作為rsv抗病毒化合物的經(jīng)取代的吡啶-哌嗪基類似物的制作方法
【專利說明】作為RSV抗病毒化合物的經(jīng)取代的P比暗-脈瞎基類似物 發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明設(shè)及新穎的具有抗病毒活性具體而言是對呼吸道合胞病毒(RSV)的復(fù)制具 有抑制活性的經(jīng)取代的化晚-贓嗦基類似物。本發(fā)明進一步設(shè)及此類新穎化合物的制備、包 括運些化合物的組合物、W及運些化合物用于在呼吸道合胞病毒感染的治療中使用。
[000^ 背景
[0003] 人RSV或呼吸道合胞病毒是一種大的RNA病毒，連同牛RSV病毒一起是副粘病毒科 肺病毒(pneumoviridae)亞科的成員。人RSV是造成全世界所有年齡的人群中一系列呼吸道 疾病的原因。它是嬰兒期和幼兒期下呼吸道疾病的主要原因。超過一半的嬰兒在他們出生 后第一年遭遇RSV，并且?guī)缀跛袐雰涸谒麄兂錾箢^兩年內(nèi)遭遇RSV。在幼兒中的感染可 W引起持續(xù)多年的肺損害，并且在W后的生活中可W引起慢性肺疾病(慢性氣喘、哮喘）。大 齡兒童和成人在RSV感染時經(jīng)?；加?重)普通感冒。在晚年，易感性又增加，并且RSV已牽連 了老年人中許多肺炎的爆發(fā)，導致顯著的死亡率。
[0004] 被來自給定亞群的病毒感染并不會在下一個冬季中保護免于隨后被從相同亞群 分離的RSV所感染。因此盡管僅存在兩種亞型(A和B)，但是再次感染RSV是常見的。
[0005] 當今僅有Ξ種藥被批準用于對抗RSV感染。第一種是病毒挫(一種核巧類似物），它 提供一種用于住院兒童嚴重RSV感染的氣溶膠治療。給藥的氣溶膠途徑、毒性（致崎性風 險）、成本和高度可變的效力限制了它的使用。其他兩種藥，RespiGam@(RSV-IG)和 Synagis⑥（帕利珠單抗），多克隆和單克隆抗體免疫刺激劑，均旨在W預(yù)防性方式使用。兩 者均很昂貴，并且需要腸胃外給予。
[0006] 迄今為止開發(fā)安全并有效的RSV疫苗的其他嘗試均遭遇失敗。滅活疫苗不能保護 對抗疾病，并且事實上在一些情況中在后續(xù)感染期間增強疾病。已經(jīng)嘗試減毒活疫苗，獲得 有限的成功。清楚地，存在一種針對RSV復(fù)制有效無毒并且易于給藥的需求。特別優(yōu)選的是 提供對抗RSV復(fù)制的、可W經(jīng)口服給予的藥物。
[0007] W0-2006/026135披露了用于在治療與辣椒素受體激活有關(guān)的病癥中使用的經(jīng)取 代的聯(lián)芳基贓嗦基-化晚類似物。W0-2008/008453披露了具有CXCR3括抗活性的雜環(huán)的經(jīng)取 代的贓嗦化合物。W0-2008/099210披露了用于治療阿爾茨海默病和有關(guān)病癥的雜芳基贓嗦 衍生物。W0-2011/143129披露了作為憐酸二醋酶10抑制劑的氮-雜環(huán)化合物。
[000引EP-2,149,373披露了作為5HT?受體配體的經(jīng)取代的贓嗦基化合物。?？怂笻. (i^ks H.)等人在憐，硫與娃(Phosphorus,Sulfur,and Silicon)，第180卷，第2543-2548頁 (2005)中披露了多種具有抗結(jié)核活性的經(jīng)取代的贓嗦基化合物。W0-2011/015037披露了通 過抑制病毒(特別是流感病毒）的核蛋白而具有抗病毒活性的化合物，由此在一個實施例 中，運些化合物是含有被一個或多個取代基取代的贓嗦和異嗯挫環(huán)的雜環(huán)酷胺。
