劑、20mg制齊If等。），利用溶出試驗(yàn)進(jìn)行確認(rèn)。1~1 Omg制劑沒有問題，成分立即釋放，但20mg 制劑被認(rèn)為有溶出延遲。
[0242] 推斷這是由于雖然上述膠囊劑崩解，但20mg制劑與1~1 Omg制劑相比，在試驗(yàn)液中 分散的化合物1的粒子較大。即，這是由于對于20mg制劑，該化合物1的濃度高，因此不能充 分使粒子之間的結(jié)合破壞。
[0243] 因此，在為20mg制劑的情況下，通過進(jìn)而以外加的方式添加(後末添加）作為賦形 劑的結(jié)晶纖維素，來防止原藥粒子間的結(jié)合，由此可以改善溶出。
[0244] (制劑制造） 實(shí)施例2~4和實(shí)施例6 將表4中記載的各成分(除去硬脂酸鎂)裝入高速攪拌混合造粒機(jī)中，進(jìn)行預(yù)混合。在該 混合物中添加22重量%相當(dāng)（相對于混合物的比例）的純化水，進(jìn)行攪拌造粒后，真空干燥， 得到干燥粉末。將干燥粉末利用整粒機(jī)整粒，將所得的整粒粉末與硬脂酸鎂利用混合機(jī)混 合，得到配合粉末。將該配合粉末填充到膠囊中，制造膠囊劑。
[0245] 實(shí)施例5 將表4中記載的各成分(除去結(jié)晶纖維素(外加(後末))和硬脂酸鎂)裝入到高速攪拌混 合造粒機(jī)中，進(jìn)行預(yù)混合。在該混合物中添加23重量％相當(dāng)（相對于混合物的比例）的純化 水，進(jìn)行攪拌造粒后，進(jìn)行真空干燥，得到干燥粉末。將干燥粉末利用整粒機(jī)整粒，將所得的 整粒粉末、結(jié)晶纖維素(外加)和硬脂酸鎂用混合機(jī)混合，得到配合粉末。將該配合粉末填充 到膠囊中，制造膠囊劑。
[0246] (制劑評價） 對于實(shí)施例2~5和實(shí)施例6,試驗(yàn)液使用含有聚氧化乙烯（10)辛基苯基醚1%的日本藥 局方溶出試驗(yàn)第1液900mL，利用日本藥局方溶出試驗(yàn)槳法，以每分鐘75轉(zhuǎn)進(jìn)行試驗(yàn)時的溶 出曲線示于圖1和圖2。
[0247] 如圖1所示的那樣，實(shí)施例2、3、4是各自含量為lmg、5mg、10mg的膠囊制劑，顯示為 立即釋放性的制劑。如圖2所示的那樣，以相同的要領(lǐng)制造20mg的膠囊制劑時，如實(shí)施例6那 樣，溶出有降低的傾向。如實(shí)施例5那樣，通過以外加方式添加(後末添加)結(jié)晶纖維素，可以 形成立即釋放性的制劑。
[0248] 4.化合物1為高濃度時的溶出性和片劑化 為了制作用量為20mg以上的膠囊，通常通過提高原藥的濃度、或使膠囊變大來應(yīng)對。然 而，由實(shí)施例5和實(shí)施例6所示，難以提高原藥的濃度，另外，大的膠囊下咽困難，因此在市場 上難以被接受。因此在開發(fā)高于20mg的含量的制劑時，優(yōu)選其它的劑型。
[0249] 產(chǎn)生高含量膠囊的溶出不良的原因是由于崩解不良。即，起因于崩解劑不能有效 地作用，不能充分地將制劑崩解。通常，崩解劑可分為毛細(xì)管現(xiàn)象(Wicking)系(使水浸潤， 破壞粒子間的結(jié)合力）和溶脹(Swelling)系(吸收水而溶脹，破壞粒子間的結(jié)合）?；衔? 的崩解不良是由于粒子之間通過水分而吸附，從而認(rèn)為溶脹系的崩解劑的效果高。
[0250] 另一方面，需要溶脹系的崩解劑也充分地溶脹，使粒子間的結(jié)合破壞。交聯(lián)羧甲基 纖維素鈉等的超級崩解劑是溶脹率超過200%的崩解劑。根據(jù)本申請發(fā)明人等的研究，明確 了關(guān)于化合物1，即使使用這樣的崩解劑，對于通常使用的膠囊，使1個膠囊含20mg以上的膠 囊劑崩解也是困難的。
[0251] 本申請發(fā)明人等明確了其原因是在膠囊中填充粉末時產(chǎn)生的空隙。即，這是由于 溶脹的崩解劑逃入到該空隙中，將破壞粒子間的結(jié)合的力分散。
[0252] 因此，為了消除空隙，而嘗試了片劑化。如下述所示，利用溶脹率高的崩解劑以及 消除空隙的制劑化，即使對于高含量的制劑，也可以得到優(yōu)異的崩解性和溶出性。
