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Nmda拮抗劑前藥的制作方法_3

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[014引實(shí)施例3,非對(duì)映異構(gòu)體2
[0149] 39mg的非對(duì)映異構(gòu)體2作為第二洗脫非對(duì)映異構(gòu)體獲得。
[0150] 1h NMR(500MHz,DMS0-d6)Sppm 1.32(d,3H),1.95(s,3H),3.01-3.18(m,2H),5.00 (td,lH),6.53(q,lH),7.13-7.24(m,3H),7.29(d,4H),7.65(t,lH),8.17(d,lH),8.49(d, IH)。擴(kuò)大了譜中的信號(hào)且未看到DMSO-信號(hào)分裂。
[0151] 1化醒R(126MHz,DMS0-d6)Sl9.6,20.7,44.4,54.9,88.6,121.6,123.7,126.4, 126.9,128.3,136.2,143.0,149.0,153.1,158.0,168.5.]?5化5+)111八 329(]\1+扣 +。
[0152] 光學(xué)純度98%。
[0153] 實(shí)施例4
[0154] 異下酸1-((S)-1-苯基-2-(化晚-2-基)乙基氨基甲酯基氧基)乙醋
[0155] 由于在用*表示的碳原子處有兩種可能的構(gòu)型,實(shí)施例4存在兩種不同的非對(duì)映異 構(gòu)體。其稱(chēng)為實(shí)施例4非對(duì)映異構(gòu)體1和實(shí)施例4非對(duì)映異構(gòu)體2。并未確定其絕對(duì)構(gòu)型。
[0156]
[0157] 步驟 A:
[0158] 異下酸1-((4-(甲基橫酷基)苯氧基)幾基氧基)乙醋
[0159]
[0160] (1)將4-(甲基琉基)苯酪(4.91旨,35.0〇111111〇1)吸收于0〔1(1〇〇1^)并冷卻至0°(:。添 加氯甲酸1-氯乙醋(1.888血,17.50mmol)。在0°C歷時(shí)10分鐘逐滴添加4-甲基嗎嘟(4.81血, 43.74mmol)在DCM(20mL)中的溶液并在該溫度攬拌獲得的混合物5分鐘。在d攬拌反應(yīng)混合 物180分鐘,隨后用DCM稀釋?zhuān)盟赐?2x),經(jīng)Na2S〇4干燥,過(guò)濾并蒸發(fā)得到碳酸1-氯乙醋· 4-(甲基硫基)苯醋(6.94g),將其用于下一步而無(wú)需進(jìn)一步純化。
[0161] (ii)將碳酸1-氯乙醋.4-(甲基硫基)苯醋(2.3邑,9.32111111〇1)、氧化銀(1)(2.160邑, 9.32mmol)和異下酸(9.51ml,102.55mmol)的混合物在氣氣氣氛下加熱至95°C,持續(xù)2小時(shí)。 將反應(yīng)混合物冷卻至d并用MTBE稀釋?zhuān)ㄟ^(guò)娃藻±過(guò)濾,用更多的MTBE洗涂。用水 (4x25mL)、sat. aq.碳酸氨鋼他25mL)洗涂合并的濾液,干燥(Na2S〇4)并蒸發(fā)得到1.16g的產(chǎn) 物,將其用于下一步而無(wú)需進(jìn)一步純化。
[0162] (iii)將異下酸1-((4-(甲基硫基)苯氧基)幾基氧基)乙醋(1.16g,3.89mmol)吸收 于丙酬(12mL)和水(3.00mL)的混合物。歷時(shí)5分鐘逐份添加過(guò)硫酸氨鐘制劑(4.78g, 7.78mmol),隨后在的攬拌過(guò)夜。過(guò)濾反應(yīng)混合物并用MTBE(2巧OmL)洗涂濾液,通過(guò)蒸饋出 丙酬將體積減少至約50mL,隨后在MT肥和水間分離。用MTBE萃取水層并經(jīng)Na2S〇4干燥合并的 有機(jī)物,過(guò)濾并蒸發(fā)得到531mg的標(biāo)題化合物,將其用于下一步而無(wú)需進(jìn)一步純化。
[0163] 步驟 B
[0164] 異下酸1-((S)-1-苯基-2-(化晚-2-基)乙基氨基甲酯基氧基)乙醋
[01 化]