[0009]希望的是提供具有抗病毒活性的新藥。特別希望的是提供具有RSV復(fù)制抑制活性 的新型藥物。另外，將希望的是找回運樣一些化合物結(jié)構(gòu):運些化合物結(jié)構(gòu)允許獲得在現(xiàn)有 技術(shù)的較強范圍中的數(shù)量級的抗病毒生物學活性（即在W上所述的高達50μΜ的范圍的底 部），并且優(yōu)選在最有活性的周圍的水平，更優(yōu)選與本領(lǐng)域中披露的化合物相比甚至更強的 活性。另外希望的是發(fā)現(xiàn)具有口服抗病毒活性的化合物。
[001日]發(fā)明概述
[0011] 本發(fā)明設(shè)及一種具有化學式(I)的化合物
[0012]
[0013] 包括其任何立體化學異構(gòu)形式，其中
[0014] X和Y各自獨立地選自CR6或N，其中R6是氨、面素、徑基、Ci-4烷基、Ci-4烷氧基、氯基、 多面代Cl-4烷基、多面代Cl-4烷氧基、硝基、氨基、單-或二(Cl-4烷基)氨基或Cl-4烷基幾基；
[001引 Z是一個直接鍵；
[0016] R哺R2各自獨立地選自氨、面素、徑基、Cl-4烷基、Cl-4烷氧基、多面代Cl-4烷基、多面 代Cl-4烷氧基、氯基、硝基或Cl-4烷基幾基；
[0017] R3是氨或Ci-6烷基；
[001引 R4是氨、面素、徑基、Cl-4烷基、Cl-4烷氧基、多面代Cl-4烷基、多面代Cl-4烷氧基、氯 基、硝基或Cl-4烷基幾基；
[0019] L堪一個直接鍵;氧;Cl-4鏈燒二基；或被一個或兩個各自獨立地選自W下各項的 取代基取代的Cl-4鏈燒二基:徑基、苯基或被Cl-4烷氧基取代的苯基；
[0020] L2是一個直接鍵、苯基、贓嗦或被徑基取代的贓嗦;并且 [002。 R5是Cl-4烷基、C3-6環(huán)烷基、雜烷基、芳基或雜芳基；
[0022] 其中雜烷基是贓晚基；
[0023] 芳基是苯基或糞基;其中每個芳基任選地被一個或兩個各自獨立地選自W下各項 的取代基取代：面素、徑基、Cl-4烷基、Cl-4烷氧基、Cl-4燒硫基、多面代Cl-4烷基、多面代Cl-4燒 氧基、氯基、硝基、氨基、單-或二(Cl-4烷基)-氨基、Cl-4烷基幾基或Cl-4烷基(S化)-NH-;
[0024] 雜芳基是巧喃基、嚷吩基、化挫基、化晚基、化嗦基、喀晚基、化嗦基、2,3-二氨-苯 并[1，4]二嗯英基、苯并[1，3 ]二嗯茂基、1-苯并巧喃基、2，3-二氨-1-苯并巧喃基、1-苯并嚷 吩基、1-苯并化挫基、1，3-苯并嚷挫基或哇嘟基;其中每個雜芳基任選地被一個或兩個各自 獨立地選自W下各項的取代基取代:Cl-4烷基、Cl-4烷氧基、徑基Cl-4烷基、氯基Cl-4烷基或多 面代Cl-4烷基或C1-4烷氧基C1-4烷基；
[0025] 或其藥學上可接受的酸加成鹽。
[0026] 如前述定義中所使用的：
[0027] -面素是氣、氯、漠和艦的通稱；
[002引 -Cl-4烷基定義了具有從1至4個碳原子的直鏈和支鏈飽和控基，例如像，甲基、乙 基、丙基、下基、1-甲基乙基、2-甲基丙基W及類似物；
[0029] -C3-6環(huán)烷基是環(huán)丙基、環(huán)下基、環(huán)戊基和環(huán)己基的通稱；
[0030] -徑基打-4烷基被定義為被一個徑基取代的打-4烷基；
[0031 ]-氯基打-4烷基被定義為被一個氯基取代的打-4烷基；
[0032] -多面代Ci-4烷基定義為多面素取代的Ci-4烷基，特別是經(jīng)2至6個面素原子取代的 Ci-4烷基(如上文所定義的），諸如二氣甲基、Ξ氣甲基、Ξ氣乙基W及類似物。
[0033] 如在此使用的術(shù)語"本發(fā)明的化合物"意在包括具有化學式(I)的化合物及其鹽和 溶劑化物。
