醒R(300MHz，CD3〇D):wm0.97(d，3H)，1.04(d，3H)，1.68-1.79(m，lH)，1.86- 2.05(m,2H),2.13-2.27(m,2H),3.50-3.61(m,3H),3.68-3.75(m,lH),4.02(d,lH),4.45 (dd，lH)，5.40(dd，lH)，7.31-7.43(m，5H)，7.90(t，lH)，8.02(d，lH)，8.51(td，lH)，8.75(d, IH).
[0^3] [M+扣+ = 395.27
[0214] 實施例6
[0215] (s)-1-((S)-2,6-二氨基己酷基)-N-((S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙基）化咯燒- 2-甲酯胺
[0216]
[0217] 制備標(biāo)題化合物，其為2-[(25)-2-{[(25)-1-[(25)-2,5-二氨鐵基己酷基]化咯 燒-2-基]甲酯氨基} -2-苯基乙基]化晚-1 -鐵二氯化物 [0別引步驟A
[0219] (S)-6-氧代-6-( (S)-2-( (S)-1-苯基-2-(R比晚-2-基）乙基氨基甲酯基)R比咯燒-1- 基)己-1,5-二基二氨基甲酸叔下醋
[0220]
[0221] 將Ν-α，Ν-ε-二（叔下氧基幾基)-k賴氨酸二環(huán)己基錠鹽（287mg，0.54mmol)溶于無 水DMF(4血）。添加 HATU(217mg，0.57mmo 1)和DIPEA(0.2ImL，1.19mmo 1)并在d攬拌混合物30 分鐘。隨后，將(2S)-2-{ [ (1S)-1-苯基-2-(R比晚-1-鐵-2-基）乙基]氨基甲酯基}R比咯燒-1- 鐵二氯化物(200mg，0.54mmol)添加至溶液并在的攬拌混合物18小時。添加水并用化OAc 3x 萃取混合物。用鹽水洗涂有機相，經(jīng)化2S化干燥，過濾并減壓濃縮。在Si化柱上純化產(chǎn)物（用 梯度（0%Me0H/50% 化 OAc/50% 庚燒一 0%Me0H/100% 化 OAc/0% 庚燒一 10%Me0H/90% 化OAc/0%庚燒)洗脫），隨后在C-18柱上純化（用MeOH和水的梯度(0-100%Me0H)洗脫），得 至化0mg(24% )的標(biāo)題化合物。
[0222] 1h 醒R(300MHz，CDCl3):wml.34-1.39(m，2H)，1.41(s，9H)，1.43(s，9H)，1.52- 1.64(m,3H),1.68-2.02(m,4H),2.08-2.22(m,2H),3.02-3.16(m,3H),3.20-3.28(m,lH), 3.48-3.57(m，lH)，3.60-3.70(m，lH)，4.40-4.51(m，lH)，4.54-4.57(m，lH)，4.97-5.08(m, lH),5,29-5.39(m,2H),7.00(d,lH),7.10-7.32(m,6H),7.52(td,lH),7.86(d,lH),8.49(d, IH).
[0223] 步驟 B
[0224] 2-[ (2S)-2-{ [ (2S)-1-[ (2S)-2,5-二氨鐵基己酷基]R比咯燒-2-基]甲酯氨基}-2- 苯基乙基]化晚-1-鐵Ξ氯化物的合成
[0225]
[Ο。6]將(s)-6-氧代-6-((S)-2-((S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙基氨基甲酯基川比咯燒- 1-基化-1,5-二基二氨基甲酸叔下醋（80mg，0.13mmol)溶于4M肥1在1,4-二嗯燒中的溶液 (1.6mL，6.4mmol)。在^攬拌反應(yīng)混合物18小時。在真空下去除揮發(fā)物并在MT肥中研磨產(chǎn) 物。在布氏漏斗上通過過濾回收固體，用MTBE洗涂并在真空下干燥。將固體溶于水并冷凍干 燥得到60mg( 88 % )的標(biāo)題化合物。
[0227] 1h 醒R(300MHz，D2〇):ppm 1.23-1.35(m，2H),1.46-1.59(m，3H),1.65-1.80(m, 4H),2.04-2.13(m,lH),2.80(t,2H),3.31-3.43(m,2H),3.47-3.57(m,2H),4.16(t,lH), 4.28(t,lH),5.11(t,lH),7.10-7.13(m,2H),7.16-7.26(m,3H),7.68-7.73(m,2H),8.31 (td,lH),8.42(dd,lH)；
[022引[M+扣+ = 424.2.