[0166] 將異下酸1-((4-(甲基橫酷基)苯氧基)幾基氧基)乙醋(0.500g,1.51mmol)在乙臘 (2mL)中的溶液添加至(S)-1-苯基-2-"比晚-2-基)乙胺(0.300邑,1.51111111〇1)和碳酸氨鋼 (0.254g,3.03mmo 1)在乙臘(6mL)中的經(jīng)攬拌的混合物中,并將反應(yīng)混合物攬拌過(guò)夜。在 化OAc和sat aq化肥化間分離混合物,用sat aq化肥化、鹽水洗涂有機(jī)層,經(jīng)Na2S化干燥并 蒸發(fā)得到0.70g.,通過(guò)柱色譜純化(使用庚燒中的化OAc梯度(0-50%))得到作為兩種非對(duì) 映異構(gòu)體的混合物的標(biāo)題化合物(0.309g,57.2% )。
[0167] 非對(duì)映異構(gòu)體的分析和分離分別W3mL/min的流速在Phenomenex LuxC4,4.6* 250mm; 5μπι上使用 15 %MeOH+DEA/85 %C〇2,W及 W50mL/min的流速在曲enomenex LuxC4, 20*250mm; 5μπι 上使用 15 %Me0H+DEA/85 % C〇2 完成。
[016引實(shí)施例4,非對(duì)映異構(gòu)體1
[0169] 25mg的非對(duì)映異構(gòu)體1通過(guò)手性分離作為第一洗脫非對(duì)映異構(gòu)體W99%光學(xué)純度 獲得。旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物:
[0170] 1h NMR(500MHz,DMS0-d6)Sppm 0.86-1.05(m),l.19(d),1.32(d),2.31-2.44(m), 2.98-3.20(m),4.94-5.07(m),6.48(d),6.52(q),7.15-7.25(m),7.25-7.34(m),7.60-7.70 (m),7.77(d) ,8.06-8.18(m) ,8.44-8.55(m)。譜中完全無(wú)質(zhì)子:24。主要 / 次要的比率:1: 0.07。
[0171] MS(ES+APCI+)m/z 357(Μ+ΗΓ。
[0172] UV 純度= 100 %。
[0173] 實(shí)施例4,非對(duì)映異構(gòu)體2
[0174] 25mg的非對(duì)映異構(gòu)體2作為第二洗脫異構(gòu)體獲得。旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物:
[0175] 1h 醒R(500MHz,DMS0-d6)d ppm 0.82-0.94(m),0.94-1.04(m),1.25(d),1.32 (d),2.24-2.32(m),2.34-2.44(m),3.00-3.17(m),5.02(td),6.48(d),6.52(q),7.15-7.25 (m) ,7.25-7.38(m) ,7.55-7.77(m), 8.16(d) ,8.44-8.57(m).譜中完全無(wú)質(zhì)子:24。主要 / 次 要的比率:1:0.08。
[0176] MS(ES+APCI+)m/z 357(Μ+ΗΓ.
[0177] UV 純度= 100%.
[017引光學(xué)純度= 99%.
[0179] 實(shí)施例5-12使用通用的中間體,現(xiàn)對(duì)其制備進(jìn)行說(shuō)明。
[0180] 用于實(shí)施例5-12的通用中間體的制備
[0181] 2-((S)-2-苯基-2-((S)-化咯燒-2-鐵甲酯氨基)乙基川比晚鐵二氯化物(其也可稱(chēng) 為:(S)-N-((S)-1 -苯基-2-(化晚-2-基)乙基川比咯燒-2-甲酯胺二鹽酸鹽)
[0182]
[0183] 步驟 A
[0184] (S)-2-((S)-1-苯基-2-(化晚-2-基)乙基氨基甲酯基川比咯燒-1-簇酸叔下醋
[0185]
[0186] 在〇°C將T3P(DMF中50%wt.,0.861^,1.47111111〇1)逐滴添加至(18)-1-苯基-2-(化 晚-2-基)乙-1-胺(200mg,0.737mmol)、BocA-脯氨酸(159mg,0.737mmol)和DI陽(yáng)A(0.64mL 3.69mmol)在C出Cb(7.4mL)中的溶液。對(duì)反應(yīng)混合物逐漸溫?zé)嶂羋同時(shí)攬拌過(guò)夜。用5% aq.化肥化洗涂有機(jī)層兩次,用鹽水洗涂一次,經(jīng)化2S化干燥,過(guò)濾并濃縮。使用50g Snap柱 純化產(chǎn)物(用MeOH和CH2CI2的梯度洗脫(0%Me0H/100 %CH2CI2一 10%Me0H/90 %CH2CI2)),得 到標(biāo)題化合物305mg(〉100% ).
