烏司他丁在制備防治放/化療引起的粘膜損傷藥物中的用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體設(shè)及烏司他下在制備防治放/化療引起的粘膜損傷藥 物中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 放射治療和抗腫瘤化學(xué)藥物治療是目前腫瘤治療的主要手段，但放射線和化療藥 物在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)對(duì)快速分裂的正常細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用。細(xì)胞增殖活躍的粘 膜組織是最易受到放射線和化療藥物損傷的組織之一，口腔粘膜、胃粘膜和腸粘膜等消化 道粘膜損傷是腫瘤患者放/化療并發(fā)癥中較為常見的幾種?？鼓[瘤化療藥物或放射治療在 殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)對(duì)消化道粘膜造成嚴(yán)重?fù)p傷，導(dǎo)致炎癥和潰瘍的發(fā)生，患者吸收 能力下降，粘膜屏障功能失調(diào)，免疫功能損傷加劇，臨床表現(xiàn)主要有潰瘍、疼痛、惡屯、、嘔吐 和腹瀉等，嚴(yán)重者可引發(fā)全身癥狀、繼發(fā)感染、出血壞死性口腔潰瘍和壞死性腸炎等。運(yùn)不 僅給患者帶來很大的痛苦，降低患者的生活質(zhì)量，使住院時(shí)間延長和治療費(fèi)用增加，而且還 可因嚴(yán)重的粘膜反應(yīng)而危及生命或迫使治療中斷，導(dǎo)致療程延長，使腫瘤組織再增殖，繼而 降低腫瘤的局部控制率。
[0003] 目前，已有許多治療和預(yù)防放/化療相關(guān)的粘膜損傷的方法應(yīng)用于臨床，主要有細(xì) 胞分化調(diào)節(jié)因子、活性氧簇(ROS)抑制劑、質(zhì)子累抑制劑(PPIs)的應(yīng)用、激光治療和中醫(yī)中 藥治療等。但上述治療方法療效差異性大，整體治療效果不理想，目前臨床上仍缺乏特效的 治療手段和藥物。放/化療所致粘膜損傷嚴(yán)重影響腫瘤患者的生活質(zhì)量和腫瘤治療的預(yù)后， 其防治是不可忽視的臨床問題，研究和開發(fā)一種對(duì)放/化療引起的粘膜損傷具有顯著防治 效果的藥物是目前臨床急需解決的問題。
[0004]烏司他下化Iinastatin)是從尿液中提取的一種能抑制多種蛋白水解酶活力的糖 蛋白，含有143個(gè)氨基酸，分子量約67000道爾頓，是一種典型的Kuniz型的蛋白酶抑制劑，具 有抑制膜蛋白酶等各種膜酶的作用，對(duì)溶酶體膜有穩(wěn)定作用，同時(shí)還可抑制溶酶體酶的釋 放及抑制屯、肌MDF(屯、肌抑制因子）的產(chǎn)生，改善休克時(shí)的循環(huán)狀態(tài)。大量的臨床研究表明， 烏司他下在治療急性膜腺炎，改善微循環(huán)，減輕手術(shù)對(duì)器官的損傷，減輕腫瘤化療引起腎毒 性，改善肺癌病人放療后急性期呼吸功能障礙等方面，顯示出極好的療效，具有較強(qiáng)的臟器 功能保護(hù)作用。
[0005]李斌等發(fā)表的題為"烏司他下對(duì)腹部創(chuàng)傷患者圍術(shù)期腸粘膜屏障功能的影響"的 論文公開了圍手術(shù)期應(yīng)用烏司他下可能通過改善腸道粘膜通透性、減輕腸道細(xì)菌內(nèi)毒素移 位及改善免疫功能等作用，對(duì)腹部創(chuàng)傷患者腸黏膜屏障功能具有一定的保護(hù)作用。阿布力 米提等發(fā)表的題為"烏司他下化TI)在胸外科圍手術(shù)期減少術(shù)后并發(fā)癥的作用"的論文公開 了在圍手術(shù)期應(yīng)用烏司他下對(duì)開胸手術(shù)有減少肺部感染、急性肺水腫、術(shù)后肝功能障礙等 術(shù)后并發(fā)癥作用。但是，到目前為止，尚未有研究發(fā)現(xiàn)烏司他下用于制備防治放/化療引起 的粘膜損傷藥物中的用途。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 為了解決現(xiàn)有技術(shù)中缺少對(duì)放/化療引起的粘膜損傷具有顯著防治效果的藥物的 問題，本發(fā)明的目的在于提供烏司他下在制備防治放/化療引起的粘膜損傷藥物中的用途。
[0007] 本發(fā)明提供了烏司他下在制備防治放/化療引起的粘膜損傷藥物中的用途。
[0008] 進(jìn)一步地，所述的藥物是由烏司他下和醫(yī)學(xué)上可接受的藥用輔料組成的藥物組合 物。
[0009] 進(jìn)一步地，所述的藥物組合物為凍干粉針劑或注射液。
[0010] 進(jìn)一步地，所述凍干粉針劑的藥用輔料選自甘露醇、山梨醇、乳糖、右旋糖酢、甘氨 酸、水解明膠、氯化鋼和葡萄糖中的一種或多種。
[0011] 進(jìn)一步地，所述注射液的藥用輔料選自注射用水、甘露醇、氯化鋼、醋酸鋼、醋酸和 葡萄糖中的一種或多種。
