Nmda拮抗劑前藥的制作方法
【專利說(shuō)明】NMDA括抗劑前藥
[0001 ]本申請(qǐng)要求2013年11月5日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)61 /899，903的優(yōu)先權(quán)，其全 部?jī)?nèi)容通過(guò)引入的方式并入本申請(qǐng)。
[0002] 本發(fā)明設(shè)及NMDA括抗劑(S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙胺的前藥及其在治療抑郁 癥和抑郁性病癥(尤其是重度抑郁癥(MDD))W及用于治療疼痛(如神經(jīng)性疼痛）中的用途。 (S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙胺的前藥可用于治療Rett綜合征、自殺觀念、雙相型障礙(包 括雙相抑郁癥）、強(qiáng)制性障礙、沙林毒氣中毒和癒痛持續(xù)狀態(tài)。本發(fā)明還設(shè)及包含所述前藥 的藥物組合物及其制備方法。
[0003] 各種形式的疼痛在人生活中無(wú)處不在。來(lái)自損傷的疼痛和術(shù)后疼痛經(jīng)常是臨時(shí)性 的，但也可W是非常嚴(yán)重并且持續(xù)的。神經(jīng)性疼痛如糖尿病性神經(jīng)病變和瘤疹后神經(jīng)痛嚴(yán) 重影響患者。每年，世界上有上千萬(wàn)的人包括處于生命末期的患者承受疼痛，而缺少足夠的 治療。
[0004] 抑郁癥在全球范圍影響約1億2000萬(wàn)人。抑郁癥的癥狀包括但不限于情感低落、興 趣或樂(lè)趣的喪失、罪惡感或自我價(jià)值降低、睡眠或食欲素亂、精力不足和注意力不集中，或 上述任何組合。運(yùn)些問(wèn)題可W是長(zhǎng)期的或復(fù)發(fā)性的且可導(dǎo)致個(gè)體照顧其自身日常職責(zé)的能 力受到重大損害。由化ars Lived with a Disability(YLD)所測(cè)量，抑郁癥是能力喪失的 主要原因且在2000年，由Disability Adjusted Life化ars(DALY;即由于過(guò)早死亡導(dǎo)致的 潛在生命損失的年份和由于能力喪失導(dǎo)致的有效生活喪失的年份的總和)所測(cè)量，抑郁癥 是全球疾病負(fù)擔(dān)的第四主要因素。至2020年，預(yù)計(jì)抑郁癥將成為針對(duì)全部年齡、在男性和女 性兩者中計(jì)算的DALY排名的第二名。目前，抑郁癥已成為針對(duì)混合的兩種性別的年齡在15- 44歲類別中的DALY的第二誘因。
[0005] 已公開(kāi)了（S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙胺二鹽酸鹽，其經(jīng)靜脈輸注治療用于治療 Μ孤（Gerard Sanacora等人，2012年 12月6日在Annual Meeting of the American College of 化uropsychopharmacology，Hollywood,Florida,USA展示的海報(bào)）。其他相關(guān)公開(kāi)包括 W01993/020052、W02000/056324和W02000/63175。為方便起見(jiàn)，能夠?qū)⒃撍幬镒鳛榭诜┬?給藥是有意義的。然而，關(guān)于(S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙胺二鹽酸鹽的運(yùn)種口服劑型的 問(wèn)題將是其可能導(dǎo)致靜脈內(nèi)濫用，例如，使(S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙胺二鹽酸鹽的口 服劑型成碎片，隨后立即注射所獲得的粉碎的（S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙胺二鹽酸鹽口 服劑型。預(yù)測(cè)(S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙胺的前藥在人機(jī)體中分解W提供(S)-1-苯基- 2-(化晚-2-基）乙胺，由此，當(dāng)（S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙胺的前藥口服給予時(shí)，其將分 解W釋放治療上有效劑量的（S)-1-苯基-2-(化晚-2-基)乙胺。但如果靜脈內(nèi)給予本發(fā)明的 前藥，相比相應(yīng)劑量的（S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙胺的靜脈內(nèi)給予而言，預(yù)測(cè)該前藥將 W較慢的速率釋放(S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙胺，進(jìn)而給出較低的Cmax。