[0332] 表 2
[0333]
[0334] 體外測(cè)定顯示（S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙胺的不同藥代動(dòng)力學(xué)血漿分布可通 過(guò)使用不同的前藥實(shí)現(xiàn)。因此，（S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙胺的不同藥代動(dòng)力學(xué)分布可 通過(guò)使用不同的前藥實(shí)現(xiàn)。
[0335] 實(shí)施例15
[0336] 該實(shí)施例說(shuō)明（S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙胺的前藥的口服給藥與（S)-1-苯基- 2-(化晚-2-基)乙胺的IV 1小時(shí)輸注具有相似的藥代動(dòng)力學(xué)分布。
[0337] 基于體外數(shù)據(jù)，（S)-1-苯基-2-(R比晚-2-基）乙胺(拉尼西明，lanicemine)顯示在 人中具有良好的口服生物利用度(>75%)，但當(dāng)作為靜脈內(nèi)推注給予時(shí)具有高于可接受水 平的Cmax(相對(duì)其1小時(shí)輸注的安全性分布而言）。用于評(píng)估(S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙 胺前藥的實(shí)用性和可用性的一種選擇標(biāo)準(zhǔn)是當(dāng)將前藥直接給予入血流時(shí)，該前藥在保留 (S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙胺的口服/1小時(shí)iv輸注特征(例如Tmax、Cmax、AUC)的同時(shí)降低 活性部分的Cmax的潛力，由此減少可能的濫用（例如濫用傾向）和/或Cmax驅(qū)動(dòng)的安全性隱 患。作為在人中鑒別具有適當(dāng)?shù)乃幋鷦?dòng)力學(xué)分布的前藥的方式，針對(duì)(s)-1-苯基-2-(化晚- 2-基）乙胺和每種所考慮的前藥構(gòu)建了多隔室、基于生理學(xué)的藥代動(dòng)力學(xué)模型(PBPK)。使用 可針對(duì)其獲得人ΡΚ數(shù)據(jù)的一系列已知的前藥驗(yàn)證了PBPK模型（參見(jiàn)Malmborg J&Ploeger BA，.J Pharmacol Toxicol Methods(2013)Ma廠Jun 67(3)203-13,其通過(guò)引入的方式并入 本申請(qǐng)）。在模型中使用的速率常數(shù)是基于用前藥和(S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙胺(實(shí)施 例值示于表1和2)進(jìn)行的體外穩(wěn)定性研究（即人腸液、人血液等）。
[0338] 表3顯示了對(duì)于實(shí)施例5--種DPPIV斷裂的前藥的關(guān)鍵性藥代動(dòng)力學(xué)預(yù)測(cè)。如表3 中例舉，當(dāng)給定口服劑型粉碎并不適當(dāng)?shù)刈鳛橥谱.v.給予遞送時(shí)，預(yù)測(cè)（S)-1-苯基-2- 川比晚-2-基）乙胺的Cmax暴露增加〉2x。與之相反，從口服給予的前藥釋放的（S)-1-苯基-2- 川比晚-2-基）乙胺具有與（S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙胺的1小時(shí)輸注相似的PK分布，且當(dāng) 作為推注i.v.給藥時(shí)，無(wú) Cmax倍增。此外，由于向（S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙胺的轉(zhuǎn)化由 DPPIV選擇性驅(qū)動(dòng)，在故意或非故意濫用中可使用DPPIV抑制劑停止轉(zhuǎn)化，運(yùn)使得增加的安 全性特征嵌入該DPPIV前藥設(shè)計(jì)中。
[0339] 表3中，化合物1是(S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙胺。表3中，將全部劑量選擇為包 含相等量的化合物1[(S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙胺游離堿]，即每種劑量在其中包含相 同量的化合物1且潛在地可釋放游離堿形式的（S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙胺。因此如表3 所示，游離堿化合物1的模型化Cmax濃度可直接與（S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙胺和（S)- 1-苯基-2-(化晚-2-基）乙胺前藥的不同給藥進(jìn)行比較。
[0340] 表 3
[0341]
[0；343] 實(shí)施例16
