個(gè)患者是PD-L1(-)，并且在其余這 些患者中H)-L1狀態(tài)是未知的。
[0132] 在圖16中示出對于用10mg/kg MEDI4736 2QW治療的三陰性乳癌(TNBC)患者，相對 于基線的腫瘤尺寸的變化百分比。
[0133] 在圖17中示出對于用10mg/kg MEDI4736 2QW治療的葡萄膜黑色素瘤患者，相對于 基線的腫瘤尺寸的變化百分比。
[0134] 在圖18A中示出對于2次掃描可評估的用10mg/kg MEDI4736 2QW治療的NSCLC患者 的相對于基線的腫瘤尺寸變化百分比的比較。曲線圖示出患有PD-L1陽性腫瘤、PD-L1陰性 腫瘤的患者和其ro-Li腫瘤狀態(tài)不可獲得的患者。鑒定為吸煙者的患者用星號示出。對于所 有患者的〇RR(確認(rèn)的CR+PR)是3.7%。對于H)-L1+患者的0RR率是10%。
[0135] 在圖18B中示出對于1次掃描可評估的用所有劑量水平的MEDI4736 2QW治療的 NSCLC患者的相對于基線的腫瘤尺寸變化百分比的比較。曲線圖示出患有PD-L1陽性腫瘤、 PD-L1陰性腫瘤的患者和其H)-L1腫瘤狀態(tài)不可獲得的患者。鑒定為吸煙者的患者用星號示 出。對于所有確認(rèn)的患者的0RR (確認(rèn)的CR+PR)是4.3 % (對于所有未確認(rèn)的患者的0RR是 8.5%)。對于?0-11+患者的01^率是8.3%。
[0136] 在圖19中示出遞增階段中的6種腫瘤類型的腫瘤尺寸變化。
[0137] 在圖20中示出用10mg/kg MEDI4736Q2W治療的在擴(kuò)展階段中的一個(gè)患者的應(yīng)答。 在左上圖中，該患者腫瘤被標(biāo)記。在第6周之后，如右上圖所示腫瘤收縮。
[0138] 在圖21中示出在僅兩次輸注1^014736(1011^/1^021)之后，在患有30〇^的患者 (PD-L1 + )中腫瘤消退的顯著作用。 ro-Li染色
[0139] 進(jìn)行來自一組腫瘤的腫瘤組織中的ro-Ll染色以通過IHC評價(jià)不同腫瘤中的ro-Ll 水平。結(jié)果被示于表4中。 表4
[0140] lOmg/kg Q2W劑量(N=245)是耐受良好的。最通常的SAE被示于以下表5中： 表5
(d) 安全性和抗藥物抗體
[0141] MEDI4736通常是耐受良好的。沒有觀察到肺炎、結(jié)腸炎(任何等級的）或高血糖。另 外，在0.1mg/kg至3mg/kg組中沒有觀察到治療相關(guān)的等級多3的事件。沒有觀察到劑量限制 性毒性。對于6個(gè)組的不良事件的概述被示于以下表6中： 表6:安全性-不良事件綜述的概述
[0142] 在0. lmg/kg至3mg/kg的劑量范圍內(nèi)觀察到ADA發(fā)生率極低。具體來說，接受0. lmg/ kg至lmg/kg劑量范圍的給藥的15個(gè)患者中僅有1個(gè)測試為ADA陽性，具有PK/PD含義。在 0. lmg/kg至1. Omg/kg的劑量范圍內(nèi)，不存在對藥物暴露或祀標(biāo)抑制的明顯影響。 (e) 討論
[0143] 本研究證明了MEDI4736具有有利的pK特性并且通常是耐受良好的。另外， MEDI4736有效于治療實(shí)體瘤(包括，但不限于黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、葡萄膜黑色 素瘤、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、胃食管癌以及肝細(xì)胞癌），同時(shí)產(chǎn)生低的ADA發(fā)生率。在所測試的 所有劑量水平下觀察到臨床益處，其中早在6周就報(bào)告了活性。 實(shí)例3:可溶性B7-H1的定量
[0144] 使用基于電化學(xué)發(fā)光(ECL)的測定來測量可溶性B7-H1 (未與MED4736結(jié)合）。以下 顯示用來測定人血清中的可溶性B7-H1的具體程序。 (a) 板制備
[0145] 使I-封閉緩沖液（IBB)(米迪繆尼公司(Medlmmune))平衡至室溫(RT)并且轉(zhuǎn)移到 試劑儲罐(飛世爾科技公司(Fisher Scientific)#07-200-127)。將150yl的IBB吸移到鏈霉 抗生素蛋白涂布的板(MSD公司(Meso Scale Discovery) ( "MSD"）目錄L11SA/L15SA)的每個(gè) 板孔中。在軌道式平板振蕩器上，伴有近似450rpm下的振蕩在室溫下覆蓋并且孵育這些板， 持續(xù)最少一小時(shí)(不多于四小時(shí)）。