[0253] (制劑制造） 實(shí)施例7、8和參考例1、2 將表5中記載的各成分(除去硬脂酸鎂)裝入乳缽中，進(jìn)行預(yù)混合。在該混合物中添加20 重量%相當(dāng)（相對于混合物的比例）的純化水，進(jìn)行攪拌造粒后，干燥，得到干燥粉末。將干燥 粉末用篩進(jìn)行整粒，將所得的整粒粉末和硬脂酸鎂在乳缽中混合，得到配合粉末。作為實(shí)施 例7、8,是將該配合粉末打片而形成片劑的例子，作為參考例1、2,是將該配合粉末進(jìn)行膠囊 填充而形成膠囊劑的例子。
[0254] (制劑評價） 對于實(shí)施例7、8和參考例1、2,使用日本藥局方溶出試驗(yàn)第1液，目測觀察溶出試驗(yàn)器中 的崩解性。其結(jié)果示于表6。
[0255] 進(jìn)而，如上述那樣通過形成片劑而得到崩解的制劑，因此如下述實(shí)施例9、10所示， 用機(jī)器制造片劑，確認(rèn)溶出性。應(yīng)予說明，考慮到便利性，使配合粉末量為1.25倍，制造主藥 含量為50mg和100mg的片劑。
[0256] (制劑制造） 實(shí)施例9、10 將表7中記載的各成分(除去硬脂酸鎂)裝入到高速攪拌混合造粒機(jī)中，進(jìn)行預(yù)混合。在 該混合物中，對于實(shí)施例9而言添加20重量%相當(dāng)（相對于混合物的比例）的純化水，對于實(shí) 施例10而言添加18重量%相當(dāng)?shù)募兓M(jìn)行攪拌造粒后，真空干燥，得到干燥粉末。將干燥 粉末利用整粒機(jī)整粒，利用混合機(jī)將所得的整粒粉末和硬脂酸鎂混合，得到配合粉末。將該 配合粉末打片、形成片劑的例子設(shè)為實(shí)施例9、10。
[0257] (制劑評價） 對于實(shí)施例9和10,試驗(yàn)液使用含有聚氧化乙烯（10)辛基苯基醚1%的日本藥局方溶出 試驗(yàn)第1液900mL，利用日本藥局方溶出試驗(yàn)槳法，以每分鐘75轉(zhuǎn)進(jìn)行試驗(yàn)，將進(jìn)行該試驗(yàn)時 的溶出曲線示于圖3。
[0258] 5.關(guān)于對于化合物1的SLS與超級崩解劑的組合的評價 SLS與超級崩解劑的組合是極為合適的，這也可由以下的比較例得到暗示。
[0259] 由實(shí)施例7、8和9、10明確可知，在使用SLS的情況下，即使對于化合物1為50~ l〇〇mg的高含量的制劑，通過片劑化也可崩解。相對于此，如下述比較例6和7所示的那樣，使 用其它的表面活性劑代替SLS而進(jìn)行片劑化時，即使在超級崩解劑的存在下，且即使在化合 物1為20mg這樣的低含量的情況下，在60分以內(nèi)也不崩解。這對于含有化合物1的藥物制劑， 不僅顯示了 SLS的添加的優(yōu)越性，而且顯示了 SLS與超級崩解劑的組合的優(yōu)越性。
[0260] (制劑制造） 將表8中記載的各成分(除去硬脂酸鎂)裝入到乳缽中，進(jìn)行預(yù)混合。在該混合物中添加 20重量%相當(dāng)（相對于混合物的比例）的純化水，進(jìn)行攪拌造粒后，干燥，得到干燥粉末。將干 燥粉末利用篩進(jìn)行整粒，將所得的整粒粉末與硬脂酸鎂在乳缽中混合，得到配合粉末。
[0261 ]將該配合粉末打片，制造片劑。
[0262](制劑評價） 對于比較例6和7,使用日本藥局方溶出試驗(yàn)第1液，目測觀察溶出試驗(yàn)器中的崩解性。 其結(jié)果示于表9。
[0263] 6.制造方法 在將作為難溶性藥物的化合物1制劑化時，嘗試了通過將造粒方法最佳化來改善溶出 性，但進(jìn)行一般的造粒時，不崩解。如上述那樣，通過添加 SLS，改善了崩解性。
[0264] (制劑制造） 實(shí)施例11~14 將表10中記載的各成分(除去硬脂酸鎂)裝入到高速攪拌混合造粒機(jī)中，進(jìn)行預(yù)混合。 在該混合物中添加表10中記載的重量比例的純化水(相對于混合物的比例），進(jìn)行攪拌造粒 后，真空干燥，得到干燥粉末。將干燥粉末利用整粒機(jī)整粒，將所得的整粒粉末和硬脂酸鎂 用混合機(jī)混合，得到配合粉末。將該配合粉末打片，形成片劑。
[0265] (制劑評價） 對于實(shí)施例9和實(shí)施例11~14,使用日本藥局方溶出試驗(yàn)第1液，目測觀察溶出試驗(yàn)器 中的崩解性。其結(jié)果示于表11。
[0266] 由以上結(jié)果可知，作為純化水的分量，優(yōu)選相對于混合物的比例為25重量％以下。