預(yù)測(cè)（S)-1-苯 基-2-(化晚-2-基）乙胺前藥的使用將改善(S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙胺的臨床安全性 分布(例如在藥物過(guò)量或藥物濫用（例如藥片粉碎)情況下）。因此，總之，將(S)-1-苯基-2- (化晚-2-基）乙胺直接置入口服制劑將導(dǎo)致濫用。本發(fā)明的化合物在體內(nèi)代謝時(shí)相比靜脈 內(nèi)給予(S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙胺時(shí)W較慢的速率得到（S)-1-苯基-2-(化晚-2-基） 乙胺，且因此將不會(huì)導(dǎo)致(s)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙胺濫用的可能性。
【附圖說(shuō)明】
[0006] 圖la和化闡述了在人腸液中解育過(guò)程中（S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙胺的前藥 (實(shí)施例5)向（S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙胺的轉(zhuǎn)化。具體地，圖la闡述了在人腸液中的解 育過(guò)程中轉(zhuǎn)化成(S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙胺時(shí)，（S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙胺的前 藥(實(shí)施例5)濃度(30、100、300和60041的初始濃度）。圖化說(shuō)明了在人腸液中解育過(guò)程中， 當(dāng)從(S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙胺前藥轉(zhuǎn)化時(shí)的（S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙胺濃度 (實(shí)施例5，30、100、300和600μΜ的初始濃度）。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明提供了式(I)的化合物或其藥用鹽 [000引
[0009] 其中R1是打-6烷基C(0)0(Ci-6烷氧基），或
[0010]
[0011] AA是膚鍵連接的天然氨基酸。
[0012] 烷基是直鏈或支鏈且包含1-6個(gè)例如1-4個(gè)碳原子。烷基是例如甲基、乙基、正丙 基、異丙基、正下基、仲下基、異下基或叔下基。
[0013] 烷氧基是直鏈或支鏈且包含1-6個(gè)例如1-4個(gè)碳原子。烷氧基是例如甲氧基、乙氧 基、正丙氧基、異丙氧基、正下氧基、仲下氧基、異下氧基或叔下氧基。
【具體實(shí)施方式】
[0014] 本發(fā)明一方面提供式（I)的化合物，其中R1是Ci-6烷基C(0)0(Ci-6烷氧基），例如其 為Ci-4烷基C (0) 0(Ci-4烷氧基）。實(shí)例包括：（C出）2CHC(0)0C此0、（ C出）2CHC(0) 0CH(CH(C出）2) 0、C出 C(0)0CH(C出）0 或（C出）2CHC(0)0CH(C出）0。
[001引另一方面，本發(fā)明提供式（I)的化合物，其中R1是
[0016]
[0017] 且AA是膚鍵連接的天然氨基酸。
[0018] 另一方面，本發(fā)明提供式(I)的化合物，其中R1是
[0019]
[0020] (因此手性中屯、*具有S絕對(duì)構(gòu)型）。
[0021] 另一方面，本發(fā)明提供式（I)的化合物，其中AA為例如甘氨酸、丙氨酸、鄉(xiāng)氨酸、亮 氨酸、異亮氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半脫氨酸、脫氨酸、甲硫氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酷 胺、谷氨酷胺、賴氨酸、徑賴氨酸、精氨酸、組氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、脯氨酸或徑脯 氨酸。在另一方面，AA選自：酪氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、精氨酸、組氨酸、賴氨酸和鄉(xiāng) 氨酸。另一方面，AA選自：酪氨酸、精氨酸、組氨酸、賴氨酸和鄉(xiāng)氨酸。另一方面，AA是鄉(xiāng)氨酸。