[0146] 在室溫下使用IBB來在使用前立即制備捕獲抗體工作溶液(WS)。該捕獲抗體是如 描述于US 2013/0034559中的生物素?；目谷薆7-H1 IgGl TM抗體克隆2.7A4。首先，如以 下表7中所示，在IBB中將至少100此的捕獲抗體儲備溶液預(yù)先稀釋到1000μg/ml的濃度。然 后，使用以下表8中指示的體積，在聚丙烯管中在IBB中制備250yg/mL捕獲抗體WS。然后將捕 獲抗體WS轉(zhuǎn)移到試劑儲罐。
[0147] 表7:假定儲備液濃度為10mg/mL的捕獲抗體儲備溶液的預(yù)先稀釋物
[0148] 表8:從捕獲抗體ro中制備捕獲抗體WS
[0149] 通過使用板洗滌器用3 X 300yL 1倍ELISA洗滌緩沖液（1倍PBS、0.05%吐溫 (TWeen)20)洗滌板來結(jié)束板封閉。將板吸干并且立即用每孔35此的捕獲抗體WS涂布。密封 板并且在室溫下孵育1小時(shí)，同時(shí)在軌道式平板振蕩器上在近似450rpm下振蕩。 (b) 測試樣品、參比樣品和質(zhì)量控制樣品制備
[0150] 在室溫下融化有待測試的人血清樣品并且溫和地混合直到均勻。不用稀釋而使用 這些樣品。
[0151] 如以下表9中所指示，在測定基質(zhì)(AM) :Neal小牛血清(龍沙公司（Lonza)，目錄14- 401F)中將重組B7-H1的參比標(biāo)準(zhǔn)儲備溶液(RS儲備液)預(yù)先稀釋到47yg/mL的濃度。如以下 表 10 中所指示，對于 2000(S1)、1000(S2)、500(S3)、250(S4)、125(S5)、62.5(S6)、31.3(S7)、 15.6(38)、7.8(39)和3.9(31〇4 8/1^的最終參比標(biāo)準(zhǔn)濃度，在411中連續(xù)地稀釋1?預(yù)先稀釋 物。還包括僅AM的樣品。在聚丙烯滴定管或等效物中制備稀釋物。 表9:假定RS儲備液濃度為470yg/mL的參比標(biāo)準(zhǔn)儲備溶液的預(yù)先稀釋物。
表10:參比標(biāo)準(zhǔn)稀釋物的制備
[0152]如以下表11中所指示，在聚丙烯管或等效物中制備AM中的質(zhì)量控制(QC)樣品預(yù)先 稀釋物以及高、中和低QC樣品。所使用的QC儲備溶液是90%小牛血清（龍沙公司，目錄14-401F)中的重組B7-H1蛋白。 表11 :QC樣品稀釋物的制備
(C)可溶性B7-H1檢測
[0153] 用3 X 300yL 1倍ELISA洗滌緩沖液洗滌制備的板并且吸干。將測試樣品、參比標(biāo)準(zhǔn) 物、質(zhì)量控制物和僅測定基質(zhì)轉(zhuǎn)移到板上的一式兩個(gè)的孔中（各35yl)。密封板并且在軌道 式平板振蕩器上伴有近似450rpm下的振蕩，在室溫下孵育30分鐘。
[0154] 如以下表12中所指示，在聚丙烯管中在IBB(liig/mL)中制備第一檢測抗體工作溶 液(WS)。該第一檢測抗體是小鼠抗人B7-H1 IgGl抗體克隆130021(安迪生物公司（R&D Systems)，目錄MAB1561) (0 ? 5mg/ml)。 表12:第一檢測抗體工作溶液(WS)的制備
[0155] 從振蕩器上移除板，并且用3 X300yL 1倍ELISA洗滌緩沖液洗滌并吸干。將第一檢 測抗體WS轉(zhuǎn)移到試劑儲罐中，并且然后吸移35iil到每個(gè)板孔中。再次密封這些板并且在軌 道式平板振蕩器上伴有近似450rpm下的振蕩，在室溫下孵育一小時(shí)。
[0156] 如以下表13中所指示，在聚丙烯管中在IBB(liig/mL)中制備第二檢測抗體工作溶 液(WS)。該第二檢測抗體是釕標(biāo)記的山羊抗小鼠B7-H1多克隆抗體(MSD，目錄R32AC-1) (0.5mg/ml)。對第二檢測抗體WS進(jìn)行避光保護(hù)。 表13:第二檢測抗體工作溶液(WS)的制備