[0034] 由于所有具有化學式（I)的化合物都具有被定義為直接鍵的取代基Z，因此具有化 學式(I)的化合物可W由W下馬庫什化學式0-)同樣很好地定義：
[0035]
[0036] 如在此使用的，任何具有僅僅顯示為實線并且不顯示為實模形鍵或虛模形鍵的鍵 的化學式，或者另外表示為圍繞一個或多個原子具有特殊構(gòu)型(例如R，S)的化學式，考慮每 個可能的立體異構(gòu)體，或者兩個或更多個立體異構(gòu)體的混合物。
[0037] 在上文和下文中，術(shù)語"具有化學式（I)或（Γ)的化合物"和"合成化學式（I)或 0- )的中間體"意在包括其立體異構(gòu)體及其互變異構(gòu)形式。
[0038] 在上文或下文中，術(shù)語"立體異構(gòu)體"、"立體異構(gòu)形式"或"立體化學異構(gòu)形式"可 互換使用。
[0039] 本發(fā)明包括為純立體異構(gòu)體或為兩種或更多種立體異構(gòu)體的混合物的本發(fā)明的 化合物的所有立體異構(gòu)體。對映體是彼此不可重疊鏡像的立體異構(gòu)體。一對對映異構(gòu)體的 1:1混合物是一種外消旋體或外消旋混合物。非對映體(或非對映異構(gòu)體)為不是對映體的 立體異構(gòu)體，即它們不是鏡像相關(guān)的。如果化合物包含一個雙鍵，運些取代基可W處于E或Z 構(gòu)型。二價環(huán)狀(部分地)飽和基團上的取代基可具有或者順式構(gòu)型或反式構(gòu)型；例如如果 化合物包含一個雙取代的環(huán)烷基基團，則運些取代基可W處于順式構(gòu)型或反式構(gòu)型。
[0040] 因此，本發(fā)明包括對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋體、E異構(gòu)體、Z異構(gòu)體、順異 構(gòu)體、反異構(gòu)體及其混合物，只要是化學上可能的。
[0041] 所有那些術(shù)語(即對映體、非對映體、外消旋體、E異構(gòu)體、Z異構(gòu)體、順式異構(gòu)體、反 式異構(gòu)體及其混合物)的含義對于熟練人員是已知的。
[0042] 絕對構(gòu)型是根據(jù)卡恩-英戈爾德-普雷洛格(Cahn-Ingold-Prelog)系統(tǒng)指定的。不 對稱原子處的構(gòu)型由R或S規(guī)定。絕對構(gòu)型未知的已拆分的立體異構(gòu)體可W根據(jù)它們旋轉(zhuǎn)平 面偏振光的方向而由（+ )或(-)指定。例如，絕對構(gòu)型未知的已拆分的對映異構(gòu)體可W根據(jù) 它們旋轉(zhuǎn)平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。
[0043] 當鑒別特定立體異構(gòu)體時，運意指所述立體異構(gòu)體基本上不含其他立體異構(gòu)體， 即與少于50%、優(yōu)選地少于20%、更優(yōu)選地少于10%、甚至更優(yōu)選地少于5%、特別是少于 2%并且最優(yōu)選地少于1%的其他立體異構(gòu)體相關(guān)。因此，當具有化學式(I)的化合物例如被 規(guī)定為(R)時，運意指該化合物基本上不含(S)異構(gòu)體;當具有化學式(I)的化合物例如被規(guī) 定為即寸，運意指該化合物基本上不含Z異構(gòu)體;當具有化學式(I)的化合物例如被規(guī)定為順 式時，運意指該化合物基本上不含反式異構(gòu)體。
[0044] -些根據(jù)化學式（I)或（Γ)的化合物還能W其互變異構(gòu)形式存在。盡管在W上化 學式（I)或（Γ)中未明確指示，但是此類形式在它們可能存在的情況下旨在包括在本發(fā)明 的范圍內(nèi)。