[0022] 適當(dāng)?shù)乃幱名}是例如酸加成鹽，如鹽酸鹽、氨漠酸鹽、硫酸鹽、憐酸鹽、乙酸鹽、富 馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、巧樣酸鹽、丙酬酸鹽、班巧酸鹽、草酸鹽、甲橫酸鹽、對(duì) 甲苯橫酸鹽、硫酸氨鹽、苯橫酸鹽、乙橫酸鹽、丙二酸鹽、昔糞酸鹽、抗壞血酸鹽、油酸鹽、煙 酸鹽、糖精酸鹽、己二酸鹽、甲酸鹽、徑乙酸醋、心乳酸鹽、D-乳酸鹽、天冬氨酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、 k酒石酸鹽、D-酒石酸鹽、硬脂酸鹽、2-慷酸鹽、3-慷酸鹽、糞二橫酸鹽(糞-1，5-二橫酸鹽或 糞-1-(橫酸)-5-橫酸鹽）、乙二橫酸鹽（乙燒-1,2-二橫酸鹽或乙燒-1-(橫酸)-2-橫酸鹽）、 徑乙基橫酸鹽(2-徑基乙基橫酸鹽）、2-均Ξ甲苯橫酸鹽、2-糞橫酸鹽、D-扁桃酸鹽、1^-扁桃 酸鹽、2，5-二氯苯橫酸鹽、肉桂酸鹽或苯甲酸鹽。
[0023] 式(I)的化合物，其為：
[0024] 異下酸(S)-( 1-苯基-2-川比晚-2-基）乙基氨基甲酯基氧基）甲醋；
[0025] 異下酸2-甲基-1-((S)-1-苯基-2-川比晚-2-基）乙基氨基甲酯基氧基)丙醋；
[0026] 異下酸2-甲基-1-((S)-1-苯基-2-川比晚-2-基）乙基氨基甲酯基氧基)丙醋非對(duì)映 異構(gòu)體1;
[0027] 異下酸2-甲基-1-((S)-1-苯基-2-川比晚-2-基）乙基氨基甲酯基氧基)丙醋非對(duì)映 異構(gòu)體2;
[0028] 乙酸1-((S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙基氨基甲酯基氧基）乙醋；
[0029] 乙酸1-((S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙基氨基甲酯基氧基）乙醋非對(duì)映異構(gòu)體1;
[0030] 乙酸1-((S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙基氨基甲酯基氧基）乙醋非對(duì)映異構(gòu)體2;
[0031] 異下酸1-((S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙基氨基甲酯基氧基）乙醋；
[0032] 異下酸1-((S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙基氨基甲酯基氧基）乙醋非對(duì)映異構(gòu)體 1;
[0033] 異下酸1-((S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙基氨基甲酯基氧基）乙醋非對(duì)映異構(gòu)體 2;
[0034] (s)-1-((S)-2-氨基-3-甲基下酷基)-N-((S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙基川比咯 燒-2-甲酯胺；
[00；35] (S)-1-( (S)-2,6-二氨基己酷基)-N-( (S)-1-苯基-2-(R比晚-2-基）乙基）R比咯燒- 2-甲酯胺；
[0036] (s)-1-((S)-2-氨基咪挫-4-基)丙酷基)-N-((S)-1-苯基-2-(化晚-2-基） 乙基川比咯燒-2-甲酯胺；
[0037] 2-( (S)-2-( (S)-1-( (S)-2-氨基-3-(4-?基苯基）丙酷基)R比咯燒-2-甲酯氨基)- 2-苯基乙基川比晚；
[003引 2-((S)-2-((S)-1-((S)-2-氨基嗎I噪-3-基）丙酷基）化咯燒-2-甲酯氨 基)-2-苯基乙基川比晚；
[0039] (s)-1-((S)-2-氨基-3-苯基丙酷基)-N-((S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙基川比咯 燒-2-甲酯胺;或
[0040] (s)-1-((S)-2-氨基-4-甲基戊酷基)-N-((S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙基川比咯 燒-2-甲酯胺；
[0041] 或上述任一者的藥用鹽。
[0042] 本發(fā)明的化合物可通過(guò)本領(lǐng)域所述的適當(dāng)方法或通過(guò)實(shí)施例中所述的適當(dāng)方法 制備。例如化合物（S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙胺可通過(guò)EP-0633879中的方法學(xué)制備，且 該文件的內(nèi)容通過(guò)引入的方式并入。
[0043] 本發(fā)明的化合物，其中R1是
[0044]
[0045] 其可使用通過(guò)2-((S)-2-苯基-2-( (S)-化咯燒-2-甲酯氨基）乙基川比晚中間體進(jìn) 行的化學(xué)方法合成。
[0046] 因此，另一發(fā)面，本發(fā)明提供化合物2-((S)-2-苯基-2-((S)-化咯燒-2-甲酯氨基） 乙基川比晚或其鹽：
[0047]
[004引其中所述鹽是例如鹽酸鹽、氨漠酸鹽、硫酸鹽、憐酸鹽、乙酸鹽、甲橫酸鹽、對(duì)甲苯 橫酸鹽、甲酸鹽或苯甲酸鹽。
[0049]另一方面，本發(fā)明提供中間體化合物2-((S)-2-苯基-2-((S)-化咯燒-2-鐵甲酯氨 基）乙基川比晚鐵氯化物