[0157] 從振蕩器上移除板，并且用3 X300yL 1倍ELISA洗滌緩沖液洗滌并吸干。將第二檢 測抗體WS轉(zhuǎn)移到試劑儲罐中，并且然后吸移35iil到每個(gè)板孔中。再次密封這些板并且在軌 道式平板振蕩器上伴有近似450rpm下的振蕩，在室溫下孵育一小時(shí)同時(shí)避光保護(hù)。
[0158] 如以下表14中所指示，通過在聚丙烯管中在細(xì)胞培養(yǎng)級水中稀釋讀數(shù)緩沖液 (Read Buf f er) T (4倍）（MSD目錄R92TC-1)試劑來制備讀數(shù)緩沖液T (1倍）。 表14:第二檢測抗體工作溶液(WS)的制備
[0159] 從振蕩器上移除板，并且用3 X300yL 1倍ELISA洗滌緩沖液洗滌。覆蓋板并且僅在 添加1倍讀數(shù)緩沖液T之前立即吸干。將讀數(shù)緩沖液T(1倍)轉(zhuǎn)移到試劑儲罐中。不覆蓋測定 板以便讀數(shù)并且吸干。將讀數(shù)緩沖液T(1倍)吸移到該測定板的所有孔中（150iU)，并且在5 分鐘內(nèi)對該板進(jìn)行讀數(shù)。 (d)數(shù)據(jù)分析
[0160] 將數(shù)據(jù)傳送到S〇ftMax?Pro GxP v.5.2軟件（美國分子儀器公司（Molecular Devices))中用于分析，并且使用1/y2加權(quán)4參數(shù)邏輯曲線擬合模型繪制參比標(biāo)準(zhǔn)濃度與 ECL信號值的曲線。
[0161] (反推)計(jì)算所有參比標(biāo)準(zhǔn)物和QC樣品稀釋物的SB7-H1的pg/ml。還計(jì)算了每個(gè)參 比標(biāo)準(zhǔn)物和QC樣品稀釋物的一式兩個(gè)的孔的變異系數(shù)（％CV)。這些數(shù)據(jù)被用來確定板是否 滿足驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。如果滿足以下驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)，則認(rèn)為板是有效的： 1-對于參比標(biāo)準(zhǔn)物水平S2至S7的平均％回收率是在±25%內(nèi)，并且水平S8是在標(biāo)稱濃 度的±30%內(nèi)； 2_對于參比標(biāo)準(zhǔn)物水平S2至S7的每個(gè)反算濃度的％CV是<25%，并且水平S8S30% ; 3_對于每個(gè)QC水平的平均％回收率是在標(biāo)稱濃度的± 25 %內(nèi)；并且 4_對于3個(gè)QC水平中的至少2個(gè)的反算濃度的％…是<25%。
[0162] 對于有效的板，使用參比標(biāo)準(zhǔn)物來計(jì)算每個(gè)樣品中的SB7-H1的pg/ml。因?yàn)闇y試樣 品被測試為純的，所以每個(gè)測試樣品的稀釋倍數(shù)是1.0,并且不需要稀釋倍數(shù)校正。所得到 的數(shù)據(jù)表示1〇〇%血清中的887-111濃度。
[0163] 也審查測試樣品的數(shù)據(jù)以便確定它是否滿足驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。如果滿足以下驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)， 則認(rèn)為測試樣品讀數(shù)是有效的： 1-兩個(gè)復(fù)制品的反算濃度都在測定工作范圍內(nèi)； 2_測試樣品的平均反算濃度的％CV是<25 %。
[0164] 在這些測試樣品中的一個(gè)的反算濃度處于測定工作范圍內(nèi)并且另一個(gè)在測定定 量下限(LL0Q)以下或在測定定量上限UL0Q以上的情況下，可適用以下標(biāo)準(zhǔn)： -如果平均反算濃度的％CV是>25%，則認(rèn)為測試樣品是無效的。 -如果平均反算濃度的％CV是<25%并且平均反算濃度在測定工作范圍內(nèi)，則認(rèn)為測 試樣品是有效的并且報(bào)告測試樣品的平均反算濃度。 -如果平均反算濃度的％CV是<25%，則認(rèn)為測試樣品是有效的并且報(bào)告為在定量限 度以下或在定量限度以上。
[0165] 在兩個(gè)測試樣品復(fù)制品的反算濃度都在測定LL0Q以下的情況下，認(rèn)為測試樣品是 有效的并且報(bào)告為在定量限度以下。
