烏司他丁在制備治療放/化療引起的皮膚損傷藥物中的用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體公開(kāi)了烏司他下在制備治療放/化療引起的皮膚 損傷藥物中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 放射治療(放療)和化學(xué)藥物治療(化療)均是目前治療惡性腫瘤的重要手段之一， 但無(wú)論放療或者化療均會(huì)引起全身及局部毒性反應(yīng)?；熕幬镆鸬亩拘苑磻?yīng)是指發(fā)生于 化療藥物注射部位周?chē)M織的反應(yīng)，包括靜脈炎、靜脈變色、疼痛、紅斑和繼發(fā)于化療藥物 外滲的組織壞死?；熕幬锿鉂B是指化療藥物輸注過(guò)程中滲出或滲漏到皮下組織中。放療 也可能帶來(lái)一些副反應(yīng)，對(duì)患者的正常組織造成一定損傷，其中急慢性放射性皮膚損傷最 為常見(jiàn)。該反應(yīng)表現(xiàn)為不同程度痊癢、紅斑、干濕性脫皮繼而引起水泡、潰瘍和糜爛，可導(dǎo)致 放療中斷，療程延長(zhǎng)從而延誤治療。
[0003] 目前治療化療所致的皮膚損傷主要有非藥物處理和藥物處理兩種方式，其中非藥 物處理主要有局部冷熱敷、沖洗療法等;藥物處理主要是皮下注射或外敷細(xì)胞毒藥物的括 抗劑及抗氧化、桂腐生肌藥品。但外敷西藥對(duì)皮膚刺激較大，且容易引起過(guò)敏反應(yīng)，導(dǎo)致患 者無(wú)法用藥等缺點(diǎn)。隨著放療設(shè)備的改進(jìn)，雖然在一定程度上降低了嚴(yán)重皮膚反應(yīng)的發(fā)生， 但仍無(wú)法完全避免放療引起的皮膚損傷的出現(xiàn)。目前還沒(méi)有統(tǒng)一推薦的預(yù)防放/化療引起 的皮膚損傷的措施和藥物，因此尋找新的藥物治療及治療方法是臨床急需解決的問(wèn)題。
[0004] 烏司他下是從健康男性尿中分離純化而得，分子量約為67000Da的酸性糖蛋白，是 一種廣譜的蛋白酶抑制制劑，能夠抑制多種蛋白、糖和脂類(lèi)水解酶的活性。其主要在肝臟中 合成，由腎臟代謝隨尿液排出，且其分解形成的低分子量成分也具有很強(qiáng)的抑制水解酶的 作用。1985年由日本首先開(kāi)發(fā)上市，目前常用于治療急性膜腺炎，慢性復(fù)發(fā)性膜腺炎，亦可 用于急性循環(huán)衰竭的搶救輔助用藥。也有研究表明烏司他下具有抗炎，減少炎性滲出的作 用，對(duì)嚴(yán)重創(chuàng)傷、嚴(yán)重?zé)齻休^好的保護(hù)作用。徐盈斌等發(fā)表的題為"烏司他下對(duì)嚴(yán)重?zé)齻?患者臟器功能的保護(hù)作用"的論文中研究了烏司他下對(duì)嚴(yán)重?zé)齻颊吲K器功能的保護(hù)作 用，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)烏司他下能使燒傷患者平穩(wěn)渡過(guò)休克期、感染期和圍術(shù)期，創(chuàng)面滲出、水腫減 輕，有效保護(hù)嚴(yán)重?zé)齻颊叩呐K器功能，適用于嚴(yán)重?zé)齻募本戎委煛?br>[0005] 經(jīng)檢索，尚無(wú)烏司他下在制備治療放/化療引起的皮膚損傷藥物中的用途的相關(guān) 研究。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于提供烏司他下的一種新用途，具體為烏司他下在制備治療放/ 化療引起的皮膚損傷藥物中的用途。
[0007] 為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案： 烏司他下在制備治療放/化療引起的皮膚損傷藥物中的用途。
[000引進(jìn)一步地，所述藥物為注射液或凍干粉針劑。
[0009] 再進(jìn)一步地，所述注射液或凍干粉針劑配W藥學(xué)可接受的載體或添加劑。
[0010] 所述注射液可接受的載體或添加劑選自注射用水、甘露醇、氯化鋼和葡萄糖中的 至少一種;所述凍干粉針劑可接受的載體或添加劑選自甘露醇、乳糖、水解明膠、氯化鋼和 葡萄糖中的至少一種。