[02巧]實施例7
[0230] (s)-1-((S)-2-氨基咪挫-4-基)丙酷基)-N-((S)-1-苯基-2-(化晚-2-基） 乙基川比咯燒-2-甲酯胺
[0231]
[0232] 制備標(biāo)題化合物，其為2-[ (2S)-2-{ [ (2S)-1-[ (2S)-2-氨鐵基-3-( 1H-咪挫-1-鐵- 4-基)丙酷基]化咯燒-2-基]甲酯氨基}-2-苯基乙基]化晚-1-鐵Ξ氯化物
[0233] 步驟 A
[0234] (s)-3-(lH-咪挫-4-基)-1-氧代-1-((S)-2-((S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙基氨 基甲酯基川比咯燒-1 -基)丙-2-基氨基甲酸叔下醋
[0235]
[0236] 將Boc-His-〇H( 166mg，0.65mmol)溶于無水DMF(4mL)。添加 HATU( 260mg，0.68mmol) 和DI陽A(0.38mL，2.85mmol)并在d攬拌混合物30分子。隨后，添加2-( (S)-2-苯基-2-( (S)- 化咯燒-2-鐵甲酯氨基）乙基川比晚鐵氯化物(240mg，0.65mmol)并在d攬拌混合物66小時。 添加水并用化OAc 3x萃取混合物。用鹽水洗涂有機相，經(jīng)化2S化干燥，過濾并減壓濃縮。在 Si〇2柱上純化產(chǎn)物（用MeOH和C此Cl2的梯度(0%-13%Me0H)洗脫），隨后在C-18柱上純化（用 MeOH和水的梯度的梯度(0-100 % MeOH)洗脫），得到1 OOmg (29 % )的標(biāo)題化合物。
[0237] 1h 醒R(300MHz，CDCl3):卵m 1.44(s，9H)，1.77-2.00(m，3H)，2.05-2.19(m，lH), 3.03-3.14(m,2H),3.23(dd,lH),3.40(dd,lH),3.52-3.58(m,lH),4.50-4.62(m,2H),5,43- 5.50(m,2H),6.91-6.97(m,2H),7.13-7.27(m,5H),7.53(t,lH),7.65(s,lH),8.53(d,lH), 8.67(d，lH).
[023引步驟B
[0239] 2-((S)-2-((S)-1-((S)-2-氨鐵基咪挫-1-鐵-4-基)丙酷基川比咯燒-2-甲 酷氨基)-2-苯基乙基)化晚鐵Ξ氯化物
[0240]
[0241 ]將(S)-3-( 1H-咪挫-4-基)-1-氧代-1-( (S)-2-( (S)-1-苯基-2-(R比晚-2-基）乙基 氨基甲酯基川比咯燒-1-基)丙-2-基氨基甲酸叔下醋（100mg，0.19mmol)溶于4M HC1在1,4- 二嗯燒中的溶液(2.3mL，9.39mmol)中。在的攬拌反應(yīng)混合物18小時。在真空下去除揮發(fā)物 并在MTBE中研磨產(chǎn)物。在布氏漏斗上通過過濾回收固體，用MT肥洗涂并在真空下干燥。將所 述固體溶于水中并冷凍干燥得到85mg(69%)的標(biāo)題化合物。
[0242] 1h 醒R(300MHz，D2〇):卵m 1.50-1.58(m，lH),1.69-1.76(m，2H),2.07-2.14(m, lH)，3.12-3.21(m，3H)，3.38(dd，7.3Hz，lH)，3.48-3.56(m，2H)，4.32(t，lH)，4.43(t，lH), 5.14(t,lH),7.08-7.12(m,2H),7.15-7.23(m,3H),7.26(s,lH),7.65-7.70(m,2H),8.26 (td，lH)，8.39(d，lH)，8.49(d，lH);
[024；3] [M+H] + = 433.2;
[0244] [M+Na] + = 455.1.