[0166] 在這些測試樣品復(fù)制品中的一個(gè)的反算濃度在測定工作范圍以下并且另一個(gè)復(fù) 制品在范圍之外的情況下，可適用以下標(biāo)準(zhǔn)： -如果范圍之外的復(fù)制品的ECL值在測定的平均LLOQ ECL以下，則認(rèn)為測試樣品是有效 的并且報(bào)告為在定量限度以下。 -如果范圍之外的復(fù)制品的ECL值在測定的平均ULOQ ECL以上，則認(rèn)為測試樣品是無效 的。
[0167] 在兩個(gè)測試樣品復(fù)制品的反算濃度都在測定UL0Q以上的情況下，認(rèn)為測試樣品是 有效的并且報(bào)告為在定量限度以上。
[0168] 在這些測試樣品復(fù)制品中的一個(gè)的反算濃度在測定工作范圍以上并且另一個(gè)復(fù) 制品在范圍之外的情況下，可適用以下標(biāo)準(zhǔn)： -如果范圍之外的復(fù)制品的ECL值在測定的平均ULOQ ECL以上，則認(rèn)為測試樣品是有效 的并且報(bào)告為在定量限度以上。 -如果范圍之外的復(fù)制品的ECL值在測定的平均LLOQ ECL以下，則認(rèn)為測試樣品是無效 的。
[0169] 在這些測試樣品復(fù)制品中的一個(gè)的反算濃度在測定工作范圍內(nèi)并且另一個(gè)復(fù)制 品在范圍之外的情況下，認(rèn)為測試樣品是無效的。
[0170] 在兩個(gè)測試樣品復(fù)制品的反算濃度都在范圍之外的情況下，可適用以下標(biāo)準(zhǔn)。 -如果兩個(gè)ECL值都在測定的平均LLOQ ECL以下，則認(rèn)為測試樣品是有效的并且報(bào)告為 在定量限度以下。 -如果兩個(gè)ECL值都在測定的平均ULOQ ECL以上，則認(rèn)為測試樣品是有效的并且報(bào)告為 在定量限度以上。 -如果一個(gè)復(fù)制品的ECL值在測定的平均LLOQ ECL以下并且另一個(gè)復(fù)制品的ECL值在 ULOQ ECL以上，則認(rèn)為測試樣品是無效的。
[0171] 這些程序被用來確定如上在實(shí)例1和實(shí)例2中以上所提供的人血清樣品中的可溶 性 B7-H1。
[0172] 實(shí)例4:H)-L1表達(dá)驅(qū)動患者應(yīng)答率
[0173] 通過在福爾馬林固定和石蠟包埋的組織樣品中的免疫組織化學(xué)來表征NSCLC患者 的受試者組織的PDL1表達(dá)。如果樣品含有25%或更多的具有PDL1膜染色的腫瘤細(xì)胞，則樣 品被確定為"PD-L1陽性"。使用TOL1測定，此類樣品在NSCLC群體中的患病率是20%-40%。
[0174] 通過在I期試驗(yàn)(CP1108)中評估來自大約60個(gè)患者的樣品來確定截取值和得分算 法。針對3期試驗(yàn)所確立的截取值，近似40%的NSCLC患者是H)-L1陽性（以下表15)。 表15:PD-L1表達(dá)是應(yīng)答的關(guān)鍵驅(qū)動物
*在數(shù)據(jù)刪改校對之前治療〈12周的患者
[0175] 被鑒定為患有表達(dá)PDL1的腫瘤的患者比未選擇的患者更可能響應(yīng)于MEDI4736治 療（以下表16)。在用10mg/kg MEDI4736治療的TOL1陽性NSCLC患者中，存在50%的客觀應(yīng)答 率持續(xù)大于16-24周(表16)。在PDL1陰性或未選擇的患者中沒有觀察到這種顯著的應(yīng)答率 (表16)。這些結(jié)果表明TOL1表達(dá)是NSCLC中的應(yīng)答的關(guān)鍵驅(qū)動物。 表16 隨時(shí)間推移展開的客觀應(yīng)答
[0176] 在50%的用10mg/kg MEDI4736治療的PDL1陽性NSCLC患者中觀察到對MEDI4736的 完全應(yīng)答或部分應(yīng)答(CR/PR)，持續(xù)大于16-24周（以下表17)?？梢栽谡?-12周中觀察到 對MEDI4736治療的早期應(yīng)答(表17)。 表17 PDL1+NSCLC患者中的應(yīng)答率(MEDI4736，10mg/kg)
對MEDI4736應(yīng)答的關(guān)鍵驅(qū)動物是ro-Ll+狀態(tài)
[0177] 未選擇的患者沒有顯示相同的對MEDI4736的高應(yīng)答率（以下表18)。 表18 未選擇的NSCLC患者中的應(yīng)答率(MEDI4736，所有劑量）