[0267] 產(chǎn)業(yè)上的可利用性 本發(fā)明的藥物制劑由于含有硫酸烷基酯鹽，從而化合物粒子不凝膠化，溶出性優(yōu)異，因 此作為藥物制劑極為有用。
【主權(quán)項】
1.藥物制劑，其含有硫酸烷基酯鹽、和下述通式（I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、或 其藥學(xué)上可接受的鹽，式中，Ri~R4分別獨(dú)立地表示以下基團(tuán)； Rl表不氣、羥基、鹵素、氛基、硝基、Cl-41?'代烷基、Cl-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環(huán)燒 基、C6-10芳基Cl-4烷基、_〇R5、_NR6R7、_(CR8R9)nZl、 -C(0)NRl2Rl3、_SRl4、_SORl5、_S〇2Rl6、 _ NR17S〇2R18、COOH、可被獨(dú)立選自P組的一個或多個基團(tuán)取代的C6- 10芳基、可被獨(dú)立選自Q組的 一個或多個基團(tuán)取代的5~10元雜芳基或3~10元雜環(huán)基、-C0R19、-C00R2Q、-0C(0)R2i、-NR22C (0 ) R23、-NR24C (S)R25、_C(S) NR26R27、_S〇2NR28R29、_〇S〇2R3Q、_S〇3R31 或-S i ( R32 ) 3 ; R2表不氣、羥基、鹵素、氛基、硝基、Cl-4[ii'代烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環(huán)燒 基、C6-10芳基Cl-4烷基、_〇R5、_NR6R7、_(CR8R9)nZl、 -C(0)NRl2Rl3、_SRl4、_SORl5、_S〇2Rl6、 _ NR17S〇2R18、COOH、可被獨(dú)立選自P組的一個或多個基團(tuán)取代的C6- 10芳基、可被獨(dú)立選自Q組的 一個或多個基團(tuán)取代的5~10元雜芳基或3~10元雜環(huán)基、-C0R19、-C00R2Q、-0C(0)R21、-NR22C (0 ) R23、-NR24C (S)R25、_C(S) NR26R27、_S〇2NR28R29、_〇S〇2R3Q、_S〇3R31 或-S i ( R32 ) 3 ; 或者Ri和R2與它們鍵合的原子一起形成3~10元雜環(huán)基或5~10元雜芳基，其中該雜環(huán) 基或該雜芳基可被鹵素取代； R3表示氫、&-5烷基、C6-1Q芳基&-6烷基或&-4鹵代烷基； R4表示氫、鹵素、&-3烷基、Ci-3全氟烷基、氰基、甲磺?；?、羥基、烷氧基或氨基； R5表不Cl-5烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基Cl-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、Cl-41?'代烷基、Cl-3燒 氧基Cl-4烷基、Cl-3烷氧基Cl-4烷氧基Cl-4烷基、Cl-4氣基烷基、Cl-4烷基氣基Cl-4烷基、- ( Cl-4燒 基)氨基&-4烷基、C6-1Q芳基、C6- 1Q芳基&-3烷基、可被獨(dú)立選自Q組的一個或多個基團(tuán)取代的3 ~10元雜環(huán)基Ci-3烷基、3~10元雜環(huán)基、5~10元雜芳基、5~10元雜芳基Ci-3烷基、Ci-6單輕 基烷基、&- 6二羥基烷基或&-6三羥基烷基； R6和R7可以相同或不同，分別表不氣、Cl-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、Cl-41?'