[0245] 實施例8
[0246] 2-((S)-2-((S)-1-((S)-2-氨基-3-(4-?基苯基）丙酷基)化咯燒-2-甲酯氨基)- 2-苯基乙基川比晚二鹽酸鹽
[0247]
[0248] 標(biāo)題化合物還可稱為:2-[ (2S)-2-{ [ (2S)-1-[ (2S)-2-氨鐵基-3-(4-?基苯基)丙 酷基]化咯燒-2-基]甲酯氨基}-2-苯基乙基]化晚-1-鐵二氯化物
[0249] 步驟 A
[0250] (5)-3-(4-? 基苯基)-1-氧代-1-((S)-2-((S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙基氨基 甲酯基川比咯燒-1 -基)丙-2-基氨基甲酸叔下醋
[0251]
[0巧2]將6〇。-171-0]^(229111邑，0.811111]1〇1)溶于無水0]\0^巧址）。添加齡1'1](325111邑，0.861111]1〇1) 和DI陽A(0.47血，2.69mmol)并在d攬拌混合物30分鐘。隨后，將2-((S)-2-苯基-2-((S)-化 咯燒-2-鐵甲酯氨基）乙基川比晚鐵氯化物(300mg，0. Slmmol)添加至溶液并在的攬拌混合物 66小時。添加水并用化0Ac3x萃取混合物。用鹽水洗涂有機相，經(jīng)化2S化干燥，過濾并減壓濃 縮。在Si〇2柱上純化產(chǎn)物（用（0%Me0H/50%化OAc/50%庚燒一 0%Me0H/100%化OAc/0%庚 燒一 15%Me0H/85%Et0Ac/0%庚燒)洗脫），隨后在C-18柱上純化（用MeOH和水的梯度（Ο? ι 00 % MeOH) 洗脫 ） ， 得到 180mg (40 % ) 的 標(biāo)題化合物。
[0巧引 1h NMR(300MHz，CDCl3):ppm 1.44(s,9H),1.73-2.02(m，3H),2.16-2.22(m，lH), 2.92-3.09(m,4H)，3.35-3.42(m,IH),3.48-3.513.53-3.68(m，lH),4.48-4.51(m, lH)，4.65-4.73(m，lH)，5.06-5.14(m，lH)，5.43(d，lH)，6.61(d，lH)，6.86(d，，2H)，6.94- 6.99(m,2H),7.08-7.26(m,6H),7.42(dd,lH),8.49(d,lH),8.63(s,lH).
[0巧4] 步驟B:
[02W] 2-( (S)-2-((S)-1-((S)-2-氨鐵基-3-(4-?基苯基）丙酷基）化咯燒-2-甲酯氨 基)-2-苯基乙基川比晚鐵二氯化物
[ο 巧 6]
[0257]將(5)-3-(4-?基苯基)-1-氧代-1-( (S)-2-((S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙基氨 基甲酯基川比咯燒-1-基）丙-2-基氨基甲酸叔下醋（18〇111邑，0.32111111〇1)溶于41肥1在1，4-二 嗯燒中的溶液(3.2mL，12.89mmol)中。在的攬拌反應(yīng)混合物18小時。在真空下去除揮發(fā)物并 在MTBE中研磨產(chǎn)物。在布氏漏斗上通過過濾回收固體，用MTBE洗涂并在真空下干燥。將所述 固體溶于水并冷凍干燥得到150mg (88 % )的標(biāo)題化合物。
[0巧引 1h 醒R(300MHz，D20):卵m 1.48-1.57(m，lH),1.68-1.73(m，2H),1.98-2.05(m, lH),2.68-2.76(m,lH),2.93-3.00(m,lH),3.10-3.19(m,lH),3.40-3.63(m,3H),4.20-4.28 (m,2H),5.14(t,lH),6.65(d,2H),6.96(d,2H),7.13-7.22(m,5H),7.63-7.66(m,2H),8.19- 8.22(m,lH),8.40(d,lH)；
[0 巧 9] [M+扣+ = 459.2.