[0178] 疾病應(yīng)答的概述被提供于表19.1 (lOmg/kg Q2W)處。在腫瘤樣品滿足作為PDL1陽 性的標(biāo)準(zhǔn)，即含有25%或更多的具有TOL1膜染色的腫瘤細(xì)胞(MSC0RE>25%)時(shí)，在治療持續(xù) 至少16至24周或更多的患者中觀察到40%應(yīng)答率。在用10mg/kg Q2W治療持續(xù)至少16至24 周或更多的患有頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(SCCHN)的受試者中，觀察到33%的完全或部分應(yīng)答率。
[0179] 在所有劑量水平下的疾病應(yīng)答的概述被示于表19.2處。在滿足PDL1陽性NSCLC的 標(biāo)準(zhǔn)的患者中，完全或部分應(yīng)答率是最高的（表19.2)。在更長的治療時(shí)間下，在NSCLC和 SCCHN中看到更大的益處(表19.2)。表19.3示出在具有劑量遞增(〇21和〇31)的受試者中的 疾病應(yīng)答的概述。
答率被示于圖25B和圖25C中。數(shù)據(jù)證明在患有ro-Ll陽性腫瘤的患者中應(yīng)答率增加。
[0181] 本領(lǐng)域技術(shù)人員僅僅使用常規(guī)實(shí)驗(yàn)即可識別出或能夠確定在此描述的本披露內(nèi) 容的具體方面的許多等效物。此類等效物意圖由以下權(quán)利要求書涵蓋。
[0182] 在此引用不同的公開，這些公開的披露內(nèi)容通過引用以其全文結(jié)合。
[0183] 盡管出于清晰理解的目的已經(jīng)借助于說明和實(shí)例相當(dāng)詳細(xì)地描述了前述發(fā)明，但 顯而易見可以在所附權(quán)利要求書的范圍內(nèi)實(shí)踐某些變化和修改。 序列表 SEQ ID N0：1 >卩(：1'/1]52010/058007_77來自？(：1'/1]52010/058007生物體：智人的序列 77EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQRVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLT ISRLEPEDFAVYYCQQYGSLPWTFGQGTKVEIK SEQ ID NO：2 >卩(：1'/1]52010/058007_72來自？(：1'/1]52010/058007生物體：智人的序列 72EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRYWMSffVRQAPGKGLEWVANIKQDGSEKYYVDSVKGRFTISRDNA KNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREGGWFGELAFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID N0:3-VH CDR1 >PCT/US2010/058007_73 來自 PCT/US2010/058007 生物體：智人的序列 73GFTFSRYWMS SEQ ID N0:4-VH CDR2 >卩(：1'/1]52010/058007_74來自？(：1'/1]52010/058007生物體：智人的序列 74NIKQDGSEKYYVDSVKG SEQ ID N0:5-VH CDR3 >PCT/US2010/058007_75 來自 PCT/US2010/058007 生物體：智人的序列 75EGGWFGELAFDY SEQ ID N0:6-VL CDR1 >PCT/US2010/058007_78 來自 PCT/US2010/058007 生物體：智人的序列 78RASQRVSSSYLA SEQ ID N0:7-VL CDR2 >PCT/US2010/058007_79 來自 PCT/US2010/058007 生物體：智人的序列 79DASSRAT SEQ ID N0:8-VL CDR3 >PCT/US2010/058007_80 來自 PCT/US2010/058007 生物體：智人的序列80QQYGSLPWT