[0344] 該實(shí)施例說(shuō)明當(dāng)將(S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙胺二鹽酸鹽的前藥(實(shí)施例5)和 (s)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙胺二鹽酸鹽給予至狗，如通過(guò)NO化和L0化所示，使用前藥癒 痛發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)較小。
[0345] 將（S)-1-苯基-2-"比晚-2-基）乙胺二鹽酸鹽和媒介物每日一次經(jīng)由口服管飼 (水)給予。制劑每周制備兩次、一次。儲(chǔ)存給藥制劑并在棟色玻璃容器中冷藏(2-8Γ)直至 需要給藥時(shí)。在媒介物中制備一定濃度范圍的（S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙胺二鹽酸鹽進(jìn) 而保持全部劑量的劑量體積(ImL/kg)。單獨(dú)的劑量是基于用于該研究中的狗的最近體重。
[0346] 將(S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙胺作為富馬酸鹽的前藥(實(shí)施例5)和媒介物經(jīng)由 口服管飼在每日W大約相同的時(shí)間（±1小時(shí))每日給予一次持續(xù)14天(媒介物是0.3M葡萄 糖酸抑3.0)。在媒介物中制備了一定濃度范圍的（S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙胺作為富 馬酸鹽的前藥(例如3、10和30mg/mL的（S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙胺前藥），進(jìn)而為全部 劑量保持劑量體積(2mL/kg)。在給藥前，將給藥制劑通過(guò)攬拌至少30分鐘溫?zé)嶂潦覝?，且?穿整個(gè)給藥操作持續(xù)攬拌。單獨(dú)的劑量是基于在該研究中使用的狗的最近體重。
[0347] 表4化合物1是(S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙胺。表4說(shuō)明了在給予化合物1二鹽酸 鹽后和給予化合物1的富馬酸鹽前藥后，其中癒痛未發(fā)作的最高血液水平(未觀察到作用極 限，NCffiL)和其中癒痛發(fā)生的最低血液水平(觀察到最低的作用極限，L0EL)。在每種情況中， ii量了游離堿(S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙胺的最高血液濃度(Cmax)。在第一種情況中， 游離堿(S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙胺直接從作為二鹽酸鹽給予的化合物1生成。在第二 種情況中，游離堿(S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙胺經(jīng)由作為富馬酸鹽給予的化合物1的前 藥的體內(nèi)轉(zhuǎn)化生成。作為富馬酸鹽給予的（S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙胺前藥與作為二鹽 酸鹽給予的（S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙胺前藥相比，癒痛的NO化更高。
[0；34引 表4
[0349]
[0350] *給予的全部劑量(在括號(hào)中）反映了游離堿的濃度。
[0351] 實(shí)施例17
[0352] 該實(shí)施例說(shuō)明了實(shí)施例5的（S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙胺前藥的劑量的增加在 人腸液中產(chǎn)生低于成比例增加水平的（S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙胺的濃度增加，如圖la 和化所示。結(jié)果，其使得(S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙胺前藥的給藥難于獲得相對(duì)直接給 予（S) -1 -苯基-2- (R比晚-2-基）乙胺而言的局濃度的（S) -1 -苯基-2- (R比晚-2-基）乙胺，運(yùn)對(duì) 于藥物濫用是需要尋求的。不希望受到理論限制，其中R1是的（S)-1-苯基-2-(化晚-2-基） 乙胺的前藥首先由DPPIV斷裂。存在潛在的DPPIV的內(nèi)源和/或外源調(diào)節(jié)W影響前藥向（S)- 1- 苯基-2-( R比晚-2-基）乙胺的轉(zhuǎn)化。