[0187] 1h 醒R(300MHz,CDCl3):卵m 1.35(s,9H),1.70-1.90(m,2H),2.05-2.19(m,2H), 3.13(dd,lH),3.29-3.39(m,lH),3.46-3.62(m,2H),4.20-4.29(m,2H),5.39(q,lH),6.91 (d,lH),7.09-7.14(m,lH),7.16-7.23(m,5H),7.49(td,lH),8.45-8.59(m,lH).
[018引可替換的方法:
[0189] 將Boc-^Pr〇-OH( 2 . Og,9.29mmol)溶于無(wú)水DMF( 15mL)。添加 HATU( 3.7g, 9.76mmol)和許尼希堿(5.3mL,30.66mmol)并在d攬拌混合物30分鐘。隨后,將2-[ (2S) -2- 氨鐵基-2-苯基乙基]化晚-1-鐵二氯化物(2.5g,9.29mmol)添加至溶液并在的攬拌混合物3 小時(shí)30分鐘。添加水且用化OAc 3x萃取混合物。用鹽水洗涂有機(jī)相,經(jīng)化2S〇4干燥,過(guò)濾并減 壓濃縮。在Si〇2柱上純化產(chǎn)物(用梯度(0%Me0H/50%Et0Ac/50%庚燒一0%Me0H/100% 化OAc/0%庚燒一 10%Me0H/90%化OAc/0%庚燒)洗脫)且隨后在C-18柱上純化(用MeOH和 水的梯度(0-100 % MeOH)洗脫),得到2.9g (78 % )的標(biāo)題化合物。
[0190] 1h 醒R(300MHz,CDCl3):卵m 1.35(s,9H),1.70-1.90(m,2H),2.05-2.19(m,2H), 3.13(dd,J=13.8,7.1Hz,lH),3.29-3.39(m,lH),3.46-3.62(m,2H),4.20-4.29(m,lH), 5.39(q,J = 6.細(xì)z,lH), 6.91 (d,J = 7.3Hz,1H) ,7.09-7.14(m,lH) ,7.16-7.23(m,5H) ,7.49 (td,J = 7.63,1.8Hz,lH),8.45-8.59(m,lH).
[0191] 步驟 B
[0192] (s)-N-((S)-1-苯基-2-(化晚-2-基)乙基川比咯燒-2-甲酯胺二鹽酸鹽
[0193]
[0194] 在0°C,將(S)-2-((S)-1-苯基-2-(化晚-2-基)乙基氨基甲酯基川比咯燒-1-簇酸叔 下醋(305mg,0.77Immo 1)溶于4M肥1在1,4-二嗯燒中的溶液(7.7mL,30.8mmo 1)。將反應(yīng)混 合物逐漸溫?zé)嶂恋耐瑫r(shí)攬拌過(guò)夜。在真空下去除揮發(fā)物并在MT肥中研磨產(chǎn)物。在布氏漏斗 上通過(guò)過(guò)濾回收固體,用MT肥洗涂并在真空下干燥,獲得為二鹽酸鹽的263mg(93%)標(biāo)題化 合物。
[0195] 1h 醒R(300MHz,DMS0-d6):卵m 1.61-1.84(m,3H),2.30-2.36(m,lH),3.05-3.11 (m,2H),3.39-3.47(m,2H),4.05-4.20(m,2H),5.34(q,lH),7.17-7.41(m,5H),8.20-8.42 (m,lH),8.67-8.75(m,lH),9.45-9.62(m,2H).
