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抑制前列腺癌的藥的制作方法_4

文檔序號:9933625閱讀:來源:國知局
或梭形,體積較 大,排列緊密,邊緣光滑,胞質(zhì)飽滿,核膜、核仁等結(jié)構(gòu)輪廓明顯,細胞生長迅速;經(jīng)10.〇mg/L 化合物(Π )處理后,細胞密度逐漸降低,生長速度明顯減慢至幾乎停滯,細胞逐漸脫落并漂 浮于培養(yǎng)液中。細胞體積縮小,胞膜皺縮,成小圓形或不規(guī)則形態(tài),胞內(nèi)多見小顆粒狀物質(zhì)。 藥物作用時間越長,細胞形態(tài)學改變越明顯。
[0098] 2、細胞毒試驗
[0099]不同濃度化合物(11)對前列腺癌細胞株?03和01]145的生長均有抑制作用。2.5, 5.0,10.0,20.0mg/L化合物(Π )作用兩種細胞24,48和72h后的存活率如下表所示(表3及表 4)。其中,10.011^/1化合物(11)作用于?03和01]145細胞24,45,7211后的細胞存活率分別為 56.2%,42.5%,24.3%和50.8%,32.6%,20.7%;2.5,5.0,10.0,20.011^/1,化合物(11)作 用兩種細胞72h后的存活率分別為53.3%,38.7%,25.5%,14.0%和53.2%,31.8%, 20.6%,11.0% (見圖7及圖8)。兩因素方差分析示不同濃度與不同時間處理組之間差別具 有統(tǒng)計學意義(P〈〇.〇5),提示化合物(Π )對PC3和DU145的生長抑制呈時間濃度依賴。
[0100] 3、集落形成試驗
[0101] 試驗顯示,對照組PC3和DU145的集落形成率分別為67.7和64%,而2.5,5.0,10.0, 20.0mg/L化合物(Π )處理組分別為60.7%,51.3%,39.3%,27.0%和49.7%,34.0%, 27.7%,15.7%(見表5)。這進一步證實了化合物(11)對?03和01]145細胞具有增殖抑制作 用。
[0102] 結(jié)論,本試驗中通過CCK-8法和集落形成試驗來驗證化合物(Π )對前列腺癌細胞 株P(guān)C3和DU145的作用,且抑制作用具有濃度一時間依賴性關(guān)系?;衔铮é?)可能成為晚期 前列腺癌治療中的一個具有潛力的選擇。
[0103] 表3不同濃度化合物(Π )作用于PC3后的細胞存活率
[0105] 表4不同濃度化合物(Π )作用于DU145后的細胞存活率
[0107]^表5不同濃度化合物(Π )作用下PC3和DU145的集落形成率
[0108]
[0109]與上述類似地,將本發(fā)明實施例中的組分A、組分B和組分C組合的藥物進行如上實 驗通過CCK-8法和集落形成試驗,
[0110] CCK-8法證明:不同濃度藥物對前列腺癌細胞株P(guān)C3和DU145的生長均有抑制作用。 2.5,5.0,10.0,20.0 mg/L組合的藥物作用兩種細胞24,48和72h后的存活率如下表6和表7所 示。其中,10.0mg/L組合的藥物作用于PC3和DU145細胞24,48,72h后的細胞存活率分別為 45.0%,30.0%,8.3%和37.8%,20.6%,9.7%。兩因素方差分析示不同濃度與不同時間處 理組之間差別具有統(tǒng)計學意義(P〈〇.〇5),組合的藥物對PC3和DU145的生長抑制呈時間濃度 依賴,并且組合的藥物的抑制效果遠比單組分A或B均好。
[0111] 表6不同濃度組合的藥物作用于PC3后的細胞存活率
[0113] 表7不同濃度組合的藥物作用于DU145后的細胞存活率
