：正常肝組織，肝索排列整齊，肝竇明顯，細胞大小正常，胞漿均勻，核仁、核 膜清楚。
[0068] "+"級：為肝細胞輕度變性，肝索基本整齊，肝竇可見，肝細胞稍大。病變在1/3以 下。
[0069] "++"級：為肝細胞中度變性，以肝細胞氣球樣變性為主，肝索排列紊亂，病變在1/2 以下。
[0070] "+++"級:為肝細胞重度變性，以肝細胞氣球樣變性為主，肝小葉結(jié)構(gòu)消失，肝索排 列紊亂，小區(qū)可見點狀壞死，病變在2/3以上。
[0071]結(jié)果表明，本發(fā)明中藥制劑對四氯化碳所致大鼠慢性肝損傷可降低血清中ALT、 AST、肝臟羥脯氨酸含量，提高血清中TP和白蛋白ALB含量(P<0.05)，病理檢查結(jié)果表明對 損傷肝臟有明顯的修復(fù)作用。
[0072] 2.3對D-半乳糖胺所致小鼠急性肝損傷的保護作用
[0073] 取KM健康小鼠，按性別、體重隨機分成6組(分組、給藥劑量見表5，其中高劑量組、 中劑量組和低劑量組的用量為生藥量）。灌胃給藥，每日給藥1次，連續(xù)給藥7d，空白對照組 和模型組給同體積0.5 % CMC-Na溶液。給藥后第6d，除空白對照組外，其余各組小鼠均腹腔 注射D-半乳糖胺0.8g/kg。16h后末次給藥，并于給藥后30min，小鼠眼靜脈叢取血，分離血 清，測定血清中ALT和AST含量。并取肝臟做病理學(xué)檢查。結(jié)果如表5和6所示。
[0074] 表5對D-半乳糖胺致小鼠急性肝損傷的保護作用（x±s, η=?α>
[0076]注：與模型組比較 *Ρ〈0 · 05; #Ρ〈0 · 01
[0077]表6對D-半乳糖胺致小鼠肝損傷的影響(η = 10)

[0080] 小鼠 D-半乳糖胺急性肝損傷病變組織學(xué)分級標(biāo)準(zhǔn)：
[0081] "〇"級:肝索排列整齊，肝竇明顯，細胞大小正常，胞漿均勻，核仁、核膜清楚；
[0082] "+"級:肝索基本整齊，肝竇可見，肝細胞稍大；
[0083] "++"級:肝索排列紊亂，肝細胞腫脹，肝竇不很明顯；
[0084] "+++"級:肝小葉不完整，肝索排列紊亂，肝細胞腫大，肝竇不能見到，小區(qū)可見點 狀壞死。
[0085]結(jié)果表明，本發(fā)明中藥制劑對D-半乳糖胺所致小鼠急性肝損傷有一定的保護作 用，血清中ALT、AST值顯著降低(P<0.05)，病理檢查結(jié)果表明高低劑量對損傷肝臟均可見 明顯的修復(fù)作用。
[0086]綜上所述，本發(fā)明中藥制劑具有以下作用：
[0087] (1)抗肝炎病毒作用：對感染鴨乙型肝炎病毒(DHBV)的鴨血清中DHBV-DNA升高有 較好的抑制作用；
[0088] (2)抗肝纖維化作用：對四氯化碳慢性肝損傷可降低血清中ALT、AST、肝臟羥脯氨 酸含量，提高血清中TP和白蛋白ALB含量(P<0.05)，病理檢查結(jié)果表明對損傷肝臟有明顯 的修復(fù)作用；
[0089] (3)保肝降酶作用：對D-半乳糖胺（D-GalN)所致小鼠血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)換酶 (A L T )、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)換酶(A S T)的升高亦有較強的抑制作用，組織學(xué)檢查，對分別由 CCl4、D-GalN引起的動物肝損傷，具有一定的保護作用。
[0090] 二、動物急性毒性試驗
[0091] 現(xiàn)對本發(fā)明中藥制劑進行動物急性毒性試驗，取小鼠和大鼠各半，分為五組，分別 口服給予相當(dāng)于40g生藥量的實施例1~5制備的中藥制劑/kg(該劑量為人服用劑量的20倍 以上），每天一次，持續(xù)7天。給藥后觀察2周，沒有小鼠和大鼠死亡，表明本發(fā)明中藥制劑的 毒性甚微。因此，對確診為乙型肝炎的患者進行臨床試驗。
[0092] 三、臨床試驗 [0093] 1、基本資料
[0094]選取經(jīng)醫(yī)學(xué)確診為乙型肝炎（為慢性肝炎活動期的乙肝大三陽）的患者420例，其 中，男性280例，女性140例，年齡16~62歲，平均年齡43歲，病程1~10年，平均病程4.8歲。將 該420例患者隨機分為治療1~5組、對照1~2組共七組，每組60例，各組之間的年齡、病程、 病情輕重程度均無顯著性的差異，具有可比性。
[0095] 診斷依據(jù):肝功能十項、乙肝六項、B超檢查、口述全身倦怠，乏力，食欲減退，惡心 厭油，面色黃，小便黃。