[0353] 通過(guò)將一定體積(8.25、25、75和15化1^的2〇111111〇1/1(5)-1-苯基-2-川比晚-2-基）乙 胺前藥在DMS0中的溶液添加至化SSIF-v2(491.75、475、425和350μL)，制備了（S)-1-苯基- 2- (化晚-2-基）乙胺前藥的儲(chǔ)備溶液(0.33、l、3和6mmol/L)。隨后，將10化(S)-1-苯基-2- (化晚-2-基）乙胺前藥的儲(chǔ)備溶液添加至玻璃瓶中的上清液(9化L HIF)中，混合1分鐘，并 注射在LC-UV系統(tǒng)上。解育物的初始濃度為33、100、300和6004111〇1/1且從解育開(kāi)始的5、20、 35、65和125分鐘取樣。將使用(S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙胺(ymol/L)的解育試驗(yàn)用作標(biāo) 準(zhǔn)樣品（單點(diǎn)校準(zhǔn)）W確定(S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙胺的形成速率和濃度。在與Waters Acquity UPLC偶聯(lián)的光電二極管陣列檢測(cè)器上實(shí)施分析(使用的分析波長(zhǎng)為261nm)。使用 的柱為保持在40°C并使用0.化L串聯(lián)預(yù)過(guò)濾器的肥Η C-18，1.7μπι，2.1 X50mm ID。使用的流 動(dòng)相由A:H20中0.03%TFA(v/v)和B:乙臘(v/v)中的0.03%了尸4組成。示例梯度：^0.611117 min的流速在7分鐘內(nèi)將初始1%B升高至95%B且隨后保持在95%B持續(xù)0.4分鐘。前藥向 (S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙胺的轉(zhuǎn)化速率通過(guò)將測(cè)量的前藥和(S)-1-苯基-2-(化晚-2- 基）乙胺濃度與時(shí)間擬合來(lái)確定。
[0354] 實(shí)施例18
[0355] 與從實(shí)施例17的體外觀察一致，大鼠中的體內(nèi)研究(下文實(shí)施例18)說(shuō)明了如上文 所述的（S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙胺的Cmax暴露在(S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙胺前 藥的治療和超治療劑量間的轉(zhuǎn)變過(guò)程后W低于按比例增加的水平增加。運(yùn)些體內(nèi)研究結(jié)果 在表5中列出。
[0356] 對(duì)52只雄性和52只雌性大鼠給予(a化媒介物(0.3M葡萄糖酸，pH 3.0)中的作為 富馬酸鹽的（S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙胺前藥或(b)媒介物(0.3M葡萄糖酸，pH 3.0)，在 每日W大約相同的時(shí)間（09:26+/-124分鐘）每日一次給予，持續(xù)14日。將劑量（30、100和 300mg/kg的（S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙胺的前藥似lOmL/kg的劑量體積給予。14天后， 在給藥后24小時(shí)從受限制動(dòng)物的側(cè)尾靜脈收集血樣。使用50ul中性Sarstedt Minivette POCT毛細(xì)管收集血樣。隨后將血液轉(zhuǎn)移至包含冰凍巧樣酸鋼的預(yù)先冷卻的管中，用手晃動(dòng) 5-10次并在收集的10秒內(nèi)干冰中冷凍。將全血樣品在干冰上冷凍運(yùn)輸至Covance Laboratories Inc. W用于分析。分析樣品的（S)-1-苯基-2-(R比晚-2-基）乙胺前藥和（S)- 1-苯基-2-(R比晚-2-基）乙胺的濃度。全部分析工作由Covance Laboratories,Inc., Madison, Wisconsin使用由該實(shí)驗(yàn)室開(kāi)發(fā)并驗(yàn)證的LC/MS/MS分析方法實(shí)施。
[0357] 表5說(shuō)明了給予治療和超治療劑量的（S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙胺前藥至大鼠 后的毒物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)。
[0巧引 表5
[0359] 口服給予(s)-1-((S)-2-氨基-3-甲基下酷基)-N-((S)-1-苯基-2-川比晚-2-基）乙 基)郵咯燒-2-甲酯胺富馬酸鹽(實(shí)施例5)14天后大鼠中（S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙胺的 平均毒物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)