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種在人患者中治療表達(dá)B7-H1的腫瘤的方法，該方法包括向該患者給予MEDI4736 或其抗原結(jié)合片段，其中該給予減小了腫瘤尺寸。2. -種使由患有表達(dá)B7-H1的腫瘤的人患者產(chǎn)生的抗藥物抗體最小化的方法，其中該 患者正被一種抗B7-H1抗體或其抗原結(jié)合片段治療，該方法包括向該患者給予MEDI4736或 其抗原結(jié)合片段。3. -種在人患者中治療表達(dá)B7-H1的腫瘤的方法，該方法包括向該患者給予MEDI4736 或其抗原結(jié)合片段，其中該給予產(chǎn)生約100至約2,500d · yg/mL的AUC(t)。4. 一種在人患者中治療表達(dá)B7-H1的腫瘤的方法，該方法包括向該患者給予MEDI4736 或其抗原結(jié)合片段，其中該給予產(chǎn)生約15至約350yg/mL的Cmax。5. -種在人患者中治療表達(dá)B7-H1的腫瘤的方法，該方法包括向該患者給予MEDI4736 或其抗原結(jié)合片段，其中該MEDI4736或其該抗原結(jié)合片段的半衰期是約5至約25天。6. -種在人患者中治療表達(dá)B7-H1的腫瘤的方法，該方法包括向該患者給予MEDI4736 或其抗原結(jié)合片段，其中該MEDI4736或其該抗原結(jié)合片段的清除率是約1-10毫升/天/千 克。7. -種在人患者中治療表達(dá)B7-H1的腫瘤的方法，該方法包括向該患者給予約3mg/kg MEDI4736或其抗原結(jié)合片段的劑量。8. -種在人患者中治療表達(dá)B7-H1的腫瘤的方法，該方法包括向該患者給予約15mg/kg MEDI4736或其抗原結(jié)合片段的劑量。9. 一種在人患者中治療表達(dá)B7-H1的腫瘤的方法，該方法包括給予MEDI4736或其抗原 結(jié)合片段，其中給予lmg/kg的該MEDI4736或其抗原結(jié)合片段足以減小腫瘤尺寸。10. 如權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的方法，其中給予了至少兩個(gè)劑量的該MEDI4736或其 該抗原結(jié)合片段。11. 如權(quán)利要求10所述的方法，其中給予了至少3個(gè)劑量的該MEDI4736或其該抗原結(jié)合 片段。12. 如權(quán)利要求11所述的方法，其中給予了至少5個(gè)劑量的該MEDI4736或其該抗原結(jié)合 片段。13. 如權(quán)利要求2-12中任一項(xiàng)所述的方法，其中該給予減少了腫瘤生長。14. 如權(quán)利要求2-12中任一項(xiàng)所述的方法，其中該給予減小了腫瘤尺寸。15. 如權(quán)利要求1或14所述的方法，其中該給予使腫瘤尺寸減小至少25%。16. 如權(quán)利要求1或2-15中任一項(xiàng)所述的方法，其中該給予使由該患者產(chǎn)生的抗藥物抗 體的可能性最小化。17. 如權(quán)利要求1、2或4-16中任一項(xiàng)所述的方法，其中該給予產(chǎn)生約100至約2,500d · μ g/mL的AUC(t)。18. 如權(quán)利要求1-3或5-17中任一項(xiàng)所述的方法，其中該給予產(chǎn)生約15至約350yg/mL的 Cmax〇19. 如權(quán)利要求1-4或6-18中任一項(xiàng)所述的方法，其中該MEDI4736或其該抗原結(jié)合片段 的半衰期是約5至約25天。20. 如權(quán)利要求1-5或7-19中任一項(xiàng)所述的方法，其中該MEDI4736或其該抗原結(jié)合片段 的清除率是約1-10毫升/天/千克。21. 如權(quán)利要求1-6和9-20中任一項(xiàng)所述的方法，其中給予了約Ο. lmg/kg、約0.3mg/kg、 約lmg/kg、約3mg/kg、約10mg/kg或約15mg/kg MEDI4736或其抗原結(jié)合片段。22. 如權(quán)利要求21所述的方法，其中給予了約lmg/kg MEDI4736或其抗原結(jié)合片段。23. 如權(quán)利要求21所述的方法，其中給予了約3mg/kg MEDI4736或其抗原結(jié)合片段。