[0115] ~集落形成試驗證明:對照組PC3和DU145的集落形成率分別為67.7和64%,而2.5, 5 · 0,10.0,20.0 mg/L 組合的藥物處理組分別為 52 · 70 %,41 · 33 %,30.35 %,20.10 % 和 41.70 %,30.00 %,22.70 %,11.30 % (見表8)。這進一步證實了組合的藥物對PC3和DU145細 胞具有增殖抑制作用,并且效果優(yōu)于單組分A或B。
[0116] 表8不同濃度組合的藥物作用下PC3和DU145的集落形成率
[0117]
[0118] 結(jié)論:由45 %的式(I)的組分A、35 %的下式(Π )的組分B和20 %的組分C組成的藥 物,具有很好的抑制前列腺癌的作用,它對前列腺癌的抑制作用明顯強于單組分A和單組分 B的單獨作用。
[0119] 實施例2:-種抑制前列腺癌的藥,按照重量百分含量計,它由40%的式(I)的組分 A、35%的下式(Π )的組分B和25%的組分C組成。
[0120] 實施例3:-種抑制前列腺癌的藥,按照重量百分含量計,它由50%的式(I)的組分 A、30%的下式(Π )的組分B和20%的組分C組成。
[0121] 實施例4: 一種抑制前列腺癌的藥,按照重量百分含量計,它由50%的式(I)的組分 A、35%的下式(Π )的組分B和15%的組分C組成。
[0122] 實施例5:-種抑制前列腺癌的藥,按照重量百分含量計,它由45%的式(I)的組分 A、30%的下式(Π )的組分B和25%的組分C組成。
[0123] 實施例6:片劑的制備:先制得實施例1-5任意一項的藥物,再利用有機酸如酒石 酸、或檸檬酸或甲酸或乙二酸等、無機酸如鹽酸或硫酸或磷酸制成的鹽,按其與賦形劑重量 比為1:9的比例加入賦形劑,制粒壓片。
[0124] 實施例7: 口服液制備:先制得實施例1-5任意一項的藥物,再利用有機酸如酒石 酸、或檸檬酸或甲酸或乙二酸等、無機酸如鹽酸或硫酸或磷酸制成的鹽,按常規(guī)口服液制法 制成口服液。
[0125] 實施例8:膠囊劑或顆粒劑的制備:先制得實施例1-5任意一項的藥物,再利用有機 酸如酒石酸、或檸檬酸或甲酸或乙二酸等、無機酸如鹽酸或硫酸或磷酸制成的鹽,按其與賦 形劑重量比為1:9的比例加入賦形劑,制成膠囊或顆粒劑。
[0126] 實施例9:注射液的制備:先制得實施例1-5任意一項的藥物,再利用有機酸如酒石 酸、或檸檬酸或甲酸或乙二酸等、無機酸如鹽酸或硫酸或磷酸制成的鹽,按常規(guī)加注射用 水,精濾,灌封滅菌制成注射液。
[0127] 實施例10:無菌粉針的制備:先制得實施例1-5任意一項的藥物,再利用有機酸如 酒石酸、或檸檬酸或甲酸或乙二酸等、無機酸如鹽酸或硫酸或磷酸制成的鹽,將其溶于無菌 注射用水中,攪拌使溶,用無菌抽濾漏斗過濾,再無菌精濾,分裝于安瓿中,低溫冷凍干燥后 無菌熔封得粉針劑。
[0128] 上述實施例的作用在于說明本發(fā)明的實質(zhì)性內(nèi)容,但并不以此限定本發(fā)明的保護 范圍。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當理解,可以對本發(fā)明的技術(shù)方案進行修改或者等同替換, 而不脫離本發(fā)明技術(shù)方案的實質(zhì)和保護范圍。
【主權(quán)項】
1. 一種抑制前列腺癌的藥,其特征在于:它由如下式(i)的組分a、如下式(n)的組分b 和組分C組成,按照重量百分含量計,組分A占總重量的40-50% ; 組分B占總重量的30-40 % ; 組分C占總重量的15-25 %。