[(K)加]
[0051] 式(I)的化合物或其藥用鹽可用于治療抑郁癥(如重度抑郁癥，例如治療頑固的重 度抑郁癥）。
[0052] 式(I)的化合物或其藥用鹽可用于治療疼痛(如神經(jīng)性疼痛、慢性疼痛、幻肢痛、傷 害性疼痛、精神性疼痛、事故性疼痛或突破性疼痛）。
[0053] 式（I)的化合物或其藥用鹽可用于治療Rett綜合征、自殺觀念、雙相型障礙、強(qiáng)制 性障礙、沙林毒氣中毒或癒痛持續(xù)狀態(tài)。
[0054] 因此，本發(fā)明提供如本文定義的用于治療的式（I)的化合物或其藥用鹽。因此，如 本文使用的術(shù)語(yǔ)"前藥"可指鹽形式或游離堿形式的式(I)的化合物。
[0055] 另一方面，本發(fā)明提供如本文定義的式（I)的化合物或其藥用鹽在制備用于治療 的藥物中的用途。
[0056] 另一方面，本發(fā)明提供將(S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙胺給予至患者的方法，所 述方法包括將式(I)的化合物或其藥用鹽給予至患者，其中所述式(I)的化合物在所述患者 中代謝W產(chǎn)生(S)-1-苯基-2-川比晚-2-基）乙胺。
[0057] 在本說(shuō)明書(shū)的上下文中，除非有特定的相反指示，否則術(shù)語(yǔ)"治療"還包括"預(yù)防"。 術(shù)語(yǔ)"治療的"和"治療地"也應(yīng)該相應(yīng)地解釋。
[0058] 預(yù)防預(yù)期與患有所討論的疾病或病癥的先前發(fā)作或換而言之認(rèn)為處于增加的所 討論的疾病或病癥的風(fēng)險(xiǎn)中的人的治療特別相關(guān)。處于發(fā)展特定疾病或病癥的風(fēng)險(xiǎn)的人一 般包括具有所述疾病或病癥的家族史或已通過(guò)該基因檢測(cè)或篩選鑒別為對(duì)發(fā)展所述疾病 或病癥特別易感的那些人。
[0059] 本發(fā)明還進(jìn)一步提供治療抑郁癥的方法，其包括對(duì)有需要的患者給予治療有效量 的如本文定義的式(I)的化合物或其藥用鹽。
[0060] 本發(fā)明還進(jìn)一步提供治療MDD的方法，其包括對(duì)有需要的患者給予治療有效量的 如本文定義的式(I)的化合物或其藥用鹽。
[0061] 本發(fā)明還進(jìn)一步提供治療疼痛的方法，其包括對(duì)有需要的患者給予治療有效量的 如本文定義的式(I)的化合物或其藥用鹽。
[0062] 本發(fā)明還進(jìn)一步提供治療神經(jīng)性疼痛、慢性疼痛、幻肢痛、傷害性疼痛、精神性疼 痛、事故性疼痛或突破性疼痛的方法，其包括對(duì)有需要的患者給予治療有效量的如本文定 義的式(I)的化合物或其藥用鹽。
[0063] 式（I)的化合物或其藥用鹽用于治療抑郁癥的用途。
[0064] 式（I)的化合物或其藥用鹽用于治療疼痛的用途。
[0065] 對(duì)于上述治療用途，給予的劑量將必然隨采用的化合物、給藥模式、預(yù)期的治療和 指定的病癥而變化。例如，如果吸入給藥，則本發(fā)明化合物的每日劑量可為每千克體重0.05 微克(yg/kg)至每千克體重100微克(yg/kg)。可替換地，如果化合物口服給予，則本發(fā)明化 合物的每日劑量可W為每千克體重0.01微克(yg/kg)至每千克體重100微克(yg/kg)。
[0066] 式(I)的化合物及其藥用鹽可單獨(dú)使用，但一般將W藥物組合物的形式給予，其中 式（I)的化合物/鹽(活性成分)與藥用輔料、稀釋劑或載體組合。用于選擇和制備適當(dāng)?shù)乃?物制劑的常規(guī)方法如舉例來(lái)說(shuō)"Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form Designs",M.E.Aulton,Churchill Livingstone,1988戶/f述。
[0067] 取決于給予模式，所述藥物組合物優(yōu)選包含如下百分比的活性成分:0.05-99%w (重量百分比），更優(yōu)選0.05-80 % W，還更優(yōu)選0.10-70 % W且甚至更優(yōu)選0.10-50 % W，全部重 量百分比基于全部組合物計(jì)。在一些實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含〇.5%w的活性成分。 在一些實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含20 % W的活性成分。
[0068] 本發(fā)明還提供藥物組合物，其包含與藥用輔料、稀釋劑或載體組合的如本文定義 的式(I)的化合物或其藥用鹽。
[0069] 本發(fā)明進(jìn)一步提供用于制備本發(fā)明的藥物組合物的方法，其包括將如本文定義的 式(I)的化合物或其藥用鹽與藥用輔料、稀釋劑或載體混合。
[0070] 對(duì)于口服給藥，本發(fā)明的化合物可與下列輔料或載體混合