[0012] 本發(fā)明提供的烏司他下對(duì)化療藥物MTX引起的口腔粘膜損傷具有顯著的防治作 用。與riiGM-CSF組相比，烏司他下組口腔粘膜損傷的病變率和積分率均較riiGM-CSF組要低； 口腔粘膜潰瘍病變例數(shù)較MX組要大大降低，說明本發(fā)明提供的烏司他下對(duì)化療引起的口 腔粘膜損傷具有顯著的防治作用。
[0013] 本發(fā)明提供的烏司他下對(duì)放療引起的粘膜損傷具有顯著的治療效果。烏司他下對(duì) 急性放射性粘膜炎的防治作用試驗(yàn)結(jié)果顯示，與模型對(duì)照組相比，陽性對(duì)照組和烏司他下 組大鼠的體重均明顯提高(P<〇.01)，而烏司他下組大鼠體重的提高與陽性對(duì)照組相比具 有顯著性差異(P<〇.05);陽性對(duì)照組和烏司他下組均可顯著提高大鼠的脾指數(shù)和改善大 鼠的MDA水平(P<0.05，P<0.Ol)，且烏司他下組的效果要顯著優(yōu)于陽性對(duì)照組(P<0.05)， 說明烏司他下具有提高免疫力和抗脂質(zhì)過氧化作用；病理觀察顯示，烏司他下組食道粘膜 損傷程度與模型對(duì)照組和陽性對(duì)照組的食道粘膜損傷程度相比，明顯減輕；W上結(jié)果均說 明本發(fā)明提供的烏司他下對(duì)放療引起的粘膜損傷具有顯著的治療效果。
[0014] 因此，本發(fā)明的優(yōu)勢(shì)在于:本發(fā)明提供了烏司他下在醫(yī)藥領(lǐng)域的一種新應(yīng)用，即烏 司他下可W作為防治放/化療引起的粘膜損傷的藥物使用，拓寬了烏司他下的應(yīng)用范圍，同 時(shí)也給廣大腫瘤患者提供一種新的選擇，可降低腫瘤患者放/化療后粘膜損傷并發(fā)癥的發(fā) 生及改善其生活質(zhì)量，其療效顯著，毒副作用低。
【具體實(shí)施方式】：
[0015] W下通過【具體實(shí)施方式】的描述對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明，但運(yùn)并非是對(duì)本發(fā)明的限 審IJ，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的基本思想，可W做出各種修改或改進(jìn)，但是只要不脫離本 發(fā)明的基本思想，均在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
[0016] 實(shí)施例1、制備烏司他下凍干粉針劑
[0017] 取過濾滅菌后的烏司他下水溶液10000萬單位，加20g甘露醇溶解，調(diào)節(jié)抑至中性， 加注射用水至2000mL，加氯化鋼調(diào)節(jié)等滲，除菌過濾，分裝于1000個(gè)西林瓶中，半加塞，無菌 條件下冷凍干燥并壓塞，社蓋，包裝，即得烏司他下凍干粉針劑，規(guī)格為：烏司他下10萬單 位/支。
[0018] 實(shí)施例2、制備烏司他下凍干粉針劑
[0019] 取過濾滅菌后的烏司他下水溶液10000萬單位，加15g甘露醇和IOg水解明膠溶解， 調(diào)節(jié)抑至中性，加注射用水至2000mL，加氯化鋼調(diào)節(jié)等滲，除菌過濾，分裝于1000個(gè)西林瓶 中，半加塞，無菌條件下冷凍干燥并壓塞，社蓋，包裝，即得烏司他下凍干粉針劑，規(guī)格為:烏 司他下10萬單位/支。
[0020] 實(shí)施例3、制備烏司他下凍干粉針劑
[0021] 取過濾滅菌后的烏司他下水溶液10000萬單位，加15g甘露醇和IOg右旋糖酢溶解， 調(diào)節(jié)抑至中性，加注射用水至2000mL，加氯化鋼調(diào)節(jié)等滲，除菌過濾，分裝于1000個(gè)西林瓶 中，半加塞，無菌條件下冷凍干燥并壓塞，社蓋，包裝，即得烏司他下凍干粉針劑，規(guī)格為:烏 司他下10萬單位/支。
[0022] 實(shí)施例4、制備烏司他下注射液
[0023] 取過濾滅菌后的烏司他下水溶液10000萬單位，加20g甘露醇溶解，調(diào)節(jié)抑至中性， 加注射用水至2000mL，加氯化鋼調(diào)節(jié)等滲，除菌過濾，分裝于1000個(gè)西林瓶中（每瓶10萬單 位烏司他下/2mL)，即得烏司他下注射液。
[0024] 試驗(yàn)例一、烏司他下對(duì)小鼠實(shí)驗(yàn)性口腔粘膜損傷的防治作用試驗(yàn)
[0025] 1、試驗(yàn)動(dòng)物:SPF級(jí)昆明小鼠120只，由中山大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中屯、提供，雌雄各半，體 重20~28g，6~8周齡，隨機(jī)分成6組，每組20只。
[0026] 2、試驗(yàn)材料:實(shí)施例4制備的烏司他下注射液，用生理鹽水配制成1.25萬單位/血、 2.5萬單位/血和5萬單位/mLS種濃度備用；甲氨蝶嶺(MTX)注射液(注冊(cè)證號(hào):H20140205， Pfizer(^dh)Pty Limited