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種抑制前列腺癌的藥,其特征在于: 化合物(I)從祖師麻分離獲得,分離步驟包括: S01:將祖師麻干燥、粉碎,用75~85%乙醇熱回流提取,合并提取液,濃縮至無醇味,依 次用石油醚、乙酸乙酯和水飽和的正丁醇萃取,分別得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和 正丁醇萃取物; S02:步驟SOI中乙酸乙酯萃取物用10 %乙醇洗脫8個柱體積,再用75~85 %乙醇洗脫10 個柱體積,收集75~85 %乙醇洗脫液,減壓濃縮得乙醇洗脫物浸膏; S03:步驟S02中乙醇洗脫浸膏用正相硅膠分離,依次用體積比為75:1、45:1、20:1、12:1 和1:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脫得到5個組分; S04:步驟S03中組分4用正相硅膠進一步分離,依次用體積比為20:1、12:1和5:1的二氯 甲烷-甲醇梯度洗脫得到3個組分; S05:步驟S04中組分2用十八烷基硅烷鍵合的反相硅膠分離,用體積百分濃度為75%的 甲醇水溶液等度洗脫,收集10~12個柱體積洗脫液,洗脫液減壓濃縮得到純的化合物(I)。 化合物(n)從貓爪草中提取分離獲得,分離步驟包括: a:將貓爪草的干燥塊根粉碎,用75~85%乙醇熱回流提取,合并提取液,濃縮至無醇 味,依次用石油醚、乙酸乙酯和水飽和的正丁醇萃取,分別得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃 取物和正丁醇萃取物; b:步驟a中乙酸乙酯萃取物用大孔樹脂除雜,先用15%乙醇洗脫8個柱體積,再用75% 乙醇洗脫10個柱體積,收集75 %乙醇洗脫液,減壓濃縮得75 %乙醇洗脫物浸膏; c:步驟b中75 %乙醇洗脫浸膏用正相硅膠分離,依次用體積比為85:1、45:1、20:1、10:1 和1:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脫得到5個組分; d:步驟c中組分3用正相硅膠進一步分離,依次用體積比為25:1、20:1和10:1的二氯甲 烷-甲醇梯度洗脫得到3個組分; e:步驟d中組分2用十八烷基硅烷鍵合的反相硅膠分離,用體積百分濃度為75 %的甲醇 水溶液等度洗脫,收集8~10個柱體積洗脫液,洗脫液減壓濃縮得到純的化合物(n)。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種抑制前列腺癌的藥,其特征在于:步驟S01和步驟a中,均 用80 %乙醇熱回流提取,合并提取液。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種抑制前列腺癌的藥,其特征在于:步驟S02中用10%乙醇 洗脫之間,乙酸乙酯萃取物需要采用大孔吸附樹脂除雜;步驟S02和步驟a中,所述大孔樹脂 均為AB-8型大孔吸附樹脂。5. 抑制前列腺癌的藥,其特征在于:包含有治療有效量的權(quán)利要求1所述的藥和藥學上 可接受的載體。
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域,具體涉及一種用于抑制前列腺癌的藥物。一種抑制前列腺癌的藥,它由如下二萜類化合物(Ⅰ)的組分A、如下二萜類化合物式(Ⅱ)的組分B和Norzoanthamine組成;體外試驗證明該化合物對前列腺癌細胞株P(guān)C3和DU145有抑制作用,且抑制作用具有濃度——時間依賴性關(guān)系,可以用來開發(fā)成抑制前列腺癌的藥物。
【IPC分類】A61K31/235, A61K31/22, A61P35/00, A61P13/08, A61K31/4748
【公開號】CN105726540
【申請?zhí)枴緾N201610070758
【發(fā)明人】王賽波
【申請人】溫州統(tǒng)益生物醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2016年7月6日
【申請日】2016年1月31日
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