[0096] 2、治療方法
[0097] 治療1~5組分別服用本發(fā)明實施例1~5制得的顆粒劑，口服，每日兩次，分早、晚 服用，每次服用相當(dāng)于30g生藥量的劑量，溫開水沖服，1個月為1個療程，連續(xù)服用1~2個療 程。
[0098]對照1組服用的顆粒劑僅含有敗醬草、皂角刺和玉米須，其余與實施例5完全相同。 口服，每日兩次，分早、晚服用，每次服用相當(dāng)于30g生藥量的劑量，溫開水沖服，1個月為1個 療程，連續(xù)服用1~2個療程。
[0099] 對照2組服用的顆粒劑僅含有豆豉姜，其余與實施例5完全相同。口服，每日兩次， 分早、晚服用，每次服用相當(dāng)于30g生藥量的劑量，溫開水沖服，1個月為1個療程，連續(xù)服用1 ~2個療程。
[0100] 3、療效判定標(biāo)準(zhǔn)
[0101]治愈:肝組織學(xué)檢查無明顯異常，大三陽轉(zhuǎn)為病毒攜帶；
[0102]無效:病情無明顯變化。
[0103] 4、治療結(jié)果
[0104] 表1 1~2個療程后各組的療效比較
[0106] 經(jīng)過1個療程的治療后，治療組的治愈率為56.7~65.0% ;經(jīng)過2個療程的治療后， 治療組的治愈率為91.7~96.7%;與對照組相比，治療組的治愈率遠遠優(yōu)于對照組，差異有 統(tǒng)計學(xué)意義(P<〇.05)，說明豆豉姜在本發(fā)明中藥制劑中具有不可替代的、重要的作用，豆 豉姜與本發(fā)明中藥制劑中其余組分有明顯的協(xié)同增效作用。且在整個治療過程中，各組均 未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。
[0107] 5、典型病例
[0108] 病例1:雷某，女，32歲?；加幸倚透窝?年，近4年每逢春季出現(xiàn)肝功能異常，ALT在 385.8~4058.67U/L之間，主要癥狀:身目尿黃，肝區(qū)隱痛，納差厭油，惡心乏力，脘痞腹脹， 舌淡紅，苔黃膩，脈緩。檢查:丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶降至1056U/L，門冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶降至852U/ L，總膽紅素198.56ymol/L，直接膽紅素153ymol/L。服用本發(fā)明實施例5制得的顆粒劑1個療 程后，黃疸盡，肝功能接近正常。繼續(xù)服用1個療程，各指標(biāo)均恢復(fù)正常，持續(xù)服用1個療程加 以鞏固療效。隨訪3年未見復(fù)發(fā)。
[0109] 病例2:孟某，男，56歲，患有慢性乙型肝炎10年，因精神疲乏，食欲減退12天，眼黃7 天就診。病初頭暈無力，不思飲食，惡心厭油，上腹悶脹，繼則尿色深黃如濃茶狀，最近7天發(fā) 現(xiàn)身目倶黃，舌于口苦，不欲飲食。查體，鞏膜及皮膚明顯黃染，上肝界起白右側(cè)第6肋間，下 界于右肋下10.8cm、劍突下3.2cm可以觸及，中等硬度，明顯叩觸痛，脾未觸及?；?丙氨酸 氨基轉(zhuǎn)移酶2158U/L，門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶1062U/L，總膽紅素162.05ymol/L，直接膽紅素 100.23ymol/L。脈左弦而右緩，舌淡苔黃膩，口干苦而不欲飲水，尿黃赤。服用本發(fā)明實施例 5制得的顆粒劑半個療程后，飲食恢復(fù)正常，舌凈。繼續(xù)服用半個療程后，總膽紅素下降至 71.52ymol/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶降至265U/L，門冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶降至243U/L。繼續(xù)服用1個 療程后，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶降至正常范圍。隨訪2年未見復(fù)發(fā)。