24. 如權(quán)利要求21所述的方法，其中給予了約10mg/kg MEDI4736或其抗原結(jié)合片段。25. 如權(quán)利要求21所述的方法，其中給予了約15mg/kg MEDI4736或其抗原結(jié)合片段。26. 如權(quán)利要求1-25中任一項(xiàng)所述的方法，其中約每14天至21天重復(fù)該給予。27. 如權(quán)利要求26所述的方法，其中約每14天重復(fù)該給予。28. 如權(quán)利要求26所述的方法，其中約每21天重復(fù)該給予。29. 如權(quán)利要求1-28中任一項(xiàng)所述的方法，其中該腫瘤尺寸減小或腫瘤生長減少，并且 MEDI4736或其抗原結(jié)合片段隨后作為維持療法約每2個(gè)月給予。30. 如權(quán)利要求15所述的方法，其中在約6周內(nèi)該腫瘤尺寸減小至少25%。31. 如權(quán)利要求1-30中任一項(xiàng)所述的方法，其中該給予使腫瘤尺寸減小至少50%。32. 如權(quán)利要求31所述的方法，其中在約10周內(nèi)該腫瘤尺寸減小至少50 %。33. 如權(quán)利要求1-32中任一項(xiàng)所述的方法，其中該給予使腫瘤尺寸減小至少75%。34. 如權(quán)利要求33所述的方法，其中在約10周內(nèi)該腫瘤尺寸減小至少75 %。35. 如權(quán)利要求1-34中任一項(xiàng)所述的方法，其中該給予產(chǎn)生部分應(yīng)答。36. 如權(quán)利要求1-34中任一項(xiàng)所述的方法，其中該給予產(chǎn)生完全應(yīng)答。37. 如權(quán)利要求1-36中任一項(xiàng)所述的方法，其中該給予使無進(jìn)展存活期(PFS)增加。38. 如權(quán)利要求1-37中任一項(xiàng)所述的方法，其中該給予使總體存活期(OS)增加。39. 如權(quán)利要求1-38中任一項(xiàng)所述的方法，其中該給予使游離B7-H1水平降低至少 80% 〇40. 如權(quán)利要求39所述的方法，其中該給予使游離B7-H1水平降低至少90 %。41. 如權(quán)利要求40所述的方法，其中該給予使游離B7-H1水平降低至少95%。42. 如權(quán)利要求41所述的方法，其中該給予使游離B7-H1水平降低至少99%。43. 如權(quán)利要求1-42中任一項(xiàng)所述的方法，其中該給予使B7-H1水平的增長率減小。44. 如權(quán)利要求1-43中任一項(xiàng)所述的方法，其中該腫瘤是實(shí)體瘤。45. 如權(quán)利要求44所述的方法，其中該實(shí)體瘤是黑色素瘤、腎細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌或 結(jié)腸直腸癌。46. 如權(quán)利要求1-45中任一項(xiàng)所述的方法，其中該腫瘤是至少一種化學(xué)治療劑難治愈 的。47. 如權(quán)利要求46所述的方法，其中該化學(xué)治療劑是威羅菲尼、埃羅替尼、阿法替尼、西 妥昔單抗、卡鉑、貝伐單抗、埃羅替尼或培美曲塞。 4 8.如權(quán)利要求1 - 4 7中任一項(xiàng)所述的方法，其中該患者具有0或1的東部腫瘤協(xié)作組 (ECOG)行為狀態(tài)。49. 如權(quán)利要求1-48中任一項(xiàng)所述的方法，其中該給予是通過靜脈內(nèi)輸注。50. 如權(quán)利要求1-49中任一項(xiàng)所述的方法，其中該給予在約一小時(shí)內(nèi)發(fā)生。51. 如權(quán)利要求45所述的方法，其中該腫瘤是黑色素瘤。52. 如權(quán)利要求45所述的方法，其中該腫瘤是腎細(xì)胞癌。53. 如權(quán)利要求45所述的方法，其中該腫瘤是非小細(xì)胞肺癌。54. 如權(quán)利要求45所述的方法，其中該腫瘤是結(jié)腸直腸癌。55. 如權(quán)利要求1-50中任一項(xiàng)所述的方法，其中該腫瘤是非小細(xì)胞肺癌，該非小細(xì)胞肺 癌是鱗狀細(xì)胞癌。56. 如權(quán)利要求1-50中任一項(xiàng)所述的方法，其中該腫瘤是非小細(xì)胞肺癌，該非小細(xì)胞肺 癌是非鱗狀細(xì)胞癌。