代烷基、Cl-3燒 氧基Ci-4烷基、C6-1Q芳基&-3烷基、3~10元雜環(huán)基&- 3烷基、5~10元雜芳基&-3烷基、&-6單羥 基烷基、&- 6二羥基烷基、&-6三羥基烷基、3~10元雜環(huán)基、&-4氨基烷基、&-4烷基氨基&-4烷 基、二(&-4烷基)氨基&-4烷基或氰基(&-3烷基），或者R 6和R7與它們鍵合的氮原子一起形成3 ~10元雜環(huán)基或5~10元雜芳基； η表不1~3; R8和R9可以相同或不同，分別表不氫、Cl-4烷基或鹵素，或者R8和R9可與它們鍵合的碳原 子一起形成脂環(huán)族環(huán)； 示氫、NR1QRn、-〇H、或可被獨(dú)立選自Q組的一個或多個基團(tuán)取代的3~10元雜環(huán)基或 5~10元雜芳基； Rio和Rll可以相同或不同，分別表不Cl-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、Cl-4鹵代烷基、Cl-3燒氧 基&-4烷基、氰基(烷基)或&-3烷基磺酰基烷基，或者R1Q和Rn可與它們鍵合的氮原子 一起形成3~10元雜環(huán)基或5~10元雜芳基； Rl2和Rl3可以相同或不同，分別表不氫、Cl-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、Cl-4鹵代烷基、Cl-3燒 氧基Ci-4烷基、C6-iq芳基、5~10元雜芳基、3~10元雜環(huán)基、C6-iq芳基Ci-4烷基、3~10元雜環(huán)基 烷基、5~10元雜芳基&-3烷基、氰基(&-3烷基）、&-3烷基磺?；榛?、3~10元脂環(huán)族 環(huán)、5~10元雜芳基或3~10元雜環(huán)基，或R12和R13可與它們鍵合的氮原子一起形成可被獨(dú)立 選自Q組的一個或多個基團(tuán)取代的3~10元雜環(huán)基或5~10元雜芳基； Rl4表示Ci-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、Ci-4鹵代烷基、可被獨(dú)立選自P組的一個或多個基團(tuán) 取代的C6-1Q芳基、或可被獨(dú)立選自Q組的一個或多個基團(tuán)取代的5~10元雜芳基或3~10元 雜環(huán)基； Rl5表示Ci-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、Ci-4鹵代烷基、可被獨(dú)立選自P組的一個或多個基團(tuán) 取代的C6-1Q芳基、或可被獨(dú)立選自Q組的一個或多個基團(tuán)取代的5~10元雜芳基或3~10元 雜環(huán)基； Rl6表示Ci-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、Ci-4鹵代烷基、可被獨(dú)立選自P組的一個或多個基團(tuán) 取代的C6-1Q芳基、或可被獨(dú)立選自Q組的一個或多個基團(tuán)取代的5~10元雜芳基或3~10元 雜環(huán)基； Rl7表不氫或Cl-4烷基； RlS表示Ci-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、Ci-4鹵代烷基、可被獨(dú)立選自P組的一個或多個基團(tuán) 取代的C6-1Q芳基、或可被獨(dú)立選自Q組的一個或多個基團(tuán)取代的5~10元雜芳基或3~10元 雜環(huán)基； Rl9表不氣、Cl-4烷基、C3-7環(huán)烷基、Cl-4[ii'代烷基、C6-1Q芳基、或可被獨(dú)立選自0組的個或 多個基團(tuán)取代的5~10元雜芳基或3~10元雜環(huán)基； R20表示Ci-4烷基、C3-7環(huán)烷基Xh鹵代烷基、C6-1Q芳基、5~10元雜芳基或3~10元雜環(huán) 基； R21表示Ci-4烷基、C3-7環(huán)烷基Xh鹵代烷基、C6-1Q芳基、5~10元雜芳基或3~10元雜環(huán) 基； R22表不氣、Cl-4烷基或Cl-41?'代烷基； R23表示氫Xh烷基、C3-7環(huán)烷基Xh鹵代烷基、C6-1Q芳基、5~10元雜芳基或3~10元雜 環(huán)基； R24表不氣、Cl-4烷基或Cl-41?'代烷基； R25表示Ci-4烷基、C3-7環(huán)烷基Xh鹵代烷基、C6-1Q芳基、5~10元雜芳基或3~10元雜環(huán) 基； R26和R27可以相同或不同，分別表不氫、Cl-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、Cl-4鹵代烷基、Cl-3燒 氧基Ci-4烷基、C6-io芳基、5~10元雜芳基、3~10元雜環(huán)基、C6-io芳基Ci-4烷基、3~10元雜環(huán)基 烷基、5~10元雜芳基&-3烷基、氰基(烷基）、烷基磺?