[0110] 對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，顯然本發(fā)明不限于上述示范性實施例的細節(jié)，而且在 不背離本發(fā)明的精神或基本特征的情況下，能夠以其他的具體形式實現(xiàn)本發(fā)明。因此，無論 從哪一點來看，均應(yīng)將實施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本發(fā)明的范圍由所附權(quán) 利要求而不是上述說明限定，因此旨在將落在權(quán)利要求的等同要件的含義和范圍內(nèi)的所有 變化囊括在本發(fā)明內(nèi)。
[0111] 此外，應(yīng)當(dāng)理解，雖然本說明書按照實施方式加以描述，但并非每個實施方式僅包 含一個獨立的技術(shù)方案，說明書的這種敘述方式僅僅是為清楚起見，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng) 將說明書作為一個整體，各實施例中的技術(shù)方案也可以經(jīng)適當(dāng)組合，形成本領(lǐng)域技術(shù)人員 可以理解的其他實施方式。
【主權(quán)項】
1. 一種治療乙型肝炎的中藥制劑，其特征在于，按照質(zhì)量份數(shù)計，由以下原料制成:敗 醬草18~25份、豆豉姜8~14份、皂角刺4~7份、玉米須22~38份。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療乙型肝炎的中藥制劑，其特征在于，按照質(zhì)量份數(shù)計，由 以下原料制成:敗醬草20~23份、豆豉姜8~12份、皂角刺4~6份、玉米須25~32份。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療乙型肝炎的中藥制劑，其特征在于，按照質(zhì)量份數(shù)計，由 以下原料制成:敗醬草22份、豆豉姜11份、皂角刺5份、玉米須28份。4. 根據(jù)權(quán)利要求1~3任一所述的治療乙型肝炎的中藥制劑的制備方法，其特征在于， 包括以下步驟： (1) 將玉米須洗凈，放入鍋內(nèi)，文火炒制至微黃，取出放涼，研末，過200目篩，得細粉，備 用； (2) 將豆豉姜洗凈，浸入其質(zhì)量的4~6倍量的體積濃度為72~78 %的乙醇溶液浸泡1~ 2小時，在超聲功率為350~450W、溫度為48~52°C的條件下，加熱超聲提取1~2小時，回收 乙醇，過濾得提取液和藥渣，將所得提取液濃縮為60°C下相對密度為1.11~1.12的浸膏，備 用； (3) 將敗醬草和皂角刺洗凈，與步驟(2)提取后的藥渣混合，加入其質(zhì)量之和的8~10倍 量的蒸餾水浸泡3~5小時后，加熱煮沸3~5小時，提取得第一提取液和第一濾渣;然后往第 一濾渣中加入其質(zhì)量之和的6~8倍量的蒸餾水，加熱煮沸2~4小時，提取得第二提取液和 第二濾渣;繼續(xù)往第二濾渣中加入其質(zhì)量之和的4~6倍量的蒸餾水，加熱煮沸1~2小時，提 取得第三提取液和第三濾渣;將第一提取液、第二提取液與第三提取液合并，經(jīng)減壓濃縮成 55°C下相對密度為1.16~1.18的稠膏，備用； (4) 將步驟（1)的細粉、步驟(2)的浸膏與步驟(3)的稠膏混合，制成顆粒劑，即為所述的 治療乙型肝炎的中藥制劑。5. 根據(jù)權(quán)利要求1~3任一所述的中藥制劑在制備治療乙型肝炎的藥物中的應(yīng)用。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種治療乙型肝炎的中藥制劑及其制備方法及應(yīng)用，所述中藥制劑按照質(zhì)量份數(shù)計，由以下原料制成：敗醬草18～25份、豆豉姜8～14份、皂角刺4～7份、玉米須22～38份；將玉米須洗凈，文火炒至微黃，研末，過篩，得細粉；將豆豉姜洗凈，入乙醇溶液浸泡，加熱超聲提取，過濾得提取液和藥渣，將提取液濃縮為浸膏；將敗醬草和皂角刺洗凈，與上述藥渣混合，加水浸泡，煮沸提取三次，合并，濃縮成稠膏；將細粉、浸膏與稠膏混合，制成顆粒劑。本發(fā)明中藥制劑具有清熱解毒、利尿消腫、理氣止痛、平肝利膽等功效，經(jīng)臨床驗證，對乙型肝炎的有效率達91.7～96.7％，具有見效快、療效確切、有效率高、遠期效果好等優(yōu)點。
【IPC分類】A61P31/20, A61K36/899, A61P1/16
【公開號】CN105560988
【申請?zhí)枴緾N201610009376
【發(fā)明人】丁勇劍
【申請人】丁勇劍
【公開日】2016年5月11日
【申請日】2016年1月5日