[0045] 由此得出，單一化合物可W按立體異構(gòu)和互變異構(gòu)形式存在。
[0046] 如在上文提及的藥學上可接受的酸加成鹽意為包括化學式（I)化合物能夠形成 的、治療有活性的無毒的酸加成鹽形式。運些藥學上可接受的酸加成鹽可W方便地通過用 此類適當?shù)乃醽硖幚韷A形式來獲得。適當?shù)乃岚ɡ?，無機酸，如氨面酸(例如鹽酸或氨 漠酸）、硫酸、硝酸、憐酸W及類似酸;或有機酸，例如像乙酸、丙酸、徑基乙酸、乳酸、丙酬酸、 草酸（即乙二酸）、丙二酸、班巧酸（即下二酸）、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、巧樣酸、甲 橫酸、乙橫酸、苯橫酸、對-甲苯橫酸、環(huán)己氨基橫酸、水楊酸、對-氨基水楊酸、雙徑糞酸W及 類似酸。
[0047] 相反地，可W通過用適當?shù)膲A處理將所述鹽形式轉(zhuǎn)化為游離堿形式。
[0048] 具有化學式（I)或（Γ)的化合物可W按非溶劑化的和溶劑化的形式存在。在此使 用術(shù)語'溶劑化物'來描述包括本發(fā)明的化合物W及一種或多種藥學上可接受的溶劑分子 (例如水或乙醇）的分子締合物。當所述溶劑是水時，使用術(shù)語'水合物'。
[0049] 感興趣的具有化學式（Γ)的化合物是適用一個或多個下述限制的那些具有化學 式0-)的化合物：
[0050] a巧是N或CR6,其中R6是氨；
[0051 ] b巧是CR6,其中R6是氨；
[0化2] c)X 是 N;
[0化3] (1作是曬^〔護，其中護是氨；
[0054] 0作是〇?6，其中護是氨；
[0化5] f)Y 是 N;
[0056] g)Ri和R2各自獨立地選自氨、面素或Ci-4烷氧基；
[0057] h)R3是氨或Ci-6烷基；
[0化引 i)R3是氨；
[0059] J)r3 是 Ci-4 烷基；
[0060] k)R4 是氨：
[0061] 1化1是一個直接鍵并且L2是一個直接鍵；
[0062] m)Li是一個直接鍵并且L2是苯基；
[0063] n)Li是氧并且L2是一個直接鍵；
[0064] 〇化1是Ci-4鏈燒二基或被徑基取代的Ci-4鏈燒二基，并且L2是一個直接鍵；
[00化]p)r5是芳基；W及
[0066] q)R5是雜芳基。
[0067] 第一組具有化學式（Γ)的化合物是W下那些具有化學式（Γ)的化合物，其中X是 N，并且Y是N。
[0068] 第二組具有化學式（Γ)的化合物是W下那些具有化學式（Γ)的化合物，其中X是 N，并且Y是CR6,其中R6是氨。
[0069] 第Ξ組具有化學式（Γ)的化合物是W下那些具有化學式（Γ)的化合物，其中X是 CR6,其中R6是氨，并且Υ是N。
[0070] 第四組具有化學式（Γ)的化合物是W下那些具有化學式（Γ)的化合物，其中X是 CR6，其中R6是氨，并且Υ是CR6，其中R6是氨。
[0071] 第五組具有化學式（Γ)的化合物是W下那些具有化學式（Γ)的化合物，其中X是 CR6，其中R6是氨，Υ是Ν，Li是一個直接鍵并且L堪一個直接鍵。
[0072] 第六組具有化學式（Γ)的化合物是W下那些具有化學式（Γ)的化合物，其中X是 N，Y是N，Li是一個直接鍵并且L2是一個直接鍵。
[0073] 第屯組具有化學式（Γ)的化合物是W下那些具有化學式（Γ)的化合物，其中X是 CR6，其中R6是氨，Y是N，Li是一個直接鍵，L2是一個直接鍵并且R 5是芳基。
[0074] 第八組具有化學式（Γ)的化合物是W下那些具有化學式（Γ)的化合物，其中X是 N，Y是N，Li是一個直接鍵，L2是一個直接鍵并且R5是芳基。
[0075] 在一個實施例中，本發(fā)明設(shè)及具有化學式0- )的化合物
[0076]