[0011] 經(jīng)動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)，烏司他下注射液對(duì)多柔比星外滲性大鼠皮膚損傷具有明顯的保 護(hù)作用，且治療效果呈劑量依賴(lài)性。烏司他下注射液可降低多柔比星注射液外滲引起的皮 膚腫脹和潰爛的發(fā)生W及病理?yè)p傷，降低炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。并且烏司他下注射液高劑量組的 治療效果要比地塞米松注射液的效果好。同時(shí)，臨床試驗(yàn)表明，烏司他下注射液能夠明顯減 輕及延緩放射性皮膚損傷的發(fā)生，其效果與地塞米松注射液的效果相當(dāng)。運(yùn)些結(jié)果表明烏 司他下對(duì)放/化療引起的皮膚損傷有較好的治療作用。
[0012] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)勢(shì)在于:本發(fā)明提供了烏司他下在醫(yī)藥領(lǐng)域的一種 新應(yīng)用，即烏司他下在制備治療放/化療引起的皮膚損傷藥物中的用途，開(kāi)拓了烏司他下的 應(yīng)用方向，同時(shí)降低了腫瘤患者放/化療引起的不良反應(yīng)，可減輕放/化療引起的皮膚損傷， 增加患者治療的順應(yīng)性，其療效顯著，毒副作用低。
【具體實(shí)施方式】
[0013] W下通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明。
[0014] 實(shí)施例1、烏司他下注射液 制備方法:取過(guò)濾滅菌的烏司他下水溶液10000萬(wàn)單位，加20克甘露醇溶解，加構(gòu)祿酸 緩沖液調(diào)節(jié)pH到中性，加注射用水至2000毫升，加氯化鋼調(diào)節(jié)等滲，無(wú)菌過(guò)濾，分裝1000個(gè) 西林瓶中，即得。
[0015] 實(shí)施例2、烏司他下注射液 制備方法:取過(guò)濾滅菌的烏司他下水溶液10000萬(wàn)單位，加20克甘露醇溶解，加構(gòu)祿酸 緩沖液調(diào)節(jié)pH到中性，加注射用水至1000毫升，加氯化鋼調(diào)節(jié)等滲，無(wú)菌過(guò)濾，分裝1000個(gè) 西林瓶中，即得。
[0016] 實(shí)施例3、烏司他下凍干粉針劑 制備方法:取過(guò)濾滅菌后的烏司他下水溶液10000萬(wàn)單位，加20克甘露醇溶解，加構(gòu)祿 酸緩沖液調(diào)節(jié)pH到中性，加注射用水至2000毫升，加氯化鋼調(diào)節(jié)等滲，無(wú)菌過(guò)濾，分裝于 1000個(gè)西林瓶中，在無(wú)菌條件下冷凍干燥，即得。
[0017] 試驗(yàn)例一、烏司他下治療多柔比星外滲性大鼠皮膚損傷實(shí)驗(yàn)研究 一、 試驗(yàn)材料 1、試驗(yàn)動(dòng)物:SPF級(jí)SD大鼠60只，5~7周齡，體重180~220g，雌雄各半，由廣東醫(yī)學(xué)院動(dòng)物 實(shí)驗(yàn)中屯、提供;大鼠自由攝取常規(guī)飼料和自來(lái)水，飼養(yǎng)室溫為18 °C -25 °C。
[0018] 2、試驗(yàn)藥物:本發(fā)明實(shí)施例1制備得到的烏司他下注射液巧萬(wàn)U/ml) 注射用鹽酸多柔比星(深圳萬(wàn)樂(lè)藥業(yè)有限公司） 注射用地塞米松憐酸鋼(湖北天藥藥業(yè)股份有限公司） 鹽酸普魯卡因注射液(江蘇四環(huán)生物制藥有限公司） 二、 試驗(yàn)方法 1、模型制備及用藥方法 I)溶液配制： 多柔比星注射液:注射用鹽酸多柔比星1〇111旨巧%葡萄糖水5ml配制;地塞米松注射液:注 射用地塞米松憐酸鋼2mg+0.5%鹽酸普魯卡因注射液2ml配制。
[0019] 2)模型制備： 將60只SPF級(jí)的SD大鼠隨機(jī)分為5組，每組各12只，用脫毛劑脫去左側(cè)臀部皮毛，常規(guī)消 毒局部皮膚，分別皮下注射多柔比星注射液0.4 ml,5 min后，取4組于局部注藥處再分別 皮下注射地塞米松注射液和本發(fā)明實(shí)施例1制備得到的烏司他下注射液高、中、低劑量作局 部環(huán)形封閉，給藥觀察20天內(nèi)各組大鼠的皮膚變化。注射過(guò)程由同一人操作，W避免由此帶 來(lái)的人為誤差，同時(shí)避免注射至肌肉和體腔中。注射后做好標(biāo)記，不作任何處理，觀察注射 部位皮膚變化。
[0020] 2、大鼠分組及用藥 模型組:皮下注射多柔比星注射液(2 mg/ml) 0.4ml。
[0021] 地塞米松注射液組:皮下注射多柔比星注射液(2 mg/ml) 0.4ml，5 min后再皮下 注射地塞米松注射液(含地塞米松1 mg/ml) 1ml。
[0022] 烏司他下低劑量組:皮下注射多柔比星注射液(2 mg/ml) 0.4ml，5 min后再皮下 注射烏司他下注射液(1萬(wàn)U/ml) 1m