[0360]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 式(I)的化合物或其藥用鹽：其中虹是&―6烷基(：(0)0(&-6烷氧基），或AA是肽鍵連接的天然氨基酸。2. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其選自： 異丁酸⑶-(1-苯基-2_(吡啶-2-基）乙基氨基甲?；趸┘柞ィ? 異丁酸2-甲基-1-((S)-1-苯基-2-(吡啶-2-基）乙基氨基甲?；趸?丙酯； 異丁酸2-甲基-1-( (S)-1-苯基-2-(吡啶-2-基）乙基氨基甲?；趸?丙酯非對(duì)映異構(gòu) 體1; 異丁酸2-甲基-1-( (S)-1-苯基-2-(吡啶-2-基）乙基氨基甲?；趸?丙酯非對(duì)映異構(gòu) 體2; 乙酸1-((S)-1-苯基-2-(吡啶-2-基）乙基氨基甲?；趸┮阴?； 乙酸1-((S)-1-苯基-2-(吡啶-2-基）乙基氨基甲?；趸┮阴シ菍?duì)映異構(gòu)體1; 乙酸1-((S)-1-苯基-2-(吡啶-2-基）乙基氨基甲?；趸┮阴シ菍?duì)映異構(gòu)體2; 異丁酸1-((S)-1-苯基-2-(吡啶-2-基）乙基氨基甲酰基氧基）乙酯； 異丁酸1-((S)-1-苯基-2-(吡啶-2-基）乙基氨基甲?；趸┮阴シ菍?duì)映異構(gòu)體1; 異丁酸1-((S)-1-苯基-2-(吡啶-2-基）乙基氨基甲?；趸┮阴シ菍?duì)映異構(gòu)體2; (S)-1-((S)-2-氨基-3-甲基丁?；?-N-((S)-1-苯基-2-(吡啶-2-基）乙基)吡咯烷-2-甲酰胺； (S)-1-((S)-2,6-二氨基己?；?-N-((S)-1-苯基-2-(吡啶-2-基）乙基）吡咯烷-2-甲 酰胺； (S)-1-((S)-2-氨基-3-(1Η-咪唑-4-基）丙?；?-N-((S)-1-苯基-2-(吡啶-2-基）乙 基)吡咯烷-2-甲酰胺； 2-((S)-2-((S)-1-((S)-2-氨基-3-(4-羥基苯基)丙?；?吡咯烷-2-甲酰氨基)-2-苯 基乙基)吡啶； 2-((S)-2-((S)-1-((S)-2-氨基-3-(1Η-吲哚-3-基）丙酰基)吡咯烷-2-甲酰氨基)-2-苯基乙基)吡啶； (S)_l_( (S)_2_氨基_3_苯基丙?；?-N_( (S)-l_苯基-2_(P比啶_2_基）乙基)P比略燒-2-甲酰胺;或 (S)-1-((S)-2-氨基-4-甲基戊酰基)-N-((S)-1-苯基-2-(吡啶-2-基）乙基)吡咯烷-2- 甲酰胺； 或上述任一者的藥用鹽。3. 化合物（S)-1-((S)-2-氨基-3-甲基丁?；?-N-((S)-1-苯基-2-(吡啶-2-基）乙基） 吡咯烷-2-甲酰胺或其藥用鹽。4. 藥物組合物，其包含與藥用輔料、稀釋劑或載體組合的如權(quán)利要求1、2或3所述的式 (I)的化合物或其藥用鹽。5. 如權(quán)利要求1、2或3所述的式(I)的化合物或其藥用鹽，其用于治療。6. 如權(quán)利要求1、2或3所述的式（I)的化合物或其藥用鹽在制備用于抑郁癥治療的藥物 中的用途。7. 如權(quán)利要求1、2或3所述的式(I)的化合物或其藥用鹽用于治療抑郁癥的用途。8. 根據(jù)權(quán)利要求6或7的用途，其中所述抑郁癥是重度抑郁癥。9. 治療抑郁癥的方法，其包括對(duì)有需要的患者給予治療有效量的如權(quán)利要求1、2或3所 述的式(I)的化合物或其藥用鹽。10. 根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中所述抑郁癥是重度抑郁癥。11. 如權(quán)利要求1、2或3所述的式（I)的化合物或其藥用鹽在制備用于治療疼痛的藥物 中的用途。12. 如權(quán)利要求1、2或3所述的式(I)的化合物或其藥用鹽用于治療疼痛的用途。13. 治療疼痛的方法，其包括對(duì)有需要的患者給予治療有效量的如權(quán)利要求1、2或3所 述的式(I)的化合物或其藥用鹽。14. 如權(quán)利要求1、2或3所述的式(I)的化合物或其藥用鹽在制備用于治療Rett綜合征、 自殺觀念、雙相型障礙、強(qiáng)制性障礙、沙林毒氣中毒或癲癇持續(xù)狀態(tài)的藥物中的用途。15. 如權(quán)利要求1、2或3所述的式（I)的化合物或其藥用鹽治療Rett綜合征、自殺觀念、 雙相型障礙、強(qiáng)制性障礙、沙林毒氣中毒或癲癇持續(xù)狀態(tài)的用途。16. 治療Rett綜合征、自殺觀念、雙相型障礙、強(qiáng)制性障礙、沙林毒氣中毒或癲癇持續(xù)狀 態(tài)的方法，其包括對(duì)有需要的患者給予治療有效量的如權(quán)利要求1、2或3所述的式（I)的化 合物或其藥用鹽。17. 化合物2- ((S) -2-苯基-2- ((S)-吡咯烷-2-甲酰氨基）乙基)吡啶或其鹽18. 化合物2_( (S)_2_苯基_2_( (S)-P比略焼_2_鐵甲醜氛基）乙基)P比啶鐵二氣化物
【專利摘要】本申請(qǐng)?zhí)峁┝薔MDA拮抗劑(S)-1-苯基-2-(吡啶-2-基)乙胺的前藥，其用于治療抑郁癥(特別是重度抑郁癥)或疼痛；包含它們的組合物及其制備方法。
【IPC分類】C07D401/14, C07D401/12, C07D213/40, A61K31/4402, A61P25/24, A61K31/4439
【公開(kāi)號(hào)】CN105683180
【申請(qǐng)?zhí)枴?br>【發(fā)明人】G·諾德瓦爾, K·豪格丁, P·J·馬姆博格, A·謝爾斯, D·魏格爾特, P·伯恩斯坦, M·夸克, B·邁克爾
【申請(qǐng)人】阿斯利康(瑞典)有限公司
【公開(kāi)日】2016年6月15日
【申請(qǐng)日】2014年10月30日