[0196] 可替換的方法:
[0197] 將(2S)-2-{[(lS)-1-苯基-2-(化晚-2-基)乙基]氨基甲酯基}化咯燒-1-簇酸叔下 醋(2.9邑,7.33臟〇1)溶于4]\1肥1在1,4-二嗯燒中的溶液(731^,293.31111111〇1)中。在的攬拌反 應(yīng)混合物3小時(shí)。在真空下去除揮發(fā)物并在MTBE中研磨產(chǎn)物。在布氏漏斗上通過(guò)過(guò)濾回收固 體,用MT肥洗涂并在真空下干燥,獲得2.7g(100%)的(2S)-2-{[(lS)-1-苯基-2-(化晚-1- 鐵-2-基)乙基]氨基甲酯基}化咯燒-1 -鐵。
[019引 1h 匪R(300MHz,D20):郵m 1.66-1.83(m,3H),2.20-2.26(m,lH),3.14(t,J = 6.9Hz,2H),3.34(dd,J=14.1,8.2Hz,lH),3.51(dd,J=14.4,7.3Hz,lH),4.18(dd,J = 8.5, 6.2Hz,lH),5.11(t,J=7.9Hz,lH),7.06-7.10(m,2H),7.15-7.21(m,3H),7.61-7.70(m, 2H),8.23(dt,J = 7.9,l.甜z,lH),8.37(d,J = 5.細(xì)z,lH).
[0199] 實(shí)施例5
[0200] (s)-1-((S)-2-氨基-3-甲基下酷基)-N-((S)-1-苯基-2-(化晚-2-基)乙基川比咯 燒-2-甲酯胺
[0201]
[0202] 制備標(biāo)題化合物,其為(S)-1-( (S)-2-氨基-3-甲基下酷基)-N-( (S)-1-苯基-2- 川比晚-2-基)乙基川比咯燒-2-甲酯胺的二鹽酸鹽。
[0203] 步驟 A
[0204] (S)-3-甲基-1-氧代-1-((S)-2-((S)-1-苯基-2-川比晚-2-基)乙基氨基甲酯基川比 咯燒-1 -基)下-2-基氨基甲酸叔下醋
[0205]
[0206] 在〇°C將T3P(DMF中50%wt.,0.83mL,1.42mmol)逐滴添加至(S)-N-((S)-1-苯基- 2-"比晚-2-基)乙基)化咯燒-2-甲酯胺二鹽酸鹽(263mg,0.714mmol)、Boc-レ鄉(xiāng)氨酸 (155mg,0.714mmo 1)和DI陽(yáng)A(0.62mL,3.57mmo 1)在DCM(7mL)中的溶液中。在攬拌下逐漸溫 熱反應(yīng)混合物至的過(guò)夜。用5 % aq.化肥〇3洗涂有機(jī)層兩次,用鹽水洗涂一次,經(jīng)化2S化干燥, 過(guò)濾并濃縮。使用50g Snap柱純化產(chǎn)物(用MeOH和C此C12梯度(5%Me0H/95%C此C12一 10% MeOH/90 % C出Cl2)洗脫),得到標(biāo)題化合物258mg(73 % )。
[0207] ^ NMR(300MHz,CDCb):ppm 0.91(d,3H),1.00(d,3H),1.43(s,9H),1.85-1.99(m, 2H),2.00-2.16(m,lH),2.17-2.21(m,lH),3.12-3.27(m,2H),3.47-3.62(m,lH),3.63-3.78 (m,lH),4.32(dd,lH),4.58(d,lH),5.23-5.35(m,2H),6.97(d,lH),7.10(dd,lH),7.14- 7.30(m,5H),7.50(td,lH),7.84(d,lH),8.48(dd,lH).
[020引步驟B
[0209] (s)-1-((S)-2-氨基-3-甲基下酷基)-N-((S)-1-苯基-2-(化晚-2-基)乙基川比咯 燒-2-甲酯胺二鹽酸鹽
[0210]
[0211] 將(S)-3-甲基-1-氧代-1-((S)-2-((S)-1-苯基-2-川比晚-2-基)乙基氨基甲酯基) 化咯燒-1-基)下-2-基氨基甲酸叔下醋(258mg,0.522mmol)溶于4M肥1在1,4-二嗯燒中的 溶液(5.2mL,30.8mmo 1)中。攬拌反應(yīng)混合物過(guò)夜。在真空下去除揮發(fā)物并在化OAc中研磨產(chǎn) 物。在布氏漏斗上通過(guò)過(guò)濾回收固體,隨后在化2〇中研磨。在布氏漏斗上過(guò)濾后,在真空下 干燥固體,獲得200mg(82%)的標(biāo)題化合物,其為二鹽酸鹽。隨后將作為二鹽酸鹽的標(biāo)題化 合物通過(guò)本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的技術(shù)轉(zhuǎn)化為游離堿??商鎿Q地,標(biāo)題化合物可作為富馬 酸鹽通過(guò)本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的方法制備。
[0^2] 1h
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