[0260] 實施例9
[0%1] 2-((S)-2-((S)-1-((S)-2-氨基嗎I 噪-3-基）丙酷基）化咯燒-2-甲酯氨 基)-2-苯基乙基川比晚二鹽酸鹽
[0%2]
[0263] 標(biāo)題化合物還可稱為:2-[ (2S)-2-{ [ (2S)-1-[ (2S)-2-氨鐵基-3-( 1H-日引噪-3-基） 丙酷基]化咯燒-2-基]甲酯氨基} -2-苯基乙基]化晚-1 -鐵二氯化物
[0264] 步驟 A
[02化](S)-3-( 1H-日引噪-3-基)-1_氧代-1-( (S)-2-( (S)-1-苯基-2-(R比晚-2-基）乙基氨 基甲酯基川比咯燒-1 -基)丙-2-基氨基甲酸叔下醋
[0%6]
[ο%7]將 Boc-Trp-OH(207mg，0.68mmol)溶于無水 DMF(4mL)。添加 HATU(271mg，0.71mmol) 和DI陽A(0.39mL，2.24mmol)并在室溫攬拌混合物30分鐘。隨后，添加(2S)-2-{ [ (1S)-1-苯 基-2-川比晚-1-鐵-2-基）乙基]氨基甲酯基}化咯燒-1-鐵二氯化物（250mg，0.68mmol)并在 d攬拌混合物18小時。添加水并用化OAc 3x萃取混合物。用鹽水洗涂有機相，經(jīng)NasS化干燥， 過濾并減壓濃縮。在Si〇2柱上純化產(chǎn)物（用梯度(0%Me0H/50%化OAc/50%庚燒一 0%Me0H/ 100%化04〇/0%庚燒一15%]^(^/85%化04〇/0%庚燒)洗脫），得到410111旨(量化的）的標(biāo)題 化合物。
[0%引 1h 醒R(300MHz，CDCl3):卵m 1.44(s，9H)，1.77-1.89(m，3H)，2.14-2.24(m，lH), 3.03-3.24(m,4H),3.28-3.36(m,2H),3.54-3.65(m,lH),4.52-4.58(m,lH),4.79-4.88(m, IH)，5，12-5.27(m,IH)，5.34-5.416.63(d，lH),6.94-7.31(m，8H),7.38-7.53(m, 3H)，7.62-7.67(m，lH)，8.59(d，lH)，9.87(s，lH).
[0269] 步驟 B
[0270] 2-((S)-2-((S)-1-((S)-2-氨鐵基日引噪-3-基）丙酷基）化咯燒-2-甲酯氨 基)-2-苯基乙基川比晚鐵二氯化物
[0271]
[0272] 將(s)-3-(lH-日引噪-3-基)-1-氧代-1-((S)-2-((S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙基 氨基甲酯基）化咯燒-1-基）丙-2-基氨基甲酸叔下醋（395mg，0.68mmol)溶于1M HC1在Et2〇 中的溶液(27. OmL，27.20mmol)中。在的攬拌反應(yīng)混合物4小時。在化2〇中研磨產(chǎn)物并在布氏 漏斗上通過過濾回收固體，用Et2〇洗涂并在真空下干燥。將所述固體溶于水并冷卻干燥得 至Ij 175mg (44 % )的標(biāo)題化合物。
[027；3] 1h 醒R(300MHz，D2〇):ppm 1.41-1.53(m，lH), 1.63-1.72(m，2H), 1.93-2.04(m, lH),2.85(dd,lH),2.94-3.55(m,5H),4.19-4.31(m,2H),5.08(t,lH