；榛?、或3~10元脂環(huán) 族環(huán)，或R26和R27可與它們鍵合的氮原子一起形成3~10元雜環(huán)基或5~10元雜芳基； R28和R29可以相同或不同，分別表不氫、Cl-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、Cl-4鹵代烷基、Cl-3燒 氧基Ci-4烷基、C6-iq芳基、5~10元雜芳基、3~10元雜環(huán)基、C6-iq芳基Ci-4烷基、3~10元雜環(huán)基 烷基、5~10元雜芳基&-3烷基、氰基(烷基）、烷基磺酰基烷基、或3~10元脂環(huán) 族環(huán)，或R28和R29可與它們鍵合的氮原子一起形成3~10元雜環(huán)基或5~10元雜芳基； R30表示Ci-4烷基、C3-7環(huán)烷基Xh鹵代烷基、C6-1Q芳基、5~10元雜芳基或3~10元雜環(huán) 基； R31表示Ci-4烷基、C3-7環(huán)烷基Xh鹵代烷基、C6-1Q芳基、5~10元雜芳基或3~10元雜環(huán) 基； R32表示烷基或C6-1Q芳基； 〈P組〉 鹵素、Cl-4烷基、Cl-4鹵代烷基、-OH、Cl-3烷氧基、Cl-3鹵代烷氧基、3~10元雜環(huán)基氨基、-SO2R16、-CN、-N〇2、和3 ~10元雜環(huán)基； 〈Q組〉 鹵素、4烷基、4鹵代烷基、-OH、3烷氧基、&-6單羥基烷基、6二羥基烷基或6三 羥基烷基、3~10元雜環(huán)基胺、-30成16、-^-勵2、(：3-7環(huán)烷基、-(1)1? 19、和可被(：1-4烷基取代的3 ~10元雜環(huán)基。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其中，上述此為&-4烷基。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物制劑，其中，上述R4為氫。4. 根據(jù)權(quán)利要求1~3中任一項所述的藥物制劑，其中，上述Ri和R2為氫。5. 根據(jù)權(quán)利要求1~4中任一項所述的藥物制劑，其中，式(I)所示的化合物為下述：所示的化合物或其互變異構(gòu)體。6. 根據(jù)權(quán)利要求1~5中任一項所述的藥物制劑，其中，硫酸烷基酯鹽為(：1()-14烷基硫酸 鹽。7. 根據(jù)權(quán)利要求1~6中任一項所述的藥物制劑，其中，硫酸烷基酯鹽為十二烷基硫酸 鹽。8. 根據(jù)權(quán)利要求1~7中任一項所述的藥物制劑，其中，藥物制劑為固形制劑。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物制劑，其中，固形制劑為膠囊劑、片劑、散劑、顆粒劑、或干 糖漿。10. 根據(jù)權(quán)利要求1~9中任一項所述的藥物制劑，其中，上述通式（I)所示的化合物或 其互變異構(gòu)體、或其藥學(xué)上可接受的鹽為粒子，該粒子的平均粒徑為ΙΟμπι以下。11. 根據(jù)權(quán)利要求1~10中任一項所述的藥物制劑，其中，還含有崩解劑。12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物制劑，其中，崩解劑為超級崩解劑。13. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物制劑，其中，崩解劑為選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲 基纖維素鈣、交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、低取代度羥丙基纖維素、玉米淀粉、和大豆多糖中 的至少1種。14. 根據(jù)權(quán)利要求1~13中任一項所述的藥物制劑，其中，上述藥物制劑為膠囊劑，在1 個該膠囊劑中，含有以游離體換算、相對于上述藥物制劑的總量(其中，除去膠囊的重量)的 含有比例為10重量％以下的上述式（I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的 鹽。15. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物制劑，其中，在上述1個膠囊劑中，含有以游離體換算、 合計量為20mg以上的上述式（I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽。16. 根據(jù)權(quán)利要求1~15中任一項所述的藥物制劑，其中，上述藥物制劑為膠囊劑，以外 加的方式添加結(jié)晶纖維素。17. 根據(jù)權(quán)利要求1~13中任一項所述的藥物制劑，其中，上述藥物制劑為片劑。18. 根抿擬未丨丨惡龍17所祙的蓀物削別.it由.僉右下祙. 所示的化合物或其互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽、十二烷基硫酸鈉和超級崩解 劑。19. 根據(jù)權(quán)利要求17或18所述的藥物制劑，其中，上述片劑含有相對于片劑的總量、以 游離體換算為1~50重量%的上述式(I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的 鹽。20. 根據(jù)權(quán)利要求17~19中任一項所述的藥物制劑，其中，上述式（I)所示的化合物或 其互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽、與硫酸烷基酯鹽的重量比，以上述式（I)所示的化合 物或其互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽的游離體換算為1:10~8:1。21. 根據(jù)權(quán)利要求17~20中任一項所述的藥物制劑，其中，上述式（I)所示的化合物或 其互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽的含量(重量）以游離體換算為1~500mg。22. 藥物用固形制劑的制造方法，所述藥物用固形制劑包含權(quán)利要求1所述的藥物制 劑，所述制造方法包括 提供含有硫酸烷基酯鹽、和權(quán)利要求1中所述的通式（I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體 或其藥學(xué)上可接受的鹽的混合物的步驟； 向混合物中不添加水、或?qū)⑾鄬τ诨旌衔锏目傊亓繛? 5重量％以下的比例的量的純化 水添加到該混合物中，將混合物造粒的步驟;和 將該造粒過的混合物進(jìn)行干燥而提供干燥粉末的步驟。23. 根據(jù)權(quán)利要求22所述的制造方法，其中，還包括將上述干燥粉末整粒而提供整粒粉 末的步驟； 將該整粒粉末、和含有硬脂酸鎂的添加物混合而提供配合粉末的步驟;和 將該配合粉末打片，形成權(quán)利要求17~21中任一項所述的片劑的藥物制劑的步驟。24. 硫酸烷基酯鹽作為藥物用固形制劑的凝膠化防止劑的應(yīng)用。25. 硫酸烷基酯鹽作為含有權(quán)利要求1所述的式（I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體或其 藥學(xué)上可接受的鹽的藥物用固形制劑的凝膠化防止劑的應(yīng)用。
【專利摘要】本發(fā)明涉及的藥物制劑含有硫酸烷基酯鹽、和下述通式（I）所示的化合物或其互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽，（式中，R1～R4如說明書中記載的定義所述）。
【IPC分類】A61K9/06, A61K9/48, A61K31/4184, A61P43/00, A61K47/32, A61K9/14, A61K9/16, A61K47/20, A61K9/20, A61K47/36, A61K47/12, A61K47/38, A61P35/00
【公開號】CN105636587
【申請?zhí)枴緾N201480054073
【發(fā)明人】仁平潤, 岡崎健介, 吉村志保
【申請人】中外制藥株式會社
【公開日】2016年6月1日
【申請日】2014年7月31日
【公告號】CA2919075A1, EP2886118A1, EP2886118A4, US20150238607, WO2015016295A1