57. 如權(quán)利要求1-50中任一項(xiàng)所述的方法，其中該腫瘤是肝細(xì)胞癌(HCC)腫瘤。58. 如權(quán)利要求1-50中任一項(xiàng)所述的方法，其中該腫瘤是三陰性乳癌(TNBC)腫瘤。59. 如權(quán)利要求1-50中任一項(xiàng)所述的方法，其中該腫瘤是胰腺癌腫瘤。60. 如權(quán)利要求1-50中任一項(xiàng)所述的方法，其中該腫瘤是GI癌腫瘤。61. 如權(quán)利要求1-50中任一項(xiàng)所述的方法，其中該腫瘤是葡萄膜黑色素瘤。62. 如權(quán)利要求1-50中任一項(xiàng)所述的方法，其中該腫瘤是頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(SCCHN)月中 瘤。63. -種治療被鑒定為患有表達(dá)B7-H1的腫瘤的患者的方法，該方法包括向人患者給予 MEDI4736或其抗原結(jié)合片段，其中通過在一個(gè)或多個(gè)腫瘤細(xì)胞中檢測B7-H1表達(dá)來鑒定該 患者。64. -種增加 MEDI4736癌癥治療的功效的方法，該方法包括向被鑒定為具有表達(dá)B7-H1 的腫瘤細(xì)胞的人患者給予MEDI4736。65. 如權(quán)利要求63或64所述的方法，其中使用免疫組織化學(xué)來檢測B7-H1。66. 如權(quán)利要求63或64所述的方法，其中至少25 %的這些腫瘤細(xì)胞包含B7-H1-膜染色。67. 如權(quán)利要求63或64所述的方法，其中在被鑒定為患有表達(dá)B7-H1的腫瘤的患者中存 在約40 %或50 %客觀應(yīng)答率。68. 如權(quán)利要求63或64所述的方法，其中該腫瘤是黑色素瘤、腎細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌、 胰腺癌、胃食管癌、葡萄膜黑色素瘤、三陰性乳癌、肝細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌或結(jié)腸直腸癌。69. 如權(quán)利要求68所述的方法，其中該腫瘤是非小細(xì)胞肺癌。70. 如權(quán)利要求69所述的方法，其中該腫瘤是非小細(xì)胞肺癌，該非小細(xì)胞肺癌是鱗狀細(xì) 胞癌或非鱗狀細(xì)胞癌。71. 如權(quán)利要求68所述的方法，其中該腫瘤是頭頸部鱗狀細(xì)胞癌。 72 ·如權(quán)利要求63或64所述的方法，其中給予了約0 · lmg/kg、約0 · 3mg/kg、約lmg/kg、約 3mg/kg、約10mg/kg或約15mg/kg MEDI4736或其抗原結(jié)合片段。73. 如權(quán)利要求72所述的方法，其中給予了約lmg/kg MEDI4736或其抗原結(jié)合片段。74. 如權(quán)利要求72所述的方法，其中給予了約3mg/kg MEDI4736或其抗原結(jié)合片段。75. 如權(quán)利要求72所述的方法，其中給予了約10mg/kg MEDI4736或其抗原結(jié)合片段。76. 如權(quán)利要求72所述的方法，其中給予了約15mg/kg MEDI4736或其抗原結(jié)合片段。77. 如權(quán)利要求63或64所述的方法，其中約每14天或21天重復(fù)該給予。78. 如權(quán)利要求63或64所述的方法，其中給予了至少兩個(gè)劑量。79. 如權(quán)利要求63或64所述的方法，其中給予了至少三個(gè)劑量。80. 如權(quán)利要求63或64所述的方法，其中給予了至少五個(gè)劑量。
【文檔編號】C07K16/28GK105873606SQ201480049982
【公開日】2016年8月17日
【申請日】2014年9月11日
【發(fā)明人】R·納瓦爾, D·費(fèi)爾曼, P·羅賓斯, 梁美娜, A·施奈德, C·查韋斯, C·赫爾, M·白, H·陸, M·瑞貝拉托, K·斯蒂爾, A·寶特林, L·施, S·洪, B·希格斯, L·羅斯科斯
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