[0077] 包括其任何立體化學異構(gòu)形式，其中 [007引X和Y各自獨立地選自CR6或N，其中R6是氨；
[0079 ] Ri和R2各自獨立地選自氨、面素、徑基、Ci-4烷基或Ci-4烷氧基；
[0080] R3是氨或Ci-6烷基；
[0081] R墻氨；
[0082] Li是一個直接鍵;氧;Ci-4鏈燒二基；或被一個或兩個各自獨立地選自W下各項的 取代基取代的Cl-4鏈燒二基:徑基、苯基或被Cl-4烷氧基取代的苯基；
[0083] L2是一個直接鍵、苯基、贓嗦或被徑基取代的贓嗦;并且
[0084] R5是Ci-4烷基、C3-6環(huán)烷基、雜烷基、芳基或雜芳基；
[0085] 其中雜烷基是贓晚基；
[0086] 芳基是苯基或糞基;其中每個芳基任選地被一個或兩個各自獨立地選自W下各項 的取代基取代：面素、徑基、Cl-4烷基、Cl-4烷氧基、Cl-4燒硫基、多面代Cl-4烷基、多面代Cl-4燒 氧基、氯基、二(Ci-4烷基)-氨基、Ci-4烷基幾基或Ci-4烷基(S化)-NH-;
[0087] 雜芳基是巧喃基、化晚基、2,3-二氨-苯并[1，4]二嗯英基、苯并[1，3]二嗯茂基、1- 苯并巧喃基、2,3-二氨-1-苯并巧喃基、1-苯并嚷吩基、1-苯并化挫基、1,3-苯并嚷挫基或哇 嘟基;其中每個雜芳基任選地被一個或兩個各自獨立地選自W下各項的取代基取代:Cl-4燒 基、Cl-4烷氧基、徑基Cl-4烷基、氯基Cl-4烷基或多面代Cl-4烷基或Cl-4烷氧基Cl-4烷基；
[0088] 或其藥學上可接受的酸加成鹽。
[0089] 通常，具有化學式（Γ)的化合物可W通過W下方式制備:使具有化學式（II)的中 間體與具有化學式(II)的烷基棚酸醋中間體(其中R是烷基或環(huán)烷基)在至少一種反應(yīng)惰性 溶劑中并且任選地在至少一種過渡金屬偶聯(lián)試劑和/或至少一種適合的配體的存在下反 應(yīng)，所述方法進一步任選地包括將具有化學式(I)的化合物轉(zhuǎn)化為其加成鹽。用于此反應(yīng)的 適合的金屬偶聯(lián)試劑和/或適合的配體是例如鈕化合物，如四（Ξ苯基麟)鈕、Ξ(二亞芐基- 丙酬)二鈕、2,2'-雙(二苯基麟基)-1，Γ-聯(lián)糞W及類似物。
[0090]
[0091] 具有化學式（Γ)的化合物還可W通過W下方式制備:在鈴木(Suz址i)偶聯(lián)條件下 使具有化學式（IV)的中間體與具有化學式(V)的中間體(其中1/和Q之一選自漠、艦和Ξ氣 甲基橫酸醋并且L3和Q中的另一個選自S(Ci-4烷基）錫、B(0H)2、烷基棚酸醋及其環(huán)狀類似 物)在至少一種反應(yīng)惰性溶劑中并且任選地在至少一種過渡金屬偶聯(lián)試劑和/或至少一種 適合的催化劑(如與Ξ苯基麟、Ξ苯基腫W及類似物締合的鈕）的存在下反應(yīng)。
[0092]
[0093] 具有化學式(II)的中間體可W通過W下方式制備:使具有化學式(VI)的中間體與 具有化學式(VII)的中間體在至少一種反應(yīng)惰性溶劑中，在至少一種過渡金屬偶聯(lián)試劑(如 例如?(12(化曰)3(即^(二亞芐基丙酬)二鈕(0)))和一種適合的配體巧化曰]11：地〇3(即4,5-雙 (二苯基麟基)-9,9-二甲基咕噸））的存在下反應(yīng)。
[0094]
[00%]具有化學式0-)的化合物可W進一步通過W下方式制備:根據(jù)本領(lǐng)域已知的基團 轉(zhuǎn)化反應(yīng)將具有化學式0-)的化合物互相轉(zhuǎn)化。
[0096] 運些起始材料W及一些中間體是熟知的化合物并且是可商購的或是可W根據(jù)本 領(lǐng)域中通常已知的常規(guī)反應(yīng)程序可W制備的。